DD216163A5

DD216163A5 - Verfahren zur herstellung eines oral verabfolgbaren cefaclor-praeparates mit verzoegerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DD216163A5
Application number: DD84264197A
Authority: DD
Inventors: Teruo Sakamoto; Sadao Kawai; Kinzaburo Noda; Toyohiko Takeda; Hiroshi Kato
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-06-15
Filing date: 1984-06-15
Publication date: 1984-12-05
Also published as: EP0129382B1; FI84556B; ES8602407A1; IL72083A0; GR81598B; JPS601128A; PT78699B; ATE56869T1; DE3483282D1; FI842406L; GB2141342A; GB8414633D0; PH19902A; CA1213218A; ZA844357B; HU193434B; IL72083A; US4713247A; DK170922B1; DK291884D0

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines oral verabfolgbaren Cefaclor-Praeparates mit verzoegerter Wirkstoffabgabe durch Kombination einer Cefaclor- Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe mit einer Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe im Wirkstoffverhaeltnis von etwa 3:7 bis etwa 5:5.Die erfindungsgemaess hergestellten Praeparate zeichnen sich durch eine lang andauernde klinische Wirksamkeit aus und ermoeglichen eine nur zweimalige Einnahme des Modikaments pro Tag.

Description

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Titel der Erfindung; V

" Verfahren zur Herstellung eines oral verabfolgbaren Cefaclor-Präparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe "

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Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines oral verabfolgbarert Cefaclor-Präparates, mit dem ausreichende Zeit ein genügend hoher Cefaclor-Serumspiegel erreicht werden kann.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

²^ CefaClor [3-ChIOr-T-D- (2-phenylglycih_lamido)ⁱ-3-cephem-4-carbonsäure^mohöhydrat] (nachstehend als "CCL" bezeichnet^ wurde' in den Vereinigten Staaten als oral verabfolgbares Cephalosporin-Antibiotikum entwickelt, das ein breites Wirkungs"-spektrum hat und zwei bis achtmal aktiver als die analoge Verbindung Cephalexin (nachstehend als "CEX" bezeichnet) im

antimikrobiellen in vitro-Test ist./Das Antibiotikum CCL wurde ursprünglich 2ur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen verwendet, da es eine stärkere bakterizide Wirksamkeit als CEX aufweist und sich bei der klinischen Verwendung als hoch— _35 wirköam erwies, Die derzeit üblichen CCL-Präparate müssen jedoch dreimal täglich, d.h. im Abstand von 8 Stunden, gegeben

werden. Die Zeit der Einnahme ist nicht notwendigerweise in übereinstiitutlung mit den gewöhnlichen Mahlzeiten. Die Beseitigung solcher Nachteile wäre natürlich'wünschenswert.

Ii-Kef lex (ein CEX-Präparat mit verzögerter¹ Wirkstoff abgabe von Eli Lilly) ist ein typisches Beispiele für ein im Handel

~ befindliches, oral verabfolgbares Antibiotikum-Präparat,· Vgl. US^PS 4 250 11.6 (JP-OS 55-M7611).

;. - '. ' ..' " . " Ziel äujt Erfindung;

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eihes oral verabfolgbaren Cefaclorpräparätes mit Langzeitwirküng bzw. verzögerter Wirkstoffabgäbe.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verfahren zur Herstellung eines neuen, oral verabfölgbaren Cefaclör-Präparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines oral verabfolgbaren Cefaölorpräparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Cefaclor^Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe und eine solche mit langsamer Wirkstoffabgabe in eihem Cefaclor-Wirkungsverhältnis Von etwa 3 : 7 bis etwa 5 : 5 kombiniert und dabei die komponente mit rascher Wifkstoffabgabe derartig formuliert/ daß ein maximaler Cefaclör-Serümspiegel rasch erreicht Wird und die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe derart zubereitet, daß sie für maximale Serumspiegel 3 bis 7 Stunden nach der Verabreichungf sorgt.

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Öle Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Wirksamkeitsverhältnis etwa 4 : 6 beträgt.

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Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die Cefaclor-Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe mindestens einen Zusatz aus der Gruppe der Zucker, Zuckeralkohole, Stärken und Cellulosen enthält. ;

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Zusatz mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Lactose, Saccharose, D-Mannit, Maisstärke, Weizenstärke und niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose dar-. '. stellt.;; .. . -V.'. . ' ^{: ;}' ' ' :- ' . ' . ' ' " '

:. ". " . ' ; ' . ; ' -_: : ' . - ·. . ν ' " '· Die Erfindung betrifft feiner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Zusatz in der Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe in einer Menge bis zu 75 Gewichtsprozent enthalten ist.

, ': -' · , " ':.· . ' '. ....· ' , : . - ..'· ,. ' "-,·. ... Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe mit einem enterischen (= im Darm löslichen) Überzug beschichtet ist, der

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im pH-Bereich von 5,0 bis 7,0 löslich ist.

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der? Besonderheit, daß der enterische überzug im pH-Bereich von ä,5 bis 6,5 löslich ist. : . ' '

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der enterische überzug aus einem Copolytnerisat von Methacrylsäure und Alkylmethacrylaten besteht.

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe in Form von Mikrokapseln, als überzogenes Feingranulat, '*

überzogenes Granulat oder überzogene! Rügelchen vorliegt.

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Präparat als MehrschiCht^Formulierung durch Beschichtung der Komponente mit langsamer Wirkstofffreisetzung mit der Komponente mit tascher Wirkstofffreisetzung hergestellt wird. ,

10

Die Erfindung betrifft ferner das genannte^ Verfahren mit der Besonderheit, daß das Präpatät durch Vermischen der Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe mit derjenigen mit rascher Wirkstoffabgabe als Gemisch hergerichtet wird.

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Präparat in Form von Kapseln hergerichtet wird, die mit der Mehrschicht-Formulierung oder dem Gemisch gemäß den vorstehenden Punkten gefüllt Sind.

Die Erfindung wird nun anhand der Zeichnungen weiter erläu-2.0 tert: . '. ' · . ·' '" : · . .^: ' '. ; '' '' '' ' \ /

15 25

Figur 1 zeigt zeitabhängige Kurven det mittleren Serumspiegel bei Verabreichung von CGI>bäw. GEX in einer einzigen Dosis Von 250 mg ah nüchternä Freiwillige; die Ordinate stallt die Arzneistoffkolizentrationen _r l und die Abszisse did Zelt (Stunden) dar.

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Figur 2 zeigt in den Kurven a und b die Unterschiede In den Arzneistoffkonzenträtionen (Ordinate) Und der Zeitdauer (Abszisse), die für Ö9 % Sterilisierung von EsCheriChia cöli NlH JG2 bzw. Escherichia coli Nr. 29 bei CEX und GGL erforderlich sind.

35

Figur 3 z^igt Kurven für die Beziehung zwisöhen den lebensfähigen Zellen und der Zeit bei Einwirkung siitiulierter GCL-Blutspiegel, die sich bei dem entsprechenden Kombinätiohsverhält-

nis (rasche zu langsame Wirkstofffreisetzung) der CCL-Langzeitformulierung ergeben, auf lebende : Zellen von Staphylococcus aureus Nr. 1037 in einem

Kulturmedium? die Ordinate entspricht dem Prozent- ., satz der Zahl lebender Zellen, bezogen auf die Größe des Inoculums des Test-Mikroorganismus; die Abszisse zeigt die Zeit in Stunden.

Figur 4 zeigt in graphischen Darstellungen 4a) bis 4e) gemäß Fig. 3 die Beziehung zwischen der Zahl lebensfähiger Zellen Von Staphylococcus'aureus Nr. .10.2.1, Staphylococcus aureaus Nr. 6, Escherichiä coli· ES-80, Escherichiä coil ES-68 bzw. Escherichiä coli ES-69 und der Zeit bei dem betreffenden Kombinationsverhältnis; die Ordinate zeigt den Prozentsatz der Zahl lebender Zellen bezogen auf die Größe des inoculums des Test-Mikroorganismus; die Abszisse zeigt die Zeit (Stunden). ,

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines ' ' - .'" ·^; ' ' ^;. " ·. ' ' CCL^Präparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe, genauer gesagt ein Verfahren zur Herstellung eines CCL-Präparates mit verzögerter wirkstöffabgabe, welches eine CCL-Komponente mit rascher Wirkstoffreiöetzung Und eine CCL-Komponente mit langsamer Wirkstoff reisetzüng umfaßt. Die erstgenannte Komponente ist . . <. '·. .. ·· ,-. . , ' ' . · derart formuliert* daß sie den Wirkstoff unmittelbar nach der Verabreichung freisetzt, während die zweitgenanhte Komponente zu einer überzogenen Formulierung hergerichtet wird, die mit einem enterischeh Beschichtüngsfilm beschichtet ist, welcher bei einem pH^ÄWert von 5,0 bis 7,0, vorzugsweise 5,5 bis 6,5

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löslich ist.

Übliche CCIi-Präparate erfordern eine Verabreichung im 8-Stunden-intervail um beste Wirksamkeit zu entfalten. Gewöhnlich wird jedoch ein derartiges Präparat nach jeder Mahlzeit genom-

35¹ - .' . , - ' ' . , .- ' .. "

men, da eine Gäbe in genauem 8-Stunden-Abstand in der Praxis beschwerlich ist. ,

Häufig werdendie Mahlzeiten dreimal während des Tages eingenommen. Darin besteht ein Zeitintervall Von 12 Stunden vom Abendessen bis zum Frühstück am nächsten Morgen. Wird die Ein-

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nähme im Zöitabstand von 8 Stunden unabhängig von den Mahlzeiten festgelegt, dann kann das für ambulante Patienten Schwierigkeiten mit sich bringen, da sie sich an die genauen Einnähmezeiten häiteri müssen, was häufig versäumt wird.

Es besteht deshalb für Patienten mit leichten bis mäßig schweren Infektionen, ah die die gewöhnlichen CcL-Präparate hauptsächlich gegeben werden, ein Bedürfnis nach einer besonderen CCL^Zuböreitüng mit verminderter Einnahmehäufigkeit, so daß sie das Medikament sicher zu bestimmten Zeiten einnehmen können, auch wenn sie nicht stationär im Hospital behandelt werden ^ sondern das Medikament beispielsweise in der Schule öder im Büro einnehmen müssen.

Mit vorliegender Erfindung soll ein'Verfahren zur Entwicklung einer besonderen CCL-'Formülieruhg geschaffen werden, mit der

Verabreiehungsfehler vermieden werden können/ die in einheitlichen Zeitäbätäriden eingenommen werden kann und die die gleiche klinische Wirksamkeit bei gleicher ttägesdosierung wie gewöhnliche Formulierungen aufweist. Da Frühstück und Abendessen von den meisten Menschen im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen wird, ist eine zweimalige Einnahme des Arzneimitteis nach dem Frühstück und Abendessen ebenfalls zweck--" : -mäßig. ' ;^; ' '^{: :}. · ' ; '.. '.' ' ' ',' ^; ...^;; , . :' ,

Vorzugsweise werden also die Verabreichungsbedingungen einge- ^ou stellt^ d.h. der Arzneistoff soll nach dem Frühstück und dem Abendessen und damit in gleichen Zeitäbständen genommen werden i um ein Vergessen des Einnehmenö ün<ä damit einen Abfall der klinischen Wirksamkeit zu vermeiden _t der durch eine zeitliche Pause in der Einnahme verursacht wird. Außerdem kann dadurch die Unannehmlichkeit vermieden werden, daß Patienten das Arzneimittel mit sich tragen müssen, wenn sie außer Haus sind.

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Im Rahmen der Erfindung wurden die In vivö-Verteilüng von CCL (Serumspiegel) und die antibakterielle Wirksamkeit in vitro untersucht.

IPigur 1 steigt den Serumspiegel als Funktion der Zeit bei der Verabreiöhung von GCL oder CEX in einer Einzeldosis von 250 mg an nüchterne Freiwillige (Einzelheiten der Tests werden nachstehend beschrieben). Absorption und Ausscheidung beider Arzrieistöffe sind ähnlich, wie aus den Kurven hervorgeht. Jedoch Ist der maximale Serümspiegel bei CCL niedriger und die Halbwertszeit kurzer als bei CEX..

Ferner wurden die bakteriziden Wirkungen von CCL in den nachstehend beschriebenen in vitro Tests mit denjenigen von CEX verglichet! (Einzelheiten der Tests Sind nachstehend aufgeführt) . Es wurden die CCL- bzw. CEX-Konzentrationenund die Zeit gemessen, die für die Sterilisierung von 99 % des Inoculums benötigt werden (Figur 2, Tabelle'-II) . Die Ergebnisse der Tests zeigen, daß bei CEX mindestens ein MIC

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(die MtC entsprechende CEX-Koftzentratiön) zu einer Verminderung der IhocülumgrÖße um 99 % erforderlich ist. Andererseits steürilisiert CCL 99 % der Mikroorganismen bereits bei 1/2 MIC in kürzerer ^eIt als CEX.

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Es konnte also bestätigt werden, daß CCL sich von CEX im Hinblick auf die für die Steriiisierung benötigte Konzentration* und te'i't sowie auch in der Absorptiori und Ausscheidung deutlich unterscheidet.

Zur Festlegung des günstigsten Kömbinatiönsverhältnisses der komponente mit rascher Witkstoffreisetzung zu derjenigen mit '.; langsaiHer Wirkstoff abgabe, wobei ein CCL-Serumspiegel über einem bestimmten Wert für längere Zeit beibehalten werden soll, wurden folgende Versuche durchgeführt (die Gesamtmenge an CCL beträgt 375 mg, angegeben als Wirk stoffmenge):

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1. Unabhängig voneinander werden cine Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe und eine andere Komponente mit langsamer wirkstoffäbgabe hergestellt.

2. Me¹ Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe (375 mg als GCt) wird 30 Minuten nach einer Mahlzeit an einige Freiwillige verabreicht; eier durchschnittliche^ Serumspiegel wird aus den gemessenen Werten bestimmt.

3. In gleicher Weise wie in Punkt 2 wird die Komponente mit langsamer Wirkstoffreisetzung (375 ititj-als CCL) geprüft.

4. Der SefümSpiegel wird für alle KömbinatiohsVerhältnisse proportional aus den Ergebnissen der Vorstehenden Punkte und 3 berechnet und als integraiverhäitnis der Komponen^ te mit rascher Wirkstoffreisetzung ^u derjenigen mit langsamer Abgabe Von 1 ,: 9 bis 9 : 1 /bezögen auf Wirkstoffmenge/ datgestellt.

5. Üie zeitäbhängige.,Xndei?ung des Serümspiegels für alle Kombinationen (rasen : langsam·> 10 : 0 bis 0 : 10) Wird in einem Kulturmedium simUlierty in dem die Mikro- /. Organismen mit CCL in Äeitabhän^i^er Konzentration in Be-^ führung gebfacht Werden und die Änderung der Zahl der lebensfähigen Zellen bestimmt Wird.

Die im vorstehend efläuterten Verfahren erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 3 datgestellt. -

in diesemι Test wird Staphylococcus aureus Nf. 1037 als Beispiel für ein cjräm positives Bakterium göWählt. Die jeweiligen Wächstumiskurven in der Figur zeigen eine ähnliche Tendenz im

Hinblick auf: · .^:" "': .'·" .. ' '. ' ' . ·"' "· ' ·

a) Üie QäschWindigkeit der Abnahme def Zahl der lebenden Zellen, d.h. die Neigung der Kurven im Bereich A, und

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Ib) die" Wachstuinsgeschwindigkeit nach dem Minimum (Neigung t Kurven im Bereich B).

Beträchtliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Kurven bestehen jedoch im Hinblick auf:

i) die Zeit, zu der die Zahl der lebenden Zellen abzunehmen beginnt,

ii) die Zeit, zu der die Zellen sich zu erholen beginnen und

iii) die Zahl der lebenden Zellen zum Zeitpunkt des Beginns ' der Erholung. ' . .' 7 .· .' .; : .· .;' . , ·'-

Ein Kömbinationsverhältnis im Bezug -auf Wirksamkeit von 4:6 zeigt im Hinblick auf die vorstehenden Punkte i)bis iii) die befriedigendsten Ergebnisse.

Nadh dem Verfahren der Erfindung erhaltene CCL-Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe sind somit Formulierungen aus einem Anteil mit rascher und einem mit langsamer Wirkstofffreisetzung, die GGL-Wirkung über längere Zeit aufweisen als gewöhnliche CCL-Formulierungen / Mit vorliegender Erfindung soll ein !Präparat geschaffen werden, das diesen Anforderungen in besonders günstiger weise entspricht.

ς bas örfindüngsgemäß hergestellte CCL-Präparat mit verzögerter Wirkstoff abgabe kann als Mehrschicht -»Formulierung hergerichtet Werden, die aus Bereichen mit rascher Und solchen mit langsamer Wirkstöffreisetzung bestehen^ In einer anderen Ausführungsform können auch Gemisch-Zubereitungen hergestellt werden, die aus einer Mischung der beiden unabhängig Voneinander hergestellten ι Komponenten* im gewünschten Verhältnis bestehen. Die bosierüngsfbrmen sind nicht besonders begrenzt: Es kann jede Form benützt werden, soweit sie sich zur oralen Verabreichung eines Antibiotikums eignet. Die Mehrschicht-Präp^arate können

\ zu Granulat Oder Kügelchen verarbeitet werden, die dann auch höCh*ih Kapseln eingeschlossen ödet lh üblicher Waise zu Tabletten verarbeitet' werden können. Auch die Mischpräparate um- \ fassen' Pulver, Granulat, Kügelchen, Kapseln öder Tabletten.

5.;.v.\^v · ; ; . ' ' .. ;. ; ..;'. ' : . . ^;/ ' '' . ' ' V \ ' ' ,. ':. '' Erfindungsgertiäß bedeutet der Anteil mit rascher Wirkstoffreisetzung äine einfache CCI>Zubereitung, die keine Behandlung für eine Verzögerung der Wirkstoffabgabe oder einen enterischen BeSchichturigsfilm erhalten hat. Als.Komponente mit rascher WirkstoffFreisetzung kann somit unbehandeltes pulverförmiges GGL oder ih üblicher Weise hergestelltes Granulat^ Kügelchen öder "Tabletten Verwendet werden.

Die komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe kann die Form von Mikrokapseln haben, die aus unbearbeitetem CCL-Pulver

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durch Beschichten mit eineirt überzug erhalten werden oder die Form von etiterisCh beschichteten Zubereitungen, die aus dem vorstehend gemannten Granulat oder Kügelchen hergestellt werden/ Die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgäbe spielt bei det CÖL-^ärigzefctwirkung gemäß vorliegende»· Erfindung eine wichtige Rolle; sie kann gemäß nachstehender Beschreibung zu-

: bereitet wetdeh. : . . .;..;· '. ·' · ,^'- ' :'': .' .'.. ' ^:: . :'..·'

Da CCL"im wesentlichen 'ebenso wie CEX im oberen Teil des Dünndärrtts absorbiert wird, ist die Herstellung einer Komponente mit iarigsämef Wirkstoffabgabe in der Art erförderlich\ daß sie vollständig und rasch das CCL im pH"feereich von 5,0 bis 7,0 freisetzt, um die AbsOrptiönsmenge ufid ^geschwindigkeit des CCL zu erhöhen 4 Da die Kompörtente mit langsamer Wirkstoffffeisetzüng zusammen mit einer Komponente mit rascher Wirkstöffäbgabe zu einem Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe formuliert wi^d, ist es außerdem erforderlich, daß die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe im Sauren Medium, d.h. im Mägen, unlöslich ist. Diese Forderungen wenden durch Beschichten einer in wünschenswerter Weise löslichen Komponente (reihe Komponente) mit einem enterischen Überzug gelöst,

welcher im pH-Bereich von 5,0 bj„s 7,0/ vorzugsweise 5,5 bis 6,5 löslich ist-\Die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe wird also dutch Beschichten der reinen, ünbehandelten Kompo-1^, nente mit einem derartigen überzug erhalten.

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! Träger·¹- und Zusatzstoffe können bei der Herstellung der Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe in einem Verhältnis biszu 75 (0 bis 75), vorzugsweise 15 bis 50 Gewichtsprozent der Gesamtmenge der reinen Komponente in Abhängigkeit von der gewünschten Dosierungsform zugesetzt werden. Ein Präparat mit der Untetgrenze an Zusätzen, d.h. 0 %, liegt beispielsweise bei den Mikrokapseln vor. Da CCL als solches im oberen Teil , des Dünndarms gut absorbiert wird, kann es zu Mikrokapseln hergerichtet werden, die mit einem im pH-Bei6ich von 5,0 bis

, ¹⁵ 7,0, vorzugsweise 5,5 bis 6,5 löslichen Überzug versehen

sind. Die Mikroeinkapselung wird nach üblichen Verfahren vor-, genommen. Um die Absorptionsrate zu erhöhen, kann der Wirkstoff als Pulver mit geeigneten Zusätzen versehen werden und dann nach'üblichen Verfahren zu Mikrokapseln verarbeitet wer-',*. ²⁰ den. .: · .' '. " .'- _ . . . '. ^:. '; :^;:. ·,.. ..' ' ^; ' _: ;' ' · Λ '\

Als Träger- und HilfsStoffe j die gewöhnlich zu dem genannten Zweck benützt werden, eignen sich Zusätze zur Herstellung von Pulvern, Feihgranulat, Granulat ödet Körnchen, wie Zucker, I.25 Zuckeralkohole> Stärken und Cellulose* Spezielle Beispiele für Zuöker sind Dextrose, Saccarose und Lactose, für Zuckeralkohole D-Mannit, Sorbit und,inosit, für Stärken Weizenstärke, Maisstärke und Kartoffelstärke sowie Cellulösen (hochmolekulare Verbindungen), wie kristalline Cellulose, Cärboxymethyl-¹ ₍ cellulose (CMC), Calcium-carboxymethylcellulose (CMC-Ca), Hy.droxypropylcellülose (HPC) , hiedrig substituierte Hydroxypropylcellulöse (L-HPC) und HydroxYpröpyimethylceilulose (HPMC). Mindestens einer der genannten Zusätze kann der Formulierung im genannten Verhältnis beigegeben werden, wobei die gewünschte Lösungsrate und die Stabilität der Zubereitung beachtet wird. Günstig ist beispielsweise die Verwendung min-

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destens eines Zusatzes aus der Gruppe D-Mannit, Maisstärke, kristalline Cellulose und niedrig-substituierte Hydroxypro-

-. pylcellulose. · '.. ' . . "· _:. . · . ; "' ^/ ' - ^: _e

Zusätzlichkönnen zur Herstellung der Pulver, Feingrähulate, Granulate uhd Kügelchen in üblicher Weise geeignete Bindemittel* gewürischtertfalls zusammen mit Gleitmitteln, Sprengmitteln und tfrätfefstoffen verwendet werden. Die Art der Bindemittel und ihre Menge muß sorgfältig geprüft werden, da siö die Lösungsräte des ÖCL stark beeinflussen. Geeignete Bindemittel sind z.B. Methy!cellulose (MC)'·, HPCy L-HPG, HPMC, Dextrin, Gelatine und Stärke.

Menge·.und Art des zugesetzten Bindemittels hängen Von der DosierungSförm, der Dichte des Präparates und der Menge und Art

def Verwendeten Trägerstoffe ab. Vorzügsweise Wird die reine ι Wirkstoffkomponente (unbeschichtete Komponente zur langsamen

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Wifkstöffabgabe) so hergerichtet, daß sie den Wirkstoff rasch freisetzt. Wenh beispielsweise b-Männit und MC als Trägerstoff und Bindemittel Zur Herstellung d6s nackten Granulates durch Nassgränulierung verwendet werden, werden sie üblicher Weise in Mengen von 18 bis 23 bzw. 0,9 bis 1,3 Gewichtsprozent zugesetzt/ ' ·.' ' ' '. . . "." ''.. ' ....'

2S Die aü£ diese Weise hergestellte hakte Komponente wird mit einem enteifischen überzug beschicihtet, der im pH-Bereich 5>0 bis. 7,0, Vorzugsweise 5,5 bis 6^5 löslicihisi. Dabei wird die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgäbe erhalten. Die enteriööhe Besöhichtung wird nachstehend im einzelnen erläute'rt, >. '·' :' ·' '/ ^;.'· ;. - .- '' \ '. ', . -.. ; . ·.,' .. \ '. ". ' . . :

" . . ' '.· ' ,- ' ' ' ' '' ' ' ' ' , '...'., . ι im Verfahren der Erfindung können die allgemein zur Herstellungvon entetischfen Präparaten verwendeten enterischen Besöhichtungsstöffe auf die hakte Komponente in üblicher Weise * aufgebrächt werden. Günstig ist die Herstellung einer enterischen Beschichtung, die gegen Säure gut beständig ist, sich

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jedoch rasch¹ im pH-Bereich 5,0 bis 7 ,0, vorzugsweise 'S,5' bis 6,5, löst, um die CCL-Wirkung im Präparat der Erfindung zu Verlängern, da die Absorptionsstellen für das CCL im Darm nur in einem begrenzten Bereich:liegen. I

', /Geeignete enterische Besehichtungsstoffe sind Phthalsäurecellüloseacetat, Hydroxypropylmethylceilulösephthäiat (HPMCP), Poiyvinylalkoholphthalat, Carboxymethyläthylcellulose, ein Copolymerisat, aus Styrol und Maleinsäute und ein Gopolymerisat aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat. Diese Stoffe, können gewühschtenfalls mit geeigneten Weichmachern und/oder StreckmittelTi Vetweridet werden. .

Die derart hergestellte Komponente mit langsamer Wirkstpffab-' gäbe wird mit derjenigen mit rascher»Wirkstoffabgabe im genannten Verhältnis vereinigt, wobei das CCL^Präparat mit verzögerter Wirkstoff abgabe der Erfindung erhalten Wird. Die erfindungsgemäß verwendete Komponente mit rascher Wirkstofffrjeisetzung bedeutet dabei eine FOrrtiUlierung mit rascher Wirkstoffreisetzung als solche oder einen Teil einer Formulierung mit Langzeitwirkung, die im Magen gut zersetzt und gelöst wird. Die Komponente kann in jeder Dosierungsform verwendet werden, beispielsweise als Pulver, Feingranulat, Granulat oder tabletten, die durch Vermischen von OCL mit geeigneten Zusätzen und gewünschtenfalls mit Gleitmitteln zubereitet wenden. Es kann ^uCh natives, (nicht formuliertes)CCL verwendet werden. Außerdem¹ kanrt auch die vorstehend erwähnte ,hakte Komponente, d.h. ein nicht beschichteter Bereich der Komponente mit langsamer Wirkstoff reisetzung als solche mit rascher Wirkstoff- äbgabö Verwendet werden. Die Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe kann also ein Teil eines Mehrschiöht-'Grahuiates oder ^körher darstellen, die durch SprühbesChichtüng der Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe'auf die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe hergestellt wird. Bei der Herrichtung von Mehrschichtenformulietungen muO die Schichtdicke der Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe, die aufgebrächt wird, ge-

geschätzt werden, um das gewünschte Verhältnis von Komponente mit rüscher und langsamer Wirkstoffabgabe (als Wirkungsstärke von CGL) zu erreichen.

Das im erfindüngsgemäßen Verfahren erhaltene CCL-Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe würde an verschiedenen Mikroorganismen außer den bereits erwähnten, in der gleichen Weise wie in Figur·.· 3 (Experiment 3) getestet* Die Ergebnisse sind in Figur 4 (Experiment 4) wiedergegeben. Es konnte bestätigt werden, daß die 4:6-Förmulierung (bezogen auf CCLHWirkung) bei allen Mikroorganismen befriedigende Ergebnisse im Hinblick auf die vorstehenden Punkte i) bis iii) ergibt. Die Mikroorganismen werden bei den durch die' 4 : 6^Formulierung erreichten CCL-Serurttspiegel rasch und ausdauernd vermindert und die Wirkung hält über länge Zeit ah.

Diese Tatsachen weisen darauf hin, daß das erfihdungsgemäß erhaltene Präparat ausreichende klinische Wirkung bei weniger häufiger Gabe, nämlich zweimal am Tag, als die herkömmlichen Präparate böi gleicher Tagesdosierung ergibt 4 Die klinische Wirkung des erfindungsgemäß erhaltenen Präparates erwies sich als vergleichbar oder besser als diejenige von gewöhnlichen Präparaten bei dreimal tag 1 icher Vferabreichung.

²^ Das erf indungsgemäß hergestellte CCL-Piäpairat mit verzögerter Wirkstoffabgabe verstärkt die äntimikrobielle Wirksamkeit durch die langdauernde Wirkung undhat die vorstehend besehriebehenen Vorteile im Hinblick auf einfache Einnahme. Es kann deshalb die Abnahme der klinischen Wirkung infolge Vergessens der Einnahme, die bei gewöhnlicheh Formulierungen

häufig auftritt, durch das Präparat der Erfindung verhindert ; werden.'... "·. ·'. . ,.; ^{: :} '. ' . ' . ' ·' ' ;... ·'

Wie erwähnt, wirkt das durch das Verfahren der Erfindung erhaltene CCL-Piäparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe kontinuierlich und direkt auf Mikroorganismen, wobei die klini-

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sehe Wirkung des GGL stark erhöht wird und ein Vergessen des Einnehmens verhindert wird.

Ausführungsbeispiel

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. Vergleich der Serumäpiegel von CEX und GCL (Figur 1)

(1) Arzneimittel:

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250 mg Kapseln Reflex r* (Shionogi & Co., Ltd. - Lilly) als CEX und 250 mg Kapseln Kefral® (Shionogi & Co., Ltd. - Lilly) als CCL wurden verwendet.

(2) Patienten (12 Freiwillige; überkreuztest):

Die Patienten, 12 gesunde und erwachsene Männer im Alter von 21 bis 39 /Jahren mit einer Körperoberfläche von 1,58 bis _ ; 1,83 m² . ' ' '.. .. '· ] . / ' .. '· ' ' '. ' . ' - " ' 20. ,'. ./ ^;. '. ' - ' ' .. ' ;'^:·; . ', V' .^: .' - .' ''

(3) Verabreichung: . - '

Alle Patienten erhalten oral auf leeren Magen, dem nach dem Abendessen des vorangehenden Tages keine Nahrung mehr zugeführt wurde/ die Kapseln mit. 100 ml warmem Wasser. Weitere 2 Stunden wird keine Nahrung äußer einet vorbestimmten

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j Menge Wasser gegeben. CEX.und CCL werden deh 12 Patienten im überKreuz-Verfahren gegeben« Andere Arzneimittel außer CEX oder CCL werden eine Woche lang nicht genommen.

(4) Messung:

Blut wird 8mal entnommen, unmittelbar vor der Verabreichung, nach Öj5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3 und 6 Stunden. Das Plasma wird unter Kühlung unmittelbar nach jeder Entnahme äbzentrifugiert, rasch gefroren und dann bei -20 C bis zum Zeitpunkt der Messung aufbewahrt* '

Die Messungen Worden innerhalb 1 Woche nach der Entnahme vorgenommen» Dazu Werden die Prob^^ auftauen gelassen und es wird eine Reihe mit 10^fächer Verdünnung mit 0,1 M Phosphätpüirfer (pH 6,0) hergestellt, an der axe Plasmaspiegel _; unter Verwendung von MiCroooccus luteus ATCC 9341 als Standard nach, einem ÖandkulturVerfähren gemessen werden* Antibiotisöhes Medium Nr. 8 (Difco; nachstehend als ABM 8 bezeichnet) wird als Medium verwendet.

(5) !Ergebnisse: GEX und CCL gleichen sich im Kurvenverlauf des Serumspiegels, wobei äich jedoch bestätigt, daß CGL einen niedrigeren maximalen Serumspiegel hat und schneller¹ ausgeschieden wird als CEJt.. . ' . . '" ' . ' ' ' ' ' '

' : ' . ' ' Versuch 2 ', " '- . · '.

E¹Ur¹ 9Ö % Sterilisierung erforderliche Zeit und Konzentration (Figur 2)

. ' .. .- ''/'' .'. (1) Testorganismen und Empfihdlichkeiteh

Tabelle Ϊ

' λ ' . ' . . "I ' ·..''"" : Test-Mikroorgahismus -	^ ; MlCs (^g/ml)	CEX
ESChefiChia coli NIH JC-2	CCL	6,25
Üscherichia coli Nr. 29	3,13	3,13
>·.ϊ»^:$6 .; '

Bemerkung,; .:.. ' ' .....;.; . · · '.· . ..-. . . Die Mindesthemmkonzentrationeh (M±Cs) Werden nach dem in Chemotherapy 29(1) , S. 76 -79(1981) beschriebenen VerdünhüngsVerfahren bestimmt;

10

1520

(2f Mediums HerZinfusionsjbrühe (Nissui Pharmaceutical Co.) /

! ' " ^x '' · ' '.''. ' . - ..' '.·. "

.' ^s- .· ' . ' . ." ,- ' s

(3) Testverfahren: ." ,.

Die Test-Mikroorganismen werden in der logarithmischen Wachstumsphase (etwa 10⁶ CFU/ml)\in die in Röhrchen befindliche vorste,hend genannte Brühe gesprüht. CCL oder CEX werden in vorh$r festgelegten Verdünnungsstufen ,zugesetzt. Die Änderung der Zahl der lebenden Mikroorganismen wird aufgenommen, um die für 99.prozen.tige Sterilisierung des inoculums in jedem Testrohr benötigte Zeit zu bestimmen.^

(4) Ergebnisse: , # Zur 99prozentigen Verminderung der Inoculumgröße^?muB CEX in einer Konzentration von mindestens 1 MlC angewendet werden. CCL ist in geringerer Konzentration wirksam, d.h.- sogar bei 1/2 MIC. Außerdem ist zu erkennen, daß die für 99prpzentige Steriiisierung durch CCL viel kürzer ist und zwar bei allen MIC von 1/2 bis etwa 64, als bei CEX ₄

Tabelle II

^v' Λ

253035

Zeit für 99 % Sterilisierung a, E.colt NIH JC-2

	4MIC	2MlC	IMIC	1/2MIC	1/4MIC
CCL	0· 35';	0* 35'	ι· οο·	1· 30'
CEX	0· 55'	Γ 00'	2· 00"	-

b. E.coli Nr.29	4MIC	2MIC	IMIC	1/2MIC	1/4MIC
ι .	1· ΟΟ*¹	1* 05'	2° 00'	2° 10*	^J"'' -
CCL	2* 10'	2· 20*	_		-
CEX

;.-,-^;.r..:. _{: :} ; \ .. - 18. * Λ \ ..·.. ; '.; . V" ^: : · ' '.. ' ' - Versuch 3 · .. ' ';. . ' - "V . ' . /

Wachstumskurve bei Simulierung des Einzeldosen-Serumspiegels

(1) Test-Mikroorganismus: Staphylococcus äureus Nr. 1037 '

(2) Empfindlichkeit des Test-Mikroorganismus (MlC-Wert):

1,56 >g/ml: Der Wert wurde nach dem vorstehenden Verfahren unter Verwendung von Müller-Hinton-Agar (Difco) als Medium bestimmt -*·— —"- verfahren 1.

3,13 iig/ml: Der Wert Wurde unter Verwendung eines anderen Me- *⁵ diüms, nämlich antibiOtisches Medium Nr* 3 (Difco; nachstehend als ABM 3 bezeichnet),bestimmt, in dem die MIC 18 bis

.'" · ' ' ^: ''. 5 ,... 20 Stutiden nach der Überimpfung (10 GFU/ml) gemessen wurde --j--._—. verfahren 2.

(3) Testverfahren:

Die zeitabhängige Änderung des CCL-Serumspiegels wird in AÖM 3^Aßrühe mit Hilfe einer Computersimulation nachgestellt, die auf den GcL^SerumSpiegelkurveh beruht.*- welche in Versuch 5 erhalten werden. Die zahl der lebensfähigen Zellen nach der Überimpfung (10 CFÜ/ml) wird Von Zeit zu Zeit in der BirÜhe überwacht, die GGL in den durch den Computer simulierten Konzentrationen enthält.

Solche Versuche werden bei den CCL-'Serümspiegeln (bei einer Oosis von 375 mg CCL auf der Grundlage der Wirksamkeit) durchgefühft, die von 11 Arten von Präparaten mit einem Verhältnis VOh rascher : langsamer Wirkstoffreisetzung von 0 : 10 bis1O : 0 enthalten. Die Ergebnisse sind ih Figur 3 darge-

.^: ' /stellt.··- ^:- '^:'· ' - ..' · . ' ·'' · ^; ' ,^: -^:- '. .. ν '^:' . - ' ' . - .' : ':' : : . . . . ', . · ;.·... ' .· '

(4) Ergebnisse: ι ' .

Bei den Wachstumskurven der 11 Arten von Präparaten liegen , ' die Geschwindigkeit der Abnahme der lebensfähigen Zellen (Neigung der Kurven im Bereich A) und des Anstiegs nach ihrer Erholung (Neigung der Kurven im Bereich B) sehr nahe beieinander; es gibt jedoch auffällige Unterschiede in den Daten der 11 Formulierungen, d.h. in der Zeit, Zu der die Zahl der lebenden Zeilen abzunehmen, und in der Zeit, zu der die Zahl der lebenden Zellen wieder anzusteigen beginnt. Bei den Formulierungen mit einem Mischungsverhältnis rasch :'langsam von 10 : 0 bis 3 : 7 beginnt die Abnahme der Zähl der lebenden Zellen früher als bei den anderen. Bei den Formulierungen

\ mit einem Mischungsverhältnis von 6 : 4 bis 1 : 9 ist das Wiederaufleben der Organismen stark verzögert und die Zahl der lebenden Zellen zu dieser Zelt geringer.

, ^: '." '''

Insbesondere die Formulierung mit der Zusammensetzung 4 : 6 genügt allen gestellten Bedingungen: der Beginn der Wiederbelebung ist am stärksten Verzögert und die Anzahl der Zellen

' ^: " · ' "'," · · ' · ' . zu dieser Zeit am geringsten.

Versuch 4 Wachsturnskurve bei Simulierung einer Einzeldosis (Figur 4)

Das gleiche Verfahren wie in Versuch 3 wird auf die folgenden Stämme angewendet. Die nachstehend aufgeführten MIC-Werte werden nach dem gleichen Verfahren wie iri Versuch 3 bestimmt

;

- 20 Tabelle ill

	Test-Mikroorganismus	1021 6	MIGs	(jig /ml)
			1O⁶CFUZmI	ⁿ 10⁵ CFU/ml*²
Gt &m	Staphylococcus aureus No. Staphylococcus aureus' No·	ν · .:' . : v, se . 3,13	3,13 6,25
Grad) (-)	Escherichia coli ES-Ö0 Escherichia coli EÖ-68 Escherichia coli ES-69	1,56 1,56 3,13	3,13 3,13 3,13

Bemeirkurigi . - .

Die Werte !mit *1 und *,2 werden riach dem Verfahren· 1 bzw. 2 Von Versuch 3 bestimmt.

15 :: '-_w' '. ...' ... ' · " . ' ': '· ' . ' · ': ; ^:... ₍ . Ergebnis:

Bei allen Mikroorganismen zeigen die Ergebnisse eine ähnliche Richtung wie in Versuch 3. Damit wird bestätigt> daß sich die 4 : 6-Formülierung unter allen Bedingungen bewährt.

. ' ' - - ^; ;' ' ' '^;. -V . ' ' ':, ' · ·,: -: .v^{; :}· :..

.' '. -. .'τ--''·-' .: '. "' : . . -. ' :. ' . ' ' . . . , .. ''" ,' - ' ι

GCL^BIutspiegel bei Gabe eines Präpafätesriiit rascher bzw.

langsamer Wirkstöffreisetgung: 25." . ; ' ·.;'.. . .' '.. · , ·.' .'^:; . ' ·;^: '. ' .:.' /..'· \7 "' : . . ' .'

(1) Dbsierungsform_r Dosis:

491 itig Granulat mit rascher Wirkstoff abgäbe (375 mg als CCL)> hergestellt gemäß Beispiel 2, bzw« 713 mg Granulat mit langsamer Wirkstoffabgabe,(375 mg als CCL) werden den folgenden vier Patienten verabreicht«

(2) Patienten:

. . ' - : . ; . t. . - . · . 4 gesunde erwachsene Männer im Alter von 26 bis 46 Jahren mit einem Körpergewicht Von 53 bis 65 kg^

15

25

30

35

(3) Art der Verabreichung: "

Das vorstehend genannte Granulat mit rascher Wirkstoffabgabe wird den 4 Personen 30 Minuten nach üblichen Mahlzeiten gegeben. Das Granulat mit langsamer Wirkstoffabgabe wird den gleichen 4 Personen nach 1 Woche gegeben, in der sie kein Arzneimittel erhalten.

'%_

(4) CCL~Messung im Serum: Zu vorbestimmten Zeiten gemäß Tabelle IV werden Blutproben von den vier behandelten Personen genommen (insgesamt 7 mal pro Person). Die CCL-Kpnzentrationen im Serum werden durch

. ». . ·. ''. . -.·. '.' . !.' (

Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) gejnessen.

10

1520253035

(Sj Ergebnisse:

Tabelle IV

Caii-Könzentratiöiien im Serum (ng/mli

(Granulat mit rascher Wirkstoffabgabe)

.'.¹S'". '' . patient	Zeit, Std.	0.5	1.0	2.0	3.0	4.0	6.0	8.0
' ". A	6.51	4.48	2.36	1.38	1.04	o -	0
	3.30	3.50	3.83	4.50 I , I . ,1	2.04	0.30 .	0
c ;	5.70	4.56	3.85	2.31	0.95	0.20	0
b	2.07	4.37	3.88	3.53 , ι ι 'fi " I 'i	3.18 ^₁. ij'J. - ' .ι,ι· Jj i	0.40	0
Durch schnitt	4.40 ±1.03	4.23 ±0.25	148 ±0.25	2.93 ±0.68	1.8Ö ±0.52	0.23 ±0.09	0

(Granulat mit langsamer Wirkstoffabgabe)

Patient	1.0	2.0	Zeit	,Std.	6.0	8.0	lÖ.O
.-. --'-A Γ-Γ'.;	0	iv82	3.0	4.0	1;92	0>34	0
'; ' B	0 2ä	0.55	2.53	1.38	115	0.33	0
' [ -C'.-^;.^;.''.	0	1,59	2.08	3.11	i;73	0.38 ,	0
	0	ό	3.01	2.70	4.39	1.01	0
Öüfch- schnitt	0.06 ±0.06	0.99 ±0.43	0.22	1.56	i.55 . it 0.62	0.52 ±0.33	0
		L96 ±0.61	2.19 ±0.42

..' ι , - - · ' / , ' ' .: ''.' ' . 1.' -'\:':· ' .- .,· . - - Versuch 6 -. " / _: ' ^: ' ' ^ι

Vergleich der klinischen Wirksamkeit durch Doppel-Blindversuch mit den Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgäbe "und einem gewöhnlichen CCL-Präparat:

(1) Patienten:

Es werden Patienten mit einem Alter von mindestens 15 Jahren mit Zahninfektionen ausgewählt/ von denen eine klinische Antwort auf eine Behandlung mit einer gewöhnlichen Zubereitung bei einer CCL-Tagesdosis von 750 mg (drei Teildosen) erwartet werden kann. Folgende Patienten sind ausgeschlossen: . ' .' ' ." · .' ; '·

a) Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder anderen ernsten Erkrankungen;

b) Patienten, die kurz vor diesem Test mit einem antibakteriellen oder Pilzmittel oder einem Steroidhormon behandelt Wurden; c) Patienten mit Allergien gegen cephalosporin- oder

penicillinhaltigen Präparaten; und d) schwängere oder stillende Patienten.

(2) Formulierung:

Das CCL-Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe wird als Granulat, eingeschlossen in einer Verpackung, zubereitet, welche insgesamt 375 mg CCL in, einem Wirkstoffverhält'nis rasch : langsam = 4 : 6 enthält. Die gewöhnliche Formulierung wird in Form von Kapseln hergerichtet, die 250 mg CCL auf Wirkungsbasis einer nicht verarbeiteten Zubereitung enthalten* Außerdem werden zwei Arten Placebos hergestellt, die im äußeren Aussehen den Granulatpäckchen bzw. den Kapseln vollständig gleichen.

.,. .'' " ' " · ' / ' ' ' " ' . ' ' ' . ' ~: ': \ ' .' -' · '

10 15 20 25

(3) Verabreichung:

Nach dem in nachstehender Tabelle V aufgeführten Plan werden eine GrattulatpaCkurtg und eine Kapsel oral dreimal täglich nach jedef Mahlzeit --gegeben. Bei diesem Plan beträgt die CCL^Tagesdösis 750 tag als Wirkungsstärke sowohl bei der Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe (Gruppe L) als auch bei der gewöhnlichen Formulierung (Gruppe R).

Die Einnähme wird 5 Tage fortgesetzt.

	Granulat	Tabelle 5	Mittag	Abend	Tages- dosis _
	kapsel	; ;;, .. ,; ,.	eiaöfebo	CCL ,(3^5 mg)	CCL 750 mg
	Granulat	Morgen	Placebo	Placebo	Wirkstoff menge
Gruppe L	Kapsel	CCL (3^5 mg)	Placebo	Placebo	CCL 750 mg Wirkstoff- ' menge
Gruppö R	Pladebo	CCL· (250 rag)	CCL (250 mg)
	Placebo
	CCii (250 mg)

Tabelle V_/ zeigt, daß CCL in Gruppe L nur zweimal am Tag, nämlich am Morgen urid am Abend in iorm des Pfäparateo mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit eiiier fägesdosis voh 750 mg CCL als Wirkstoffmenge gegeben wird, wähfend die Verabreichung in Gruppe JR dreimal täglich * nämiich aiii Morgen, am Mittag und am Abend in Form des gewöhnlichen Präparates mit einer Tagesdosis voh 750 mg CCL als Wirkstöffmenge erfolgt.

Alle Präparate in beiden Gruppen haben das gleiche äußere Aussehen, so daß sie nicht voneinander unterschieden werden können.

35

(4) Ergöbnis:

Die Wirksamkeit Wird nach dein vött der Japanese society of Oral Therapeutics and Pharmacology herausgegebenen Kriterien

-.' . '.. . · -' -Λ. · ' - ²⁵ -' '' '. '' ' ; ' ^: ^:: -·

für die Auswertung antimxkrobieller Mittel bei oraler Therapie vorgenommen.

Die klinische Wirksamkeit in der Gruppe L ist genauso groß wie in der Gruppe R; vgl. Tabelle VI.

Tabelle VI

10

	Klinische Wirksamkeit am •5. Tag :	crüt	95.5 %	18	96.7 %	35	96.1 %	keine	insge samt·
Gruppe L	sehr aut	16	69	137	4	89
Gruppe R	69	3	90
Gesamter gebnis	7	179

Beispiel 1

25 Bestandteil Gefaclor Lactose Maisstärke , Kartoffelstärke

30 Feuchtigkeit

Gew.-% 76,3

11 ,9

7,8

1,5

2,5

Insgesamt

100

Ein Gemisch aus 1912 g Cefaclor, 298 g Lactose und 222 g Maisstärke wird mit 730 g 5 % Kartoffelstärkenpaste versetzt. Das Gemisch wird geknetet und in einem Dreh-Naßgranulator granuliert und dann bei 5Ö°C 1 Stunde getrocknet,

;' ;: ^:.'.:^:·- -V-.''¹' ' . ' ·" ²⁶ «- ' .''. ; ,. ^^: . ". ''] - .. ' . ι ' '. '' '' ' '

1 pas getrocknete Granulat wird in einfei Mühle abgerundet und

zu eineitt nadktieh Granulat A mit einer KoirngrÖße von 0,55 bis ö>85 öm gesiebt. ;' ... ... ' ;' ;.'- : -''-\ .,: /[

5 Ef^indungSgemäß wird der Cefaclorg^halt in den Präparaten als Wirkstöfftnenge auf Gewichtsbasis deS gesamten getrockneten Granulates angegeben. Dies gilt auch für das Verfahren zur herstellung der Präparatei

10 Beispiel 2

" ' ... Bestandteil ' ^{: :} · . '—. .·. geW.^% ' .^: .

. . Gefacloi ' :'.." .-- : .'. ^: -. '"' ..'.;. -'76,3 :'''

Maisstärke 12,6

Insgesamt 100

20 Ein Öeniisöh aus 1912 g defaölor, 356 g Maisstärke und 162 g L-HPÖ wird mit 960 g 5,5 % Wäßriger iiö$uncr vöh Ht>C versetzt. Das Geitiisöh wird geknetet und darin zu eineitt hackten Granulat B wie in Beispiel 1 formuliert.

25 B e i s ρ ie I 3

Bestandteil Gew,>-%

^:'" . ; defaciör ' ... ..';:: :'.^;-; '' · '' ' V"... ' -'76,3^- ' ·. '

- '".;'-r' D'-Mahnit ,. :- , ''.:' V "..' ; " - " ^;, '.'^;' 6₁% , '.' -

^3o.'- ^:; Maisstärke ' ^r _: .) ': "... .-'/ ·.· 6/7';. ; ; . -

Mäthylcelluiöse 25 cps. 1,3 -

inSgeöamt 100

35 . ' ' ' .: . · ." . "' ' ' . . . .'. . / -' - ' ' -:' ' ' '·:·: .. '.

^{L :} ' " - . .: .· .- ,. ,; :. : . . ,.j

:1 Ein Gemisch aus 1912 g Cefaclor, 170g D-Mannit, 191 g Maisstärke und 162 g L-HPC ,wird mit 940 g 3,3 % wäßriger Methylcellulose (25 cps) versetzt. Das Gemisch wird geknetet und gemäß Beispiel 1 zu einem nackten Granulat C formuliert.

:*. ' ' ' " ' . ' " . ''·'' ' : '"' '. ^; . Λ ·" ' ' · '' '. Die Granulate A bis C der Beispiele 1 bis 3 enthalten pro Gramm 763 mg CCL als Wirkstoffmenge. λ

Beispiel 4 _v

' , _v- ' '; . . ' .,. ". ." ;

Bestandteil ^ Gew.-%

' Gefaclor 46,6

Lactose 29,5

Maisstärke, 19,9 _}

/ ¹⁵ Kartoffelstärke 1,6

·:. Feuchtigkeit 2,4

j· Insgesamt' 100

Ein Gemisch von 1275 g^c Cefaclor, 808 g Lactose und 618 g f- Maisstärke wird mit 810 g 5 % Kartoffelstärkenpaste· versetzt. Das Gemisch wird geknetet und gemäß Beispiel 1 zu einem nackten Granulat D formuliert.

Beispiel 5

.. ' - · · ;

Bestandteil Gew.-%

Cefaclor _ , 46,6

Maisstärke 45,3

L-HPC 3,9

HPC

Feuchtigkeit - ''- '. ·· · - -2_f,3 ..';..

Insgesamt 100

Ein Gemisch von 1125 g Cefaclor, 1243 g Maisstärke und 94 g L-HPC wird mit 560 g 8 % wäßriger HPC versetzt. Das Gemisch wird geknetet und gemäß Beispiel 1 zu einem nackten Granulat E formuliert. , "

r v'^; ' : "' ' . -r "'/,'"...' " - 28 > ; ;. ', ; ;..-; :,·;· / ;;·. ,Jl

1 ' .' -. ^v;^r B e i S ρ i 6 1 6 ' :.' ,/ ' : ' r ;

" Bestandteil " ' \ ^: ' , \, '_; . GeW.r-% . ' "

• ' cefacior . -V' , / : _; '.- . · . : . ", .. _: .. '. 46,6 ' .'.

S D-Mannit ' ' -'-. ^:' ,· '. ':-. 23.,έ"" ^: ' . '

Maisstärke 22,5 ^

.. ._:l-hpc ^₁ / -.. ' ......^;.; :. . ' ' ;' ..' . ·..' . ^:3',9.." . ' .

Methylöellulose 25 cps. 1,1'

Insgesamt / 100

Ein Gemisch aus ,1125 g Cefaelor, 570 g !^Mannit, 616 g Maisstatke und 94 g L-HPC wird mit 56U g S % wäßriger Methyl-" öeilülose (25 cps) versetzt. Das Gemisch wird geknetet und gemäß Beispiel 1 zu einem nackten Granulat iF formuliert. • ..',nackteri·.'' . ·. . ^{: i;}. ':' ' ^ ' '· ' ' ' Die/Granulate D bis F der Beisipiele 4 bis 6 enthalten 466 mg CCL pro Gfamm alö Wirkstoffmenge*

	Bei S ρ i e 1	Bestandteil	7	;·63;,	-%
20		' ;· Cefaclör -,-' " . ' ' ; ' ·; .'^: '- -.		34,	4
	Saccharose	' . . ;	0,	4
	MaCrögol 6000	" ; ' . : '	.:-.r-.^::^or	7
	·· ;Hpc ;.^:. '. ' .; · ;'" ' - .. ^;.^:"Fe\ichfeigJ<ie,it ,_.._:lj , ^_. ^,_.;....· ..·.„ . ^,^--.^		1ÖÖ	8
	Insgesamt
25

Eine wäßrige Lösung (ein GeMisch. aus 1220 g 2 % wäßrigen 30. Macrogöl und 1220 g 2 % wäßrigeir HPC) wird.auf ein Gemisch aus^;225Ö ^ Cefaclör und 122Og Saccharose geäprüht und im Fließbettgranüiator getrocknet* Das Besprühen und Trocknen wird wiederholt, wobei sphärische kügelchen erhalten werden. Die fcügelchen werden auf eine Größe von 0,55 bis 0,65 mm ³^ ausgesiebt und als nackte Kügelchen G bezeichnet * Sie enthalten 634 mg CCL pro Gramm als Wirkstoffmenge.

	' ι .	- 29 -	> -	8	Gew.-%
1	, B e i S ρ	i e 1			, 90,0
	Bestandteil				^ 6,0
	Cefaclor				2,0
5	kristalline Cellulose		2,0
	Methy!cellulose
	Feuchtigkeit

insgesamt , . 100

^:" _v . · ' \ , . ' V .. ...' ,

Ein Gemisch von 900 g Cefaclor und 60 g kristalliner Cellulose, das in einem Schnellmixer gerührt wurde, ,wird mit 400 g 2 % wäßriger Methylcellulose (25 cps) besprüht, wobei ; sphärische Kügelchen erhalten werden, die 60 Minuten bei 50⁰C in einem Fließtrockner getrocknet und dann auf eine Teilchengröße 'von 0,55 bis 0,65 cm gesiebt werden. Es werden hackte kügelchen H erhalten, die 900 mg CCL pro Gramm als Wirkstoffmenge enthalten.

B e i s ρ i e 1 9

Bestandteil Gew.-%

HPMCP " 5,812

weißer Shellac 0,646

Glycerin-Fettsäure-Ester 2,153

Talg ; 5,389

Äthanol 52,3

Dichlormethan ,·. 33,7

Insgesamt , 100

Es wird eine Beschichtungslösung mit der vorstehend angegebenen Zusammensetzung hergestellt. 1000 g nacktes Granulat A, hergestellt in Beispiel 1, wird in eine Beschichtungspfanne mit einem Durchmesser von 40 cm gebracht und mit 3570 g der Lösung in üblicher Weise besprüht, wobei ein Granulat A-1

oc ' .

mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhalten wird. Die nackten Granulate B, C, D, E und F der Beispiele 2 bis 6 werden in

gleicher Weiöe behandelt, wobei diöörähulate B-1, C-1# D-V, E-T und ^^ mit verzögerter Wi rkstöfi: abgabe erhalten werden. Die Granulate A^I bis 'C-" 1 enthalten 526 rhg und die Granulate· p^to1 bis F-I 321 mg CCL pro Gramm als Wirkstoffmenge.

B e i s ρ i el 10

BeiMiandteil· . , .' . · ' -..' .. ^: _: .'^: Gew>-% . . '

EudifagiÄtOÖ 5,812

Weißer Shellac 0,646

- Glyderin^Fettsäüre-Ester 2,153

Talcum 5,389

Insgesamt 100

3570 g der Vorstehend aüfgefühiten Besähicihtüngslösung wer den gemäß Beispiel 9 auf die nackten Granulate Ä_f B, C, D, E und F gesprüht, die in den Beispielen 1 bis 6 erhalten wer den. Dabei Wird Granulat mit verzögerter Wirkstöffabgabe erhältehidas als A"2, B-2, C-2, D-27 fe-2 ühd F-2 bezeichnet " --wird, . .. .·;..:. ... ; ^:. . .· .· ,'; r^::'"':. : [ ' ... r_:-_::·-} --J., ., : ' .;^νΛ·.. '. \ '

Die Granulate A-2 bis C-2 enthalten 526 mg und die Granulate D^ 2 bis F^2 321 mg Cefäcloi· pro Gramm als Wir ks to ff menge.

. ;. .V ;; :-.'.'^: Be i s ρ ie 1 11 ' ;'' ; "'.

Eüdragit® έΙΟΟ ³⁰ Weißer Shellac

Giycerih'-Fettskure^Ester

Gew.	.-;%
5 ,	812
Or	646
2,	153

' . .- Äthanol „ ,SJ. : ...,, ,.:..,,:,., '. L :. .; :: ;;..';.: '' ,. . ,,.&$,$'

inägeöämt 100

35"' '· ' '.. '. '.' . .· . '.^;' ^:'' ' . ' :.: ' '· '. " .:. .- '. .

Gemäß Beispiel 9 werden 3570 g der vorstehend aufgeführten Beschichtungslösung auf die nackten.Granulate A, B, C, D, E und F gesprüht, die in den Beispielen 1 bis 6 hergestellt wurden· Es werden Granulate mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhalten, die als A--3, B-3, C-3, D-3, E-3 und F-3 bezeichnet werden. '

\ Die GranulateA-3 bis C-3 enthalten 526 mg und die Granulate D-3 bis F-3 321 mg Cefaclor pro,Gramm als Wirkstoffmenge.

Beispiel 12 ,

-Bestandteil Gew.-%

Eudragit LSOD^ 47,2

Macrogol 6000 1,4

Talg ·.·. 4,2' , \

gereinigtes Wasser - 47,2

Insgesamt 100

Jeweils 1000 g nacktes Granulat A, B, C, D, E und F, hergestellt in den Beispielen 1 bis 6, werden mit 2400 g der vorstehend angegebenen Beschichtungslösung in einer FlieBbett-Beschichtungseinrichtung sprühbeschichtet. Es werden Granulate mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhalten, die mit A-4, B-4, C-4, D-4, E-.4 und F-4 bezeichnet werden.

Die Granulate A-4 bis C-4 enthalten 526 mg und die Granulate D-4 bis F-4 321 mg Cefaclor pro Gramm als Wirkstoffmenge.

- ' ' V . ' · ^! .'

,

.; '. .^: \ .-.. '	Be i s	:.:^; 32 .**:.,.^; - ;: ,.. . ; ·....- ;	. : ' . . ' . .' .	,1
ι ' ". ' . '	jias.se.r, _jh	;p'i-e:^;i^.^:;:i3;;	;. ;/ . ..·.,; · ro -. : ⁶ .,'.;.....^:...\.,$.b.
Cefaclor HPC Lactose gereinigtes!		. · ·.	100
insgesamt

Auf 1000 g Granulat A^-2 mit verzögerter Mirkotö££äbgäbe, hergestöllt irt Beispiel 10, werden 369Ö g Suspension der vorstehend angegebenen 2usätnmeflset2üng als Sdhicht mit rascher Wirtestoffäibgabe ^espiüht. Die Herstellung eiffolgt in einef !"ließbött-Beschiahtungseinrichtung, Es Wird das Mehröchicht-Granulat I erhalten.

• Öas CÖL-Verh^ltnis in der Komponente mit räschfer Wiikstoffäbgäbe des Mehrschicht-Öranulates i zu derjenigen mit langsamer Wirkstoffabgabe beträgt 4:6 als Wirkstoffmenge, wobei das Granulat I 516 mg CUL pro ÖJrammälö WirkötOffmenge e.nt-. -.hält.. :. ;.,· . . (,".- . I."/ ' ' ; ^c ' ' :_:\ :' : '.;;' ;: '.,/ ; .

Üntet Verwendung eineii Pließbett^Besöhiöhtün^seinrichtung werden in üblicher Weise 3970 g der itt Beispiel 10 hergestellt^h Beschichtürtgslösung auf 1Ö00 g nackte Kügelchen G , hergestellt in Beispiel 7, g^espirüht* ES werden die Rügelchen J mit langsamem Wirkstoffabgabe erhalten. Sie enthalten 423 mg -, CGL pro g als Wir^kstoifmenge.

' " ^- :': . :.. ' -^; ;B'e' i s^p. i'.e. 1 '" 1.5 ' ,: '...." : " ' , ; "

* Unter VeirWendung einer Fiießbett^Boschichtungseinrichtung werden in üblicher Weiöe 397p gdet in Beispiel 10 herge^· stellten BeschiChtungslösung auf 1000g nackte kügelchen H,

^L .. ·. - : :-.'.-. · J

, 1 hergestellt in Beispiel 8, gesprüht. Es werden Kügelcheh K . mit langsamer Wirkstoff abgabe erhallten. Sie enthalten 600 mg CCL P^o Gramm als Wirkstoffmenge. ^! ·

\ Beispiel 16

Granulat mit rascher Wirkstoffabgabe und solches mit langsamer Wirkstoff abgabe gemäß folgender Aufstellung wird in Stei^jfenpackungen (nachstehend als SP bezeichnet) zu Gemischen verpackt. Das CCL-Verhältnis der Komponenten mit rascher und langsamer Wirkstoff abgabe beträgt 4:6 als Wirkstoff menge, __, wobei die Streifen 375.mg CCL pro Packung enthalten. Die ^ Menge an, Granulat in einer Packung beträgt:

; Λ⁵ 1) 196 mg Granulat.B und 428 mg Granulat A-1

2) 322 mg Granulat D und 428 mg Granulat B-3"

3) 322 mg Granulat F und 428 mg Granulat C-2

4) 196 mg Granulat C und 700 mg Granulat D-4

5) 322 mg Granulat E und 700 mg Granulat F-2

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Auf diese Weise werden fünf Ariden von Granulatgemischen (SP) erhalten. '

Beispiel 17

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Die nachstehend aufgeführten Formulierungen mit rascher und . ^N langsamer Wirkstoffabgabe werden in Hartkapseln abgefüllt, wobei sechs verschiedene Arten von Kapseln mit langwirkendem CCL erhalten werden. '

Das CCL-Verhältnis der Komponente mit rascher und langsamer Wirkstoffabgabe beträgt 3,5 : 6,5 als Wirkstoffmenge, wobei jede Kapsel 187,5 mg CCL als Wirkstoffmenge enthält.

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Nachstehend sind die Mengen der in die Kapseln abgefüllten Granulate oder Kügeleheri aufgeführt:

1) 8Ö rtig Grahülat A und 232 mg Öranulät Ä"*3 2) 86 mg Grahülat Ci und 232 mg Granulat B-1

3) 141 mg Granulat t und 232 mg Granulat C*-2

4) 141 mg Granulat D und 232 mg Granulat C-4

5) 103 mg KÜgelohen G und 288 mg Kugeleheη J

6) o73 mg Kügelchen H und 203 mg Kügelchen K.

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Beispiel 18

Gemäß Beispiel 17 werden Käpsel^Präpärate mit langwirkendem CCL hergestellt, die 187,5 mg CCL pro Kapsel als Wirkstoffmenge enthalten. Das CCL-Verhältnis der Komponente mit rascher Und langsamer Wirkötoffäbgabfe beträgt 4 : 6 als Wirkstof f menge * ' ; -.' . · \ . , ' ,'". ' ^: './' '. ,. -. '' -

1) 161 mg Granulat f mit 214 ntg Granulat .EH3

2) 98 mg Granulat A und 350 mg Granulat D-1

3) 98 mg Granulat B und 214 rtig Giranulat Ä^4

4) 98 mg Granulat C und 214 mg Granulat C-2

5) 83 irig Kügelcheh H und 266 mg Küg^elchen J.

Es wenden fünf Verschiedene Arten von Kapseln erhalten.

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GeihäO Beispiel 17 werden Kapseln mit langwirkendem CCL-Präparat hergestellt, die 187,5 mg CCl pro Kapsel als Wirkstoffmenge enthalten. Das CCL-Vertlältnis der Kompöhente mit rascher und mit langöämeii Wirkstoffabgabe beträgt 4,5 ι 5,5 als Wirk- s töf i menge * :; \' .,' : "../' ' .'''" / / '"' ' '''.' '. . '

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¹ 1) 111 mg Granulat B und 321 mg Granulat E-1

2) 111 mg Granulat C und 321 mg Granulat F-2

^_3) 181 mg Granulat E und 196 mg Granulat A-3

4) 181 mg Granulat D und ί96 mg Granulat C-4

5 5) 133 mg Kügelchen G und 172 mg Kügelchen K.

Es werden fünf verschiedene Arten von Kapseln erhalten.

Claims

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1.4 Verfahren zur Herstellung eines oral verabfolgbaren Cefaclor-Präparates mit verzögerter* Wirkstoff abgabe, g e k e n n ζ e i c h n e t d a ä u r c h* daß man eine Cefaclor-Komponente mit raschet Wirkstoffabgabe und eine Sölcne mit langsamer Wirkstoffabgabe in einem Wirk-StOffVerhältnis von etwa 3 : 7 bis etwa 5:5 verbindet, wobei diö erötere Komponente derart formuliert ist, daß sie rasch einen maximalen Cefaclor-Serumspiegel ergibt und die zweitgenanrite Komponente detart> daß sie einen makimal Seruitispiegel innerhalb von 3 bis 7 Stunden nach der Verabreichung ergibt/

%, Verfahren nach Punkt T, gekennzeichnet dadurch, daß das WirkstöffvethältniS etwa 4 s 6 beträgt;

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Öefacilor-Komponente Itiit lähgäattteilr Wirkstoff abgabe mindestens ein Additiv aus der Gruppe Zückör, Zuckeralkohole, Stärkeh und GeUülösön etithält.

4* verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß

mindestens ein Stoff^ aus dör örupjie Ladtbse, Saccharose, ^⁵ D^Mahnit, Maisstärker WeizenStärze und niedrig substituierter tiydroJcyprop^lcellulöse als Additiv zugesetzt wird.
5. Verfahren nach Punkt 3 oder 4/ gekennzeichnet dadurch, daß. das Additiv iii der Komponente mit langsamer Wirkstoff-

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abgabe in öiner Menge bis zu 15 Gewichtsprozent enthal—

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6. Veiffahl^en nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet

dadurch, daß die Komponente.mit langsamer Wirkstoffab-

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gäbe mit einer entefiscshert Besdhichtüng überzogen ist, diö im pti-*Bereich von 5,0 bis 7,0 löslich ist.

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7. Verfahren nach Punkt 6., gekennzeichnet dadurch, daß die

enterische Beschichtung im pH-Bereich von 5,5 bis 6,5 ..lös-' _ lieh ist. ... '. ' ·· ' '
8. Verfahren nach Punkt 6 pder 7, gekennzeichnet dadurch,

daß die enterische Beschichtung aus einem Copolymer!sat λ von Methacrylsäure und einem Alkylmethacrylat besteht.
9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe in Form von Mikrokapseln,/überzogenem Feingranulat, überzogenem Granulat oder überzogenen Kügelchen eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß ein Mehrschichten-Präpärat durch Beschichtung der Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe mit derjenigen mit rascher Wirkstoffabgabe hergestellt wird.
11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß durch Vermischen der Komponente mit langsamer Wirkstoffabgabe mit derjenigen mit rascher Wirkstoffabgabe ein gemischtes Präparat hergestellt wird.
12. Verfahren nach einem der Punkte 10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß Kapseln, die^mit dem Mehrschichtenpräparat oder dem Gemisch gefüllt sind, hergestellt wer-' ' den. ."." : _ /../ ; ..

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Hierzu t ...Selten Tabellen