CZ2002486A3

CZ2002486A3 - Arylmethylkarbonylaminothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ2002486A3
Application number: CZ2002486A
Authority: CZ
Inventors: Paolo Pevarello; Raffaella Amici; Manuela Villa; Barbara Salom; Anna Vulpetti; Mario Varasi
Original assignee: Pharmacia Italia, S. P. A.
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2002-11-13
Also published as: EP1204649B1; CY1107108T1; NZ517236A; NO20020683D0; DE60036803T2; US6114365A; KR100827563B1; SI1204649T1; CA2381097A1; OA12047A; JP2003507461A; HUP0202492A2; DK1204649T3; AP2002002441A0; EE200200064A; PL353588A1; US6784198B1; BG106481A; KR100773709B1; HRP20020127B1

Description

Předkládaný vynález se týká arylmethylkarbonylaminothiazolových derivátů, konkrétně 2-(arylmethylkarbonylamino)-1,3-thiazolů, způsobu přípravy, farmaceutických přípravků je obsahujících, a jejich využití jako terapeutických činidel, zejména při léčbě rakoviny a buněčných proliferačních chorob.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik cytotoxických léků, jako např. fluorouracil (5-FU), doxorubicin a camptotheciny, které poškozují DNA nebo ovlivňují buněčné metabolické pochody a tím, v mnoha případech nepřímo narušují buněčný cyklus. Vyvoláváním nevratných škod v normálních i nádorových buňkách vykazují tato léčiva významnou toxicitu a vedlejší účinky.

V tomto ohledu je vysoce žádoucí vyvinout vysoce specifické protinádorové látky, které by selektivně vedly k poškození a apoptóze nádorových buněk, se stejnou účinností jako dosud známá protinádorová léčiva, avšak se sníženou toxicitou.

Je dobře známo, že pochod buněčného cyklu je řízen řadou kontrolních bodů, někdy označovaných jako restrikční body, které jsou regulovány rodinou enzymů, tzv. cyklindependentních kináz (cdk).

Cyklin-dependentní kinázy (cdk) jsou rovněž regulovány na mnoha úrovních, např. vazbou k cyklinům.

Normální pochod buněčného cyklu je kontrolován koordinační aktivací a inaktivací různých komplexů cyklin/cdk. Kritické G1-S a G2-M přechody jsou regulovány aktivací různých aktivit cyklin/cdk. V G1 cyklin D/cdk4 a cyklin E/cdk2 zprostředkovávají začátek S-fáze. Průběh S-fází vyžaduje aktivitu cyklinu A/cdk2, zatímco aktivace cyklinu A/cdk2 (cdk1) a cyklinu B/cdc2 je nutná pro spuštění metafází.

• ·

Obecné informace o cyklinech a cyklin-dependentních kinázách jsou uvedeny např. v Kevin R. Webster et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, vol. 7(6), 865-887.

Kontrolní body v nádorových buňkách jsou defektní, částečně díky špatné regulaci aktivity cyklin-dependentních kináz. V nádorových buňkách byla například pozorována změněná exprese cyklinu E a cyklin-dependentních kináz a bylo prokázáno, že delece genu KIP pro cdk inhibitor p27 u myší, vede k vyššímu výskytu rakoviny.

Tato pozorování podporují myšlenku, že cyklin-dependentní kinázy jsou enzymy omezující rychlost pochodu buněčného cyklu a jsou tedy molekulární cíle pro terapeutický zásah. Zvláště přímá inhibice aktivity cyklin-dependentní kinázy/cyklin kinázy by mohla omezit neregulovanou proliferaci nádorových buněk.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin, které jsou užitečné při léčbě buněčných proliferačních chorob se změněnou aktivitou kinázy závislé na změněných buňkách. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin, které mají inhibiční aktivitu vůči cdk/cyklin kináze.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučenin, které jsou užitečné při terapii jako protinádorová činidla, ale které však nejsou toxické a nezpůsobují vedlejší účinky, což jsou nevýhody protinádorových činidel diskutovaných shora.

Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že 2-amino-1,3-thiazolové deriváty vykazují inhibiční aktivitu cdk/cyklin kináza a jsou proto užitečné při terapii jako protinádorová činidla, která však nejsou toxická ani nezpůsobují vedlejší účinky, což jsou nevýhody běžně používaných protinádorových činidel.

Konkrétně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné při léčbě různých typů rakoviny, včetně onemocnění, jako jsou: karcinom močového měchýře, prsu, střeva, ledvin, plic, včetně rakoviny malých plicních buněk, jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a pokožky, včetně karcinomu dlaždicových buněk; dále při léčbě hematopoézních nádorů lymfoidní linie jako je leukémie, akutní lymfocytární leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinúv lymfom, nonHodgkinův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom; dále při léčbě • ·

hematopoézních nádorů myeloidní linie jako je akutní a chronická myelogenózní leukémie, myelodysplastický syndrom a promyelocytární leukémie; při léčbě nádorů mesenchymálního původu, včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu; při léčbě nádorů centrálního a periferního nervového systému jako je astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom; při léčbě dalších nádorů jako jsou melanom, seminom, tetratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulární rakovina a Kaposiho sarkom.

Díky klíčové roli cyklin-dependentních kináz v regulaci buněčné proliferace, jsou předkládané 2-amino-1,3-thiazolové deriváty vhodné při léčbě řady různých poruch buněčné proliferace, jako jsou například benigní hyperplazie prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fibróza, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použitelné při léčbě Alzheimerovy choroby, jak vyplývá z faktu, že cdk5 se účastní fosforylace tauproteinu (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).

Předkládané sloučeniny, jako modulátory apoptózy, mohou být rovněž užitečné při léčbě rakoviny, virových infekcí, při prevenci vývoje AIDS u HIV pozitivních osob, při léčbě autoimunitních a neurodegenerativních chorob.

Předkládané sloučeniny mohou být užitečné při inhibicí angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.

Předkládané sloučeniny mohou rovněž působit jako inhibitory dalších protein kináz, např. protein kinázy C, her2, raf1, MEK1 MAP kináz, receptoru EGF, receptoru PDGF, receptoru IGF, PI3 kinázy, kinázy wee1, Src, Ab1 a tak se stát účinnými léčivy chorob souvisejících s dalšími protein kinázami.

Předkládaný vynález poskytuje 2-amino-1,3-thiazoly pro použití léčení buněčných proliferačních chorob, souvisejících s aktivitou kinázy závislou na změněných buňkách, který spočívá v podání savci, v případě potřeby účinného množství 2-amino-1,3-thiazolu představovaného obecným vzorcem I nebo II,

(!) (li) kde

L je fenylová skupina nebo 5 až 6 členný aromatický heterocykl, s jedním nebo více heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;

R je (i) atom halogenu, nitroskupina, nebo je skupina vybraná z pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino a azabicyklo[3.2.2]nonanu; nebo (ii) aminoskupina, případně dále substituována jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, arylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, a arylalkylkarbonyl, kde alkylové části jsou případně dále substituovány jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami; nebo (iii) C3 -C₆ cykloalkylová skupina, případně substituovaná C1-C6 alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem; nebo (iv) Ci-C₆ alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo arylalkylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, alkylthio, alkoxy, Ci_C₆ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylthio, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, hydroxyaminokarbonyl, alkoxyaminokarbonyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-Cecykloalkyl, alkyl-C₃-C₆cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, arylaminosulfonyl, arylalkylaminosulfonyl, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkoxy karbony I, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylalkyláminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino, a azabicyklo[3.2.2]nonan; nebo (v) arylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, alkylthio, alkoxy, C1-C6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylthio, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, hydroxyaminokarbonyl, alkoxyaminokarbonyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-

C₆cykloalkyl, aíkyl-C3-Ce cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, arylaminosulfonyl, arylalkylaminosulfonyl, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylalkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino, a azabicyklo[3.2.2]nonan; nebo

Ri je atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino nebo dilakylaminovými skupinami;

R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, cykloalkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C1-C6 alkylová skupina nebo arylová skupina, které mohou být případně substituované jak je popsáno shora pro R; nebo

R2 a R3 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-morfolinyl,

1-piperazinyl, N-alkylpiperazinyl, N-arylpiperazinyl, N-arylalkylpiperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, imidazolyl nebo 3-azabicyklo[3.2.2]nonylový kruh;

R₄ je karboxy, perfluorovaná alkylová skupina, C2 -C4 alkynylová skupina, 2oxopyrrolidinyová skupina, piperidinylová skupina nebo C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylová skupina, která je případně substituovaná jak je popsáno shora pro R;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Podle výhodného provedení vynálezu je buněčná proliferační choroba vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina, Alzheimerova choroba, virové infekce, autoimunní choroby nebo neurodegenerativní choroby.

Specifické typy rakoviny, které mohou být léčeny zahrnují karcinom, karcinom plochých buněk, hematopoézní nádory myeloidní nebo lymfoidní linie, nádory mezenchymálního původu, nádory centrálního nebo periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulární rakovina a Kaposiho sarkom.

Podle dalšího výhodného provedení metody popsané shora je buněčná proliferační choroba vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní hyperplazie prostaty, familiální adematozní polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, ploriferace buněk ·· ·· • · · · • · · hladkého svalstva související s aterosklerózu, pulmonální fibróza, artritická glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.

Dále, metoda podle vynálezu může poskytovat inhibici angiogenéze nádorů a vzniku metastáz. Metoda podle vynálezu také poskytuje inhibici buněčného cyklu a nebo inhibici závislou na cdk/cyklinu.

Předkládaný vynález také poskytuje 2-amino-1,3-thiazol představovaný obecným vzorcem I nebo II:

0)

kde

R je (i) atom halogenu, nitroskupina, neboje nebo skupina vybraná z pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino a azabicyklo[3.2.2]nonanu; nebo (ii) aminoskupina, případně dále substituována jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, arylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, a arylalkylkarbonyl, kde alkylové části jsou případně dále substituovány jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami; nebo (iii) C3 -Οβ cykloalkylová skupina, případně substituovaná C1.C6 alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem; nebo (iv) C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo arylalkylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, alkylthio, alkoxy, Ci.Ce alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylthio, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, hydroxyaminokarbonyl, alkoxyaminokarbonyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6cykloalkyl, alkyl-C3-C6 cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, • · arylalkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, diaikylaminosulfonyl, alkylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, arylaminosulfonyl, arylalkylaminosulfonyl, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylalkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino, a azabicyklo[3.2.2]nonan; nebo (v) arylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, alkylthio, alkoxy, Ci-C₆ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylthio, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, hydroxyaminokarbonyl, alkoxyaminokarbonyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3Cecykloalkyl, alkyl-C₃-C₆ cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, diaikylaminosulfonyl, alkylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, arylaminosulfonyl, arylalkylaminosulfonyl, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylalkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino, a azabicyklo[3.2.2]nonan; nebo

R1 je atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina s římým nebo rozvětveným řetězcem substituovná jedním nebo více hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino nebo dilakylaminovými skupinami;

R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, cykloalkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C₆ alkylová skupina nebo arylová skupina, které mohou být případně substituované jak je popsáno shora pro R; nebo

R2 a R3 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, N-alkylpiperazinyl, N-arylpiperazinyl, N-arylalkylpiperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, imidazolyl nebo 3-azabicyklo[3.2.2]nonylový kruh;

R4 je karboxy, perfluorovaná alkylová skupina, C2 -C4 alkynylová skupina, 2oxopyrrolidinyová skupina, piperidinylová skupina nebo C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo arylová skupina, která je případně substituovaná jak je popsáno shora pro R;

·· * • · nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy 2-amino-1,3thiazolového derivátu popsaného shora, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, reakcí sloučeniny obecného vzorce III

se sloučeninou představovanou obecným vzorcem IV:

R, L, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený shora,

Z je hydroxyskupina nebo vhodná odštěpující se skupina, k přípravě 2-amino-1,3-thiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem I, kde R, L, R-ι, R₂ a R₃ mají význam uvedený shora. ·

Předkládaný vynález také poskytuje postup přípravy 2-amino-1,3-thiazolového derivátu popsaného shora nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli reakcí sloučeniny představované obecným vzorcem I:

Λ se sloučeninou představovanou obecným vzorcem V:

R4COX (V) kde

R, R1, L a R4 mají význam uvedený shora, a ·« ·· • · · 1 • I

9 • · · · ·«·«

X je hydroxyskupina nebo vhodná odštěpující se skupina, jako je chlor nebo brom, za vzniku 2-amino-1,3-thiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem II, kde R, L, Ri a R₄ mají význam uvedený shora.

Předkládaný vynález také poskytuje postup přípravy 2-amino-1,3-thiazolového derivátu popsaného shora nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, rekcí 2-amino-1,3-thiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je atom vodíku, se sloučeninou představovanou obecným vzorcem VI:

R'-Y (VI) kde

R' má význam uvedený pro R₂ nebo R₃, ale je jiné než vodík, a

Y je vhodná odštěpující se skupina, za vzniku 2-amino-1,3-thiazolového derivátu obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ nebo R₃ je jiné než vodík; a případně se 2-amino-1,3-thiazolový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo II převede na jiný 2-amino-1,3-thiazolový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo II a/nebo jeho sůl.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující 2amino-1,3-thiazolový derivát popsaný shora a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo.

Úplnější pochopení předkládaného vynálezu a řada dalších výhod budou zřejmé z následujícího podrobného popisu.

Podrobný popis předkládaného vynálezu

Některé 2-amino-1,3-thiazoly jsou známé jako herbicidy, syntetické meziprodukty nebo dokonce jako terapeutická činidla. Z nich, například 2-benzamido1,3-thiazoly jsou známá antialergická činidla (EP-A-261 503, Valeas S.P.A.); 5-alkyl2-fenylalkylkarbonylamino-1,3-thiazoly jsou známé jako inhibitory protein kinázy C (WO 98/04536, Otsuka Pharmaceutical Co); 5-arylthio-2-acylamino-1,3-thiazoly jsou známé jako protirakovinová činidla (EP-A-412 404, Fujisava Pharm. Co); 4-amino-2··

44 ·· 4 • •44 444 • · 4 4 4

Λ · ·····

1U 44 9 9 9 9 9 9 «······» ., .

karbonylamino-1,3-thiazoly jsou známé jako inhibitory kinázy závislé na cyklinu (WO 99/21845, Agouron Pharmaceuticals lne.).

Pokud není uvedeno jinak, výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl a alkoxy znamenají Ci-C₆ alkylové nebo Ci-C₆ alkoxylové skupiny. Výraz přímý nebo rozvětvený znamená Cd-Ce alkylové nebo C1-C6 alkoxylové skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří methyl, ethyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxy, ethoxy, n-propxy, izopropxy, n-butoxy a podobně.

Podobně, výraz N-alkylpiperazinyl, alkylsulfonyl, alkylkarbonyl, alkylthio, dialkylamino, alkoxyamino, arylakyl, alkylamino, alkylcykloalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylamino a podobně zahrnují shora uvedené skupiny, kde alkyl a alkoxylové části mají C1-C6 alkylové nebo alkoxylové skupiny.

Pokud není uvedeno jinak, výraz cykloalkyl znamená C₃-C₆ cykloalkylovou skupinu, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a rovněž cykloalkylové a můstkové cykloalkylové skupiny obsahující až 10 atomů uhlíku, jako je například adamantanová skupina.

Výraz aryl zahrnuje mono-, bi- nebo póly- karbocyklické uhlovodíky s 1 až 4 kruhovými částmi, kde alespoň jedna kruhová část je aromatická, které jsou buď kondenzované nebo navzájem vázané jednoduchými vazbami. Tyto skupiny mohou obsahovat 5 až 20 atomů uhlíku, výhodně 6 až 20 atomů uhlíku.

Výraz heterocykl zahrnuje heteroaromatické kruhy, včetně 5 nebo 6 členných nasycených nebo nenasycených karbocyklů, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno jedním nebo více atomy vybranými z dusíku, kyslíku a síry.

Příklady arylových skupin jsou fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indanyl, indenyl, bifenyl, benzocyklolalkyl, například bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien, benzoheterocyklyl, například benzodioxolyl, chinoxalyl, indolyl, případně benzokondenzovaný pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a podobně.

Výraz C2-C4 alkenyl nebo alkynyl zahrnuje skupiny vybrané ze souboru, který tvoří vinyl, allyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butanol, 2-butenyl, 3-butenyl, ethynyl, propynyl, butynyl a podobně.

Výraz perfluorovaný alkyl nebo alkoxy se týká C1-C4 alkylové nebo • · 9» • · · · • · • · · • · ··*· ···· ·· ·· • * · · * · · • · · • · 9 «* ·««· alkoxyskupiny, substituované jedním nebo více atomy fluoru, jako je například trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1,1,2,2,2-pentafluorethyl, trifluormethoxy a podobně.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce i nebo II zahrnují kyselé adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například kyselinou dusičnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, chloristou, fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, šťavelovou, malonovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, skořicovou, mandlovou, methansulfonovou, isethionovou a salicylovou a rovněž soli s anorganickými nebo organickými bázemi, jako jsou například alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, zejména hydroxidy sodíku, draslíku, vápníku nebo hořčíku, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, acyklické nebo cyklické aminy, zejména methylamin, ethylamin, diethylamin, triethylamin a piperidin.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku a mohou proto existovat buď ve formě racemických směsí nebo jako jednotlivé optické izomery.

Proto použití sloučenin obecného vzorce I a II a všech možných izomerů a jejich směsí a metabolitú a farmaceuticky přijatelných bioprekurzorů (jiných než uváděných jako proléčiva) jako protirakovinového činidla spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo II jsou ty, kde L je fenyl, thiazol, imidazol, oxazol, pyrazol, izoxazol, thiofen, pyridin nebo pyrimidin; R je (i)atom halogenu, (ii) skupina vybraná z arylamino, alkylamino nebo dialkylamino, kde alkylová část může být dále substituována jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami, (iii) C3-C6 cykloalkylová skupina, případně substituovaná alkylovou skupinou, (iv) přímá nebo rozvětvená C1-C4 alkylová skupina nebo arylakylová skupina, každá případně substituovaná jak je uvedeno shora, (b) případně substituovaná arylová skupina; R1 je vodík nebo C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná s hydroxy nebo amino.

Ještě výhodnější sloučeniny této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde L je fenyl nebo thiazol; R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylamino nebo dialkylamino, kde alkylová část může být dále substituována jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami, C3C6 cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkyl, případně substituovaný jednou nebo více hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, * 4 4« • · Λ « • 4 • · • · *«»· ·«·» »* * • ·

9 9 » ···» » · · ·· · ·· *4

9 9 • · • · •4 ··«· pyrrolidino, morfolino, N-alkylpiperazino, azabicyklo[3.2.2]nonan; je vodík; R₂ a R₃jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, adamantyl, přímý nebo rozvětvený Ci-Cs alkyl případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který tvoří hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, pyrrolidino, morfolino, Nalkylpiperazino, imidazol, 3-azabicyklo[3.2.2]nonan, aminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl; nebo společně s s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány R₂a R₃ tvoří 4-morfolinyl, N-alkylpiperazinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyi, imidazolyl nebo 3-azabicyklo[3.2.2]nonylový kruh; a R₄je karboxy, perfluorovaný alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄ alkynyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidinyl, aryl, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, dialkylamino, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkoxy, hydroxy, alkylkarbonylamino, amino, pyrrolidino, N-alkylpiperazino, morfolino; nebo R₄je přímý nebo rozvětvená C1-C6 alkylová skupina, případně substituovaná substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, alkoxy, alkylthio, arylthio, C₃-C₆ cykloalkyl, kyano, karboxy, amino, alkylamino, dialkylamino, pyrrolidino, morfolino, N-alkylpiperazino, azabicyklo[3.2.2]nonan, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, aryl, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, dialkylamino, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkoxy, hydroxy, alkylkarbonylamino, amino, alkylamino, pyrrolidino, N-aikyl-piperazino nebo morfolino.

Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I nebo II podle vynálezu, které mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí, například bromidů nebo chloridů zahrnují následující;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)akrylamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-methylpropanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-naftamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-fenylacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;

2,2,3,3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thia13 zol-2-yl)propanamid,

2-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2oxooctová kyselina;

2-fluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxpethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-kyano-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1₎3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-betaalanin;

ΝΊ '-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)malonamid;

4-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl )-4-oxobutanová kyselina;

2- [2-(glykoloylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

3- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;

3- amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;

2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

4- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;

4-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;

N-(4-{2-[(6-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methyl1 -piperazinyl)acetamid;

2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2- oxoethyl}1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-(1 -piperidinyl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}14 ···· ····

1.3- thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1 H1,2,3,4-tetraazol-1-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-pyrrolidinkarboxamid;

ΝΊ '-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2- yl)sukcinamid;

3- ( 1 H-benzimidazol-2-yl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}1.3- thiazol-2-yl)propanamid;

-acetyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-4piperidinkarboxamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

4- chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-methoxyacetamid;

3.3.3- trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid

2-(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamid

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}1.3- thiazol-4-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-1,3,-thiazol-4-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyl[2-(4-morfolinyl)ethyl)]annino }-1,3-thiazol4-yl)acetamid;

2-{2-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-{2-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol2-yl)acetamid;

2-(2-{[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3thiazol-2-yl)acetamid;

• · • · · · · φ ······· · · • · · · · · •· φ · · ····

2-{2-[(2-amíno-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(2-{[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl -1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[2-(adamantylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{methyl[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

2-{4-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-{4-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(4-{[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]amino}fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2yl)acetamid;

2-[4-(1-adamantylamino)fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(4-{[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amino}fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-2-pyrazinkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-4-izoxazolkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-3,5-dimethyl-4-izo16 xazolkarboxamid;

(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)benzamid;

4-(acetylamino)-N-(4-{24(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)benzamid;

4-(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)benzamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-1,3-benzodioxol-5karboxamid;

4-(aminosulfonyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)benzamid;

2-chlor-2,2-difluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)acetamid;

2-kyano-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)acetamid;

1- acetyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4-piperidinkarboxamid;

N'1'-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)sukcinamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-methoxyacetamid;

3,3,3-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-fenylacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-methoxy-2-fenylacetamid;

2- [4-(dimethylamino)fenyl]-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)acetamid

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-(3-thienyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-[5-(1-pyrrolidinyl)-2H1,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid;

2-cyklopropyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2pyrazinkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1_l3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-propynamid;

• · • ·

N-(4-{2-[(54zopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl1,3-oxazol-4-karboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-3,3-dimethylbutanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2butenamid;

3-cyklopentyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-thienyl)acetamid;

2,2,2-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-3-(2-thienyl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)-(4 - pyridiny Isulfanyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-(3-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol

-yljacetamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol2-yl}acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid; a

N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyi]acetamid.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou připravit například postupem, který zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce III:

• ·

se sloučeninou obecného vzorce IV:

kde R, L, Ri, R₂ a R₃ mají význam uvedený shora a Z je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R, L, Ri, R₂ a R₃ mají význam uvedený shora;

nebo (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce I

R, (O se sloučeninou obecného vzorce V:

R₄-COX (V) kde R, R1, L a R₄ mají význam uvedený shora a X je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, jako je chlor nebo brom, za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde R, L, R1 a R₄ mají význam uvedený shora; nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VI:

R'-Y (VI) kde R' má významy R₂ nebo R₃, ale jiné než vodík a Y je vhodná odštěpující se skupina, jako například brom, chlor, mesyl, tosyl, hydroxy nebo formyl (CHO) za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je jiné • ·

99 než vodík; a případně se sloučenina obecného vzorce I nebo II převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo II a/nebo její sůl.

Odborník si je vědom toho, že pokud se sloučenina obecného vzorce I nebo II podle vynálezu připraví podle shora uvedeného postupu ve formě směsi izomerů, pak rozdělení takové směsi na jednotlivé izomery konvenčními způsoby spadá do rozsahu předkládaného vynálezu. Podobně i konverze odpovídajících solí na volné sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle známých postupů spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Shora uvedené postupy (a), (b) nebo (c) se mohou provést podle postupů známých ve stavu techniky.

Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde Z je hydroxyskupina podle postupu (a) nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde obě R₂ a R₃ představují atom vodíku, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce V, kde X je hydroxyskupina, podle postupu (b) se může provést v přítomnosti kopulačního činidla, jako je například karbodiimid, tj 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3diizopropylkarbodiimid nebol-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo za použití karbodiimidu neseném na polymeru, jako je N-cyklohexylkarbodiimid, Ν'methyl polystyren ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen nebo N, Ndimethylformamid při teplotě v rozsahu od teploty -10 °C do teploty zpětného toku, po vhodnou dobu, například v rozsahu okolo 30 minut do okolo 8 dnů.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a sloučeninou obecného vzorce IV, kde Z je hydroxyskupina nebo mezi sloučeninou obecného vzorce I, kde R₂ a R₃jsou atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce V, kde X je hydroxyskupina, se může také provést například metodou směsného anhydridu, za použití chlorformiátu, jako je ethyl, izobutyl nebo izopropylchlorformiát v přítomnosti terciární báze, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin a pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitril, diethylether, 1,4-dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě okolo-30 °C do teploty místnosti.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde Z je vhodná odštěpující se skupina, podle postupu (a) nebo mezi sloučeninou obecného vzorce I, kde obě R₂ a R₃ jsou atom vodíku a • · • 4 * • · · 4 • · 4444 ·· • 4 4 4

4 9 • 44 derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V, kde X je vhodná odštěpující se skupina, podle postupu (b) se může provést v přítomnosti terciární báze, jako je triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, dichlormethan, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid při teplotě v rozsahu od -10 °C do teploty zpětného toku.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I a sloučeninou obecného vzorce VI, kde Y je vhodná odštěpující se skupina, podle postupu (c) se může provést v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, triethylamin, Ν,Νdiizopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,4-dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I a sloučeninou obecného vzorce VI, kde Y je hydroxyskupina, podle postupu (c) se může provést podle Mitsunobuových podmínek, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od teploty 0 °C do teploty místnosti.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I a sloučeninou obecného vzorce VI, kde Y je CHO podle postupu (c) se může provést v přítomnosti konvenčních redukčních činidel, jako je například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku.

Také případná konverze sloučeniny obecného vzorce I nebo II na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo II se může provést podle známých metod.

Například postup c) shora může být považován za možnou konverzi sloučeniny podle vynálezu na jinou sloučeninu podle vynálezu.

Případné převedení na sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo konverze soli na volnou sloučeninu a rovněž separace směsi izomerů na jednotlivé izomery se můžou provést konvenčními způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V a VI podle vynálezu jsou známé sloučeniny nebo se mohou získat podle známých postupů.

Sloučenina obecného vzorce IV nebo V, kde Z je X nebo odštěpující se skupina, jak je definováno shora se může získat podle konvenčních způsobů • · ·· · ·· ·♦ • · · · · · • · » · · · ······· · · • · · · · ·· 9 99 9999 z odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce IV nebo V, kde Z je hydroxyskupina.

Sloučenina obecného vzorce III, kde R má význam uvedený shora se může připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII:

kde R má význam uvedený shora a W je atom bromu nebo chloru, s thiomočovinou, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo toluen, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku, po vhodnou dobu, v rozsahu od 1 hodiny do 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IV až VII jsou v některých případech komerčně dostupné produkty nebo se mohou připravit způsoby, známými ve stavu techniky.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, je potřebné případné funkční skupiny, jak ve výchozích materiálech, tak v meziproduktech, které by mohly podléhat nežádoucím reakcím, chránit obvyklými technikami.

Podobně konverze posledně uvedených sloučenin na volné nechráněné sloučeniny se může provést podle známých způsobů.

Farmakologie

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou aktivní jako cdk/cyklin inhibitory, dávají pozitivní výsledky testů prováděných podle dále popsaných postupů.

Inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklin inhibitorů a účinnost vybraných sloučenin byla stanovena pomocí MultiScreen-PH 96 jamkových desek (Millipore), v nichž byl na dně každé jamky umístěn fosfocelulózový filtrační papír, umožňující vazbu kladně nabitého substrátu po kroku promývání/filtrace.

Jakmile byla radioaktivně označená fosfátová skupina přenesena ser/threo kinázou na histon navázaný na filtru, emitované záření bylo změřeno scintilačním čítačem.

Test inhibice cdk2/cyklin A aktivity byl proveden následujícím způsobem:

Kinázová reakce: 1,5 M histon Hl substrát, 25 Μ ATP (0,5 pCiP33g-ATP), 100 ng komplexu cyklin A/cdk2, 10 M inhibitor v konečném objemu 100 μΙ pufru (TRIS • · · • · ·· ····

HCI 10 mM, pH 7,5, MgCI₂ 10 mM, 7,5 mM DTT) se vnesou do každé z 96 jamek. Po 10 min. inkubaci při teplotě 37 °C se reakce zastaví přidáním 20 μΙ EDTA 120 mM.

Zachycení: Z každé jamky bylo přeneseno 100 μΙ na MultiScreen desku, aby se substrát mohl navázat na fosfocelulózový filtr. Desky byly promyty 3 x 150 μΙ/jamku PBS neobsahujícím Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ a přefiltrovány MultiScreen filtračním systémem.

Detekce: filtry byly sušeny při 37 °C, byl přidán scintilační roztok,100 μΙ/jamku a histon H1 značený ³³P byl detekován stanovením radioaktivity přístrojem TopCount.

Výsledky: data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice vztažené k celkové aktivitě enzymu (=100 %).

Všechny sloučeniny, vykazující inhibici větší než 50 % byly dále studovány a byl vypočten profil inhibice Ki.

Použitý postup byl shodný s postupem popsaným shora, s výjimkou koncentrací ATP a substrátu. Koncentrace ATP a histonového H1 substrátu byly měněny: 4, 8, 12, 24, 48 AM pro ATP (obsahující úměrně zředěné P33g-ATP) a 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 AM pro histon byly použity v nepřítomnosti nebo přítomnosti dvou různých, pečlivě volených koncentrací inhibitorů.

Experimentální data byla analyzována počítačovým programem SigmaPlot a stanoveny hodnoty Ki s využitím náhodného bireaktního systému rovnic:

^Vmax (A)(B) aKAKB ¹ + (A) + (B) + (A) (B)

KAKB aKAKB

Kde A = ATP a B = histon H1

Jako příklad se uvádí inhibiční aktivita sloučeniny podle vynálezu 2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu [0,5 (M)].

Kromě toho byla předpokládaná aktivita inhibitorů komplexu cdk/cyklin a účinnost vybraných sloučenin stanovována testem SPA (Scintílation Proximity Assay) na 96-ti jamkových testovacích deskách. Tento test je založen na schopnosti SPA φφ φ »φφφ φφφφ zrnek potažených streptavidinem zachytávat biotinylovaný peptid odvozený od fosforylačního místa histonu.

Jakmile se radioaktivně značená fosfátová skupina převede pomocí ser/threo kinázy na biotinylovaný histonový peptid, scintilční čítač změří emitované záření.

Inhibiční test aktivity cdk5/p25 byl proveden následujícím postupem:

Kinázová reakce: 1,0 M biotinylovaný histonový peptidový substrát, 0,25 pCi P33g-ATP, 4 nM komplex cdk2/p25, 0-100 M inhibitor v konečném objemu 100 μΙ pufru (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCb 15 mM, 1 mM DTT) se vnese na dno každé jamky desky. Po 20 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastavila přidáním 500 pg SPA zrnek ve fosfátovém fyziologickém pufru obsahujícím 0,1% Triton X-100, 50 μΜ ATP a 5 mM EDTA. Zrnka byla dekantována a radioaktivita inkorporovaná v ³³P značeném peptidu stanovena na scintilačním čítači Top count.

Výsledky: Data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice podle vzorce:

100X(1 -(neznámý-Bkgd)(Enz. Kontrola-Bkgd)

Hodnoty IC50 byly vypočteny za použití variací čtyř parametrů logistické rovnice:

Y = 100/[1+10^A((LogEC50-X)*sklon]

Kde X = log(pM) a Y = % inhibice)

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II lze proto použít k omezení neregulované proliferace nádorových buněk a tedy při terapii různých nádorových onemocnění, jako jsou například karcinomy, např. karcinom prsu, plic, močového měchýře, tlustého střeva, endometriální nádory a nádory vaječníků, sarkomy, jako jsou například sarkomy měkkých tkání či kostní sarkomy a hematologické zhoubné bujení, jako je například leukémie.

Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou také užitečné při léčbě dalších onemocnění buněčné proliferace, jako je psoriáza, proliferace buněk hladkého : : ; ϊ ; . « · .· • · · · ····*·« · ·

A · · · · ··· «·· ···· ·· · ·· ···· svalstva související s aterosklerózou a pooperační stenóza a restenóza a

Alzheimerova choroba.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle předkládaného vynálezu vhodné pro podání savci, například člověku, se mohou podávat obvyklými cestami a dávkové úrovně závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a na cestě podání.

Například vhodná dávka při orálním podání sloučeniny obecného vzorce I nebo II může být v rozsahu okolo 10 až okolo 500 mg na dávku a může se podávat 1 až 5 x denně,

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat samostatně nebo alternativně, v kombinaci se známou protirakovinovou léčbou, jako je radiační terapie nebo chemoterapie, v kombinaci se známými cytostatickými nebo cytotoxickými činidly, antibiotiky, alkylačními činidly, antimetabolitickými činidly, hormonálními činidly, imunologickými činidly, činidly interferonového typu, inhibitory cyklooxygenázy (například COX-2 inhibitory), inhibitory metallomatricové proteázy, inhibitory telomerázy, inhibitory tyrosinkinázy, receprory faktorů proti růstu, anti-HER činidly, anti-EGFR činidly, činidly proti angiogenézi, inhibitory farnesyltransferázy, inhibitory signálu přenosu ras-raf, inhibitory buněčného cyklu, další inhibitory cdk, činidly vázajícími tubulin, inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II a podobně.

Jako příklad, sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více chemoterapeutickými činidly, jako je například taxan, taxanové deriváty, zapouzdřené taxany, CPT-11, kamfotecinové deriváty, antracyklinové glykosidy, například doxorubicin, idarubicin, epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatin, cisplatin, etramustin, celecoxib, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668,

Herceptin a podobně, případně ve formě lipozomálního přípravku.

Pokud jsou ve formě fixní dávky, takové kombinační produkty obsahují sloučeninu podle vynálezu v dávkovém rozsahu popsaném shora a další farmaceuticky aktivní činidlo v osvědčeném dávkovém rozsahu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít postupně se známými protirakovinovými činidly, jestliže je kombinační terapie nevhodná.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, tablet povlečených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například «· • · • · ···· ·»·· • a · • · · • · · · • · · · · · « · · *· · a· >* • a · · • a · • · · · • · · aa ♦·»· intramuskulárně nebo intravenózně a/nebo intratekálně a/nebo intraspinální injekcí nebo infuzí.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelným excipientem (kterým může být nosič nebo ředidlo).

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připraví obvyklými způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě.

Například pevné orální dávkové formy mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, ředidla, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, obilný škrob nebo bramborový škrob; mazadla, jako je například silika, mastek, kyselina stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylenglykoly; pojivá, například škroby, arabská guma, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon; disagregační činidla, jako je například škrob, kyselina alginová, algináty nebo sodný glykolát škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla, jako je lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně, netoxické, farmakologicky neaktivní substance, používané ve farmaceutických formulacích. Tyto farmaceutické prostředky se zpracovávají známými způsoby, například mixováním, granulací, tabletováním povlékají se cukrem nebo filmem. Kapalné disperze pro orální podání mohou být například sirupy, emulze nebo suspenze.

Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manitolem a/nebo sorbitolem.

Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.

Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, společně s účinnou sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a pokud je to žádoucí vhodné množství lidokainhydrochloridu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo výhodně jsou ve formě sterilního vodného izotonického fyziologického roztoku nebo mohou obsahovat jako nosič proyplenglykol.

• · »»»· ·· · • * · · · ···· · · · · • · ··· ··· ···· ···· »· · ·· ···«

Čípky mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, povrchově aktivní polyoxyethylenový sorbitanový ester mastné kyseliny nebo lecitin.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, nevymezují však jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynálezu, v žádném případě však neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava 2-amino-5-izopropyl-1,3-thiazolu ml (18,6 mmol) 3-methylbutyraldehydu se rozpustí v 15 ml 1,4-dioxanu. Potom se přidá po kapkách a při teplotě 0 °C 40,4 ml (18,6 mmol) roztoku 2% objem./objem, bromu v 1,4-dioxanu. Směs se udržuje při teplotě místnosti a za míchání po dobu 2 hodin a poté se přidá 2,83 g (37,2 mmol) thiomočoviny a 5 ml ethanolu.

Po 6 hodinách při teplotě místnosti se roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v CH2CI2 a získaný produkt se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou; vodná vrstva se alkalizuje za použití 30% hydroxidu amonného a extrahuje se s CH2CI2. Organická fáze se suší nad síranem sodným. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu a získá se 1,1 g (42% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu.

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 6,6 (s, 2H, NH₂); 6,58 (s, 1H, thiazol CH); 2,9 (m, 1H, CHMe₂); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).

Analogicky, vycházeje z odpovídajícího aldehydu se může připravit následující produkt: 2-amino-5-cyklopropyl-1,3-thiazol.

Příklad 2

Příprava terc-butyl 4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-227 ylkarbamátu

EDCI (20,6 g, 107 mmol)se přidá za chlazení ledem k roztoku 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}octové kyseliny (25 g, 97 mmol) v CHCI₃ (200 ml).

Po míchání 1 hodinu se přidá roztok 2-amino-5-izopropyl-1,3-thiazolu (13,7 g, 97 mmol) v CHCb (150 ml) a směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti přes noc.

Získaný roztok se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.

Po sušení nad síranem sodným a odpařením se získá pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu za použití CH₂Cl2:MeOH 95:5 jako eluentu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka (22 g; 59 %)

t.t. 196 až 197 °C

1H-NMR DMSO-d6) ppm: 12 (s, br, 1H, NH); 11,4 (s, br, 1H, NHBoc); 7,14 (s, 1H, H4-thiazol); 6,9 (s, 1H, H5-thiazol'); 3,7 (s, 2H, CH₂); 3,08 (m, 1H, CHMe₂); 1,42 (s, 9H, terc-Bu); 1,22 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky, vycházeje z odpovídající karboxylové kyseliny se může připravit následující produkt:

terc-butyl 4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenylkarbamát t.t. 179 až 180 °C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,1 (s,br, 1H, NH); 9,22 (s, br, 1H, NHBoc); 7,35 (d, 2H, Ph); 7,19 (s, 1H, H4-thiazol); 7,15 (d, 2H, Ph); 3,6 (s, 2H, CH₂) CHMe₂); 1,43 (s, 9H, terc-Bu); 1,11 (d, 6H, CHMe₂).

Příklad 3

Příprava 2-(-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu

Kyselina trifluoroctová (168 ml) se přidá za chlazení k roztoku terc-butyl 4-{2[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (22 g, 57,51 mmol) v CH₂CI₂ (750 ml) a anisolu (9,33 ml, 86,27 mmol).

Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, roztok se udržuje přes noc při teplotě • · · »··· · ··· místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 a rozpouštědlo se odpaří (500 ml x 3).

Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Organická vrstva se dále promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou.

Potom se směs suší nad síranem sodným a po odpaření se získá pevná látka, která se trituruje směsí izopropylcyklohexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako béžová pevná látka (13 g; 81 %), t.t. 201 až 203 °C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,98 (s, br, 1H, NH); 7,13 (s, br, 1H, NHBoc); 76,6 (m, 4, Ph); 5,9 (s, br, 2H, NH₂); 3,55 (s, 2H, CH₂); 3,08 (m, 1H, CHMe₂); 1,12 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky se může připravit následující produkt:

2- (4-aminofenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yI)acetamid

t.t. 165 až166°C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,98 (s,br, 1H, NH); 7,13 (s, 1H, H4-thiazol); 7-6,6 (m, 4H, Ph); 5,9 (s, br, 2H, NH₂); 3,55 (s, 2H, CH₂); 3,08 (m, 1H, CHMe₂); 1,12 (d,

6H, CHMe₂);

3- amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; a

2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.

Příklad 4

Příprava 2-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxothyl}-1,3-thiazol-2yl)acetamidu

EDCI (0,49 g, 2,54 mmol) se přidá za chlazení ledem k roztoku 2-chloroctové kyseliny (0,24 g, 2,54 mmol) v CHCb (10 ml).

Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, po kapkách se přidá roztok 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu (0,6 g, 2,12 mmol) • · • · · · · · ······· · · • · · · · ···· ···· ·· · ·· ···· v CHCI3 (10 ml) a reakční směs se udržuje při 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti přes noc.

Roztok se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.

Po sušení nad síranem sodným a odpaření se získá pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu za použití CH₂CI₂ a poté CH₂CI₂:MeOH 99:1 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka (0,49 g;

%)

t.t. 176 až 178 °C

1H-NMR (CDCI3) ppm: 11 (s, br, 2H, 2NH); 7,01 (s, 1H, H4-thiazol); 6,83 (s,

1H, H5-thiazol'); 4,23 (s, 2H, CH₂CI); 3,83 (s, 2H, CH₂CO); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 1,35 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky se mohou připravit následující produkty:

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid t.t 174 až176°C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,1 (2s, br, 2H, 2NH); 7,15 (s, 1H, H4-thiazol);

6,93 (s, 1H, H5-thiazol'); 3,77 (s, 2H, CH₂); 3,3 (s, 3H, CH₃); 3,1 (m, 1H, CHMe₂);

1,22 (d, 6H, CHMe₂);

4-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)butanamid

t.t. 170 až 172 °C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, br, 1H, NH); 12,05 (s, br, 1H, NH); 7,12 (s, 1H, H4-thiazol); 6,95 (s, 1H, H5-thiazol'); 3,76 (s, 2H, CH₂CO); 3,62 (t, 2H, CH₂CH₂CH₂CI); 3,08 (m, 1H, CHMe₂); 2,55 (t, 2H, CH₂CH₂CH₂CH₂CI); 2 (tt, 2H,

CH₂CH₂ CH₂CI); 1,1 (d, 6H, CHMe₂).

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-methoxyacetamid

t.t. 147 až 149 °C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm; 12,03 (s, br, 1H, NH); 7,11 (s, 1H, H4-thiazol); 6,98 (s, 1H, H5-thiazol'); 4,09 (s, 3H,OMe); 3,79 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 1,21 • · · · · · · · (d, 6H, CHMe₂);

3,3,3-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)propanamid

t.t 214-216 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,5 (s, br, 1H, NH); 12,1 (s, br, 1H, NH); 7,15 (s, 1H, H4-thiazol); 7,02 (s, 1H, H5-thiazol'); 3,79 (s, 2H, CH₂); 3,6 (q, 2H, CH₂CF₃); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 1,11 (d, 6H, CHMe₂);

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; tt. 136-137 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12 (s, br, 1H, NH); 7,11 (s, 1H, H4-thiazol); 7,1 (d, 2H, Ph); 6,65 (d, 2H, Ph); 3,55 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 2,82 (s, 6H, NMe₂); 1,21 (d, 6H, CHMe₂);

2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-acetamid t.t. 186-187 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,09 (s, br, 1H, NH); 9,9 (s, br, 1H, NH); 7,6-7,2 (m, 4H, Ph); 7,15 (s, 1H, H4thiazol); 3,62 (s, 2H, CH₂); 3,08 (m, 1H, CHMe₂); 2-(s, 3H, CH₃); 1,21 (d, 6H, CHMe₂);

terc-butyl 2-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;

terc-butyl 3-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yI)amino]-3-oxopropylkarbamát; a terc-butyl 4-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylkarbamát;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[2-(acethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)acetamid ; a N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamid.

• · · · · » Λ • · · Φ · · · • · · · · · > 9 9 9 9 99 99

9 9 9 9

99999999 99 Φ

Příklad 5

Příprava N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yI )-2methylpropanamidu

K roztoku kyseliny izobutyrové kyseliny (49 μΙ, 0,53 mmol) v CH₂CI₂ (1,5 ml) se přidá N-cyklohexylkarbodiimid, N'-methylpolystyren (0,4 g, náplň 2 mmol/g, 0,798 mmol), N-hydroxybenzotriazol (0,072 g, 0,53 mol) a roztok 2-(2-amino-,3-thiazol-4yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu (0,075 g, 0,266 mmol) v CH₂CI₂/DMF (0,4 ml/0,6 ml). Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti okolo 8 dnů. Poté se přidá PS-Trisamin (0,44 g, náplň 3,62 mmol)/g, 1,596 mmol) a míchání pokračuje po dobu okolo 6 hodin a poté se směs filtruje. Pryskyřice se promyje CH₂CI₂ (1 ml x 5), organická vrstva se spojí a odpaří se do sucha a po trituraci s diizopropyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu.

Analogicky, vycházeje z odpovídajících karboxylových kyselin se připraví následující sloučeniny;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)akrylamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-naftanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;

2,2,3,3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-y I) -2-(4-methyl1 -piperazinyl)acetamid;

• · · · · ·

2- [4-(dimethylamino)fenyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}1.3- thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-y 1)-2-(1 H1,2,3,4-tetrazol-1-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -5-oxo-2-pyrrolidinkarboxamid;

ΝΊ '-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2- yl)malonamid;

ΝΊ ’-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2- yl)sukcinamid;

3- (1H-benzimidazol-2-yl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}1.3- thiazol-2-yl)propanamid; a

2- cyklopropyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-propynamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -5-methyl1.3- oxazol-4-karboxamid;

3- cyklopentyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)propanamid;

• ·

9

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-pyridinylsulfanyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.

Příklad 6

Příprava ethyl 2-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)amino]-2-oxoacetátu

Roztok ethyloxalylchloridu (1,2 ml, 10,6 mmol) v CHCI₃ se přidá po kapkách a za chlazení na 0 °C k roztoku 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol2-yl)acetamidu (2,5 g, 8,85 mmol). Reakční směs se míchá okolo 1 hodiny při teplotě 0 °C a při teplotě místnosti přes noc, potom se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem sodným a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění (1,2 g).

Analogicky, vycházeje z odpovídajícího chloridu kyseliny se připraví následující sloučeniny a použijí se jako surové materiály ethyl 3-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2- yl)amino]-3-oxopropanoát; a ethyl 4-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)aminoj4-oxobutanoát.

Příklad 7

9« ·· · ·· ··

9 · 9 * 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 ·

9 99 9999999 9 9

9 999 «99

9999 9999 99 9 99 9999

Příprava 2-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxooctové kyseliny

Surový materiál získaný v příkladu 6 (0,5 g; 1,31 mmol) se rozpustí ve směsi 1,4-dioxan/methanol (10 ml/5 ml) a působí se na něj 1N NaOH (1,5 ml, 1,5 mmol), při teplotě okolo 48 hodin. Za chlazení v ledové lázni se přidá 1N HCI (1,5 ml) a vzniklá směs se filtruje, promyje se methanolem a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka (0,25 g, 54 %).

t.t. 214 až 215 °C.

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,65 (s, br, 1H, NH); 12,1 (s, br, 1H, NH); 7,15 (s,

1H, H4-thiazol); 7,1 (s, 1H, H5 thiazol'); 4,8 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 1,21 (d, 6H, CHMe₂);

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -3-oxo-betaalanin

t.t. 186 až 188 °C

Η-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,77 (s, br, 1H, COOH); 12,22 (s, br, 1H, NH); 12,05 (s, br, 1H, NH); 7,25 (s, 1H, H4-thiazol); 6,98 (s, 1H, H5-thiazol'); 3,8 (s, 2H, CH₂COOH);

3,42 (s, 2H, CH₂); 3,2 (m, 1H, CHMe₂); 1,22 (d, 6H, CHMe₂); a

4-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl )amino]-4oxobutanoová kyselina.

Příklad 8

Příprava 2-[2-(glykoloylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izoopyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu

Surový materiál získaný v příkladu 6 (0,7 g, 1,8 mmol) se částečně rozpustí ve směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (65 ml/30 ml) a působí se na něj methanolem (0,13 ml, 3,15 mmol) a LiBH₄ (0,07 g, 3,15 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě · ·· φ·« ·· ·· • · · » · · · · » » f

ΟΓ «·«··· 9 9 9

JJ 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9

9999 9999 ·· 9 99 9999 °C po dobu okolo 20 minut, přidá se tetrahydrofuran (20 ml) a po 1 hodině se přidá další množství methanolu (0,03 ml) a L1BH4 (0,018 g). Míchání pokračuje 1 hodinu, suspenze se zalije 1N HCI, zředí se vodou a extrahuje se s CH2CI2.

Organická vrstva se promyje 1N HCI, solankou, suší se a odpaří. Zbytek se trituruje s diizopropyletherem a následně se chromatografuje na silikagelu za použití CHCÍ3:MeOH:30% NH4OH 97:3:0,3 jako eluentu, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

t.t. 173 až 175 °C

1H-NMR (CDCb) ppm: 6,95 (s, 1H, H4-thiazoi); 6,7 (s, 1H, H5-thiazol'); 4,26 (s, 2H, CH₂OH); 3,8 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 1,21 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky, vycházeje z odpovídajících esterových derivátů se mohou přiopravit následující sloučeniny

3- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; a

4- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)butanamid.

Příklad 9

Příprava 2-(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}1,3-thiazol-2-yl)acetamidu

Směs 2-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu (0,5 g, 1,4 mmol), 2M dimethylaminu v methanolu (3,5 ml, 7 mmol) a jodidu draselného (0,116 g, 0,7 mmol) se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 6 hodin. Po ochlazení se roztok zředí vodou, okyselí se 1N HCI a extrahuje se diethyletherem k eliminaci nezreagovaných produktů. Vodný roztok se poté alkalizuje 1N NaOH a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Získaný zbytek se čistí chromatograf i í na silikagelu za použití směsi CH₂CI₂:MeOH 97:3 a poté 95:5 jako eluentu. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 20% výtěžku (0,1 g) jako světle žlutá pevná látka.

t.t. 70 až 71 °C

9

9999 9999

H-NMR (DMS0-d6) ppm: 12,1 (s, br, 1H, NH); 11,8 (s, br, 1H, NH); 7,17 (s, 1H, H4-thiazol); 6,95 (s, 1H, H5thiazol'); 3,75 (s, 2H, CH₂NMe₂); 3,17 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, 1H, CHMe₂); 2,12 (s, 6H, NMe₂); 1,22 (d, 6H, CHMe₂).

Příklad 10

Příprava (2-(2-{[2-dimethylamino)-2-oxoethyliamino}-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl1,3-thiazol-2-yl)acetamidu

Směs 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu (0,6 g, 2,12 mmol), 2-chlor-N,N-dimethylacetamidu (0,27 ml, 1,96 mmol) a suchého uhličitanu draselného (0,54 g, 3,92 mmol) v suchém DMF (5 ml) se míchá při 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, roztok se zředí vodou a extrahuje se CHCI₃. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití CH₂CI₂ a poté směsí CH₂CI₂:MeOH jako eluentu. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 62% výtěžku (0,5 g) jako bezbarvá pevná látka, t.t. 211 až 213 °C.

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,02 (s, 1H, H4-thiazol); 6,75 (s, 1H, H5-thiazol'); 5 (s, 2H, NHCH₂); 3,43 (s, 2H, NHCOCH₂); 3,55 (s, 2H, CH₂); 3,1 (s, 3H, NMe); 2,98 (m, 1H, CHMe₂); 2,82 (s, 3H, NMe); 1,2 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky, vycházeje z odpovídajícího alkylhalogenidu se mohou připravit následující sloučeniny

2-{2-[2-amino-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid

t.t. 172 až 174 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,6 (s, br, 1H, NHCO); 7,2 (s, br, 1H, NH); 7,09 (s, 1H, H4-thiazol); 6,72 (s, 1H, H5-thiazol'); 4,7 (s, 2H, NHCH₂); 3,45 (s, 2H, NHCOCH₂); 2,95 (m, 1H, CHMe₂); 1,2 (d, 6H, CHMe₂);

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

·* ·· · ·· ·· • · · Φ ·♦« · · · * « 9 9 9 9 9 9 *

J / 9 · 9 · · 9999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 ·« 9 99 9999

2-[2-(1 -adamantylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1, 3-thiazol-2-yl )-2-(4-{[2-(4-methyl-1 piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

2-[4-(1-adamantylamino)fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; a

2-(4-{[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amino}fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.

Příklad 11

Příprava N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyl[2-(4-methyl-1-piperarzinyl)ethyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamidu

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}1,3-thiazol-4-yl)acetamid (1 g, 2,45 mmol) a 40% formaldehyd ve vodě (0,17 ml, 2,45 mmol) se smíchají s CHCI₃ (10 ml) a poté se zpracují triacetoxyborohydridem sodným (0,727 g, 3,43 mmol). Směs se míchá při teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Reakční směs se zalije přidáním vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje s CHCI3. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá po chromatografickém čištění v 75% výtěžku.

• a · ·· ·· • · · · · · • · · a · a a aa·· a a a a a a aaa aa a aa aaaa

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

2-{2-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol2-yl)acetamid,

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyl[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-1,3-thiazol4-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

2- {4-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol -2-yl)acetamid;

3- [[2-({2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetyl}amino)-1,3-thiazol-5-yl](methyl)aminojpropylacetát;

2-[[2-({2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetyl}amino)-1,3-thiazol-5-yl](methyl) aminojethyl acetát;

2- [[2-({2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)-1,3-thiazol-5-yl](methyl)aminojethylacetát; a

3- [[2-({2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)-1,3-thiazol-5-yl](methyl)aminojpropylacetát.

Příklad 12

Příprava N-(4-{2-[(5-izpropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-methoxyacetamidu

K roztoku 2-methoxyoctové kyseliny (41 μΙ, 0,53 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml), Ncyklohexylkarbodiimidu, N'-methylpolystyrenu (0,53 g, náplň 2 mmol/1g, 1,064 mmol), předběžně promytém s CH2CI2 (5 ml x 3) se přidají 4-DMAP (0,032 g, 0,266 mmol) a roztok 2-(4-aminofenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu (0,076 g, 0,266 mmol) ve směsi CH2CI2 a DMF (0,4 ml/0,6 ml). Reakčni směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti okolo 72 hodin, pryskyřice se odfiltruje, promyje se s CH2CI2 (10 ml x 3), filtrát se spojí, promyje se vodou, 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, suší se a odpaří.

• Φ ·· • ΦΦΦ · φ·· • ΦΦΦ • · φ ···· φφφφ • Φ φφ φ φ φφφφ

ΦΦΦ φ φ · φφφφφφφ · φ • φ ΦΦΦ φ φφ φφφφ

Analogicky, vycházeje z odpovídajících karboxylových kyselin se mohou připravit následující sloučeniny:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid;

N-(4-2-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-4-izoxazolkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-3,5-dimethyl-4-izoxazolkarboxamid;

(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyljbenzamid;

4-(acetylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyljbenzamid;

4-(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyljbenzamid;

4-(aminosulfonyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyljbenzamid;

2-chlor-2,2-difluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyljacetamid;

1- acetyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)aminoj-2-oxoethyl}fenyl)-4-piperidinkarboxamid;

N'1'-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)sukcinamid;

2- [4-(dimethylamino)fenyl]-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}• 9 fenyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-[5-(1-pyrrolidinyl)-2H1,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid.

Příklad 13

Příprava N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetamidu

Směs 2,8 g (0,01 mol) 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol2-yl)acetamidu, 4,84 g (0,02 mol) ethyljodbutyrátu a 2,76 g (0,02 mol) uhličitanu draselného v 50 ml absolutního ethanolu se míchá při zpětném toku 5 hodin. Směs se ochladí a filtruje a soli se promyjí 20 ml ethanolu. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml CH2CI2. Roztok se promyje 30 ml vody, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi CH₂CI₂:MeOH 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 30% výtěžku (1,05 g).

Příklad 14

Příprava 1 -(2,2-diethoxyethyl)cyklopropanu

Diazomethan (6,17 g, 147 mmol) se přidá po kapkách k 3,02 g (21 mmol) 3-butenyldiethylacetalu v 10 ml suchého etheru za intenzivního míchání při teplotě 0 °C.

Potom se přidá najednou 70 mg (0,312 mmol) octanu paladnatého v 50 ml suchého etheru. Míchání pokračuje při 0 °C dokud dochází k vývoji N₂ (10 min.). Ether se oddestiluje na objem reakční směsi 10 ml. Sraženina se odfiltruje na skleněné fritě a filtrát se odpaří. Surový produkt (2,57 g) obsahuje 97 % sloučeniny uvedené v názvu (GC), který se použije bez dalšího čištění.

·· · • · ► ·· ···· » » · ·· ·· · ·

Příklad 15

Příprava 2-cyklopropylacetaldehydu

1-(2,2-Diethoxyethyl)cyklopropan (2,57 g, 16 mmol) se suspenduje ve vodné HCI (0,1M, 120 ml) a míchá se při teplotě místnosti 30 hodin, kdy TLC indikuje komplexní konverzi produktu za získání zakaleného roztoku. Reakční směs se poté extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylacetátu 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje (1,07 g, 80 %).

Příklad 16

Příprava 2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-amino-1,3-thiazol -2-yl)acetamidu

Roztok 2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-y I)acetamidu (1 g, 3,23 mmol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 10% Pd/C (0,1 g, 10% hmotn./hmotn.) při teplotě místnosti po dobu okolo 5 hodin.

Reakční směs se filtruje a odpaří. Zbytek se trituruje s diizopropyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 89% výtěžku (0,8 g).

Analogicky se může připravit následující sloučenina, vycházeje z odpovídajícího nitroderivátu:

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetamid.

Příklad 17

Příprava 3-{[2-(2-2acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]amino)-1,3-thiazol-5-yl]amino}propylacetátu

Roztok 2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5amino-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu (0,5 g, 1,79 mmol), 3-brompropylacetátu (0,4 g, 2,15 mmol), 2,6-lutidinu (0,25 ml, 2,15 mmol) v DMF (10 ml) se zahřívá na 70 °C po dobu okolo 72 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí se 0,5N HCI a extrahuje se s CH2CI2. Vodná ·· · *·· vrstva se upraní na pH 7/8 za pomoci 0,5N NaOH a extrahuje se s CH2CI2.

Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi CH2Cl2:MeOH 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 45% výtěžku.

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

2-{[2-({2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)-1,3-thiazol-5-yl]amino}ethylacetát;

2-{[2-({2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetyl}amino-1,3-thiazol-5-yl]amino}ethylacetát; a 2-{[2-({2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetyl}amino-1,3-thiazol-5-yl]amino}propylacetát.

Příklad 18

Příprava 2-[2-)acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]1,3-thiazol-2~yl}acetamidu

3-[[2-({2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino-1,3-thiazol-5-yl](methyl)amino]propylacetát (0,5 g, 1,27 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a působí se na něj 1N NaOH (1,4 ml, 1,4 mmol) při teplotě okolo 0 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi CH2CI2 a vody. Organická vrstva se chromatografuje na silikagelu za použití směsi CH2CI₂:MeOH 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 40% výtěžku.

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)amino]-1,3-thiazol2-yl}acetamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-1,3thiazol-2-yl}acetamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)amino]-1,3-thiazol-2yljacetamid; a » · • · · · · · · • 9 9 9 9 9

9 99 99999

9 9 9 9

9999 99·· ·· ·

9 9 9

9 ·

9 9

9· 9999

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)amino]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-2yljacetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol2-yl}acetamid; a

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(³-hydroxypropyl)amino]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid.

Je zřejmé, že existuje řada modifikací a variací na základě shora uvedených technik. Je proto třeba vzít v úvahu, že na základě rozsahu přiložených nároků může být vynález uskutečňován jinak, než je specificky popsáno v tomto dokumentu.

Claims

1. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát, představovaný obecným vzorcem I nebo II kde

R je (i) atom halogenu, nitroskupina, neboje nebo skupina vybraná z pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino a azabicyklo[3.2.2]nonanu; nebo (ii) aminoskupina, případně dále substituována jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, arylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, a arylalkylkarbonyl, kde alkylové části jsou případně dále substituovány jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami; nebo (iii) C3 -Οβ cykloalkylová skupina, případně substituovaná C1-C6 alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem; nebo (iv) C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo arylalkylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, alkylthio, alkoxy, C1-C6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylthio, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, hydroxyaminokarbonyl, alkoxyaminokarbonyl, C₂-C₄ alkenyl, C2-C4 alkynyl, C₃-C₆cykloalkyl, alkyl-C₃-C6 cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylamínosulfonyl, alkylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, arylaminosulfonyl, arylalkylaminosulfonyl, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, • · alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylalkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino, a azabicyklo[3.2.2]nonan; nebo (v) arylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, alkylthio, alkoxy, C1-C6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylthio, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, hydroxyaminokarbonyl, alkoxyaminokarbonyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3Cecykloalkyl, alkyl-C3-C₆ cykloalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, arylaminosulfonyl, arylalkylaminosulfonyl, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylalkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-alkylpiperazino, N-arylpiperazino, N-arylalkylpiperazino, piperidino, a azabicyklo[3.2.2]nonan; nebo

R1 je atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino nebo dilakylaminovými skupinami;

R4 je karboxy, perfluorovaná alkylová skupina, C2 -C4 alkynylová skupina, 2oxopyrrolidinyová skupina, piperidinylová skupina nebo C1-C6 alkylová skupina nebo arylová skupina, která je případně substituovaná jak je popsáno shora pro R;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

2. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 1, který je představován obecným vzorcem I.

• ·

3. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 1, který je představován obecným vzorcem II.

4. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát, podle nároku 1, kde

L je vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenyl, thiazol, imidazol, oxazol, pyrazol, izoxazol, thiofen, pyridin a pyrimidin;

R je (i) atom halogenu, (ii) skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylamino, alkylamino nebo dialkylamino, kde alkylová část je případně dále substituována jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami, (iii) C₃-C₆ cykloalkylová skupina, případně substituovaná alkylovou skupinou, (iv) přímá nebo rozvětvená C1-C4 alkylová skupina nebo arylalkylová skupina, která je případně substituována jak je uvedeno shora, nebo (v) případně substituovaná arylová skupina;

R1 je vodík nebo C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná hydroxy nebo aminoskupinou;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát, podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yI) -2-naftamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) -2-fenylacetamid;

2,2,3,3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid,

2-fluoro-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl)• · acetamid;

2-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1_I3-thiazol-2-yl)-3-oxo-beta alanin;

4-[(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yi )-4-oxobutanová kyselina;

3- amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2“yl)amino]-2-oxoethyl}-1_I3-thiazol-2-yl)propanamid;

2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1_l3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

4- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1_l3-thiazol-2-yl)butanamid;

4-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1_l3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1_I3-thiazol-2-yl)butanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methyl -1 -piperazinyl)acetamid;

2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2- oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-1 -pyrrol idiny I )-1,3-thiazol-4-yl]acetamid; 2-[4-(dimethylamino)fenyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1 H-1,2,3,4-tetraazoi-l -yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-pyrrolidin48 tt ·· » · · • · ♦ · • 9

9999 karboxamid;

3- (1H-benzimidazol-2-yl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl·1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;

1 -acetyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-4-piperidinkarboxamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yi)acetamid;

3,3,3-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl) propanamid

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)ethyl]amino}-1,3-thíazol-4-yl)acetamid

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyl[2-(4-morfolinyl)ethyl)]amino }-1,3-thiazoI-4-yl)acetamid;

2-{2-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1_l3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(2-{[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-{2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(44[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-(methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

2-{4-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1_l3-thiazol-2-yl)acetamid; 2444(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(44[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]amino}fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2yl)acetamid;

244-(1-adamantylamino)fenyl)-N45-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2444(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(44[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amino}fenyl)-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

244-(acetylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(442-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid;

N-(442-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid;

N-(442-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-2-pyrazinkarboxamid;

N-(442-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-methyl-4-isoxazolkarboxamid;

N-(442-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-3,5-dimethyl-4-izoxazolkarboxamid;

(dimethylamino)-N-(4424(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)benzamid;

4-(acetylamino)-N-(4424(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)50 • · ·· ···· »· ·· • · φ ♦ φ · φφ ·· h Φ Φ ♦ > Φ ♦ » · · » Φ · »· ΦΦΦΦ benzamid;

4-(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1_I3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)benzamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-1,3-benzodioxol-5-karboxamid;

2-chloro-2,2-difluoro-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1_l3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)acetamid;

1- acetyl-N-(442-[(5-izopropyl-1,34hiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4-piperidinkarboxamid;

ΝΊ '-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)sukcinamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-methoxyacetamid;

3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)aminoJ-2-oxoethyl}fenyl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-[5-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid;

2-cyklopropyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1_I3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(442-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-pyrazinekarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-propynamid; N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-karboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-3,3-di51 ·· ·· » · · !

« · · • · • · ·· ··· • · • · ··* · methylbutanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-butenamid;

3-cyklopentyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-thienyl)· acetamid;

2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-{(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-oxoethyl}-1,3-thiazol-2yl)-(4 -pyridinylsulfanyl)acetamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid;

2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid;

N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamid.

6. Způsob přípravy 2-amino-1,3-thiazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III:

·« ·· • · · ¹ • · · ’ »· ··

I · * ' «««· se sloučeninou obecného vzorce IV:

kde R, L, Ri, R₂ a R₃ mají význam uvedený v nároku 1 a Z je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R, L, Ri, R₂ a R₃ mají význam uvedený v nároku 1.

7. Způsob přípravy 2-amino-1,3-thiazolového derivátu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se t í m, že zahrnuje:

reakci sloučeniny obecného vzorce I (O se sloučeninou obecného vzorce V:

R₄-COX (V) kde R, R_b L a R₄ mají význam uvedený v nároku 1 a X je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, za vzniku 2-amino-1,3-thiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem II, kde R, L, R1 a R₄ mají význam uvedený v nároku 1.

8. Způsob přípravy 2-amino-1,3-thiazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VI:

R'-Y (VI) kde R' má významy R₂ nebo R₃, ale jiné než vodík a Y je vhodná odštěpující se skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je jiné než vodík; a případně se 2-amino-1,3-thiazolový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo II převede na jiný 2-amino-1,3-thiazolový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo II a/nebo na jeho sůl.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 2amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo.

10. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 1, pro použití při léčení buněčných proliferačních chorob savce, souvisejících s aktivitou kinázy, závislou na změněných buňkách.

11. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, pro použití při léčení, kde buněčná proliferační choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina, Alzheimerova choroba, virové infekce, autoimunní choroby nebo neurodegenerativní choroby.

12. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 11, pro použití při léčení, kde rakovina je vybrána ze skupiny, která zahrnuje karcinom, karcinom plochých buněk, hematopoézní nádory myeloidní nebo lymfoidní linie, nádory mezenchymálního původu, nádory centrálního nebo periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulární rakovinu a Kaposiho sarkom.

13. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, pro použití při léčení, kde buněčná proliferační choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní hyperplazie prostaty, familiální adematozní polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fibróza, artritická glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.

14. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, pro použití k inhibici angiogenéze nádorů a vzniku metastáz.

15. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, pro použití k inhibici buněčného cyklu a nebo inhibici závislou na cdk/cyklinu.

»4

16. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, pro použití při léčení buněčných proliferačních chorob savce, kde se savec dále podobí v případě potřeby režimu radiační terapie nebo chemoterapie v kombinaci s alespoň jedním cytostatickým nebo cytotoxickým činidlem.

17. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, který je představován obecným vzorcem I.

18. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, který je představován obecným vzorcem II.

19. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, kde

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

20. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát podle nároku 10, který se vybere ze skupiny sloučenin uvedených v nároku 5.

21. 2-Amino-1,3-thiazolový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 1, pro použití při léčení buněčných proliferačních chorob savce, souvisejících s aktivitou kinázy, závislou na změněných buňkách, kde savcem je člověk.