UA72538C2 - Arylmethylcarbonylaminothiazole derivatives and use thereof as antitumoral agents - Google Patents
Arylmethylcarbonylaminothiazole derivatives and use thereof as antitumoral agents Download PDFInfo
- Publication number
- UA72538C2 UA72538C2 UA2002031948A UA2002031948A UA72538C2 UA 72538 C2 UA72538 C2 UA 72538C2 UA 2002031948 A UA2002031948 A UA 2002031948A UA 2002031948 A UA2002031948 A UA 2002031948A UA 72538 C2 UA72538 C2 UA 72538C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- thiazol
- isopropyl
- amino
- oxoethyl
- acetamide
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 273
- -1 pyrrolidino, morpholino, piperazino Chemical group 0.000 claims description 188
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 13
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 5
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MENMPXBUKLPJKR-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(N)S1 MENMPXBUKLPJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 2
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 2
- 102400000125 Cyclin-dependent kinase 5 activator 1, p25 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical class NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WZTXCPSRLMZFMH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetaldehyde;2,2-diethoxyethylcyclopropane Chemical compound O=CCC1CC1.CCOC(OCC)CC1CC1 WZTXCPSRLMZFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHSFNAHHRSSRY-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-2-iodobutanoate Chemical compound CCC(I)(CC)C([O-])=O DQHSFNAHHRSSRY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQZWGJCYKAPJGI-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-thiazol-4-amine Chemical class NC1=CSC(N=C=O)=N1 RQZWGJCYKAPJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-M 5-bromopentanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXYAYILDSNLZLU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1CC1 BXYAYILDSNLZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- SCQBDADQAVXTMZ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=NC=CS1 SCQBDADQAVXTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical class [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009923 sugaring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Даний винахід стосується похідних арилметил-карбоніламінотіазолу і, більш конкретно, стосується похідних 2-(арилметил-карбоніламіно)-1,3-тіазолу, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять, а також їх застосування у якості терапевтичних агентів, особливо у лікуванні раку та клітинних проліферативних розладів.
Декілька цитотоксичних лікарських засобів, таких як фторурацил, доксорубіцин та камфототецини, викликають ушкодження ДНК або впливають на клітинні метаболічні шляхи і, таким чином, в багатьох випадках опосередковано викликають блокування клітинного циклу. Тому, необоротно ушкоджуючи нормальні та ракові клітини, ці агенти є достатньо токсичними та мають багато побічних дій.
Зважаючи на це, бажаними є сполуки, які можуть діяти як дуже специфічні протипухлинні агенти через їх здатність селективно викликати пригнічення та апоптоз клітин пухлини, порівняно ефективні, але зі зменшеною токсичністю, ніж лікарські засоби, які доступні на даний момент.
Відомо, що проходження клітинного циклу керується рядом точок контролю, які ще називаються обмежувальними точками, які регулюються видом ензимів, які відомі як залежні від циклінкінази (зцк).
В свою чергу, залежні від циклінкінази самі регулюються на багатьох рівнях, таких як, наприклад, зв'язування з циклінами.
Координована активація та інактивація різних комплексів циклін/зцк необхідна для нормального проходження клітинного циклу. Обидві критичні (31-5 і 52-М транзиції контролюються активацією різних дій циклін/зцк. Вважають, що у випадку С1, циклін О/цзк4 і циклін Е/цзк2 опосередковують включення 5-фази.
Проходження 5-фази вимагає дії цикліну А/зцк2, в той час як активація цикліну А/зцка2 (зцк1) та цикліну В/зцк2 необхідна для включення метафази. Загальним посиланням на цикліни та залежні від циклінкінази є,
Інаприклад, Кеміп Кк. Умерегег еї аї, в Ехр. Оріп. Іпмеві. Огидв, 1998, Мо1.7(6), 865-887.21|.
Точки контролю ушкоджені в клітинах пухлини частково через ушкоджену регуляцію активності зцк.
Наприклад, змінена експресія цикліну Е і циклін залежних кіназ спостерігається в клітинах пухлини, а видалення інгібітору цзк гена р27 КІР у мишей викликало збільшення випадків раку.
Показники, які збільшились, обгрунтовують думку, що циклін залежні кінази є ферментами, які обмежують швидкість проходження клітинного циклу та, таким чином, є молекулярними об'єктами для терапевтичного втручання. Особливо безпосереднє інгібування активності цзк/циклінкінази може стати у нагоді у обмеженні нерегульованої проліферації клітин пухлини.
Метою даного винаходу є одержання сполук, корисних у лікуванні проліферативних розладів в клітині, асоційованих з активністю кінази змінених клітин. Ще одною метою даного винаходу є одержання сполук, які мають інгібуючу зцк/циклінкінази активність.
Ще одною метою даного винаходу є одержання сполук, корисних у терапії у якості протипухлинних агентів, але у яких відсутні, беручи до уваги токсичність та побічні дії, недоліки, властиві наявним на даний момент протипухлинним лікарським засобам, які були описані вище.
Дані винахідники виявили, що похідні 2-аміно-1,3-тіазолу мають інгібуючу зцк/циклінкінази активність і тому є корисними у терапії у якості протипухлинних агентів у яких відсутні, беручи до уваги токсичність та побічні дії, недоліки, властиві наявним на даний момент протипухлинним лікарським засобам, які були описані вище.
Більш конкретно, сполуки згідно з даним винаходом корисні у лікуванні багатьох ракових захворювань, які включають, але не обмежуються ними: карциному, таку як міхура, грудини, товстої кишки, нирок, печінки, легень, включно з дрібноклітинним раком легень, стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунку, шийки, щитовидної залози, простати та шкіри, включно з карциномою лускатих клітин; гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження включно з лейкозом, гострим лімфоцитарним лейкозом, гострим лімфобластним лейкозом, лімфомою В-клітин, лімфомою Т-клітин, лімфомою Ходжкіна, не-ходжкінською лімфомою, лімфомою волосатих клітин та лімфомою Беркітта, гемопоетичні пухлини мієлоїдного походження, включно з гострими та хронічними мієлогенними лейкозами, мієлодиспластичним синдромом та промієлоїдним лейкозом; пухлини мезенхімного походження, включно з фібросаркомою та рабдоміосаркомою; пухлини центральної та периферійної нервової системи, включно з астроцитомою, нейробластомою, гліомою та шваномою; іншими пухлинами, включно з меланомою, семіномою, тератокарциномою, тироїдним фолікулярним раком та саркомою Капоші.
Через провідну роль залежних від цикліну кіназ в регуляції клітинної проліферації, похідні 2-аміно-1,3- тіазолу також корисні у лікуванні рядку клітинних проліферативних розладів, таких як, наприклад, доброякісної гіперплазії простати, сімейного аденоматозного поліпозу, нейрофіброматозу, псоріазу, проліферації клітин гладком'язової судинної стінки, асоційованої з атеросклерозом, легеневого фіброзу, артритного гломарулонефріту та післяопераційного стенозу та повторного стенозу.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути корисними у лікуванні хвороби Альцгеймера, що передбачається тим фактом, що зцк5 включена в фосфорилювання тх-протеїну (У.Віоспет. 117,741-749, 19951).
Сполуки згідно з даним винаходом у якості модуляторів апоптозу можуть також бути корисними у лікуванні раку, вірусних інфекцій, запобіганню розвитку СНІДу у ВІВ-інфікованих осіб, аутоїмунних захворювань та нейродегенеративних розладів.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути корисними у інгібуванні ангіогенезису та метастаз пухлини.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також виступати як інгібітори інших протеїнкіназ, наприклад, протеїнкінази С, пег2, гай, МЕКТ, МАР кінази, ЕСЕ рецептора, РОСЕ рецептора, ІСЕ рецептора, РІЗ кінази, вілкінази, 5гс, АБІ, і тому бути ефективними у лікуванні хвороб, пов'язаних з іншими протеїнкіназами.
Відповідно, даний винахід включає спосіб лікування клітинних проліферативних розладів, пов'язаних з активністю кінази, пов'язаної зі зміненими клітинами, шляхом призначення ссавцю, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості 2-аміно-1,3-тіазолу, представленого формулою (І) або (ІІ):
гії ну ї
Кв
М (в) (є) «уч (0 т де
Ї є фенільною групою або 5 або 6-ч-ленним ароматичним гетероциклом з одним або більше гетроатомами, вибраними групи, яка складається з азоту, кисню і сірки;
Е є (ї) атомом галогену, нітро групою, або він вибраний з групи, яка складається з піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкіл піперазино, М-арил-піперазино, М-арилалкіл-піперазино, піперидино і азабіцикло!|3.2.2|нонану; або (її) аміно групою, необов'язково, у свою чергу заміщеною одною або більше групами, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з алкілу, арилу, арилалкілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу і арилалкілкарбонілу, в якій алкільні групи, необов'язково, у свою чергу заміщені одною або більше гідрокси або аміно групами; або (ії) а Сз-Свециклоалкілом, необов'язково, заміщеним нерозгалуженою або розгалуженою С1-Свалкільною групою; або (м) нерозгалуженою або розгалуженою Сі-Свалкільною групою або арилалкільною групою, яка, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого С1-Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксиамінокарбонілу, алкоксиамінокарбонілу, С2-Слалкенілу, С2-Слалкінілу, Сз-Сециклоалкілу, алкіл-Сз-Свциклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, амінсульфонілу, алкіламіносульфонілу, диалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, ариламіносульфонілу, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, диалкіламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино, (4 азабіцикло!|3.2.2|нонану; або (у) арильною групою, яка, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого
Сі-Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксиамінокарбонілу, алкоксиамінокарбонілу, Со-Слалкенілу, Со-Сазалкінілу, Сз-Сециклоалкілу, алкіл-Сз-
Свциклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, амінсульфонілу, алкіламіносульфонілу, диалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, ариламіносульфонілу, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, диалкіламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіцикло!|3.2.2|нонану;
Ві є атомом водню або нерозгалуженою або розгалуженою Сі-Сзалкільною групою, необов'язково, заміщеною одною або більше гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, або диалкіламіно групами;
Аг? і з, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню, циклоапкільною групою, нерозгалуженою або розгалуженою Сі-Свалкільною групою або арильною групою, кожна з яких є, необов'язково, заміщеною як описано вище для Е; або
В» і Кз, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-морфолінільне, 1-піперазинільне, М- алкілпіперазинільне, М-арилпіперазинільне, М-арилалкілпіперазинільне, піперидинільне, піролідинільне, 2- оксо-1-піролідинільне, імідазолільне або 3-азабіцикло/3.2.2|нонільне кільце;
Ва є карбокси, перфторованою алкільною групою, С2-Сзалкінільною групою, 2-оксопіролідинільною, піперидинільною або нерозгалуженою або розгалуженою С1і-Свалкільною групою, або арильною групою, яка, необов'язково, заміщена як описано вище для Є; або її рармацевтично прийнятною сіллю.
У переважному втіленні даного винаходу клітинний проліферативний розлад вибраний з групи, яка складається з раку, хвороби Альцгеймера, вірусних інфекцій, аутоїмунних захворювань або нейродегенеративних розладів.
Окремими видами раку, які можуть лікуватись, є карциноми, карциноми лускатих клітин, гемопоетичні пухлини мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлини мезенхімного походження, пухлини центральної та периферійної нервової системи, меланома, семінома, тератокарцинома, остеосаркома, пігментна ксенодерома, кератоктантома, тироїдний фолікулярний рак і саркома Капоші.
В іншому переважному втіленні вищеописаного способу клітинний проліферативний розлад вибраний з групи, яка складається з доброякісної гіперплазії простати, сімейного аденоматозного поліпозу, нейрофіброматозу, псоріазу, проліферації клітин гладком'язової судинної стінки, асоційованої з атеросклерозом, легеневого фіброзу, артритного гломарулонефріту та післяопераційного стенозу та повторного стенозу.
Крім того, спосіб згідно з даним винаходом включає інгібування ангіогенезису та метастаз пухлини. Спосіб згідно з даним винаходом може також передбачати інгібування клітинного циклу або зцк/циклін залежного інгібування.
Даний винахід також включає 2-аміно-1,3-тіазол, представлений формулою (І) або (11): гії
У я (І)
В В,
М (в) (в) «уч (0 т де
І є фенільною групою або 5 або б членним ароматичним гетероциклом з одним або більше гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки;
Е є (ї) атомом галогену, нітро групою, або він вибраний з групи, яка складається з піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілу, піперазино, М-арил-піперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино, і азабіцикло!|3.2.2|нонану; або (і) аміно групою, необов'язково, у свою чергу заміщеною одною або більше групами, які є однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з алкілу, арилу, арилалкілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу і арилалкілкарбонілу, в якій алкільна група, необов'язково, у свою чергу заміщена одною або більше гідрокси або аміно групами; або (її) Сз-Свциклоалкілом, необов'язково, заміщеним нерозгалуженою або розгалуженою С1і-Свалкільною групою; або (м) нерозгалуженою або розгалуженою Сі1і-Свалкільною групою або арилалкільною групою, необов'язково, заміщеною одним або більше галогеном, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженим або розгалуженим Сі-Свалкілом, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксиамінокарбонілом, алкоксиамінокарбонілом, С2-Сзалкенілом, С2-Саалкінілом, Сз-
Сециклоалкілом, алкіл-Сз-Сециклоалкілом, алкілкарбонілом, арилкарбонілом, арилалкілкарбонілом, алкілсульфонілом, арилсульфонілом, арилалкілсульфонілом, амінсульфонілом, алкіламіносульфонілом, ариламіносульфонілом, диалкіламіносульфонілом, алкілкарбоніламіно, арилалкіламіносульфонілом, арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, ариламінокарбонілом, арилалкіламінокарбонілом, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино або азабіцикло!|3.2.2|нонаном; або (м) арильною групою, необов'язково, заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого
Сі-Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксиамінокарбонілу, алкоксиамінокарбонілу, Со-Слалкенілу, Со-Сазалкінілу, Сз-Сециклоалкілу, алкіл-Сз-
Свциклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, амінсульфонілу, алкіламіносульфонілу, ариламіносульфонілу, диалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, диалкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіцикло!|3.2.2|нонану;
Ві є атомом водню або нерозгалуженою або розгалуженою Сі-Сзалкільною групою, необов'язково, заміщеною одним або більше гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, або диалкіламіно групою;
Аг? і з, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню, циклоалкільною групою, нерозгалуженою або розгалуженою Сі-Свалкільною групою або арильною групою, кожна з яких, необов'язково, заміщена як описано вище для ЕК; або
В» і Кз, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-морфолінільне, 1-піперазинільне, М- алкілпіперазинільне, М-арилпіперазинільне, М-арилалкілпіперазинільне, піперидинільне, піролідинільне, 2- оксо-1-піролідинільне, імідазолільне або 3-азабіцикло/3.2.2|нонільне кільце;
Ва є карбокси, перфторованою алкільноою групою, Со-Слалкенільною групою, Со-Сзалкінільною групою, 2- оксопіролідинільною, піперидинільною або нерозгалуженою або розгалуженою С1і-Свалкільною групою або арильною групою, необов'язково, заміщеною як описано вище для Є; або її рармацевтично прийнятною сіллю.
Даний винахід також включає спосіб одержання описаної вище похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, або її фармацевтично прийнятної солі, шляхом: реакції сполуки, представленої формулою (ІІ):
М
/ х чи (1) з сполукою, представленою формулою (ІМ): г я, кант, (М) в,
Кк, де
А, І, Ві, Р» і Кз мають вказані вище значення, і 7 є гідрокси або відповідною відхідною групою, з одержанням похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленою формулою (І), де ЕК, Г,, Кі, Р» і Кз мають вказані вище значення.
Даний винахід також включає спосіб одержання описаної вище похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, або її фармацевтично прийнятної солі, шляхом: реакції сполуки, представленої формулою (І); / М о ва Х Ху, ()
М
Н в, зі сполукою, представленою формулою (М):
Во--СОХ (М) де
В, А: Гі Ка мають вказані вище значення, і
Х є гідрокси або відповідною відхідною групою, такою як хлор або бром, з одержанням похідної 2-аміно- 1,3-тіазолу, представленої формулою (Ії), де ЕК, Г.,, Кі і К. мають вказані вище значення.
Даний винахід також включає спосіб одержання описаної вище похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, або її фармацевтично прийнятної солі, шляхом: реакції похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленої формулою (І), де обидва або принаймні один з Рг і Ез є атомом водню, зі сполукою, представленою формулою (МІ): вУ (МІ) де
В' має значення ЕР» або Рз, але не є воднем, і
У є відповідною відхідною групою, з одержанням похідної 2-аміно-1,3-тіазолу формули (І), де обидва або принаймні один з Е2 і Кз не є воднем; і, необов'язково, перетворення похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленою формулою (І) або (Ії), в іншу похідну 2-аміно-1,3-гіаазолу, представленою формулою (І) або (ІІ), і/або в ' її сіль.
Даний винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить описану вище похідну 2-аміно-1,3- тіазолу і принаймні один фармацевтично прийнятний носій і/або розріджувач.
Більш повне розуміння даного винаходу та багато його супутніх переваг можна одержати та зрозуміти з наступного детального опису.
Декотрі 2-аміно-1,3-тіазоли є відомими у якості гербіцидів, проміжних сполук синтезу або навіть у якості терапевтичних агентів. Поміж них є, наприклад, 2-бензамідо-1,3-тіазоли відомі як протиалергічні агенти (ЕР-А- 261503, МаІєав 5.Р.А.); 5-алкіл-2-фенілалкілкарбоніламіно-1,3-тіазоли відомі як інгібітори протеїнкінази С (МО 98/04536, Оївика Рпаптасешіїса! Со.); 5-арилтіо-2-ациламіно-1,3-тіазоли відомі як протипухлинні агенти (ЕР-А- 412404, Ецізамжма РНагт. Со.); 4-аміно-2-карбоніламіно-1,3-тіазоли відомі як інгібітори залежної від циклінкінази (УУО 99/21845, Адопгоп РНаптасеціїсаї!5 Іпс.).
Як вживається тут, якщо не вказано інше, термін атом галогену стосується атому фтору, хлору, брому або йоду.
Як вживається тут і якщо не зазначено інше, терміни алкіл і алкокси включають Сі-Свалкільну і С1-
Свалкокси групи. Термін нерозгалужений або розгалужений включає Сі-Свалкільну або Сі-Свалкокси групу, вибрану з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, сек-бутилу, трет, н-пентил, н-гексил, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і тому подібне.
Таким чином, термін М-алкілпіперазиніл, алкілсульфоніл, алкілкарбоніл, алкілтіо, диалкіламіно, алкоксиаміно, арилалкіл, алкіламіно, алкілциклоалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбоніламіно і тому подібне, включає вищезазначені групи, де алкіл і алкокси фрагменти мають, наприклад, Сі-Свалкільну або алкокси групи.
Якщо не вказано інше, термін циклоалкіл стосується Сз-Свциклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, а також циклоалкільних і з'єднаних містечковим зв'язком циклоалкільних груп, яки мають до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, адамантанна група.
Термін арил включає моно-, бі- або полі- карбоциклічні або гетероциклічні вуглеводні, які мають від 1 до 4 циклічні системи, в яких принаймні одне з кілець є ароматичним, або конденсованим або з'єднаним одне з одним одинарним зв'язком. Таким чином, ці групи можуть мати від 5 до 20 атомів вуглецю, переважно від 6 до атомів вуглецю.
Термін гетероцикл, який відповідно включає гетроароматичні кільця, включає 5 або б членні насичені або ненасичені карбоцикли, в яких один або більше атомів вуглецю заміщені одним або більше атомами вибраними, з азоту, кисню і сірки.
Прикладами переважних арильних груп є феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, інданіл, інденіл, біфеніл, бензоциклоалкіл, наприклад, біцикло(4.2.0|окта-1,3,5,-триєн, бензогетероцикліл, наприклад, бензодиоксоліл, хіноксаліл, індоліл, необов'язково, бензоконденсований піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідил і тому подібне.
Термін Сг-Слалкеніл або алкініл включає групу, вибрану з вінілу, алілу, 1-пропенілу, ізопропенілу, 1- бутанолу, 2-бутенілу, З-бутенілу, етинілу, пропінілу, бутинілу і тому подібне.
Термін перфторований алкіл і алкокси група стосується Сі-Салкілу або алкокси групи у свою чергу заміщеної більше ніж одним атом фтору, таким як, наприклад, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2,2- пентафторетил, трифторметокси і тому подібне.
Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) або (ІІ) включають кислотно адитивні солі включно з органічними або неорганічними, наприклад, азотну, соляну, бромводневу, сірчану, перхлорну, фосфорну, оцтову, трифтороцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, щавлеву, малоневу, яблуневу, малеїнову, винну, лимонну, бензойну, коричну, мандельну, метансульфонову, ізетіонову і саліцилову кислоту, а також солі з органічними та неорганічними основами, наприклад, лужні або лужноземельні метали, особливо натрію, калію, кальцію або магнію гідроксиди, карбонати або бікарбонати, ациклічні або циклічні аміни, переважно метиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін або піперидин.
Сполуки формули (І) або (І) можуть мати асиметричні атоми вуглецю і тому можуть існувати або в рацемічних домішках або як окремі оптичні ізомери.
Відповідно, застосування у якості протипухлинних агентів усіх можливих ізомерів та їх домішок, а також метаболітів та фармацевтично прийнятних прекурсорів (по-іншому називають проліки) сполук формули (І) або (І) також включено до даного винаходу.
Переважними сполуками згідно з даним винаходом формули (І) або (Ії) є ті, в яких Г. є фенілом, тіазолом, імідазолом, оксазолом, піразолом, ізоксазолом, тіофеном, піридином або піримідином;
Е є (ї) атомом галогену, (ії) групою, вибраною з ариламіно, алкіламіно або диалкіламіно, в якій алкільний замісник може бути у свою чергу заміщеним одним або більше гідрокси або аміно групами» ((іїї) Сз-
Свциклоалкільною групою, необов'язково, заміщеною алкільною групою, (ім) нерозгалуженою або розгалуженою СгСлалкільною або арилалкільною групою, кожна, необов'язково, заміщена як визначено вище, (м) необов'язково, заміщеною арильною групою; Кі є воднем або Сі-Салкільною групою, необов'язково, заміщеною гідрокси або аміно.
Ще більш переважними сполуками у цьому класі є сполуки формули (І) або (ІІ) де Ї є фенілом або тіазолом; ЕК вибраний з групи, яка складається з алкіламіно або диалкіламіно, в якій алкільний замісник може у свою чергу бути заміщеним одною або більше гідрокси або аміно групами, Сі-Сециклоалкілом, нерозгалуженим або розгалуженим С1і-Салалкілом, необов'язково, заміщеним одним або більше гідрокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, піролідино, морфоліно, М-алкілпіперазино, азабіцикло|3.2.2|Інонаном; Кі є воднем;
В» і Ез є однаковими або різними і є воднем, адамантилом, нерозгалуженим або розгалуженим Сі1-Свалкілом, необов'язково, заміщеним одним або більше гідрокси, апкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, піролідино, морфоліно, М-алкіл-піперазино, імідазолом, З-азабіциклоїЇ3.2.2|Інонаном, амінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом; або, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, Ко» і Кз утворюють 4- морфолінільне, М-алкілпіперазинільне, піролідинільне, 2-оксо-1-піролідинільне, імідазолільне або 3- азабіцикло!|3.2.2|нонільне кільце; і Ка є карбокси, перфторованим алкілом, Со-Са-алкенілом, С2-Са-алкінілом, 2- оксопіролідинілом, піперидинілом, арилом, необов'язково, заміщеним галогеном, диалкіламіно, аміносульфонілом, амінокарбонілом, алкокси, гідрокси, алкілкарбоніламіно, аміно, піролідино, М-алкіл- піперазино, морфоліно; або Ка є нерозгалуженою або розгалуженою С1і-Свалкільною групою, необов'язково, заміщеною галогеном, гідрокси, алкокси, алкілтіо, арилтіо, Сз-Свциклоалкілом, ціано, карбокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, піролідино, морфоліно, М-алкілпіперазино, азабіцикло!/3.2.2|Інонаном, амінокарбонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, арилом, необов'язково, заміщеним галогеном, диалкіламіно, аміносульфонілом, амінокарбонілом, алкокси, гідрокси, алкілкарбоніламіно, аміно, алкіламіно, піролідино, М-алкілпіперазино або морфоліно.
Прикладами переважних сполук формули (І) або (ІІ) згідно з даним винаходом, які можуть бути у формі фармацевтично прийнятних солей, наприклад, гідроброміду або гідрохлориду, є наступні: -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)лакриламід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропанамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2г-нафтамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бензамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-фенілацетамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-3-піридиніл)ацетамід; 2,2,3,3,3-пентафтор-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід, 2-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоцтова кислота; 2-фтор-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-хлор-М-(4-(2-І(5-ізапропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-ціано-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-оксо-бета-аланін;
М'1-14-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-ілумалонамід; 4-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-оксо-бутанова кислота; 2-(2-(гліколоїламіно )-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
З-гідрокси-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід;
З-аміно-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід; 2-аміно-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; 4-гідрокси-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанамід; 4-аміно-М-(4-2-|((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанамід; -(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-метил-1-піперазиніл)ацетамід; 2-(4-бензил-1-піперазиніл)-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1-піперидиніл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-(2-оксо-1-піролідиніл)-1,3-тіазол-4-іл|Іацетамід; 2-(4--диметиламіно)феніл)-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)уацетамід; -(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1Н-1,2,3,4-тетраазол-1- іл)ацетамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-оксо-2-піролідинкарбоксамід;
М'1-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)усукцинамід; 3-(1нН-бензімідазол-2-іл)-М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід; 1-ацетил-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-піперидинкарбоксамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; 4-хлор-М-(4--2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанамід; -(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метоксиацетамід; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід;
2-(диметиламіно)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-їметилі2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-т1азол-2-іл)-2-(2-Ц(2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-їметилі2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетамід; 2-2-І(2,3-дигідроксипропіл)аміно|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-2-І((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно!|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; 2-(2-І3-(диметиламіно)-2-гідроксипропіл|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-2-І(2-аміно-2-оксоетил)аміно|-1,3-тіазол-4-ілі-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; 2-(2-Ц2-(диметиламіно)-2-оксоетил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(2-(адамантиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(4--диметиламіно)феніл|-м-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл|іацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(4-морфолініл)феніл|ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(1-піролідиніл/фенілІіацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етиліаміноуфеніл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--Іметилі(2-(4-метил-1-піперазиніл)етиліаміноухфеніл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-Ц2-(4-морфолініл)уетилІіамінохфеніл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--(метилі2-(4-морфолініл)етиліаміноуфеніл)ацетамід; 2-14--(2,3-дигідроксипропіл)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; 2-14--(2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-(4-І3-(диметиламіно)-2-гідроксипропіліІаміноуфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(4--1-адамантиламіно)феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-14-((2-аміно-2-оксоетил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(4-Ц2-(диметиламіно)-2-оксоетилІіамінохфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(4--ацетиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)нікотинамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетиліфеніл)-5-метил-2-тіофенкарбоксамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилІфеніл)-5-метил-2-піразинкарбоксамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилІфеніл)-5-метил-4-ізоксазолкарбоксамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-3,5-диметил-4-ізоксазолкарбоксамід; (диметиламіно)-Іч-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)бензамід; 4-(ацетиламіно)-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)бензамід; 4-(диметиламіно)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетиліуфеніл)бензамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-1,3-бензодіоксол-5-карбоксамід; 4-(аміносульфоніл)-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)бензамід; 2-хлор-2,2-дифтор-М-(4-(2-І(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-ілламіно|-2-оксоетил)феніл)ацетамід; 2-ціано-м-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетамід; 1-ацетил-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-4-піперидинкарбоксамід;
М'1-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)сукцинамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метоксиацетамід; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)яаміно|-2-оксоетил) феніл)пропанамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-фенілацетамід; -(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метокси-2-фенілацетамід; 2-(4--диметиламіно)феніл|-м-(4-12-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил) феніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(З-піридиніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(3-тієніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-|5-(1-піролідиніл)-2Н-1,2,3,4-тетраазол-2- іл|Іацетамід; 2-циклопропіл-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-2-піразинкарбоксамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропінамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3,3-диметилбутанамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-метил-2-бутенамід;
З-циклопентил-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-тієніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетамід; 2,2.2-трифтор-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазо|-2-іл)ацетамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-(2-тієніл)упропанамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-піридинілсульфаніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-((З-гідроксипропіл)ухметил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-(2-гідроксиетил)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-(4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(2-гідроксиетил)(метил)аміно!|-1,3-тіазол-2-іліацетамід; 2-(4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(З-гідроксипропіл) (метил)аміно!|-1,3-тіазол-2-іліацетамід; і
М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(диметиламіно)феніл|ацетамід.
Сполуки формули (Її) або (ІЇ) і їх солі можуть бути одержані, наприклад, способом, який включає:
(а) реакцію сполуки формули (ІП):
М
/ х кн (1) з сполукою формули (ІМ): й ле
Кк, де К, І, ВІ, Р» і КЗ мають вказані вище значення, і 7 є гідрокси або відповідною відхідною групою для одержання сполуки формули (І) в якій К, Г., Кі, 2 і КЗ мають вказані вище значення; або (5) реакцію сполуки формули (1):
М о «її, Ху мн, 0
В, з сполукою формули (М): в-сохХ (М) де Е, Кі, ЇЇ Ва мають вказані вище значення, і Х є гідрокси або відповідною відхідною групою, такою як хлор або бром, таким чином одержуючи сполуку формули (Ії), де Е, ГІ, Кі і К4 мають вказані вище значення; або (с) реакцію сполуки вищенаведеної формули (І), де обидва або принаймні один з Е» і Ез є атомом водню, з сполукою формули (МІ): вУ (МІ) де В! має значення Р» або Р», але не є воднем, і М є відповідною відхідною групою, такою як бром, хлор, мезил, тозил, гідрокси, або форміл (СНО), таким чином одержуючи сполуку формули (І), в якій обидва або принаймні один з КЕ» і Кз не є воднем; і, необов'язково, перетворення сполуки формули (І) або (ІІ) в іншу сполуку формули (І) або (І), і/або в 'її сіль.
Фахівці у цій галузі високо б оцінили, якщо б сполука формули (І) або (І), одержана відповідно до вищенаведеного способу, одержувалась у вигляді домішок ізомерів, їх розділення у окремі ізомери формули (І) або (Ії) згідно з відомою методикою включене до даного винаходу. Подібним чином, перетворення у вільну сполуку (І) або (ІІ) її відповідної солі відповідно до добре відомих методик у цій галузі включене до даного винаходу.
Вищенаведені способи (а), (Б), (с) є аналогічні методикам, які можуть проводитись добре відомими у цій галузі методиками.
Реакція між сполукою формули (Ії) з сполукою формули (ІМ), де 2 є гідрокси групою відповідно до способу (а), або між сполукою формули (І), в якій обидва ЕК» і Кз представляють атоми водню, та карбоновою кислотою формули (М), в якій Х є гідрокси групою, відповідно до способу (б), може проводитись у присутності конденсуючого агента, такого як, наприклад, карбодиімід, тобто, 1,3-дициклогексилкарбодиїімід, 1,3- диіїзопропілкарбодиіїмід, або 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід, застосовуючи закріплений на полімері карбодиімід, такий як М-циклогексилкарбодиімід, М'-єметил полістирол, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, диетиловий етер, 1,4-діоксан, ацетонітрил, толуол, або М,М-диметилформамід, при температурі у межах від приблизно -107С до кипіння на протязі відповідного часу, тобто, від приблизно ЗОхв. до приблизно 8 днів.
Реакція між сполукою формули (І) і сполукою формули (ІМ), в якій 7 є гідрокси, або між сполукою формули (І), в якій Ко» і Кз є атомами водню, і сполукою формули (М), в якій Х є гідрокси, також може проводитись, наприклад, способом змішаних ангідридів, застосовуючи алкілхлорформіат, такий як етил, ізобутил, або ізопропілхлорформіат, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, М,М- диїзопропілетиламін, або піридин, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диетиловий етер, 1,4-діоксан, або М,М-диметилформамід, при температурі у межах від приблизно - 30"С до кімнатної температури.
Реакція між сполукою формули (ІІ) і похідною карбонової кислоти формули (ІМ), де 7 є відповідною відхідною групою, відповідно до способу (а), або між сполукою формули (І), в якій обидва Є» і Кз є атомами водню, і похідною карбонової кислоти формули (М), в якій Х є відповідною відхідною групою, відповідно до способу (р), може проводитись у присутності третинної основи, такої як триетиламін, М,М-диіїзопропілетиламін або піридин, в придатному розчиннику, такому як толуол, дихлорметан, хлороформ, диетиловий етер, тетрагідрофуран, ацетонітрил, або М,М-диметилформамід, при температурі у межах від приблизно -107С до кипіння.
Реакція між сполукою формули (І) і сполукою формули (МІ), в якій М є відповідною відхідною групою, відповідно до способу (с), може проводитись у присутності придатної основи, такої як карбонат калію, триетиламін, М,М-диізопропілетиламін, або піридин, в придатному розчиннику, такому як етанол, ацетонітрил,
М,М-диметилформамід, 1,4-діоксан, або тетрагідрофуран, при температурі у межах від кімнатної температури до кипіння.
Реакція між сполукою формули (І) і сполукою формули (МІ), в якій М є гідрокси, відповідно до способу (с), може проводитись в умовах Мітсунобу, у присутності трифенілфосфіну і диетилазидодикарбоксилату, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі у межах від 0"С до кімнатної температури.
Реакція між сполукою формули (І) і сполукою формули (МІ), в якій М є СНО відповідно до способу (с), може проводитись у присутності відомих відновних агентів, таких як, наприклад, боргідрид натрію, цианоборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, в придатному розчиннику, наприклад, метанол або етанол, при температурі у межах від приблизно 0"С до кипіння.
Також, необов'язково, перетворення сполуки формули (І) або (Ії) в іншу сполуку формули (І) або (Ії) може проводитись згідно з відомими методиками.
У якості прикладу, наведений вище спосіб (с) може буті розцінений як можливе перетворення сполуки згідно з даним винаходом в іншу сполуку згідно з даним винаходом.
Необов'язкове висолювання сполуки формули (І) або (Ії), або перетворення солі в вільну сполуку, а також відділення суміші ізомерів в окремі ізомери може проводитись відомими методиками.
Сполуки формули (ІІ), (ІМ), (М) і (МІ) відповідно до способу, який є об'єктом згідно з даним винаходом, є відомими сполуками, або можуть бути одержані згідно з відомими методиками.
Сполукою формули (ІМ) або формули (М), в якій 7 або Х є відхідною групою як було визначено вище, можуть бути одержані згідно з відомою методикою з відповідних карбонових кислот формули (ІМ) або (М), в якій 2 або Х є гідрокси.
Сполуки формули (ЇЇ), в якій КЕ має визначене вище значення, можуть бути одержані, наприклад, шляхом реакції сполуки формули (МІ!):
МУ в" сно де ЕК має визначене вище значення і М/ є бромом або хлором, з тіосечовиною в придатному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або толуол, при температурі, яка варіюється у межах від кімнатної температури до кипіння протягом відповідного часу, у межах від приблизно години до приблизно 24 годин.
Сполуки формул від (ІМ) до (МІ) є, у деяких випадках, комерційно доступними продуктами, або можуть бути одержані відомими у цій галузі способами.
Коли одержують сполуки формули (І), необов'язково, функціональні групи, що присутні як у вихідних матеріалах, так і в проміжних сполуках, які можуть викликати небажані сторонні реакції захищають використовуючи загально відомі методики. Крім того, перетворення цих захищених сполук у вільні сполуки, в яких відсутній захист, можна проводити згідно з добре відомими методиками.
Фармакологія
Сполуки формули (І) або (Ії) проявляють активність інгібіторів зцк/циклін, що підтверджується позитивними результатами досліджень, що приведені далі.
Інгібуючу активність потенційних інгібіторів зцк/циклін і ефективність сполук визначали за методом дослідження, що грунтується на використанні 96 лункової платівки МийіЗсгееп-РН (МіПіроге), в якій фосфоцелюлозний паперовий фільтр поміщають на кожне дно лунки, що робить можливим зв'язування позитивно зарядженого субстрату після стадії промивання/фільтрування.
В сцинтиляційному лічильнику вимірюють емісію світла, коли радіоактивномічений фосфатний замісник завдяки зеглпгео кінази переноситься до фільтрзв'язаного гістону.
Дослідження інгібування зцк2/циклін А активності проводили згідно з наступним протоколом:
Реакція кінази: до кожної О-подібної лунки 96 луночної платівки додавали 1,5-М гістон НІ субстрату, 25:М
АТФ (0,5мкСі РЗЗЯ-АТФ), 100нг комплексу циклін А/зцк2, 10-М інгібітору в кінцевому об'ємі 100-1 буферу (Тріс
НСМОММ рнН7,5, МосСіІгл1омМ, 7,5мММ ОТТ). Через 1Охв. інкубування при 37"С, реакцію завершували за допомогою 20-1 ЕДТА 120мМ.
Захоплення: 100.1 переноситься з кожної лунки платівки Мийізсгееп до фосфоцелюлозного фільтру, що зв'язує субстрат. Потім платівки тричі промивали 150-1/комірку РВ5 вільним від Сан-/Мд я і фільтрували крізь фільтраційну систему Мийізсгееп.
Детекція: фільтри залишали для висушування при 37"С, потім додавали 100-1/лунку сцинтиляту і детектували ЗЗР мічені гістони НІ шляхом визначення радіоактивності за допомогою приладу Тор-Соипі.
Результати: дані аналізували і виражали у 95 інгібування відносно до загальної активності ферменту (-10095).
Всі сполуки, що показали »50 95 інгібування в подальшому аналізували для того щоб дослідити і визначити кінетичний профіль інгібітору через визначення Кі.
Використовували той же самий протокол, що і описаний вище, за винятком концентрацій АТФ і субстрату.
Змінювали кожен з концентратів АТФ і субстрату гістону НІ: 4, 8, 12, 24, 48-М для АТФ (що містить пропорційні розведення РЗЗДЯ-АТФ) і 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8.М для гістону використовували у відсутності і присутності двох різних підходяще вибраних концентрацій інгібітору.
Експериментальні дані аналізували для визначення Кі за допомогою комп'ютерної програми "ЗідтаРіої", використовуючи випадкове рівняння біреактантної системи:
Упах (ХВ) акАдкв
МОВ пня трете парта почесті тини поч фе она па Вчена» поча танін
ІА) Ж (В) ж (А) (В)
КАКВ акАКВ де АХАТР і В: гістон НІ
У якості прикладу описується інгібуюча активність щодо комплексу зцк2/циклін А виражена значенням ІС5о сполуки згідно з даним винаходом, а саме 2-(2-(ацетиламіно)1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-
іл)яацетаміду 10.5 (М).
На додаток, інгібуючу активність потенційних інгібіторів зцк/циклін і ефективність вибраних сполук визначали за методом дослідження, що грунтується на використанні для дослідження 96 лункової платівки
ЗРА (ЗсіпіПШацоп Ргохітйу Авзау). Дослідження грунтується на здатності РА кульок з нанесеним на них стрептавідином захоплювати біотинильовані пептиди модифіковані в місці фосфорилювання гістону.
Коли радіоактивномічений фосфатний замісник завдяки зег/Ппгео кіназі переноситься до пептиду з біотинильованим гістоном, в сцинтиляційному лічильнику вимірюють емісію світла.
Дослідження інгібування зцк2/р25 активності проводили згідно з наступним протоколом:
Реакція кінази: до кожної МО-подібної лунки 96 луночної платівки додавали 1,0-М пептиду з біотинильованим гістоном, 0,25мкСі РЗЗд-АТФ, 100нМ комплексу зцк2/р25, 0-100-М інгібітору в кінцевому об'ємі 100-1 буферу (Нерез 20мМ рН7,5, МобіІ215мМ, 1мМ ОТ) . Через 20хв. інкубування при 37"С, реакцію завершували додаючи 500мкг кульок 5РА в фосфатному буфері саліну, що містить 0,195 Т"ійоп Х-100, 50М
АтФф і 5ММ ЕДТА. Кульки залишали для фіксування, і визначали радіоактивність абсорбованого ЗЗР -міченого пептиду використовуючи сцинтилятор Тор Соппі.
Результати: Аналізували дані і виражали як 95 інгібування використовуючи формулу: 100х(1-(ОпКкпомп-Вкаа)ДЕплг. Сопіго!-Вкаа))
Розраховували значення ІСво використовуючи варіації логістичного рівняння чотирьох параметрів: у 2100/14-10 7 Ці одЕСБО-Х)"Віоре) де Х:Іод(мкМ) і 90 інгібування.
Сполуки формули (І) або (І) є тому корисними для обмеження нерегульованої проліферації клітин пухлини, тому у лікуванні багатьох пухлин, таких як, наприклад, карциноми, наприклад, карциноми молочної залози, карциноми легень, карциноми жовчного пухиря, карциноми товстої кишки, пухлини яєчника та ендометрію, саркоми, наприклад, саркоми м'яких тканин та кісток, а також гематологічні злоякісні утворення, наприклад лейкози.
Крім того, сполуки формули (І) або (ІІ) також корисні у лікуванні інших клітинних проліферативних розладів, таких як псоріаз, проліферація клітин гладком'язової судинної стінки, асоційованої з атеросклерозом, а також післяопераційних стенозів та повторних стенозів, а також у лікуванні хвороби Альцгеймера.
Сполуки формули (І) або (Ії) згідно з даним винаходом придатні для призначення ссавцям, наприклад, людям, і можуть вводитись звичайними шляхами, а також рівень дозування залежить від віку, ваги, стану пацієнта та шляху введення.
Наприклад, прийнятною дозою, яка застосовується для перорального введення сполуки формули (І) або (І) може бути у межах від приблизно 10 до приблизно 500 мг на дозу від 1 до 5 разів на день.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатися або як окремі агенти, або, альтернативно, у комбінації з відомими протираковими засобами лікування, такими як лікування опромінюванням, або хіміотерапія, у комбінації з цитостатичними або цитотоксичними агентами, агентами з виду антибіотиків, алкілуючими агентами, антиметаболітами, гормональними агентами, імунологічними агентами, агентами з виду інтерферону, інгібіторами циклооксигенази (наприклад СОХ-2 інгібітори), інгібіторами металоматрікспротеази, інгібіторами теломерази, інгібіторами тирозинкінази, антиагентами рецептора фактора росту, антиагентами НЕК, антиагентами ЕСЕК, протиангіогенними агентами, |інігбіторами фарнезилтрансферази, інгібіторами шляхів транстудкції сигналу гавз-гаї, інгібіторами клітинного циклу, інігбіторами інших залежних від цикліну кіназ, зв'язуючими тубулін агентами, інгібіторами топоізомерази І, інгібіторами топоізомерази Ії, і тому подібне.
Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними агентами, такими як, наприклад, таксан, похідні таксану, капсульовані таксани, СРТ-11, похідні таксану, похідні каптотецину, антрациклінові глікозиди, наприклад, доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, етопозид, навелбін, вінбластин, карбоплатин, цисплатин, естрамустин, целекоксиб, 5идеп 5!И- 5416, Бидеп 5101-6668, Негсерінп, і тому подібне, необов'язково в їх ліпосомних композиціях.
Якщо виготовлені у вигляді фіксованої дози, комбінаційні речовини включають сполуки згідно з даним винаходом у межах дозування, які описані вище, а також інші фармацевтично активні агенти у прийнятих межах дозування.
Сполуки формули (І) можуть застосовуватись послідовно з відомими протираковими агентами, коли комбінаційна композиція не є прийнятною.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись у різних дозованих формах, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, покритих цукром або оболонкою таблеток, рідких розчинів або суспензій; ректально у формі супозиторіїв; парентерально, наприклад, внутрішньом'язові або внутрішньовенні і/або інтратекальні і/або інтраспінальні ін'єкції або вливання.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятну сіль в об'єднанні з фармацевтично активним екципієнтом (яким може бути носій або розріджувач).
Фармацевтичні композиції, які містять сполуки згідно з даним винаходом, звичайно одержують відповідно до відомих способів і призначаються у фармацевтично прийнятній формі.
Наприклад, тверді пероральні форми можуть містити, разом з активною сполукою, розріджувачі, наприклад, лактозу, дексторозу, сахарозу, цукрозу, целюлозу, рисовий крохмаль або картопляний крохмаль; лубриканти, наприклад, силіку, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або кальцію, і/або поліетиленгліколі; зв'язуючі агенти, наприклад, крохмалі, гуміарабік, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівінілпіролідон; дезінтегранти, наприклад, крохмаль, альгінову кислоту, альгінати або крохмаль глюконат натрію; шипучі суміші; барвники; підсолоджувачі; зволожуючі агенти, такі як лецитин, полісорбати, лаурилсульфати; і, загалом, нетоксичні і фармакологічно неактивні речовини, які застосовуються у фармацевтичних композиціях. Ці фармацевтичні форми можуть виготовлятися відомим способом, наприклад, шляхом змішування, гранулювання, способами нанесення цукру або оболонки. Рідкими дисперсіями для перорального призначення, для формування у таблетки, можуть бути, наприклад, сиропи, емульсії і суспензії.
Сиропи можуть містити у якості носія, наприклад, сахарозу або сахарозу з гліцерином і/або манітол і сорбітол.
Суспензії і емульсії можуть містити у якості носія, наприклад, природну гуму, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, або полівініловий спирт.
Суспензії або розчини для внутрішньом'язових ін'єкцій можуть містити, разом з активною сполукою, фармацевтично прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкову олію, етилолеат, гліколі, наприклад, пропіленгліколь, і, якщо бажано, прийнятну кількість гідрохлориду лідокаїну.
Розчини для внутрішньовенних ін'єкцій або вливань можуть містити у якості носія, наприклад, стерильну воду, або переважно вони можуть бути у формі стерильних, водних, ізотонічних, соляних розчинів, або вони можуть містити у якості носія пропіленгліколь.
Супозиторії можуть містити разом з активною сполукою фармацевтично активний носій, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, поліоксиетилен, ефір сорбіту та жирної кислоти, сурфактант, або лецитин.
Наступні приклади ілюструють, але не обмежують даний винахід.
Загально описавши винахід, зрозуміти його також можна за допомогою певних окремих прикладів, які тут наведені лише з метою ілюстрації, і не передбачені для обмеження винаходу, якщо не вказано інше.
Приклад 1
Одержання 2-аміно-5-ізопропіл-1,3-тіазолу 2мл (18.6ммоль) З-метилбутиральдегіду розчинювали в 15мл 1,4-діоксану. 40.4мл (18.бммоль) розчину 290 об./об. брому в 1,4-діоксані додавали по краплях при 0"С. Суміш підтримували при кімнатній температурі перемішуючи протягом 2 годин, потім додавали 2.83г (37.2ммоль) тіосечовини і 5мл етанолу.
Через 6 годин при кімнатній температурі розчин випарювали до сухого залишку, залишок розчиняли в
СНесі» і продукт екстрагували 1М соляною кислотою; водний шар робили основним застосовуючи 3095 гідрат амонію і знову екстрагували СНоСі». Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі.
Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексан-етилацетат з одержанням 1.1г (4295 виходу) зазначеної в заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (ДМСОО-а6) м.ч.: 6.6 (с, 2Н, МН»); 6.58 (с, 1Н, тіазол СН); 2.9 (м, ІН, СНМех); 1.18 (с, ЗН, МесНме); 1.17 (с, ЗН, МЕСНМеЕ).
Аналогічно, починаючи з відповідного альдегіду, може бути одержаний наступний продукт: 2-аміно-5- циклопропіл-1,3-тіазол.
Приклад 2
Одержання трет-бутил 4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-ілкарбамату
ЕОСІ (20.6г, 107ммоль) додавали до розчину 2-2трет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-тіазол-4-ілюцтової кислоти (25г, 97ммоль) в СНСІз (200мл) охолоджуючи льодом.
Після перемішування протягом однієї години, розчин 2-аміно-5-ізопропіл-1,3-тіазолу (13.7г, 97ммоль) в
СНеЇз (150мл) додавали по краплях, і всю суміш тримали при 0"С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчин промивали водою, 595 лимонною кислотою, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розчином солі.
Шляхом висушування над сульфатом натрію і випарюванням одержували тверду речовину, яку хроматографували на силікагелі застосовуючи СНгСіІ2:мМеон 95:5 у якості елюента з одержанням зазначеної у назві сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (22г; 5995) температура плавлення 196-19770 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) м.ч.: 12 (с, широкий, 1Н, МН); 11.4 (с, широкий, 1Н, МНВос); 7.14 (с, 1Н, На-тіазол); 6.9 (с, 1Н, Но-тіазол)); 3.7 (с, 2Н, СН»); 3.08 (м, 1Н, СНМех); 1.42 (с, 9Н, т-Ви);1.22(д, 6Н,СНМег).
Аналогічно, починаючи з відповідної карбонової кислоти, може бути одержаний наступний продукт: трет- бутил 4-(2-|((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил) фенілкарбамат; температура плавлення 179-180" 1Н-ЯМР (ДМСО-46) м.ч.: 12.1 (с, широкий, 1Н, МН); 9.22 (с, широкий, 1Н, МНВос); 7.35 (д, 2Н, РІ); 7.19 (с, 1Н, На-тіазол); 7.15 (д, 2Н, РІ); 3.6 (с, 2Н, СН»); 3.08 (м, 1Н, СНМег); 1.43 (с, 9Н, т-
Ви); 1.11 (д, 6Н, СНМег).
Приклад З
Одержання 2-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)яуацетаміду
Трифтороцтову кислоту (168мл) додавали до розчину трет-бутил 4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2- оксоетил)-1,3-тіазол-2-ілкарбамату (22г, 57.51ммоль) в СНесСі2 (750мл) і анізолу (9.3Змл, 86.27ммоль) в умовах охолодження льодом.
Після перемішування протягом 2 годин при 0"С, розчин тримали при кімнатній температурі протягом ночі і потім випарювали. Залишок розчиняли в СНесСі» і розчинник випарювали (500млх3).
Залишок потім розділяли між СНоСі» і водою. Органічний шар потім промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розчином солі.
Висушуванням над сульфатом натрію і випарюванням одержували тверду речовину, яку розтирали з сумішшю ізопропіловий етер/циклогексан з одержанням зазначеної у назві сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (13г; 8195) температура плавлення 201-203"7С 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) м.ч.: 11.98 (с, широкий, 1Н, МН); 7.13 (с, широкий, 1Н, МНВос); 7-6.6 (м, 4, РП); 5.9 (с, широкий, 2Н, МН»); 3.55 (с, 2Н, СН»); 3.08 (м, 1Н, СНМег); 1.12 (д, 6Н, СНМег).
Аналогічно можуть бути одержані наступні продукти: 2-(4-амінофеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іллуацетамід температура плавлення 165-166" 1Н-ЯМР (ДМСО-авб) м.ч.: 11.98 (с, широкий, 1Н, МН); 7.13 (с, 1Н, На4-тіазол); 7-6.6 (м, 4Н, РИ); 5.9 (с, широкий, 2Н, МН»); 3.55 (с, 2Н, СН»); 3.08 (м, 1Н, СНМех); 1.12 (д, 6Н, СНМЕех);
4-аміно-М-(4-2-|((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанамід;
З-аміно-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід; і 2-аміно-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід.
Приклад 4
Одержання 2-хлор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)яаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)яацетаміду
ЕОСІ (0.49г, 2.54ммоль) додавали до розчину 2-хлороцтової кислоти (0.24г, 2.54ммоль) в СНСіІз (10мл) в умовах охолодження льодом.
Після перемішування протягом однієї години при 0"С, розчин 2-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3- тіазол-2-іллуацетаміду (0.6бг, 2.12ммоль) в СНСІз (10мл) додавали по краплях, і всю суміш тримали при 07С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчин промивали водою, 5956 лимонною кислотою, улаїег, насиченим розчином бікарбонату натрію і розчином солі.
Висушуванням над сульфатом натрію і випарюванням одержали тверду речовину, яку хроматографували на силікагелі із застосуванням СНесі» і потім СНгСіг:Меон 99:1 у якості елюенту з одержанням зазначеної у назві сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0.49г; 6590). температура плавлення 176-178" 1Н-ЯМР (СОС13) м.ч.: 11 (с, широкий, 2Н, 2МН); 7.01 (с, 1Н, На-тіазол); 6.83 (с, 1Н, Но5-тіазол/); 4.23 (с, 2Н,
СНеСІ); 3.83 (с, 2Н, СНоСО); 3.1 (м, 1Н, СНМех); 1.35 (д, 6Н, СНМег).
Аналогічно можуть бути одержані наступні продукти: 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; температура плавлення 174-176" 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) м.ч.: 12.1 (25, широкий, 2Н, 2МН); 7.15 (с, 1Н, На4-тіазол); 6.93 (с, 1Н, Но5-тіазол!); 3.77 (с, 2Н, СН»); 3.3 (с, ЗН, СН»); 3.1 (м, 1Н, СНМех); 1.22 (д, 6Н, СНМЕех); 4-хлор-М-(4--2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанамід температура плавлення 170-17270 1Н-ЯМР (ДМСО-46) м.ч.: 12.15 (с, широкий, 1Н, МН); 12.05 (с, широкий, 1Н, МН); 7.12 (с, 1Н, На-тіазол); 6.95 (с, 1Н, Но-тіазол); 3.76 (с, 2Н, СН2гСО); 3.62 (т, 2Н, СНаСНоСН»СІ); 3.08 (м, 1Н, СНМезг); 2.55 (т, 2Н,
СНаСнНСНеСІ); 2 (тт, 2Н, СНЄСНоСНеСІ); 1.1 (д, 6Н, СНМег). -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метоксиацетамід температура плавлення 147-149" 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) м.ч.: 12.03 (с, широкий, 1Н, МН); 7.11 (с, 1Н, На-тіазол); 6.98 (с, 1Н, Но5-тіазол)); 4.09 (с,
ЗН, ОМе); 3.79 (с, 2Н, СН»); 3.1 (м, 1Н, СНмМегх); 1.21 (д, 6Н, СНМех); 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід температура плавлення 214-2167С 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) м.ч.: 12.5 (с, широкий, 1Н, МН); 12.1 (с.широкий, 1Н, МН); 7.15 (с, 1Н, На-тіазол); 7.02 (с, 1Н, Но5-тіазол)); 3.79 (с, 2Н, СН»); 3.6 (к, 2Н, СНоСЕ»); 3.1 (м, 1Н, СНМег);1.11(д,бН, СНМех); 2-(4--диметиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-ацетамід; температура плавлення 136-137" 1Н-ЯМР 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) м.ч.: 12 (с, широкий, 1Н, МН); 7.11 (с, 1Н, На-тіазол); 7.1 (д, 2Н, РП); 6.65 (д, 2Н, РП); 3.55 (с, 2Н, СНе); 3.1 (м, ІН, СНМег); 2.82 (с, 6Н, ММех); 1.21 (д, 6Н, СНМех); 2-(4--ацетиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-ацетамід; температура плавлення 186-187" 1Н-ЯМР (ДМСО-46) м.ч.: 12.09 (с, широкий, 1Н, МН); 9.9 (с, широкий, 1Н, МН); 7.6-7.2 (м, 4Н, РИ); 7.15 (с, 1Н, НаА-тіазол); 3.62 (с, 2Н, СНг»); 3.08 (м, 1Н, СНМЕег); 2-(с, ЗН, СнНЗ); 1.21(д,6Н, СНМег); трет-бутил 2-((4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно!|-2- оксоетилкарбамат; трет-бутил 3-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-3- оксопропілкарбамат; трет-бутил 4-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-4- оксобутилкарбамат; 2-(4--диметиламіно)феніл|-М-(5-нітро-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-нітро-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; і
М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--(диметиламіно)феніл|ацетамід.
Приклад 5
Одержання М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропанаміду
До розчину ізомасляної кислоти (49мл, 0.53 ммоль) в СНесСі» (1.5мл) додавали М-циклогексилкарбодиімід,
М'-метилполістирол (0.4г, завантаження 2ммоль/г, 0.798ммоль), М-гідроксибензотриазол (0.072г, 0.53ммоль) і розчин 2-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іляуацетаміду (0.075г, 0.26бммоль) в СН2СІг/ДМФ (0.4мл/0.бмл). Реакційну суміш підтримували, перемішуючи, при кімнатній температурі протягом приблизно 8 днів. Після цього додавали Ро-трисамін (0.44г, завантаження 3.6б2ммоль/г, 1.596ммоль), перемішування продовжувалось протягом приблизно 6 годин і потім суміш фільтрували. Смолу промивали СНесСіг (Імлх5Б), органічні шари об'єднували і випарювали до сухого залишку з одержанням, після розтирання з диіїзопропіловим етером зазначеної у назві сполуки.
Аналогічно, починаючи з відповідних карбонових кислот, можуть бути одержані наступні сполуки: -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-імдазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)акриламід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2г-нафтамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бензамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-фенілацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетамід; 2,2,3,3,3-пентафтор-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід;
2-фтор-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-ціано-м-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-метил-1-піперазиніл)ацетамід; 2-(4-бензил-1-піперазиніл)-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іллацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1-піперидиніл)ацетамід; 2-(4-(диметиламіно)феніл)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)уацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1ІН-1,2,3,4-тетразол-1-іл)ацетамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-оксо-2-піролідинкарбоксамід;
М'1-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-ілумалонамід;
М'1-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)усукцинамід; 3-(1нН-бензімідазол-2-іл)-М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2,-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)пропанамід; і 1-ацетил-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-піперидинкарбоксамід; 2-циклопропіл-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-2-піразинкарбоксамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропінамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3,3-диметилбутанамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-метил-2-бутенамід;
З-циклопентил-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(3-тієніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетамід; 2,2.2-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-(2-тієніл)упропанамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-піридинілсульфаніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)-1,3-тіазол-4 карбоксамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
Приклад 6
Одержання етил 2-((4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2- оксоацетату
Розчин етилового етеру оксалілхлориду (1.2мл, 10.6бммоль) в СНСіз (Змл) додавали по краплям до розчину 2-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іллуацетаміду (2.5г, 8.85ммоль) і триетиламіну (1.85мл, 13.28ммоль) в СНСІзЗ/ДМФ (5О0мл/15мл) при охолоджені при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом приблизно однієї години при 0"С і при кімнатній температурі протягом ночі, потім промивали водою, 595 лимонною кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію, розчином солі, сушили над сульфатом натрію і випарювали до сухого залишку з одержанням зазначеної у назві сполуки, яку застосовували без наступного очищення (1.2Гг).
Аналогічно, починаючи з відповідного хлорангідриду кислоти, одержували наступні сполуки, які застосовувались як неочищені матеріали: етил 3-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-3З-оксопропаноат; і етил 4-((4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-4-оксобутаноат.
Приклад 7
Одержання 2-І(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксооцтової кислоти
Неочищений матеріал, одержаний в Прикладі 6 (0.5г; 1.31ммоль), розчиняли в суміші 1,4-діоксан/метанол (ІОмл/5мл) і оброблювали 1М Маон (1.5мл, 1.5ммоль) при температурі приблизно 48 годин. 1М НОСІ (1.5мл) при охолодженні на льодяній бані і одержану речовину фільтрували, промивали метанолом і висушували до виходу сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0.25г, 5495). температура плавлення 214-21570 1Н-ЯМР (ДМСО-46) м.ч.: 12.65 (с, широкий, 1Н, МН); 12.1 (с, широкий, 1Н, МН); 7.15 (с, 1Н, На-тіазол); 7.1 (с, 1Н, Но-тіазол/); 4.8 (с, 2Н, СН»); 3.1 (м, 1Н, СНМех); 1.21 (д, 6Н, СНМег);
Аналогічно можуть бути одержані наступні сполуки:
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-оксо-бета-апанін температура плавлення 186-188" 1Н-ЯМР (ДМСО-46) м.ч.: 12.77 (с, широкий, 1Н, СООН); 12.22 (с, широкий, 1Н, МН); 12.05 (с, широкий, 1Н,
МН); 7.25 (с, 1Н, На4-тіазол); 6.98 (с, 1Н, Но-тіазол)); 3.8 (с, 2Н, СНОСООН); 3.42 (с, 2Н, СН»); 3.2 (м, 1Н, СНМег); 1.22 (д, 6Н, СНМех); і 4-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-4-оксобутанова кислота.
Приклад 8
Одержання 2-|2-(гліколоїламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)уацетаміду
Неочищений матеріал, одержаний у Прикладі 6 (0.7г, 1.8ммоль), частково розчиняли в суміші диетиловий етер/гетрагідрофуран (б5мл/ЗОмл) і оброблювали метанолом (0.1Змл, 3.15ммоль) і ГіІВНа (0.07г, 3.15ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 457С протягом приблизно 20 хвилин, додавали тетрагідрофуран (20мл) і через ще 1 годину додавали додаткову кількість метанолу (0.0Змл) і ГіВН« (0.018г). Перемішування продовжувалось протягом однієї години, суспензію гасили 1М НОСІ, розводили водою і екстрагували СНесі».
Органічний шар промивали 1М НСІ, розчином солі, сушили і випарювали. Залишок розтирали з диіїзопропіловим етером і послідовно хромотографували на силікагелі із застосуванням СНСІз:мМеон:з3095
МНАОН 97:3:0.3 у якості елюенту з одержанням зазначеної у назві сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0.154г, 2895).
температура плавлення 173-175" 1Н-ЯМР (СОСІ»з) м.ч.: 6.95 (с, 1Н, На-тіазол); 6.7 (с, 1Н, Но5-тіазол)); 4.26 (с, 2Н, СНгоН); 3.8 (с, 2Н, СНг); 3.1 (м, ІН, СНмех); 1.21 (д, 6Н, СНМех);
Аналогічно, починаючи з відповідних похідних естеру, можуть бути одержані наступні сполуки:
З-гідрокси-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)пропанамід; і 4-гідрокси-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанамід.
Приклад 9
Одержання 2-(диметиламіно)--(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2- іл)яацетаміду
Суміш 2-хлор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іляуацетаміду (0.5г, 1.4ммоль), 2М диметиламіну в метанолі (3.5мл, 7ммоль) і йодиду калію (0.116г, 0.7ммоль) кип'ятили протягом приблизно б годин. Після охолодження розчин розводили водою, підкислювали 1М НС і екстрагували диетиловим етером для видалення продуктів, які не прореагували. Водний розчин потім робили основним 1М маон їі екстрагували диетиловим етером. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і випарювали.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі із використанням СНоСіМеон 97:3 і потім 95:5 у якості елюенту. Зазначена у назві сполука була одержана у 2095 виходу (0.1г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, температура плавлення 70-7170 1Н-ЯМР (ДМСО-46) м.ч.: 12.1 (с, широкий, 1Н, МН); 11.8 (с, широкий, 1Н, МН); 7.17 (с, 1Н, На4а-тіазол); 6.95 (с, 1Н, Но-тіазол"); 3.75 (с, 2Н, СН»ММег); 3.17 (с, 2Н, СН»); 3.1 (м, ІН, СНМех); 2.12 (с, 6Н, ММег); 1.22 (д, 6Н,
СНнМегх).
Приклад 10
Одержання 2-(2-Ц2-(диметиламіно)-2-оксоетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2- іл)яацетаміду
Суміш 2-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)-Мм-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іллуацетаміду (0.6г, 2.12ммоль), 2-хлор-М,М- диметилацетамщу (0.27мл, 1.96ммоль) і сухого карбонату калію (0.54г, 3.92ммоль) в сухому ДМФ (5мл) перемішували при 60"С протягом приблизно 4 годин. Після охолодження розчин розводили водою, екстрагували СНСіІз. Органічний шар промивали розчином солі, сушили і випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі із використанням СНесСі» з наступним СНгСіг:мМеон 95:5 у якості елюенту.
Зазначену у заголовку сполуку одержували у 6295 виходу (0.5г) у вигляді безбарвної твердої речовини, температура плавлення 211-21376. 1н-ЯМР (ДМСО-авб) м.ч.: 7.02 (с, 1Н, На-тіазол); 6.75 (с, 1Н, Н5-тіазол); 5 (с, 2Н, МНСН»); 3.43 (с, 2Н,
МНОоОСН»); 3.55 (с, 2Н, СН»); 3.1 (с, ЗН, ММе); 2.98 (м, 1Н, СНМег); 2.82 (с, ЗН, ММе); 1.2 (д, 6Н, СНМЕез).
Аналогічно можуть бути одержані наступні продукти починаючи з відповідного галідалкіл: 2-(2-(2-аміно-2-оксоетил)аміно!|-1,3-тіазол-4-іл)-Н-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іллуацетамід температура плавлення 172-174" 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) м.ч.: 7.6 (с, широкий, 1Н, МНСО); 7.2 (с, широкий, 1Н, МН); 7.09 (с, 1Н, На-тіазол); 6.72 (с, 1Н, Но5-тіазол)); 4.7 (с, 2Н, МНСН»); 3.45 (с, 2Н, МНСОСН»); 2.95 (м, 1Н, СНМех); 1.2 (д, 6Н, СНМе»);
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-морфолініл)уетил|аміно)-1,3-тіазол-4-ілуацетамід; 2-2-І(2,3-дигідроксипропіл)аміно|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(2-11-адамантиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетамід; 2-(2-І3-(диметиламіно)-2-гідроксипропіл|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл|іацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--4-морфолініл)феніл|іацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(1-піролідиніл/фенілІіацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етилІаміноуфеніл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-Ц2-(4-морфолініл)уетилІіамінохфеніл)ацетамід; 2-14--(2,3-дигідроксипропіл)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід; 2-(4-І3-(диметиламіно)-2-гідроксипропілІіаміно)феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 2-(4--1-адамантиламіно)феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-14-((2-аміно-2-оксоетил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; і 2-(4-Ц2-(диметиламіно)-2-оксоетилІіамінохфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід.
Приклад 11
Одержання М-(5-ізопропіл-1,3-імідазол-2-іл)-2-(2-їметиліІ2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|Іаміно)-1,3-тіазол-4- іл)яацетаміду
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)уацетамід (г, 2.45ммоль) і 4095 формальдегід у воді (0.17мл, 2.45ммоль) перемішували з СНСІз (10мл) і потім оброблювали триацетоксиборгідридом натрію (0.727г, 3.43ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання водного насиченого розчину бікарбонату натрію і продукт екстрагували СНСіІз. Органічний шар промивали розчином солі, сушили і випарювали. Зазначену у назві сполуку одержували за допомогою очищення шляхом хроматографії з 7590 виходу.
Аналогічно, можуть бути одержані наступні продукти: 2-2-((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно!|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-їметилі2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--метил(2-(4-мофолініл)етил|Іамінохфеніл)ацетамід;
М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--Іметил-1-піперазиніл)етил|аміноуфеніл)ацетамід; 2-14--((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно)феніл)-Мм-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; 3-(2-(2-(4-(диметиламіно)феніл|ацетил)аміно)-1,3-тіазол-5-іл|(метил)аміно|пропіл ацетат; 2-(2-(2-(4-(диметиламіно)феніл|ацетил)аміно)-1,3-тіазол-5-іл|(метил)аміно|етил ацетат;
2-(2-(2-(2-«ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|ацетил) аміно)-1,3-тіазол-5-іл|(метил)аміно|етил ацетат; і 3-Ц2-(2-(2-«ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|Іацетил) аміно)-1,3-тіазол-5-іл|(метил)аміно|пропіл ацетат.
Приклад 12
Одержання М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метоксиацетаміду
До розчину 2-метоксиоцтової кислоти (4їмкл, 0.53ммоль) в СНоСіІ» (1.5мл), додавали М- циклогексилкарбодиімід, М'-метилполістирол (0,53г, завантаження 2ммоль/г, 1.064ммоль), попередньо промитий СНесСі» (5млх3), 4-ОМАР (0.032г, 0.266бммоль) і розчин 2-(4-амінофеніл)-Мм-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2- іл)лацетаміду (0.076г, 0.26бммоль) в СН2гСІг/ДМФ (0.4мл/0О.бмл). Реакційну суміш підтримували перемішуючи при кімнатній температурі протягом приблизно 72 годин, смолу фільтрували, промивали СНеосСі2 (10млхЗ3), відфільтроване об'єднували, промивали водою, 5956 соляною кислотою, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і водою, сушили і випарювали.
Аналогічно, починаючи з відповідних карбонових кислот, можуть бути одержані наступні сполуки: -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)нікотинамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилІфеніл)-5-метил-2-тіофенкарбоксамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилІфеніл)-5-метил-2-піразинкарбоксамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилІфеніл)-5-метил-4-ізоксазолкарбоксамід;
М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-3,5-диметил-4-ізоксазолкарбоксамід; (диметиламіно)-Іч-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил) феніл)бензамід; 4-(ацетиламіно)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил) феніл)бензамід; 4-(диметиламіно)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил) феніл)бензамід;
М-(4-22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-1,3-бензодіоксол-5-карбоксамід; 4-(аміносульфоніл)-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)бензамід; 2-хлор-2,2-дифтор-М-(4-(2-І(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)яаміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетамід; 2-ціано-м-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетамід; 1-ацетил-М-(4-(4-22-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетиліфеніл)-4-піперидинкарбоксамід;
М'1-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)сукцинамід; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)яаміно|-2-оксоетилуфеніл)пропанамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-фенілацетамід; -(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метокси-2-фенілацетамід; 2-(4--диметиламіно)феніл|-м-(4-12-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(З-піридиніл)ацетамід; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(3-тієніл)ацетамід; -(4--2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-|5-(1-піролідиніл)-2Н-1,2,3,4-тетраазол-2- іл|Іацетамід.
Приклад 13
Одержання М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-(2-оксо-1-піролідиніл)-1,3-тіазол-4-іл|Ііацетаміду
Суміш 2.8г (0.01моль) 2-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)уацетаміду, 4.84г (0.02моль) етилиодбутирату і 2.76г (0.02моль) карбонату калію в 5бмл чистого етанолу перемішували при кипінні протягом 5 годин. Суміш охолоджували і фільтрували, і солі промивали двома порціями по 20мл етанолу.
Етанол видаляли при зниженому тискові і залишок розчиняли в 100мл СНегсСі». Розчин промивали ЗОмл води, сушили і розчинник випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі із застосуванням
СНогсі2:мМеон 95:5 у якості елюенту з одержанням зазначеної у назві сполуки в 3095 виходу (1.05г).
Приклад 14
Одержання 1-(2,2-диетоксиетил)уциклопропану
Діазометан (6.17г, 147ммоль) додавали по краплях до 3.02г (2іммоль) бутенальдиетилацетапь в 10мл сухого етеру интенсивно перемішуючи при 0"С. Потім додавали одразу всі 7Омг (0.312ммоль) ацетату паладію (І) в ЗОмл сухого етеру. Потім перемішування при 0"С продовжувалось до припинення (10хв.) виділення М».
Етер відганяли з одержанням зменшеного об'єму реакційної суміші приблизно 1О0мл. Осад відфільтрували на воронці з фріттового скла і фільтрат випарювали. Неочищений продукт (2.57г) містив 9795 зазначеної в заголовку сполуки (СС) і був застосований без наступного очищення.
Приклад 15
Одержання 2-циклопропілацетальдегіду 1-(2,2-диетоксиетил)циклопропан (2.57г, 1бммоль) суспендували у водному розчині НСІ (0.1М, 120мл) і перемішували про кімнатній температурі протягом ЗОгод., після чого аналіз шляхом ТШХ показав повне перетворення продукту з одержанням мутного розчину. Реакційну суміш потім екстрагували етером. Розчин етеру промивали водою, сушили і розчинник випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі застосовуючи суміш петролейний етер:етилацетат 95:5 у якості елюенту з одержанням зазначеної у назві сполуки у вигляді масла (1.07г, 80905).
Приклад 16
Одержання 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-аміно-1,3-тіазол-2-іляацетаміду
Розчин 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-нітро-1,3-тіазол-2-іляуацетаміду (1г, 3.23ммоль) в етанолі (15О0мл) гідрували у присутності 1095 Ра/С (0.1г, 1095 об./о6.) при кімнатній температурі протягом приблизно 5 годин. Реакційну суміш фільтрували і випарювали. Залишок розтирали з диізопропіловим етером з одержанням зазначеної, у назві сполуки в 8995 виходу (0.8Гг).
Аналогічно можуть бути одержані наступні сполуки, починаючи з відповідної нітро похідної: 2-(4--диметиламіно)феніл|-м-(5-аміно-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід.
Приклад 17
Одержання 3-(2-(12-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іліацетил) аміно)-1,3-тіазол-5-іл|аміно)пропілацетату
Розчин /2-|(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-аміно-1,3-тіазол-2-іллацетаміду (0.5г, 1.79ммоль), 3- бромпропілацетату (0.4Аг, 2.15ммоль), 2,6-лутидину (0.25мл, 2.15ммоль) в ДМФ (10мл) нагрівали при 707 протягом приблизно 72 годин. Реакційну суміш розводили водою, підкислювали 0.5М НОСІ і екстрагували
СНеосі». Водний шар доводили до рівня ріН7/8 0.5М Маон і екстрагували СНосСі». Органічний шар промивали розчином солі, сушили і випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі із застосуванням суміші
СНнгсСіь:мМеон 95:5 у якості елюенту з одержанням зазначеної у назві сполуки у 4595 виходу.
Аналогічно можуть бути одержані наступні сполуки: 2-Ц2-(2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|дацетил)аміно)- 1,3-тіазол-5-іл|іаміно)етилацетат; 2-Ц2-(2-(4-(диметиламіно)феніл|ацетил)аміно)-1,3-тіазол-5-іл|Іаміно)етил ацетат; і 3-Щ2-(2-|4- (диметиламіно)феніл|Іацетил)аміно)-1,3-тіазол-5-іл|Ііаміно)пропіл ацетат.
Приклад 18
Одержання 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-|((З-гідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2- іліацетаміду 3-Ц2-(2-(2-«ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-ілідацетил)аміно)-1,3-тіазол-5-іл|(метил)аміно|пропілацетат (0.5г, 1.27ммоль) розчиняли в метанолі (ЗОмл) і оброблювали 1М Маон (1.4мл, 1.44ммоль) при 0"С протягом приблизно 24 годин. Розчинник випарювали і залишок розчиняли в суміші СНеоСіг/вода. Органічний шар промивали водою, розчином солі, сушили і випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі із застосуванням суміші СНеСі2:мМеон 95:5 у якості елюенту з одержанням зазначеної у назві сполуки у 4095 виходу.
Аналогічно можуть бути одержані наступні сполуки: 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-((З-гідроксипропіл)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-(2-гідроксиетил)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)іацетамід; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-І5-К2-гідроксиетил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; і 2-(4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(2-гідроксиетил)аміно!|-1,3-тіазол-2-іліацетамід; 2-(4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(2-гідроксиетил)(метил)аміно!|-1,3-тіазол-2-іліацетамід; 2-(4-їдиметиламіно)феніл|-мч-15-(З-гідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іліацетамід; і 2-(4--диметиламіно)феніл|-Ім-15-(З-гідроксипропіл)аміно!|-1,3-тіазол-2-іліацетамід.
Очевидно, що можливо багато модифікацій і змін даного винаходу у світлі вищевикладеного. Через те повинно бути зрозуміло, що винахід у межах доданої формули може бути застосований по іншому, ніж описано у цьому описі.
Claims (21)
1. Спосіб лікування клітинних проліферативних розладів, асоційованих із активністю кінази змінених клітин, при якому проводять: призначення ссавцю, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки, представленої формулою (І) або (1): дея і І ї А ла ; вУя вм че ше Ї Н | :
п. (І), Пк Гі о ж моя тм в, І МВ й (10, де Ї є фенільною групою або 5- або б6-ч-ленним ароматичним гетероциклом з одним або більше гетероатомами, вибраними групи, яка складається з азоту, кисню і сірки; А є (ї) атомом галогену, нітрогрупою, або він вибраний з групи, яка складається з піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіциклоїЇ3.2.2Інонану; або (ії) аміногрупою, необов'язково, у свою чергу заміщеною одною або більше групами, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з алкілу, арилу, арилалкілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу і арилалкілкарбонілу, в якій алкільні групи, необов'язково, у свою чергу заміщені одною або більше гідрокси або аміногрупами; або (ії) Сз-Св циклоалкілом, необов'язково, заміщеним нерозгалуженою або розгалуженою Сі1і-Свалкільною групою; або (м) нерозгалуженою або розгалуженою С1-Свалкільною групою або арилалкільною групою, яка, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого Сі-Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксіамінокарбонілу, алкоксіамінокарбонілу, Со- Сгалкенілу, Со-Слалкінілу, Сз-Сециклоалкілу, алкіл-Сз-СеЦиклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, амінсульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, ариламіносульфонілу, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіцикло!/3.2.2|нонану; або (у) арильною групою, яка, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого С1- Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно; арилалкіламіно, гідроксіамінокарбонілу, алкоксіамінокарбонілу, Сг-Сзалкенілу, Сг-Сзалкінілу, Сз-Свциклоалкілу, алкіл-Сз-Свциклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, амінсульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, ариламіносульфонілу, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіцикло!/3.2.2|Інонану; Ві є атомом водню або нерозгалуженою або розгалуженою С1-Сзалкільною групою, необов'язково, заміщеною одною або більше гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно або діалкіламіногрупами; В» і Аз, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню, циклоалкільною групою, нерозгалуженою або розгалуженою Сі1-Свалкільною групою або арильною групою, кожна з яких є, необов'язково, заміщеною, як описано вище для В; або В» і Аз, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-морфолінільне, 1-піперазинільне, М- алкілпіперазинільне, М-арилпіперазинільне, М-арилалкілпіперазинільне, піперидинільне, піролідинільне, 2-оксо-1- піролідинільне, імідазолільне або 3-азабіцикло|3.2.2|нонільне кільце; Ва є карбокси, перфторованою алкільною групою, Сго-Слалкінільною групою, 2-оксопіролідинільною, піперидинільною або нерозгалуженою або розгалуженою Сі-Свалкільною групою, або арильною групою, яка, необов'язково, заміщена, як описано вище для В; або її фармацевтично прийнятною сіллю.
2. Спосіб за пунктом 1, в якому клітинний проліферативний розлад вибраний з групи, яка складається з раку, хвороби Альцгеймера, вірусних інфекцій, аутоїмунних захворювань і нейродегеративних розладів.
3. Спосіб за пунктом 2, в якому рак вибраний з групи, яка складається з карциноми, карциноми лускатих клітин, гемопоетичних пухлин мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлин мезенхімного походження, пухлин центральної та периферійної нервової системи, меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, пігментної ксенодероми, кератоакантоми, тироїдного фолікулярного раку і саркоми Капоші.
4. Спосіб за пунктом 1, в якому клітинний проліферативний розлад вибраний з групи, яка складається з доброякісної гіперплазії простати, сімейного аденоматозного поліпозу, нейрофіброматозу, псоріазу, клітинної проліферації гладком'язової судинної стінки, асоційованої з атеросклерозом, легеневого фіброзу, артритного гломерулонефриту і післяопераційного стенозу та повторного стенозу.
5. Спосіб за пунктом 1, який забезпечує інгібування ангіогенезу та метастаз пухлини.
6. Спосіб за пунктом 1, який забезпечує інгібування клітинного циклу або зцк/циклін залежного інгібування.
7. Спосіб за пунктом 1, який включає піддавання ссавця, якому необхідне лікування, режиму рентгенотерапії або хіміотерапії у комбінації з принаймні одним цитостатичним або цитотоксичним агентом.
8. Спосіб за пунктом 1, в якому сполука представлена формулою (І).
9. Спосіб за пунктом 1, в якому сполука представлена формулою (І).
10. Спосіб за пунктом 1, в якому Ї вибраний з групи, яка складається з фенілу, тіазолу, імідазолу, оксазолу, піразолу, ізоксазолу, тіофену, піридину і піримідину; А є (ї) атомом галогену, (ії) групою, вибраною з групи, яка складається з ариламіно, алкіламіно або діалкіламіно, в якій алкільний замісник, необов'язково, у свою чергу заміщений однією або більше гідрокси або аміногрупами, (її) Сз-Свциклоалкільною групою, необов'язково, заміщеною алкільною групою, (їм) нерозгалуженою або розгалуженою С1-Слалкільною або арилалкільною групою, необов'язково, заміщеною, як описано вище, або (хм), необов'язково, заміщеною арильною групою; Ві є воднем або Сі-Сзалкільною групою, необов'язково, заміщеною гідрокси або аміногрупою; або її фармацевтично прийнятною сіллю.
11. Спосіб за пунктом 1, в якому сполука вибрана з групи, яка складається з: -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)акриламіду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-г-нафтаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бензаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2- фенілацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетаміду; 2,2,3,3,3-пентафтор-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 2-((4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксооцтової кислоти; 2-фтор-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-хлор-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-ціано-М-(4-(2-І((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-оксо-бета-аланіну; М'1-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)умалонаміду; 4-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-оксобутанової кислоти; 2-І(І2-(гліколоїламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; З-гідроксі-м-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; З-аміно-М-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 2-аміно-М-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 4-гідроксі-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанаміду; 4-аміно-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-метил-1 -піперазиніл)ацетаміду; 2-(4-бензил-1-піперазиніл)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1 - піперидиніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І(2-(2-оксо-1-піролідиніл)-1,3-тіазол-4-іл|Іацетаміду; 2-(І4-(диметиламіно)феніл)-М-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1ІН-1,2,3,4-тетраазол-1-іл)лацетаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-оксо-2-піролідинкарбоксаміду; М'1-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)усукцинаміду; 3-(1нН-бензімідазол-2-іл)-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 1-ацетил-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-піперидинкарбоксаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 4-хлор-М-(4-(2-|((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метоксіацетаміду; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 2-(диметиламіно)-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іллацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-їметилі(2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)іацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2--метилі(2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетаміду; 2-2-((2,3-дигідроксипропіл)аміно|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-2-((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(2-ІІ3-диметиламіно)-2-гідроксипропіл|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-2-((2-аміно-2-оксоетил)аміно|-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-(2-Ц(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-(2-(адамантиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(4-(диметиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(4-метил-1-піперазиніл)/феніл|іацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(4-морфолініл)феніл|ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(1-піролідиніл)феніл|іацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-Ч2-(4-метил-1-піперазиніл)/етилІіаміно)феніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--іметил(2-(4-метил-1-піперазиніл)етиліаміноуфеніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(2-(4-морфолініл)етилІіаміної)феніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--іметилі2-(4-морфолініл)етил|іаміно)феніл)ацетаміду; 2-14-((2,3-дигідроксипропіл)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду;
2-14-((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(4-ІЗ-(диметиламіно)-2-гідроксипропілІіамінохфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-І4-(1-адамантиламіно)феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-14-(2-аміно-2-оксоетил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(4-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|іаміноуфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(І4-(ацетиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)нікотинаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-5-метил-2-тіофенкарбоксаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-5-метил-2-піразинкарбоксаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-5-метил-4-ізоксазолкарбоксаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-3,5-диметил-4-ізоксазолкарбоксаміду; (диметиламіно)-Іч-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)бензаміду; 4-(ацетиламіно)-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетиліфеніл)бензаміду; 4-(диметиламіно)-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)бензаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-1,3-бензодіоксол-5-карбоксаміду; 4-(аміносульфоніл)-М-(4-22-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)бензаміду; 2-хлор-2,2-дифтор-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2- оксоетилІіфеніл)ацетаміду; 2-ціано-М-(4-(2-І((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетаміду; 1-ацетил-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-4-піперидинкарбоксаміду; М'1-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)сукцинаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метоксіацетаміду; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)пропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-2-фенілацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метокси-2-фенілацетаміду; 2-(4-(диметиламіно)феніл|-м-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(З-піридиніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(3-тієніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-|5-(1-піролідиніл)-2Н-1,2,3,4-тетраазол-2- іл|Іацетаміду; 2-циклопропіл-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-2-піразинкарбоксаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропінаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3,3-диметилбутанаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-метил-2-бутенаміду; З-циклопентил-Іч-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)пропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(3-тієніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетаміду;
2,2.2-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-(2-тієніл)упропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-г2іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-піридинілсульфаніл)ацетаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-|(З-гідроксипропіл)у(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл) ацетаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-(2-гідроксіетилу(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іліацетаміду; 2-(І4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(2-гідроксіетил)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)іацетаміду; 2-(І4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(З-гідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл) ацетаміду; М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(диметиламіно)феніл|ацетаміду; і їх фармацевтично прийнятних солей.
12. Спосіб за пунктом 1, в якому ссавцем є людина.
13. Похідна 2-аміно-1,3-тіазолу, представлена формулою (І) або (ІІ): М 9 ДМ с М вв ; еще : : Кк Кк. ши Гл г ї й й | ЕІ й (10, де Ї є фенільною групою або 5- або б6-ч-ленним ароматичним гетероциклом з одним або більше гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки; А є (ї) атомом галогену, нітрогрупою, або він вибраний з групи, яка складається з піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіциклоїЇ3.2.2Інонану; або (ії) аміногрупою, необов'язково, у свою чергу заміщеною одною або більше групами, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з алкілу, арилу, арилалкілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу,
арилалкілсульфонілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу і арилалкілкарбонілу, в якій алкільні групи, необов'язково, у свою чергу заміщені одною або більше гідрокси або аміногрупами; або (ії) Сз-Свциклоалкілом, необов'язково, заміщеним нерозгалуженою або розгалуженою С1-Свалкільною групою; або (м) нерозгалуженою або розгалуженою С1-Свалкільною групою або арилалкільною групою, яка, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого Сі-Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксіамінокарбонілу, алкоксіамінокарбонілу, Со- Сгалкенілу, Со-Слалкінілу, Сз-Сециклоалкілу, алкіл-Сз-Свциклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, ариламіносульфонілу, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіцикло!/3.2.2|нонану; або (у) арильною групою, яка, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, карбокси, гідрокси, нітро, алкілтіо, алкокси, нерозгалуженого або розгалуженого С1- Свалкілу, арилтіо, арилокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно, гідроксіамінокарбонілу, алкоксіамінокарбонілу, Сг-Сзалкенілу, Сг-Сзалкінілу, Сз-Свциклоалкілу, алкіл-Сз-Свциклоалкілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилалкілкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, арилалкілсульфонілу, амінсульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, ариламіносульфонілу, арилалкіламіносульфонілу, арилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, арилалкіламінокарбонілу, піролідино, морфоліно, піперазино, М- алкілпіперазино, М-арилпіперазино, М-арилалкілпіперазино, піперидино і азабіциклої|3.2.2|Інонану; Ві є атомом водню або нерозгалуженою або розгалуженою С1-Сзалкільною групою, необов'язково, заміщеною одною або більше гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно або діалкіламіно групами; В» і Аз, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню, циклоалкільною групою, нерозгалуженою або розгалуженою Сі1-Свалкільною групою або арильною групою, кожна з яких є, необов'язково, заміщеною, як описано вище для В; або В» і Аз, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-морфолінільне, 1-піперазинільне, М- алкілпіперазинільне, М-арилпіперазинільне, М-арилалкілпіперазинільне, піперидинільне, піролідинільне, 2-оксо-1- піролідинільне, імідазолільне або 3-азабіцикло|3.2.2|нонільне кільце; Ва є карбокси, перфторованою алкільною групою, Со-С4алкенільною, Со-Сзалкінільною групою, 2- оксопіролідинільною, піперидинільною або нерозгалуженою або розгалуженою С1і-Свалкільною групою, або арильною групою, яка, необов'язково, заміщена, як описано вище для В; або її фармацевтично прийнятною сіллю.
14. Похідна 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13, яка представлена формулою (1).
15. Похідна 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13, яка представлена формулою (ІІ).
16. Похідна 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13, в якій Ї вибраний з групи, яка складається з фенілу, тіазолу, імідазолу, оксазолу, піразолу, ізоксазолу, тіофену, піридину і піримідину; А є (ї) атомом галогену, (ії) групою, вибраною з групи, яка складається з ариламіно, алкіламіно або діалкіламіно, в якій алкільний замісник, необов'язково, у свою чергу заміщений одною або більше гідрокси або аміногрупами, (її) Сз-Свциклоалкільною групою, необов'язково, заміщеною алкільною групою, (їм) нерозгалуженою або розгалуженою С1-Слалкільною або арилалкільною групою, необов'язково, заміщеною, як описано вище, або (хм), необов'язково, заміщеною арильною групою; Ві є воднем або Сі-Сзалкільною групою, необов'язково, заміщеною гідрокси або аміногрупою; або її фармацевтично прийнятною сіллю.
17. Похідна 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13, яка вибрана з групи, яка складається з -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)акриламіду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-г-нафтаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бензаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-фенілацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетаміду; 2,2,3,3,3-пентафтор-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 2-((4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксооцтової кислоти; 2-фтор-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-хлор-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-ціано-М-(4-(2-І((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-оксо-бета-аланіну; М'1-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)умалонаміду; 4-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-оксобутанової кислоти; 2-І(І2-(гліколоїламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; З-гідроксі-м-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; З-аміно-М-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 2-аміно-М-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 4-гідроксі-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанаміду; 4-аміно-М-(4-2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-метил-1 -піперазиніл)ацетаміду;
2-(4-бензил-1-піперазиніл)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1 - піперидиніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І(2-(2-оксо-1-піролідиніл)-1,3-тіазол-4-іл|Іацетаміду; 2-(І4-(диметиламіно)феніл)-М-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(1ІН-1,2,3,4-тетраазол-1-іл)лацетаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-оксо-2-піролідинкарбоксаміду; М'1-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)усукцинаміду;
3-(1 Н-бензімідазол-2-іл)-М-(4-(22-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)пропанаміду; 1 -ацетил-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-4-піперидинкарбоксаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 4-хлор-М-(4-(2-|((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)бутанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метоксіацетаміду; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)упропанаміду; 2-(диметиламіно)-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іллацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-їметилі(2-(4-метил-1-піперазиніл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-Ц2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)іацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2--метилі(2-(4-морфолініл)етил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)ацетаміду; 2-2-((2,3-дигідроксипропіл)аміно|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)уацетаміду; 2-2-((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-4-ілу-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(2-ІІ3-(диметиламіно)-2-гідроксипропілІаміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-2-((2-аміно-2-оксоетил)аміно|-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-(2-Ц(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|аміно)-1,3-тіазол-4-іл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-(2-(адамантиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(І4-(диметиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(4-метил-1-піперазиніл)/феніл|іацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(4-морфолініл)феніл|ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(1-піролідиніл)феніл|іацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-Ч2-(4-метил-1-піперазиніл)/етилІіаміно)феніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--метиліІ2-(4-метил-1 -
піперазиніл)уетиліаміно)феніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(2-(4-морфолініл)етилІіаміної)феніл)ацетаміду; М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4--метіл(2-(4-
морфолініл)етиліаміно)феніл)ацетаміду; 2-14-((2,3-дигідроксипропіл)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-14-((2,3-дигідроксипропіл)(метил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(4-ІЗ-(диметиламіно)-2-гідроксипропілІіамінохфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-|І4-(1-адамантиламіно)феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-14-(2-аміно-2-оксоетил)аміно|феніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(4-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|іаміноуфеніл)-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; 2-(І4-(ацетиламіно)феніл|-М-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)нікотинаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-5-метил-2-тіофенкарбоксаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-5-метил-2-піразинкарбоксаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-5-метил-4-ізоксазолкарбоксаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-3,5-диметил-4-ізоксазолкарбоксаміду; (диметиламіно)-М-(4-і2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-
оксоетилуфеніл)бензаміду; 4-(ацетиламіно)-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетиліфеніл)бензаміду; 4-(диметиламіно)-М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-
оксоетилуфеніл)бензаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)-1,3-бензодіоксол-5-карбоксаміду; 4-(аміносульфоніл)-М-(4-22-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)бензаміду; 2-хлор-2,2-дифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)яаміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетаміду; 2-ціано-М-(4-(2-І((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетаміду; 1-ацетил-М-(4-(2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-4-піперидинкарбоксаміду; М'1-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)сукцинаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метоксіацетаміду; 3,3,3-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)пропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-2-фенілацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-2-метокси-2-фенілацетаміду; 2-(4-(диметиламіно)феніл|-м-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетилуфеніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(З-піридиніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-(3-тієніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетилуфеніл)-2-|5-(1-піролідиніл)-2Н-1,2,3,4-тетраазол-2- іл|Іацетаміду; 2-циклопропіл-М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-2-піразинкарбоксаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропінаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3,3-диметилбутанаміду; М-(4-(2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-метил-2-бутенаміду; З-циклопентил-Іч-(4-2-(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)ламіно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)пропанаміду;
-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(3-тієніл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)ацетаміду;
2,2.2-трифтор-М-(4-(2-|(5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-3-(2-тієніл)упропанаміду; -(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)іаміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-піридинілсульфаніл)ацетаміду; М-(4-2-((5-ізопропіл-1,3-тіазол-2-іл)аміно|-2-оксоетил)-1,3-тіазол-2-іл)-2-(З-піридиніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)лацетаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-|(З-гідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іліацетаміду; 2-(2-(ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-іл|-М-(5-(2-гідроксіетилу(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іліацетаміду; 2-(І4-(диметиламіно)феніл|-м-15-(2-гідроксіетил)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іл)іацетаміду; 2-|(4-(диметиламіно)феніл|-мч-15-(З-гідроксипропіл)(метил)аміно|-1,3-тіазол-2-іліацетаміду; М-(5-циклопропіл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(диметиламіно)феніл|ацетаміду; і їх фармацевтично прийнятних солей.
18. Спосіб одержання похідної 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13 або її фармацевтично прийнятної солі, при якому проводять: реакцію сполуки, представленої формулою (ПП): гак яв" мн, т з сполукою, представленою формулою (ІМ): щи; і й (М. в якій А, І, Ві, Р» і АВз мають визначені у пункті 13 значення, і 7 є гідрокси або відповідною відхідною групою, з одержанням похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленої формулою (І), в якій В, І, Ві, Р» і Аз мають визначені у пункті 13 значення.
19. Спосіб одержання похідної 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13 або її фармацевтично прийнятної солі, при якому проводять: реакцію сполуки, представленої формулою (1): ї- М с у Ж. -- М я " т я Мн, ' (І), з сполукою, представленою формулою (М): ВА-СОХ (М), в якій В, Ві, І їі Ва мають визначені у пункті 13 значення, і Х є гідрокси або відповідною відхідною групою, з одержанням похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленої формулою (ІЇ), в якій В, Ї, В: і Ка мають визначені у пункті 13 значення.
20. Спосіб одержання похідної 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13 або її фармацевтично активної солі, при якому проводять: реакцію похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленої формулою (І), в якій обидва або принаймні один з Рг і Аз є атомом водню, з сполукою, представленою формулою (МІ): в (МІ), в якій А має значення Р» або Р», але не є воднем, і У є відповідною відхідною групою, з одержанням похідної 2-аміно-1,3-тіазолу формули (І), в якій обидва або принаймні один з Р? і Аз не є воднем; і, необов'язково, перетворення похідної 2-аміно-1,3-тіазолу, представленої формулою (І) або (Ії), в іншу похідну 2-аміно-1,3-тіазолу, представлену формулою (І) або (1), і/або в її сіль.
21. Фармацевтична композиція, яка містить похідну 2-аміно-1,3-тіазолу за пунктом 13 і принаймні один фармацевтично прийнятний носій і/або розріджувач.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/372,832 US6114365A (en) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| PCT/IB2000/001423 WO2001014353A1 (en) | 1999-08-12 | 2000-08-11 | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives and their use as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72538C2 true UA72538C2 (en) | 2005-03-15 |
Family
ID=23469806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002031948A UA72538C2 (en) | 1999-08-12 | 2000-11-08 | Arylmethylcarbonylaminothiazole derivatives and use thereof as antitumoral agents |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6114365A (uk) |
| EP (1) | EP1204649B1 (uk) |
| JP (1) | JP4864260B2 (uk) |
| KR (2) | KR100773709B1 (uk) |
| CN (1) | CN100410245C (uk) |
| AP (1) | AP1853A (uk) |
| AT (1) | ATE375987T1 (uk) |
| AU (1) | AU782882B2 (uk) |
| BG (1) | BG65484B1 (uk) |
| BR (1) | BR0013281A (uk) |
| CA (1) | CA2381097C (uk) |
| CY (1) | CY1107108T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ303138B6 (uk) |
| DE (1) | DE60036803T2 (uk) |
| DK (1) | DK1204649T3 (uk) |
| EA (1) | EA005375B1 (uk) |
| EE (1) | EE04939B1 (uk) |
| ES (1) | ES2295056T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20053475B (uk) |
| HK (1) | HK1054233B (uk) |
| HR (1) | HRP20020127B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0202492A3 (uk) |
| IL (2) | IL147924A0 (uk) |
| IS (1) | IS2594B (uk) |
| MA (1) | MA25433A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02001508A (uk) |
| NO (1) | NO323576B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ517236A (uk) |
| OA (1) | OA12047A (uk) |
| PT (1) | PT1204649E (uk) |
| RS (1) | RS50300B (uk) |
| SI (1) | SI1204649T1 (uk) |
| SK (1) | SK287373B6 (uk) |
| UA (1) | UA72538C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001014353A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200201117B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024672B1 (ru) * | 2009-03-20 | 2016-10-31 | Оникс Терапьютикс, Инк. | Кристаллические трипептидные ингибиторы эпоксикетон-протеазы |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020150921A1 (en) * | 1996-02-09 | 2002-10-17 | Francis Barany | Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays |
| US6407103B2 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses |
| US6610846B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-08-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| US6320050B1 (en) * | 1999-03-29 | 2001-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| US7125875B2 (en) * | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| TR200102969T2 (tr) * | 1999-04-15 | 2002-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri. |
| US6114365A (en) | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US20040048844A1 (en) * | 1999-10-20 | 2004-03-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents |
| US6291504B1 (en) | 1999-10-20 | 2001-09-18 | Dupont Pharmaceuticals Company | Acylsemicarbazides and their uses |
| AU2002215053A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents |
| WO2002044174A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl) indeno[1,2-c]pyrazol-4-one derivatives as cdk inhibitors |
| CA2430376A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-06-13 | David J. Carini | Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors |
| EP1347971B1 (en) * | 2000-12-21 | 2006-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
| ATE315555T1 (de) | 2001-05-11 | 2006-02-15 | Pfizer Prod Inc | Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren |
| NZ530524A (en) * | 2001-07-19 | 2006-12-22 | Pharmacia Italia S | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| EP1724270A3 (en) | 2001-07-19 | 2007-01-03 | Pfizer Italia S.r.l. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| US7087768B2 (en) * | 2001-09-27 | 2006-08-08 | Equispharm Co., Ltd. | Fumagillol derivatives and preparing method thereof |
| BR0215212A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-12-07 | Novo Nordisk As | Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| EP1531815B1 (en) * | 2002-06-27 | 2014-09-24 | Novo Nordisk A/S | Glucokinase activators |
| EP1594866A1 (en) * | 2003-02-12 | 2005-11-16 | Pfizer Inc. | Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives |
| BRPI0407618A (pt) * | 2003-02-21 | 2006-02-21 | Pfizer | derivados de tiazole amino substituidos com cicloalquilo contendo n e composições farmacêuticas para inibição da proliferação celular e métodos para a sua utilização |
| US20060229346A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-10-12 | Sucampo Ag | Method for treating vascular hyperpermeable disease |
| FR2857664B1 (fr) * | 2003-07-15 | 2007-12-14 | Oreal | Nouveaux derives thiazoles et utilisation de ces derives pour la teinture des fibres keratiniques |
| WO2005014591A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-17 | L'oreal | 2-acylamino or 2-sulfonylamino-1, 3-thiazoles as couplers for the oxidation dyeing of keratin fibres |
| US7351727B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 15-lipoxygenase |
| US20050074424A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Lev Salnikov | Using polyion polymers with glucose infusion for a cancer selective chemotherapy compound and method |
| US20070196395A1 (en) * | 2003-12-12 | 2007-08-23 | Mackerell Alexander | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
| BRPI0506662B8 (pt) * | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
| CA2584493A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Gpc Biotech, Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| EP1621539A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| EP1621536A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| MX2007001727A (es) * | 2004-08-13 | 2007-04-20 | Genentech Inc | Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos. |
| DE602004021404D1 (de) | 2004-12-23 | 2009-07-16 | Gpc Biotech Ag | Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung |
| EP2029138A1 (en) * | 2005-06-03 | 2009-03-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| US7999114B2 (en) * | 2005-07-08 | 2011-08-16 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators |
| CN101263131B (zh) * | 2005-07-14 | 2013-04-24 | 特兰斯特克药品公司 | 脲葡糖激酶活化剂 |
| EP1914234A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-23 | GPC Biotech Inc. | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors |
| JP2010515701A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
| AU2008204530B2 (en) * | 2007-01-11 | 2013-08-01 | Vtv Therapeutics Llc | Urea glucokinase activators |
| ES2369617T3 (es) * | 2007-02-13 | 2011-12-02 | Ab Science | Procedimiento para la síntesis de compuestos de 2-aminotiazol como inhibidores de la quinasa. |
| US8450348B2 (en) * | 2007-02-21 | 2013-05-28 | Forma Tm, Llc | Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity |
| TWI437986B (zh) * | 2008-01-31 | 2014-05-21 | R Tech Ueno Ltd | 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途 |
| WO2009151683A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
| EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
| EP2370436A1 (en) | 2008-11-13 | 2011-10-05 | Link Medicine Corporation | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| UA103918C2 (en) * | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
| EP2440556A1 (en) * | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| DE102009043260A1 (de) * | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
| EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
| HU0900798D0 (en) | 2009-12-21 | 2010-03-01 | Vichem Chemie Kutato Kft | 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity |
| US8883793B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-11-11 | Development Center For Biotechnology | Tubulin inhibitors and methods of using the same |
| RU2011122942A (ru) | 2011-06-08 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
| CN103387551B (zh) | 2012-05-11 | 2015-05-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑类化合物及其用途 |
| EP2887943B1 (en) | 2012-08-23 | 2017-12-06 | Virostatics Srl | Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives |
| PT3777855T (pt) | 2016-04-11 | 2023-01-10 | Genfit | Métodos de tratamento para doenças fibróticas |
| US11040945B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-06-22 | Lin Bioscience Pty Ltd. | Tubulin inhibitors |
| EP3746422A4 (en) * | 2018-02-01 | 2021-06-09 | The University Of Sydney | ANTI-CANCER COMPOUNDS |
| MX2020008905A (es) | 2018-06-12 | 2020-12-03 | Vtv Therapeutics Llc | Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas. |
| WO2020193431A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Novel inhibitors of histone deacetylase 10 |
| EP3712127A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-09-23 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Novel inhibitors of histone deacetylase 10 |
| WO2021060888A2 (ko) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 한국원자력의학원 | 신규 트리플루오로메틸페닐피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
| EP4104835A4 (en) * | 2020-02-10 | 2024-05-01 | Juntendo Educational Foundation | TYPE-2 RYANODINE RECEPTOR ACTIVITY INHIBITOR |
| CN115322208B (zh) * | 2021-05-10 | 2023-04-11 | 中国药科大学 | 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途 |
| AU2023239988A1 (en) * | 2022-03-22 | 2024-10-10 | Autotelic Bio Inc. | Thiazole derivative compound and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL263812A (uk) * | 1960-04-20 | |||
| TW513418B (en) * | 1996-07-31 | 2002-12-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives, their production and use |
| JPH1095777A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-04-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
| US6794392B1 (en) * | 1996-09-30 | 2004-09-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cell differentiation inducer |
| PL342447A1 (en) | 1997-10-27 | 2001-06-04 | Agouron Pharma | Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| WO1999065884A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| TR200102969T2 (tr) * | 1999-04-15 | 2002-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri. |
| US6114365A (en) | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| US6992081B2 (en) * | 2000-03-23 | 2006-01-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat Alzheimer's disease |
| SE0102440D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compound |
| DE60221627D1 (de) * | 2001-12-21 | 2007-09-20 | Virochem Pharma Inc | Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren |
| TWI336696B (en) * | 2003-01-27 | 2011-02-01 | Astellas Pharma Inc | Thiazole derivatives |
-
1999
- 1999-08-12 US US09/372,832 patent/US6114365A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-11 CA CA002381097A patent/CA2381097C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 EE EEP200200064A patent/EE04939B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 SI SI200030974T patent/SI1204649T1/sl unknown
- 2000-08-11 WO PCT/IB2000/001423 patent/WO2001014353A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-11 IL IL14792400A patent/IL147924A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-11 US US10/048,474 patent/US6784198B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 PT PT00962760T patent/PT1204649E/pt unknown
- 2000-08-11 JP JP2001518441A patent/JP4864260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 BR BR0013281-0A patent/BR0013281A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 AT AT00962760T patent/ATE375987T1/de active
- 2000-08-11 MX MXPA02001508A patent/MXPA02001508A/es active IP Right Grant
- 2000-08-11 KR KR1020027001844A patent/KR100773709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 EA EA200200247A patent/EA005375B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 OA OA1200200052A patent/OA12047A/en unknown
- 2000-08-11 DK DK00962760T patent/DK1204649T3/da active
- 2000-08-11 KR KR1020077014635A patent/KR100827563B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 AU AU74400/00A patent/AU782882B2/en not_active Ceased
- 2000-08-11 CN CNB008127336A patent/CN100410245C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 AP APAP/P/2002/002441A patent/AP1853A/en active
- 2000-08-11 ES ES00962760T patent/ES2295056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 CZ CZ20020486A patent/CZ303138B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 EP EP00962760A patent/EP1204649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 RS YUP-97/02A patent/RS50300B/sr unknown
- 2000-08-11 NZ NZ517236A patent/NZ517236A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 SK SK180-2002A patent/SK287373B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 DE DE60036803T patent/DE60036803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 HU HU0202492A patent/HUP0202492A3/hu unknown
- 2000-08-11 GE GE4757A patent/GEP20053475B/en unknown
- 2000-11-08 UA UA2002031948A patent/UA72538C2/uk unknown
-
2002
- 2002-01-31 IL IL147924A patent/IL147924A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-08 ZA ZA200201117A patent/ZA200201117B/en unknown
- 2002-02-11 IS IS6264A patent/IS2594B/is unknown
- 2002-02-11 NO NO20020683A patent/NO323576B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-12 HR HR20020127A patent/HRP20020127B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 BG BG106481A patent/BG65484B1/bg unknown
- 2002-03-11 MA MA26547A patent/MA25433A1/fr unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106484.7A patent/HK1054233B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-29 US US10/902,326 patent/US20050004120A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-20 CY CY20071101629T patent/CY1107108T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024672B1 (ru) * | 2009-03-20 | 2016-10-31 | Оникс Терапьютикс, Инк. | Кристаллические трипептидные ингибиторы эпоксикетон-протеазы |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72538C2 (en) | Arylmethylcarbonylaminothiazole derivatives and use thereof as antitumoral agents | |
| EP1124810B1 (en) | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| US6218418B1 (en) | 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| CN104507923B (zh) | 作为激酶抑制剂的取代的吡咯类活性剂 | |
| SK4752001A3 (en) | 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR20030010739A (ko) | 아자인돌 유도체, 이의 제조방법 및 항종양제로서의 이의용도 | |
| EA007392B1 (ru) | Фенилацетамидотиазольные производные, способ их получения и их использования в качестве противоопухолевых средств | |
| US20040116497A1 (en) | Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| PL203424B1 (pl) | Pochodne 2-amino-1,3-tiazolu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne |