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TWI437986B - 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途 - Google Patents

噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途 Download PDF

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TWI437986B
TWI437986B TW098102784A TW98102784A TWI437986B TW I437986 B TWI437986 B TW I437986B TW 098102784 A TW098102784 A TW 098102784A TW 98102784 A TW98102784 A TW 98102784A TW I437986 B TWI437986 B TW I437986B
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Tatsuya Matsukawa
Kazuhiro Masuzaki
Yosuke Kawai
Akiko Kawasaki
Akiko Akasaka
Makoto Takewaki
Original Assignee
R Tech Ueno Ltd
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Description

噻唑衍生物及使用該衍生物作為VAP-1抑制劑之用途
本發明係有關新穎之噻唑(thiazole)衍生物(由後述式(I)所示化合物(後文也稱為化合物(I))及其醫藥上可接受之鹽，後文也將此等有時總稱為本發明之化合物)。此外，本發明係有關含有本發明之化合物作為活性成分之血管黏附蛋白質-1(vascular adhesion protein-1)抑制劑、血管黏附蛋白質-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑等。
血管黏附蛋白質-1(後文簡稱為VAP-1)係大量存在於人類血漿中之胺氧化酶(amine oxidase)(半卡肼(semicarbazide)敏感性胺氧化酶，SSAO)，在發炎部位之血管內皮及血管平滑肌中，該蛋白質之表現顯示顯著地增加。雖然VAP-1之生理作用係至今仍尚未解明，但於1998年已選殖出VAP-1基因，而且已有報告指出VAP-1為膜蛋白質，其作為黏附分子而在炎性細胞激素(cytokine)表現的調控下，調控淋巴球及NK細胞之滾動(rolling)及遷移(migration)。作為基質之胺雖係未知，咸認為係活體內之任何部位中所產生之甲基胺。也已知起因於分子中之胺氧化酶活性所產生之過氧化氫及醛為黏附活性之重要因子。
在最近之報告中已證實，血漿中之VAP-1酵素活性在I型與II型兩型的糖尿病患者中增加，且此增加在罹患視網膜病變併發症之糖尿病患者中特別顯著(Diabetologia,42(1999)233-237(非專利文獻1),Diabetes Medicine,16(1999)514-521(非專利文獻2))。
此外，已有報告指出VAP-1係與下列(1)至(6)之疾病相關：(1)肝硬化、原發性固定性高血壓(essential stabilized hypertension)、糖尿病、動脈硬化(參照JA-A-61-239891(專利文獻1)及美國專利第4,888,283號(專利文獻2))；(2)(糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病或尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、(糖尿病患者之)視網膜病變(參照WO1993/23023(專利文獻3))；(3)(結締組織之)炎性疾病或症狀(類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏(Reiter’s)症候群、修格蘭氏(Sjogren’s)症候群、貝塞特氏(Behcet’s)症候群、復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏(Crohn’s)病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(irritable bowel syndrome)(痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(口內炎)及復發性口瘡口內炎]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(多發性硬化症、阿滋海默(Alzheimer’s)症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；皮膚之(慢性之)炎性疾病或症狀(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹(pityriasis rubra pilaris))；包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、血管視網膜病變、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(糖尿病及來自糖尿病之併發症)；脂肪細胞之分化或功能異常或者平滑肌細胞之功能異常相關之疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化疾病、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏(Raynaud’s)症及雷諾氏現象、血栓阻塞性血管炎(柏格氏(Buerger’s)症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；皮膚病(參照WO2002/02090(專利文獻4)、WO2002/02541(專利文獻5)及US2002/0173521號(專利文獻6))；(4)糖尿病(參照WO2002/38152號(專利文獻7))；以及(5)SSAO媒介併發症[糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)](參照WO2002/38153(專利文獻8))；(6)血管通透性增高疾病[老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎(Thygeson’s keratitis)、進行性侵蝕性角膜潰瘍(Mooren’s ulcer)、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎](參照國際公開第2004/087138號(專利文獻9))等。
在WO2004/067521(專利文獻10)、WO2004/087138(專利文獻9)、WO2006/011631(專利文獻11)及WO2006/028269(專利文獻12)描述具有特定構造之噻唑衍生物，且該噻唑衍生物可使用於VAP-1相關疾病，諸如，黃斑部水腫和血管通透性增高疾病等之預防或治療。
在WO2004/067521(專利文獻10)、WO2004/087138(專利文獻9)及WO2006/028269(專利文獻12)中所描述之具有特定構造之噻唑衍生物在概念上也包含分子末端具有肼基(hydrazino)或肼基羰基之化合物。然而，它們並無揭露本發明之具有特定官能基(肼基甲酸酯基、肼基甲酸硫酯基或半卡肼基)之新穎化合物。
國際公開第2008/066145號(專利文獻13)描述具有特別結構之噻唑衍生物，但未揭露本發明之新穎化合物。
[專利文獻1]JP-A-61-239891號
[專利文獻2]美國專利第4,888,283號
[專利文獻3]WO1993/23023
[專利文獻4]WO2002/02090
[專利文獻5]WO2002/02541
[專利文獻6]美國專利申請公開第2002/0173521A號
[專利文獻7]WO2002/38152
[專利文獻8]WO2002/38153
[專利文獻9]WO2004/087138
[專利文獻10]WO2004/067521
[專利文獻11]WO2006/011631
[專利文獻12]WO2006/028269
[專利文獻12]WO2008/066145
[非專利文獻1]Diabetologia,42(1999)233-237
[非專利文獻2]Diabetes Medicine,16(1999)514-521
本發明係以提供有用於作為VAP-1抑制劑、VAP-1相關疾病之預防及治療用醫藥劑等之新穎噻唑衍生物為目的。
本發明人等係致力研究後，結果發現分子末端具有特定官能基(肼基甲酸酯(carbazic acid ester)基、肼基甲酸硫酯(carbazic acid thioester)基或半卡肼(semicarbazide)基)之噻唑衍生物具有優良之VAP-1抑制作用，且酵素選擇性優良並可排除令人擔心之副作用，再進一步進行研究，才完成本發明。
因此，本發明係如下述。
(1)一種由式(I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
R 1 -NH-X-Y-Z　(I)
[式中，R1 係醯基；X係從視需要經取代之噻唑所衍生之二價殘基；Y係式(III)
J -L-M　(III)
{式中，J係鍵結、低級伸烷基、低級伸烯基、低級伸炔基、-(CH2 )n -O-、-(CH2 )n -NH-、-(CH2 )n -CO-、或-(CH2 )n -SO2 -(式中，n係0至6之整數)；L係鍵結、-O-、-NH-、-CO-、或-SO2 -；M係鍵結、低級伸烷基、低級伸烯基、或低級伸炔基；惟，當J為-(CH2 )n -O-時，L不為-O-、-NH-及-SO2 -，當J為-(CH2 )n -NH-時，L不為-O-及-NH-，當J為-(CH2 )n -CO-時，L不為-CO-，當J為-(CH2 )n -SO2 -時，L不為-O-及-SO2 -(各式中，n係如上所同義)]；Z係式(II)：
A -B-D-E　(II)
{式中，A係從視需要經取代之苯所衍生之二價殘基、或從視需要經取代之噻吩(thiophene)所衍生之二價殘基；B係-(CH2 )1 -NR2 -CO-(式中，R2 係氫、低級烷基、或醯基；1係1至6之整數)、-(CH2 )m -O-CO-或-(CH2 )m -S-CO-(各式中，m係0至6之整數)D係-NR3 -(式中，R3 係氫、低級烷基、烷氧基羰基、或醯基)；以及E係視需要經取代之胺基]}。
(2)如上述(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該前述式(I)所示之化合物係肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、肼羧酸2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酯、肼羧酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯、2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)氧基]乙基}苯酯、肼羧酸2-[4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯基]乙酯、肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、肼羧酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯、肼羧酸{5-[2-(2-乙醯基胺基-1,3-噻唑-4-基)乙基]噻吩-2-基}甲酯、肼羧酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙酯、肼羧酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙酯、肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯、肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺、N-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲基)肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-{乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲基)肼甲醯胺、N-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺基)苯甲基]肼甲醯胺、2-(乙醯基胺基)-N-(4-{[(肼基羰基)胺基]甲基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、N-[2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]肼甲醯胺、2-(乙醯基羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)胺基]乙基}苯酯、N-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺、N-[2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺、N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]肼甲醯胺、N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲醯胺、N-[3-(4-(2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺、N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]肼甲醯胺、N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺、肼硫代羧酸S-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)酯、肼硫代羧酸S-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]酯、或肼硫代羧酸S-[(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]酯。
(3)如上述(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該前述式(I)所示之化合物係肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯或N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺。
(4)如上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係使用作為醫藥劑。
(5)一種醫藥組成物，包括上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
(6)一種VAP-1抑制劑，其包括上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
(7)一種VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑，包括上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
(8)如上述(7)之醫藥劑，其中所提及之VAP-1相關疾病係黃斑部水腫(糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵蝕性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹)、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病及尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀(類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(口內炎及復發性口瘡口內炎)]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(糖尿病及來自糖尿病之併發症)；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎(柏格氏症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；或SSAO媒介併發症[糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)]、缺氧症或缺血相關之眼疾[早產兒視網膜病變、前增生性糖尿病視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤增殖、視網膜動脈閉塞、視網膜靜脈閉塞、柯氏症、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈症(高安氏症(Takayasu’s disease)、依爾氏病(Eales disease)、抗磷脂抗體症、白血病視網膜病變、高黏滯血症、大球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜病變、放射性視網膜病變、角膜上皮幹細胞之缺乏)或白內障。
(9)一種上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造作為VAP-1抑制劑之醫藥劑。
(10)一種上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑。
(11)如上述(10)之用途，其中所提及之VAP-1相關疾病係黃斑部水腫(糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵蝕性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹)、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病及尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀(類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(口內炎及復發性口瘡口內炎)]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(糖尿病及來自糖尿病之併發症)；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎(柏格氏症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；或SSAO媒介併發症[糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)]、缺氧症或缺血相關之眼疾(早產兒視網膜病變、前增生性糖尿病視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤增殖、視網膜動脈閉塞、視網膜靜脈閉塞、柯氏症、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈症(高安氏症(Takayasu’s disease)、依爾氏病(Eales disease)、抗磷脂抗體症、白血病視網膜病變、高黏滯血症、大球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜病變、放射性視網膜病變、角膜上皮幹細胞之缺乏)或白內障。
(12)一種於個體中抑制VAP-1之方法，其包括投予有效量之上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
(13)一種於個體中用於預防或治療VAP-1相關疾病之方法，其包括投予有效量之上述(1)至(3)中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
(14)如上述(13)之方法，其中所提及之VAP-1相關疾病係黃斑部水腫(糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵蝕性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹)、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病及尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀(類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(口腔炎及復發性口瘡口腔炎)]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(糖尿病及來自糖尿病之併發症)；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎(柏格氏症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；或SSAO媒介併發症[糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)]、缺氧症或缺血相關之眼疾[早產兒視網膜病變、前增生性糖尿病視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤增殖、視網膜動脈閉塞、視網膜靜脈閉塞、柯氏症、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈症(高安氏症(Takayasu’s disease)、依爾氏病(Eales disease)、抗磷脂抗體症、白血病視網膜病變、高黏滯血症、大球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜病變、放射性視網膜病變、角膜上皮幹細胞之缺乏]或白內障。
本發明之化合物具有優良的VAP-1抑制活性及優良的酵素選擇性，故可排除作為醫藥品之不宜副作用等。因此，該化合物係有用於作為VAP-1抑制劑、VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑等。
在本說明書之上述以及以下之記載中，以下就本發明所使用之用語做詳細說明。
用語「低級」，只要無其他規定，即可使用於具有1至6個碳原子之基，且以1至4個碳原子為佳。
「低級烷基」之例子包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈之烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基及己基)等，其中較佳者係C1 至C4 烷基。
「低級伸烷基」之例子包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈之伸烷基(例如：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、亞乙基及亞丙基)等，其中較佳者係C1 至C4 伸烷基。
「低級伸烯基」之例子包括具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈之伸烯基(例如：伸乙烯基、1-伸丙烯基、1-甲基-1-伸丙烯基、2-甲基-1-伸丙烯基、2-伸丙烯基、2-伸丁烯基、1-伸丁烯基、3-伸丁烯基、2-伸戊烯基、1-伸戊烯基、3-伸戊烯基、4-伸戊烯基、1,3-伸丁二烯基、1,3-伸戊二烯基、伸2-戊烯-4-炔基(2-penten-4-ynylene)、2-伸己烯基、1-伸己烯基、5-伸己烯基、3-伸己烯基、4-伸己烯基、3,3-二甲基-1-伸丙烯基、2-乙基-1-伸丙烯基、1,3,5-伸己三烯、1,3-伸己二烯、1,4-伸己二烯)等。其中較佳者係C2 至C4 伸烯基。
上述低級伸烯基係可分別為E體或Z體。當本發明之化合物具有低級伸烯基部分時，本發明之化合物包含該低級伸烯基部為E-構造或Z-構造之所有立體異構物。
「低級伸炔基」之例子包括具有1至3個三鍵之碳數2至6之直鏈或支鏈之伸炔基(例如：伸乙炔基、1-伸丙炔基、1-甲基-1-伸丙炔基、2-甲基-1-伸丙炔基、2-伸丙炔基、2-伸丁炔基、1-伸丁炔基、3-伸丁炔基、2-伸戊炔基、1-伸戊炔基、3-伸戊炔基、4-伸戊炔基、伸2-戊炔-4-炔基(2-pentyn-4-ynylene)、2-伸己炔基、1-伸己炔基、5-伸己炔基、3-伸己炔基、4-伸己炔基、3,3-二乙基-1-伸丙炔基、2-乙基-1-伸丙炔基)。其中較佳者係C2 至C4 伸炔基。
「芳基」之例子包括C6 至C10 芳基(例如：苯基及萘基)等，該「芳基」係可經1至3個取代基取代，而取代位置係不特別限定。
「芳烷基」之例子包括芳基部分具有6至10個碳原子[即，芳基部分為上述「芳基」之C6 至C10 芳基]，且烷基部分具有1至6個碳原子[即，烷基部分為上述「低級烷基」之C1 至C6 烷基]之芳烷基(例如：苯甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基及5-苯基戊基)等。
「環低級烷基」之例子包括具有3至6個碳原子之環烷基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基)等。
「環低級烷氧基羰基」之例子包括環烷基部分具有碳數3至6之環烷氧基羰基(例如：環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基)等。
「雜環」之例子包括「芳香族雜環」及「非芳香族雜環」。「芳香族雜環」之例子包括除了碳原子以外含有選自氮、氧及硫原子之1至3個雜原子之5至10員芳香族雜環等，例如：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑(oxazole)、異唑、吡啶、嗒(pyridazine)、嘧啶、吡(pyrazine)等。「非芳香族雜環」之例子包括除了碳原子以外含有選自氮、氧及硫原子之1至3個雜原子之5至10員非芳香族雜環等，例如：吡咯啶(pyrrolidine)、咪唑啉(imidazoline)、吡唑啶(pyrazolidine)、吡唑啉(pyrazoline)、哌啶(piperidine)、哌(piperazine)、嗎啉、硫代嗎啉(thiomorpholine)、二氧戊環(dioxolane)、唑啶(oxazolidine)、噻唑啶(thiazolidine)、三唑啶(triazolidine)等。
「醯基」之例子包含烷基羰基、芳基羰基等。
「烷基羰基」之例子包括烷基部分具有1至6個碳原子[即，烷基部分為上述「低級烷基」之C1 至C6 烷基]之烷基羰基(例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基(pivaloyl)、己醯基、庚醯基及癸醯基)等。
「芳基羰基」之例子包括芳基部分具有6至10個碳原子[即，芳基部分為上述「芳基」之C6 至C10 芳基]之芳基羰基(例如：苯甲醯基、萘甲醯基)等。
「烷氧基羰基」之例子包含烷基氧基羰基、芳烷基氧基羰基等。
「烷基氧基羰基」之例子包括烷基部分具有碳數1至10之烷基氧基羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基、三級戊氧基羰基、己氧基羰基及癸氧基羰基等)等。
「芳烷基氧基羰基」之例子包括芳基部分具有碳數6至10[即，芳基部分為上述「芳基」之C6 至C10 芳基]，且烷基部分具有碳數1至6[即，烷基部分為上述「低級烷基」之C1 至C6 烷基]之芳烷基氧基羰基(例如：苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基及5-苯基戊氧基羰基等)等。
在式(I)中以R1 表示之「醯基」之例子包括已在上述中定義者等，且以烷基羰基(該烷基羰基係與上述之定義相同)等為佳，並以乙醯基等為特佳。
在式(I)中以X表示之「從視需要經取代之噻唑所衍生之二價殘基」之例子包括：
「噻唑」可具有取代基，而取代位置不特別限定。上述「視需要經取代之噻唑」之「取代基」之例子包括記載於以下(1)至(12)之基等。
(1)鹵素(例如：氟、氯、溴)；
(2)上述所定義之烷氧基羰基(例如：乙氧基羰基)；
(3)視需要經取代之芳基(該芳基係與上述之定義相同，且該芳基可經-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)等取代，取代位置不特別限定)(例如：苯基及4-(甲基磺醯基)苯基)；
(4)式：-CONRa Rb (式中，Ra 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rb 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基或芳烷基係與上述之定義相同)之基(例如：N-甲基胺基羰基、N-苯基胺基羰基、N,N-二甲基胺基羰基及N-苯甲基胺基羰基)；
(5)式：-CONH-(CH2 )k -芳基[式中，k係0至6之整數；該芳基係與上述之定義相同，視需要具有由-NO2 、-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、-CF3 及-O-芳基(式中，該芳基係與上述之定義相同)組成之群組中選出之1至5個取代基，取代位置不特別限定]之基；
(6)式：-CONH-(CH2 )s -雜環(式中，s係0至6之整數；且該雜環係與上述之定義相同(例如：吡啶))之基；
(7)式：-CO-雜環[式中，該雜環係與上述之定義相同(例如：吡咯啶、哌啶、哌、硫代嗎啉)，且該雜環視需要具有由-CO-(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、-CO-O-(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、酮基(oxo)(即=O)及式：-CONRc Rd (式中，Rc 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rd 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，且該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)之基組成之群組中選出之1至5個取代基，取代位置不特別限定]之基；
(8)式：-(CH2 )t -芳基[式中，t係1至6之整數；該芳基係與上述之定義相同，且視需要具有由-S-(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、-SO2 -NRv Rw (式中，Rv 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rw 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，且該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)、-CO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)、-NHCO-O-(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)及式：-CONRe Rf (式中，Re 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rf 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，且該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)之基組成之群組中選出之1至5個取代基，取代位置不特別限定]之基；
(9)式：-(CH2 )o -雜環[式中，o係0至6之整數；該雜環係與上述之定義相同(例如：吡咯啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉)，且視需要具有由酮基(即=O)；-CO-(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)；-CO-O-(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)；-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)；-CO-(雜環)(式中，該雜環係與上述之定義相同(例如：吡咯啶、哌及嗎啉)，且視需要具有由低級烷基(該低級烷基係與上述之定義相同)及鹵素(例如：氟、氯、溴)組成之群組中選出之1至5個取代基，取代位置不特別限定)；及式：-CONRg Rh (式中，Rg 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rh 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)之基組成之群組中選出之1至5個取代基，取代位置不特別限定]之基；
(10)式：-(CH2 )p -NRi Rj [式中，p係0至6之整數；Ri 係氫、醯基、低級烷基、芳基或芳烷基，Rj 係氫、醯基、低級烷基、芳基或芳烷基，且該醯基、低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同，且該低級烷基視需要具有由式：-CONRk Rl (式中，Rk 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rl 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)之基組成之群組中選出之1至5個取代基，取代位置不特別限定]之基；
(11)式：-CON(H或低級烷基)-(CHRm )q -T[式中，q係0至6之整數；該低級烷基係與上述之定義相同；Rm 係氫、已在上述中定義之芳烷基或已在上述中定義之烷基(特別是低級烷基)，且此等視需要地經由-OH及-CONH2 組成之群中選出之1至3個取代基取代，取代位置不特別限定；T係氫；式：-CONRn Ro (式中，Rn 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Ro 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)之基；-NH-CO-Rp (式中，Rp 係已在上述中定義之烷基或已在上述中定義之芳烷基)之基；-NH-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)之基；-SO2 -(低級烷基)(式中，該低級烷基係與上述之定義相同)之基；-雜環(式中，該雜環係與上述之定義相同(例如：吡啶、吡咯啶及嗎啉)，且視需要具有1至3個取代基(例如：酮基(即=O))，取代位置不特別限定)之基；或-CO-(雜環)(式中，該雜環係與上述之定義相同(例如：哌啶及嗎啉))之基]之基；以及
(12)式：-(CH2 )r -CO-NRt Ru (式中，r係1至6之整數；Rt 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Ru 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基係與上述之定義相同)之基。
芳基或雜環之取代位置可在其任何位置，且不特別限定。上述「視需要經取代之噻唑」之較佳「取代基」係甲基磺醯基苯甲基、胺磺醯基苯甲基(例如：4-胺磺醯基苯甲基)等。甲基磺醯基、胺磺醯基等取代位置不特別限定。
在式(I)中以X表示之「從視需要經取代之噻唑所衍生之二價殘基」之「從噻唑所衍生之二價殘基」部分係以：
為佳。「從視需要經取代之噻唑所衍生之二價殘基」之「取代基」係以甲基磺醯基苯甲基、胺磺醯基苯甲基(例如：4-胺磺醯基苯甲基)等為佳。
在式(I)中以Y表示之式(III)：J-L-M之以J及M表示之低級伸烷基、低級伸烯基及低級伸炔基可舉例如已在上述中定義者等。
在式(I)中以Y表示之式(III)：J-L-M之實例包括：-(CH2 )n -、-(CH2 )n -NH-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -O-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -CO-O-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -O-CO-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -CO-NH-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -NH-CO-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -SO2 -NH-(CH2 )n’ -及-(CH2 )n -NH-SO2 -(CH2 )n’ -(各式中，n係0至6之整數，且n’係0至3之整數為佳)等。此等之中，以-(CH2 )n -、-(CH2 )n -NH-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -O-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -CO-O-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -CO-NH-(CH2 )n’ -為佳，且以-(CH2 )n -特佳。具體而言可提及-(CH2 )2 -、-CH2 -CO-、-CH2 -NH-、-CH2 -O-、-CO-O-、-CO-NH-等。
在式(I)中以Z表示之式(II)：A-B-D-E之以A表示之從視需要經取代之苯所衍生或從視需要經取代之噻吩所衍生之二價殘基之具體例包括：
等。
「苯」及「噻吩」可具有取代基，而不特別限定。上述「視需要經取代之苯」及「視需要經取代之噻吩」之「取代基」包括鹵素(例如：氟、氯、溴)、低級烷基(例如：甲基、乙基)、低級烷氧基(例如：甲氧基)、醯基(例如：乙醯基)、鹵化烷基(例如：三氟甲基)等。
以B表示之-(CH2 )1 -NR2 -CO-中之以R2 表示之低級烷基及醯基之例子包括已在上述中定義者等。
以B表示之-(CH2 )1 -NR2 -CO-中之1係1至6之整數(1至3為佳)。
以B表示之-(CH2 )m -O-CO-及-(CH2 )m -S-CO-中之m係0至6之整數(0至3為佳)。
B之具體例包括-O-CO-、-CH2 -O-CO-、-(CH2 )2 -O-CO-、-(CH2 )3 -O-CO-、-CH2 -NH-CO-、-(CH2 )2 -NH-CO-、-(CH2 )3 -NH-CO-、-S-CO-、-CH2 -S-CO-及-(CH2 )2 -S-CO-等。
以D表示之-NR3 -中之以R3 表示之低級烷基、烷氧基羰基、醯基可舉包括已在上述中定義者等。D之具體例包括：-NH-、-N(CH3 )-等。
以E表示之「視需要經取代之胺基」之例子包括未經取代胺基、及經1或2個取代基取代之胺基。「視需要經取代之胺基」係以式-NR4 R5 表示之。
R4 及R5 之例子包括各可為未經取代或視需要經羥基取代之低級烷基、醯基(特別是，低級烷基羰基、羥基低級烷基羰基)、烷氧基羰基、羥基烷氧基羰基、芳基、芳烷基、環低級烷基、環低級烷氧基羰基、硫醯基(sulfuryl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磷醯基(phosphoryl)、雜環之基等。該低級烷基、醯基(特別是，低級烷基羰基)、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、環低級烷基、環低級烷氧基羰基及雜環係與上述之定義相同。
R4 及R5 之具體例包括氫、低級烷基(例如：甲基、乙基等)、乙醯基、丁醯基、癸醯基、3-羥基丙醯基、6-羥基己醯基等，乙氧基羰基、丁氧基羰基、癸氧基羰基、2-羥基乙氧基羰基等。
以E表示之「視需要經取代之胺基」之胺基部分可根據記載於“Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition”(John Wiley and Sons發行,1999年)之方法等經保護(即取代)。R4 、R5 係可相同或不同。
至於式(I)中以Z表示之式(II)：A-B-D-E之-B-D-E部分(分子末端)，B為-O-CO-、-CH2 -O-CO-、-(CH2 )2 -O-CO-、-(CH2 )3 -O-CO-、-CH2 -NH-CO-、-(CH2 )2 -NH-CO-、-(CH2 )3 -NH-CO-、-S-CO-、-CH2 -S-CO-或-(CH2 )2 -S-CO-；D為-NH-；及E-NH2 -等。具體而言，-B-D-E部分可舉例如：-O-CO-NH-NH2 、-CH2 -O-CO-NH-NH2 、-(CH2 )2 -O-CO-NH-NH2 、-(CH2 )3 -O-CO-NH-NH2 、-CH2 -NH-CO-NH-NH2 、-(CH2 )2 -NH-CO-NH-NH2 、-(CH2 )3 -NH-CO-NH-NH2 、-CH2 -S-CO-NH-NH2 、-(CH2 )2 -S-CO-NH-NH2 等。以-O-CO-NH-NH2 、-CH2 -O-CO-NH-NH2 、-(CH2 )2 -O-CO-、-(CH2 )3 -O-CO-NH-NH2 、-CH2 -NH-CO-NH-NH2 、-(CH2 )2 -NH-CO-或-(CH2 )2 -S-CO-為佳。以-CH2 -O-CO-NH-NH2 或-CH2 -NH-CO-NH-NH2 為特佳。
化合物(I)之例子包括肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基)苯酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、肼羧酸2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酯、肼羧酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯、2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)氧基]乙基}苯酯、肼羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯基]乙酯、肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、肼羧酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯、肼羧酸{5-[2-(2-乙醯基胺基-1,3-噻唑-4-基)乙基]噻吩-2-基}甲酯、肼羧酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙酯、肼羧酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}拒吩-2-基)丙酯、肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-拒唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯、肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺、N-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲基)肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲基)肼甲醯胺、N-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺基)苯甲基]肼甲醯胺、2-(乙醯基胺基)-N-(4-{[(肼基羰基)胺基]甲基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、N-[2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]肼甲醯胺、2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)胺基]乙基}苯酯、N-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺、N-[2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺、N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]肼甲醯胺、N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲醯胺、N-[3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺、N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]肼甲醯胺、N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺、肼硫代羧酸S-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)酯、肼硫代羧酸S-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]酯、或肼硫代羧酸S-[(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]酯等。
肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺等為佳。
當化合物(I)在構造中具有不對稱碳原子時，本發明係包含所有鏡像異構物及非鏡像異構物。
化合物(I)也可轉換成醫藥上可接受之鹽。本發明中之醫藥上可接受之鹽只要為無毒性之一般醫藥上可接受之鹽，則無特別限制，可舉例如：與無機或有機鹼之鹽、酸加成鹽等。與無機或有機鹼之鹽之實例包括鹼金屬鹽(例如：鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如：鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、及胺鹽(例如：三乙胺鹽、N-苯甲基-N-甲基胺鹽等)等，酸加成鹽之實例包括從礦酸(例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)所衍生之鹽、及從有機酸(例如：酒石酸、醋酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、安息香酸、羥乙酸、葡萄糖酸、琥珀酸及芳基磺酸(例如：對甲苯磺酸))所衍生之鹽等。
本發明之化合物能使用作為後述醫藥劑等之前驅藥物。術語「前驅藥物」表示投予後會在體內轉換成VAP-1抑制劑之任何化合物。該前驅藥物係可為本發明之化合物之任何醫藥上可接受之前驅藥物。
本發明之化合物能使用作為例如VAP-1抑制劑、VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑等醫藥劑之活性成分。
「血管黏附蛋白質-1(VAP-1)相關疾病」只要為疾病之表現及/或進展與VAP-1相關之疾病則無特別限定，且包括從由血管通透性增高疾病[例如：黃斑部水腫(例如：糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵蝕性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(例如：乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹)、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎]、肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、(例如：糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病及尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀(例如：類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[例如：克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(例如：痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(例如：口內炎及復發性口瘡口內炎)]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(例如：多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(例如：氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；包括微血管及大血管之疾病(例如：動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(例如：多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(例如：糖尿病及來自糖尿病之併發症)；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病(例如：動脈硬化及肥胖)；血管疾病[例如：動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎(例如：柏格氏症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；SSAO媒介併發症[例如：糖尿病(例如：胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))及血管併發症(例如：心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)]、缺氧症或缺血相關之眼疾[早產兒視網膜病變、前增生性糖尿病視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤增殖、視網膜動脈閉塞、視網膜靜脈閉塞、柯氏症、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈症(高安氏症(Takayasu’s disease)、依爾氏病(Eales disease)、抗磷脂抗體症、白血病視網膜病變、高黏滯血症、大球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜病變、放射性視網膜病變、角膜上皮幹細胞之缺乏]或白內障等組成之群中選出之疾病。
「血管黏附蛋白質-1(VAP-1)相關疾病之預防或治療」係為了上述VAP-1相關疾病之治療(包括預防、症狀之減輕、症狀之消退、進展停止及治癒)之目的，而將具有VAP-1抑制作用之本發明之化合物(即VAP-1抑制劑)對投予個體投予。
本發明之醫藥劑、醫藥組成物、VAP-1抑制劑、VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑(後文也將此等總稱為本發明之醫藥劑)之投予個體係各種動物(例如：人類、小鼠、大鼠、豬、犬、貓、馬、牛等哺乳動物，特別是人類)等。
本發明之醫藥劑係能經由任何途徑投予。本發明中之投予途徑包括全身投予(例如：經口投予或注射投予)、局部投予(例如：滴注投予、眼內投予、及經皮投予)等。本發明醫藥劑之投予途徑可依對VAP-1相關疾病之應用為預防或治療性等而適當決定。
本發明之醫藥劑係以哺乳動物、特別是人類之投予個體，在判斷為具有VAP-1相關疾病之風險後迅速投予(預防性治療)，或者該投予個體在VAP-1相關疾病開始發病後迅速投予(治療性治療)為佳。治療計畫可根據所使用之活性成分之種類、投予量、投予途徑、病因、及需要時依VAP-1相關疾病之自覺程度等而適當選擇。
本發明之醫藥劑之投予方法能使用一般醫藥劑本身已周知之方法。投予途徑可適當選擇一個或多個有效途徑。因此，上述投予途徑係僅為例示，並非限定於此等。
針對包括人類之動物，特別是人類之投予個體之本發明醫藥劑之用量，只要在合理之期間內對投予個體皆足以達到所需之反應之量即可。用量可依包括所使用活性成分之強度、投予個體之年齡、種類、症狀或疾病之狀態及體重以及疾病之嚴重程度、投予之途徑、時機及頻率等多種因子而適當決定。劑量也可依投予途徑、時機及頻率等而適當調控。依症狀或疾病之狀態，有時也可能必須施予需複數次投予之長期治療。
劑量及投予計畫能依該領域中具通常知識者在周知範圍之技術決定。一般而言，治療或預防係從化合物之最適劑量更少之劑量開始。之後，在此狀況下逐漸增加劑量直到獲得最適效果。本發明之醫藥劑(VAP-1抑制劑等)通常能以約0.03奈克(ng)/公斤(kg)體重/日至約300毫克(mg)/kg體重/日之劑量，較宜以約0.003微克(μg)/kg體重/日至約10mg/kg體重/日之劑量，每日投予單次或是投予2至4次或持續投予。
本發明之醫藥組成物係含有「醫藥上可接受之載劑」、及作為活性成分之足量的本發明之化合物(VAP-1抑制劑)以預防性或治療性處置VAP-1相關疾病為佳。載體可為任何可使用作為醫藥劑之載體，且除了考慮物理化學上之項目(例如：溶解度、及對於該化合物之反應性之欠缺)及投予途徑所限定之情形外，不特別限定。
本發明醫藥劑中本發明化合物之量依組成物之配方改變，通常在0.00001至10.0重量%，且以0.001至5重量%為佳，以0.001至1重量%更佳。
本發明醫藥劑之投予形態不特別限定，為了達到所需之VAP-1抑制作用能以各種型態投予。本發明之醫藥劑係將本發明之化合物單獨或與醫藥上可接受之載劑或如稀釋劑等添加劑組合而調配後，再經口或非經口投予。製劑之特性及性質係依活性成分之溶解度及化學性質、所選擇之投予途徑及標準之藥學實務而決定。用於經口投予之製劑可為固體劑形(例如：膠囊、錠劑、粉劑)或液體形態(例如：溶液或懸浮液)等。用於非經口投予之製劑可為無菌溶液或懸浮液形態之注射、點滴等。固體經口製劑可含有一般之賦形劑等。液體經口製劑可含有各種芳香劑、著色劑、防腐劑、安定化劑、溶解化劑、懸浮劑等。非經口製劑係例如：無菌之水性或非水性之溶液或懸浮液，且可含有特定之各種防腐劑、安定化劑、緩衝劑、溶解化劑、懸浮劑等。依需要，也可添加各種等滲透壓劑。
本發明之醫藥劑只要不妨礙本發明之效果，則也可含有其他藥學上之活性化合物。
本發明之醫藥劑只要不妨礙本發明之效果，可同時投予其他藥學上之活性化合物。「同時投予」意指將其他藥學上之活性化合物，在投予本發明醫藥劑之前、同時(例如：在相同製劑或不同製劑中)或在投予本發明醫藥劑之後投予。能同時投予例如：皮質類固醇(corticosteroid)、強體松(prednisone)、甲基強體松、地塞米松(dexamethasone)或是曲安奈德(triamcinolone acetonide)或非皮質類固醇抗炎性化合物(例如：伊布洛芬(ibuprofen)或氟比洛芬(flurbiprofen))。同樣地，能同時投予維生素及礦物質(例如：鋅、抗氧化劑(例如：類胡蘿蔔素(例如：如葉黃素(xanthophyll)類胡蘿蔔素之玉米黃質(zeaxanthin)或黃體素(lutein))))以及微量營養素等。
本發明之化合物係有用於製造如VAP-1抑制劑之醫藥劑以及VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑。
化合物(I)能以以下方法製造，但並非限定於該方法。該方法可依一般本身已周知之方法改變。
化合物(I)也能以下式表示：
R 1 -NH-X-Y-A-B-D-E
(式中，各記號係同前述定義)。
將化合物(I)之製造方法之步驟示於下述方案1。
化合物(I)可將下述方案1所示之部分構造之4個化合物(1)、(2)、(3)、及一氧化碳等價體(4)進行化學鍵結而製造。化合物(1)、(2)、(3)也可為鹽的形式。
鍵結之順序可為經由一氧化碳等價體(4)使(1)與(2)鍵結後再與(3)鍵結，或者先經由一氧化碳等價體(4)使(2)與(3)鍵結最後與(1)鍵結。化合物(I)可以兩種順序製造。依需要而進行D-E去保護反應，轉換成醫藥上可接受之鹽等。化合物(1)之製造方法係並非限定於上述者，且能依一般本身已周知之方法而適當改變步驟
方案1
各式中，R1 、X、Y、A、B、D及E係同前述定義。L2 係與化合物(2)之L3 形成化學鍵結而形成Y之反應性官能基。L3 係與化合物(1)之L2 形成化學鍵結而形成Y之反應性官能基。L4 係經由一氧化碳等價體(4)與化合物(3)反應而形成B，藉以在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸酯構造、肼羧酸硫酯構造及半卡肼結構之官能基。L5 係氫、低級烷基、烷氧基羰基、醯基或保護基。
化合物(1)之L2 係與化合物(2)之L3 形成化學鍵結而形成Y之反應性官能基。其例子包括-(CH2 )u -CHO、-(CH2 )u -OH、-(CH2 )u -鹵素、-(CH2 )u -COOH、-(CH2 )u -CO-鹵素、-(CH2 )u -NH2 、-(CH2 )u -SO3 H、-(CH2 )u -SO2 -鹵素、或從-(CH2 )u -OH所衍生之-(CH2 )u -O-醯基(例如：-(CH2 )u -O-乙醯基等)、-(CH2 )u -磺酸酯(例如：-(CH2 )u -OSO2 CH3 等)、或者從-(CH2 )u -鹵素等所衍生之Wittig試劑等(各式中，u係0至6之整數，且鹵素為氯、溴或碘)，但並非限定於此等。
化合物(1)及其鹽可為市售物，或也能依記載於國際公開第2004/067521號等之本身已周知之方法製造。
化合物(2)之L3 係與化合物(1)之L2 形成化學鍵結而形成Y之反應性官能基，其例子包括-(CH2 )v -CHO、-(CH2 )v -OH、-(CH2 )v -鹵素、-(CH2 )v -COOH、-(CH2 )v -CO-鹵素、-(CH2 )v -NH2 、-(CH2 )v -SO3 H、-(CH2 )v -SO2 -鹵素、或從-(CH2 )v -OH所衍生之-(CH2 )v -O-醯基(例如：-(CH2 )v -O-乙醯基等)、-(CH2 )v -磺酸酯(例如：-(CH2 )v -OSO2 CH3 等)、或者從-(CH2 )v -鹵素等所衍生之Wittig試劑等(各式中，v係0至6之整數，且鹵素為氯、溴、碘)，但並非特別限定。L4 係經由一氧化碳等價體(4)與化合物(3)反應之官能基或由前述結合一氧化碳等價體(4)至化合物(3)所得之化合物而形成B，藉以在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸酯構造、肼羧酸硫酯構造及半卡肼結構。其例子包括-(CH2 )w -OH、-(CH2 )w -SH、-(CH2 )t -NHR2 、R2 -(CH2 )w -鹵素等(各式中，w係0至6之整數。鹵素為氯、溴或碘。R2 係同前述定義)，但並非特別限定。
化合物(2)及其鹽可為市售物，或也能依記載於國際公開第2004/067521號、國際公開第2006/011631號等之本身已周知之方法製造。
化合物(3)係在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸酯構造、肼羧酸硫酯構造及半卡肼結構用之肼等價體，且可為市售物，或也能依本身已周知之方法製造。L5 之保護基，係為了避免不必要反應而導入，且於合適步驟中移除之官能基。其例子包括如製造例中所示之(CH3 )3 C-OCO-保護基等。L5 中之低級烷基、烷氧基羰基、醯基之例子係與前述以R3 表示之低級烷基、烷氧基羰基、醯基為同樣者。
(4)為提供羰基至B之一氧化碳之等價體(合成組元)，且可為市售品，或根據本身已周知之方法製造。具體而言，可非限制性地使用1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯、光氣、貳(三氟甲基)碳酸酯[三光氣]等。
當製造Y為碳鏈之化合物(I)時，係利用Wittig反應、Horner-Emmons反應、醛醇縮合反應、Claisen縮合、或類似之碳-碳鍵結形成反應，使化合物(1)或其鹽、與化合物(2)或其鹽(或者已預先經由一氧化碳等價體(4)而使化合物(2)與(3)縮合所得之化合物)進行化學鍵結，而構築含有低級伸烯基或者低級伸炔基之Y。化合物(1)及(2)之適當鹽類可為與已例示於化合物(I)者相似。雖可利用各種碳-碳鍵結形成反應，但利用Wittig反應或其類似反應時，較佳例包括L2 為-(CH2 )u -CHO，且L3 為從-(CH2 )v -鹵素等所衍生之鏻鹽類(Wittig試劑)，或L2 為從-(CH2 )u -鹵素等所衍生之鏻鹽類(Wittig試劑)，且L3 為-(CH2 )v -CHO(各式中，u及v係與前述定義相同，鹵素為氯、溴或碘)。反應通常在如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、四氫呋喃、二氯甲烷之一般溶劑，或其他不會對反應造成不良影響之其他有機溶劑、或該等之混合物中，在三級丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉等一般鹼存在下進行。反應溫度不特別重要，且反應係在冷卻下或加熱下進行。所得產物係藉由已周知之分離或純化手段、濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等分離或精製手段而單離或精製，或也能轉換成與已例示於化合物(I)之鹽相似之鹽。
依需要，低級伸烯基或者低級伸炔基經氫化而轉換成低級伸烷基。當將Y轉換成伸烷基鍵結時，係在各種均一系觸媒、或不均一系觸媒存在下，依一般方法進行氫化反應。其中尤以使用不均一系觸媒之進行催化性氫化為佳，且在如鈀碳或雷氏鎳之觸媒存在下進行。
當製造Y為酯、醯胺或磺醯胺之化合物(I)時，係使化合物(1)或其鹽與化合物(2)或其鹽(或者已預先經由一氧化碳等價物(4)而使化合物(2)與(3)縮合所得之化合物)縮合，而構築酯或醯胺鍵結。在這種情況下，L2 為-(CH2 )u -OH、-(CH2 )u -NH2 、-(CH2 )u -鹵素等，且L3 為-(CH2 )v -COOH、-(CH2 )v -CO-鹵素、-(CH2 )v -SO3 H、-(CH2 )v -SO2 -鹵素等，或L2 為-(CH2 )u -COOH、-(CH2 )u -CO-鹵素、-(CH2 )u -SO3 H、-(CH2 )u -SO2 -鹵素等，且L3 為-(CH2 )v -OH、-(CH2 )v -NH2 、-(CH2 )v -鹵素等，並能按照一般有機合成手法構築Y(各式中，u、v係與前述定義相同。鹵素為氯、溴或碘)。反應通常在如二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙醚及N,N-二甲基甲醯胺之一般溶劑、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。依需要，使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(carbodiimide)鹽酸鹽、N,N’-二環己基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑等縮合劑。此外，也可在如N,N-二甲基-4-胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基琥珀醯亞胺基、3,4-二氫-3-羥基-4-酮基-1,2,3-苯并三(benzotriazine)之添加劑存在下進行。反應溫度不特別重要，且反應係在冷卻下或加熱下進行。
當製造Y為含有胺之基之化合物(I)時，L2 為-(CH2 )u -NH2 或其鹽等，且L3 為-(CH2 )v -CHO、-(CH2 )v -鹵素等，或L2 為-(CH2 )u -CHO、-(CH2 )u -鹵素等，且L3 為-(CH2 )v -NH2 或其鹽等，並能按照一般有機合成手法構築Y(各式中，u及v係與前述定義相同，且鹵素為氯、溴及碘)。一般而言，在如四氫呋喃、乙醚、醇類等一般溶劑中、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物作為反應溶劑，且使胺與醛縮製得席夫鹼(Schiff base)後，經硼氫化鈉或氰硼氫化鈉等還原，藉以構築二級胺構造。經由胺與鹵素化合物之縮合反應也可構築相同構造。當利用鹵素化合物時，係使用N,N-二異丙胺、三乙胺、碳酸鉀等鹼作為反應劑，且使用如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺之一般溶劑、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物作為反應溶劑。反應溫度不特別重要，且反應係在冷卻下或加熱下進行。所得產物也能轉換成與已例示於化合物(I)之鹽為相似之鹽。
當製造Y為含有醚鍵結之基之化合物(I)時，L2 為-(CH2 )u -OH等，且L3 為-(CH2 )v -OH、-(CH2 )v -鹵素、-(CH2 )v -磺酸酯等，或L2 為-(CH2 )u -OH、-(CH2 )u -鹵素、-(CH2 )u -磺酸酯等，且L3 為-(CH2 )v -OH等，並能按照一般有機合成手法構築Y(各式中，u及v係與前述定義相同，且鹵素為氯、溴或碘)。能依Williamson法、使用銅觸媒等之從芳族鹵化物之醚合成法、光延(Mitsunobu)反應、其他本身已周知之製造方法而形成醚鍵結。此等反應係通常在如乙腈、二氯甲烷、丙酮、四氫跌喃及N,N-二甲基甲醯胺等一般溶劑、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。反應溫度不特別重要，且反應係在冷卻下至加熱下進行。生成物也能轉換成與已例示於化合物(I)之鹽為相似之鹽。
化合物(I)之分子末端係肼羧酸酯構造、肼羧酸硫酯構造或半卡肼結構。
於化合物(I)之分子末端導入肼羧酸酯構造、肼羧酸硫酯構造或半卡肼結構之方法之一例係如下述方案2所示：
方案2
(各式中，R1 、X、Y、A、B、D及E係與化合物(I)中之定義相同。L4 及L5 係與上述定義相同)。
當製造肼酸酯(即，B為-(CH2 )m -0-CO-之化合物(I))時，化合物(2)(或者經由使化合物(1)與(2)鍵結所得之化合物)之L4 應為-(CH2 )w -OH結構。可預先在化合物(2)中加入羥基而作為原料，或也可經由對應之羧酸、羧酸酯或醛之還原作用、鹵化物或酯之水解作用、烯烴之水合作用、硼氫化作用等構築為合成步驟之一部分。
可使L4 ：-(CH2 )w -OH與如作為一氧化碳之合成等價體(4)之1,1’-羰基二咪唑反應，然後與肼(或經保護之肼)縮合，藉以在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸酯結構(式(I)中，B為-(CH2 )w -O-CO-、D為-NR3 -且E為視需要經取代之胺基)(式中，w係與前述定義相同)。另外，可經由將肼(或經保護之肼)與例如合成自1,1’-碳基二咪唑與L4 ：-(CH2 )w -OH、或其金屬醇鹽化物[-(CH2 )w -ONa-等]之1H-咪唑-1-卡肼反應而在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸酯結構。反應通常在如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及乙腈之一般溶劑、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。依需要，在適當之步驟中進行去保護作用(deprotection)製得目標化合物。
當製造肼羧酸硫酯(即，B為-(CH2 )m -S-CO-之化合物(I))時，化合物(2)(或由使化合物(1)和(2)鍵結所得之化合物)之L4 應須為-(CH2 )w -SH之構造。可預先在化合物(2)中加入磺醯基而作為原料，或可經由如對應之醇或鹵化合物等之如官能基轉換之一般巰製備法構築為合成步驟之一部分。
可使L4 ：-(CH2 )w -SH與如作為一氧化碳之合成等價體(4)之1,1’-羰基二咪唑反應，然後與肼(或經保護之肼)縮合而在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸硫酯結構(式(I)中，B為-(CH2 )w -S-CO-、D為-NR3 -，且E為視需要經取代之胺基)(式中，w係與前述定義相同)。另外，可藉由將肼(或經保護之肼)與例如合成自1,1’-碳基二咪唑與L4 ：-(CH2 )w -SH、或其金屬醇化物[-(CH2 )w -SNa-等]]之1H-咪唑-1-卡肼反應而在化合物(I)之分子末端構築肼羧酸硫酯結構。反應通常在如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及乙腈之一般溶劑、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。依需要，在適當之步驟中進行去保護作用製得目標化合物。
當製造半卡肼(即，B為-(CH2 )1 -NR2 -CO-之化合物(I))時，L4 應為-(CH2 )t -NHR2 結構，式中，t係1至6之整數。可預先在化合物(2)中加入胺基或經保護之胺基而做為原料，或可藉由硝基、氰基或甲醯胺基之還原作用、醇或鹵化物之官能基轉換等構築為合成步驟之一部分。能以例如自1,1’-羰基二咪唑和肼羧酸三級丁氧酯等所製備之肼羧酸2-(1H-咪唑-1-基羰基)三級丁酯處理胺基而構築分子末端結構(式中，B為-(CH2 )1 -NR2 -CO-、D為-NR3 -，且E為視需要經取代之胺基)。反應通常在如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃及N,N-二甲基甲醯胺之一般溶劑、或不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。反應溫度不特別重要，且反應係在當冷卻下或加熱下進行。需要時，在適當之步驟中進行去保護作用製得目標化合物。
如此進行所製造之化合物(I)係能藉由結晶、再結晶、相轉移、層析等已周知之分離或純化手段而單離或純化。此外，能轉換成醫藥上可接受之鹽。
以下，藉由實施例(製造例及試驗例)進一步詳細說明本發明，但並非限定本發明。
(實施例)
下述製造例中所使用之原料化合物係能依已周知之方法(國際公開第2004/067521號、國際公開第2006/011631號、國際公開第2006/028269號、國際公開第2008/066145號等)製造、或購買市售品。
製造例1 肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯酯鹽酸鹽 步驟1
將{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基)溴化鏻(261.1毫克(mg)，0.525毫莫耳(mmol))和4-羥基苯甲醛(183.2mg，1.50mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升(ml))中，且在0℃加入三級丁氧基鉀(56.1mg’0.50mmol)。在90℃攪拌24小時後，將混合物冷卻至室溫。加入水和醋酸乙酯，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將水層以醋酸乙酯萃取，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水之硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將經濃縮之殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 25g，醋酸乙酯：己烷=4：6→5：5)純化，得到白色固體之N-{4-[2-(4-(羥基苯基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(87.9mg，0.338mmol，產率67.5%)。
步驟2
在N-{4-[2-(4-(羥基苯基)乙烯基)-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(932.3mg，3.58mmol)之醋酸乙酯(50mL)之溶液中加入10%鈀碳，且使混合物在室溫和大氣壓力下氫化。反應完成後，使反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 30g，二氟甲烷：甲醇=40：1→20：1)純化，得到白色固體之N-{4-[2-(4-(羥基苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(771.3mg，2.94mmol，產率82.1%)。
步驟3
在N-{4-[2-(4-(羥基苯基)乙基)-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺(655.8mg，2.50mmol)之無水四氫呋喃(12ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(608.1mg，3.75mmol)。在45℃攪拌1小時後，將混合物冷卻至室溫。加入肼羧酸三級丁酯(495.6mg，3.75mmol)，且將混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮，且將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 80g,醋酸乙酯：己烷=1：1→3：2)及化學修飾之矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM-2035 45g，二氯甲烷：己烷=50：1→20：1)純化，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯三級丁酯(526.4mg，1.252mmol，產率50.0%)。
步驟4
在肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯三級丁酯(455.2mg，1.06mmol)之無水二氯甲烷(5.3ml)懸浮液中加入4莫耳濃度(M)氯化氫二烷溶液(5.3ml，21.3mmol)。在室溫攪拌2小時後，將反應混合物減壓濃縮。在經濃縮之殘留物中加醋酸乙酯，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物懸浮於醋酸乙酯中，且將固體經由過濾而收集，以醋酸乙酯洗淨二次，並減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(380.5mg，定量)。
熔點：167至169℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.11(1H,brs),10.97(1H,brs),7.25(2H,d,J=8.4HZ),7.06(2H,d,J=8.4Hz),6.74(1H,s),3.05-2.77(4H,m),2.10(3H,s)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.8,154.4,150.1,148.4,139.4,129.6,121.5,107.7,34.0,32.9,22.7
MS(ESI+):321.1018[M(free)+H]+
製造例2 肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(161.5mg,0.584mmol)之無水四氫呋喃(2.4ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(142.1mg,0.876mmol)，且將混合物在室溫攪拌1.5小時。加入肼羧酸三級丁酯(115.9mg,0.877mmol),且將混合物攪拌16小時。加入肼羧酸三級丁酯(77.3mg,0.584mmol)，且將混合物攪拌4小時。再加入肼羧酸三級丁酯(77.3mg,0.584mmol),且將混合物攪拌2小時。再加入肼羧酸三級丁酯(115.9mg,0.877mmol)，且將混合物攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮,且將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 10g，醋酸乙酯：己烷=5：5→6：4→7：3)純化。將殘留物進一步經由矽膠管柱層析法(FUJISILYSIA CHEMICAL LTD. DM2035 5g，醋酸乙酯：己烷=5：5→1：10)純化，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯三級丁酯(207.0mg，0.476mmol，產率81.6%)。
步驟2
在肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯三級丁酯(203.0mg，0.467mmol)之無水二氯甲烷(2.3ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷溶液(2.3m1，9.2mmol)。在室溫攪拌2.5小時後，將混合物減壓濃縮。在經濃縮之殘留物中加醋酸乙酯，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物懸浮於醋酸乙酯中並過濾。將經過濾之產物以醋酸乙酯洗淨並減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(179.3mg，定量)。
熔點：162至164℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.06(1H,bfs),10.25(3H,br),7.29(2H,d, J=8.2Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),6.71(1H,s),5.13(2H,s),3.00-2.78(4H,m),2.10(3H,s)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.7,155.8,150.2,141.8,133.5,128.6,128.5,107.7,67.2,34.4,32.8,22.7
MS(ESI+):357.0965[M(free)+Na]+
製造例3 肼羧酸2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[4-(2-羥基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(552.5mg，1.799mmol)之無水四氫呋喃(8ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(437.8mg，2.700mmol)，且將混合物在45℃攪拌0.5小時。加入肼羧酸三級丁酯(356.8mg，2.700mmol)。攪拌1小時後，加入肼羧酸三級丁酯(356.6mg，2.698mmol)。攪拌3小時後，進一步加入肼羧酸三級丁酯(357.0mg，2.701mmol)。攪拌24小時後，將混合物減壓濃縮，且將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM102560g，醋酸乙酯：己烷=5：5→7：3)純化。將殘留物進一步經由矽膠管柱層析法(Sep pak-5g，醋酸乙酯：己烷=7：3)純化，得到白色結晶之肼基-1,2-二羧酸2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯三級丁酯(755.9mg，1.685mmol，產率93.6%)。
步驟2
在肼基-1,2-二羧酸2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯三級丁酯(620.0mg，1.382mmol)之無水二氯甲烷(6.9ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷溶液(6.9ml，27.6mmol)。在室溫攪拌13小時後，將反應混合物減壓濃縮。在殘留物中加入二氯甲烷，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作二次。在殘留物中進一步加入醋酸乙酯，且將混合物減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物減壓乾燥，得到粗產物(570.4mg)。將該粗產物溶解於甲醇(18ml)中，且加入醋酸乙酯(144ml)以將該粗產物再結晶。將結晶經由過濾而收集，以醋酸乙酯洗淨，且減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(474.8mg，1.234mmol，產率89.3%)。
熔點：172至174℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.09(1H,brs),11.0-9.6(3H,br),7.25-6.95(4H,m),6.74(1H,s),4.27(2H,t,J=6.7Hz),3.01-2.68(6H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.8,155.9,150.2,139.7,135.3,129.1,128.5,107.6,66.5,34.3,32.9,22.7
MS(ESI+):349.1332[M(free)+H]+ ,371.1147[M(free)+Na]+
製造例4 肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯鹽酸鹽 步驟1
在2-氟-4-甲基苯甲酸(1.029g,6.678mmol)之四氯化碳(10ml)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(1.189g，6.682mmol)和2,2’-偶氮雙異丁腈(43.9mg，0.267mmol)。在90℃攪拌30分鐘及在100℃攪拌2.5小時後，將混合物冷卻至0℃。將沈澱物經由過濾而收集，且以己烷和水洗淨，得到粗產物。將該粗產物溶解於醋酸乙酯(5ml)中，且加入己烷(10ml)。將沈澱之固體經由過濾而收集，且減壓乾燥，得到淺黃色固體之4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸(838.6mg，3.599mmol，產率53.9%)。
步驟2
在4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸(914.2mg，3.923mmol)之甲苯(20ml)懸浮液中加入三苯基膦(1.029g，3.923mmol)。將混合物迴流加熱6小時後，將反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物經由過濾而收集，且減壓乾燥，得到白色固體之(4-羧基-3-氟苯甲基)(三苯基)溴化鏻(2.057g，定量)。
步驟3
在(4-羧基-3-氟苯甲基)(三苯基)溴化鏻(2.037g，4.112mmol)和N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(599.5mg，3.523mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中加入三級丁氧基鉀(1.180g，10.52mmol)，且將混合物在室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入水(150ml)，且將混合物以醋酸乙酯洗淨三次。攪拌時，在水層中加入1M鹽酸(10.5ml)。將沈澱之固體經由過濾而收集並以水洗淨。將固體減壓乾燥，得到黃色固體之4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}-2-氟苯甲酸(735.9mg，2.461mmol，產率69.9%)。
步驟4
在4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}-2-氟苯甲酸(738.9mg，2.412mmol)之四氫呋喃(105ml)、甲醇(105ml)及醋酸(21ml)之混合溶液中加入10%鈀碳(539.0mg，含有50%水)，且使混合物在室溫及大氣壓力下氫化。將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。將所產生之固體經由過濾而收集，以異丙醚洗淨，且減壓過濾，得到白色固體之4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酸(576.2mg，1.869mmol，產率77.5%)。
步驟5
在4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酸(550.0mg，1.800mmol)之無水四氫呋喃(4ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(364.8mg，2.250mg)，且將混合物在室溫攪拌1.5小時。反應混合物滴加至硼氫化鈉(1.362g，36.0mmol)、四氫呋喃(36ml)及已冷卻至-25℃之水(9ml)之混合物。不超過0℃而攪拌1小時後，在反應混合物中加入水，且將混合物以醋酸乙酯萃取兩次。經合併之有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將有機層減壓濃縮，且在殘留物中加入甲醇(0.5ml)和異丙醚(15ml)之混合物。將沈澱物經由過濾而收集，且減壓乾燥，得到白色固體之N-(4-{2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(342.8mg，1.165mmol，產率64.7%)。
步驟6
在N-(4-{2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(118.8mg，0.4036mmol)之無水四氫呋喃(1.5ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(98.1mg，0.605mg)，且將混合物在室溫攪拌2.5小時。加入肼羧三級丁酯(160.3mg，1.213mmol)，且將混合物在室溫攪拌20小時。加入水、1M鹽酸及醋酸乙酯，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將有機層以水洗淨二次，且以飽和鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將殘留物減壓濃縮。將殘留物懸浮於二氯甲烷(15ml)中並過濾。以二氯甲烷洗淨後，將殘留物減壓乾燥，並經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 12g，醋酸乙酯：己烷=1：1)純化。濃縮含有目標產物的部分而得固體，其懸浮於三級丁基甲基醚(5ml)和己烷(5ml)之混合物中並過濾。將經過濾之產物減壓乾燥，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯三級丁酯(153.7mg，0.340mmol，產率84.2%)。
步驟7
在肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯三級丁酯(147.0mg，0.325mmol)之無水二氯甲烷(2ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷溶液(2ml)。在室溫攪拌2小時後，將混合物減壓濃縮。在經濃縮之殘留物中加入二氯甲烷，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物懸浮於乙醇(2ml)和醋酸乙酯(8ml)之混合物中並過濾。將經過濾之產物以醋酸乙酯洗淨二次，且減壓乾燥，得到白色固體之肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯鹽酸鹽(129.1mg，定量)。
熔點：162至165℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.07(1H,brs),10.5-9.8(2H,br),10.28(1H,brs),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.11(1H,d,J=11.1Hz),7.06(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),6.74(1H,s),5.19(2H,s),2.99-2.87(4H,m),2.12(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.2,160.3(d,J=246.9Hz),157.4,155.4,149.7,145.1(d,J=8.2Hz),131.0(d,J=4.5Hz),124.3(d,J=3.0Hz),119.8(d,J=15.0Hz),115.1(d,J=21.0Hz),107.5,61.2,33.8,32.1,22.4
19 F-NMR(376Hz,DMSO-d6):δ(ppm):-120.9
MS(ESI+):353.1037[M(free)+H]+ ,375.0859[M(free)+Na]+
製造例5 肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酯鹽酸鹽 步驟1
依與製造例4步驟1類似之方法，使3-氟-4-甲基苯甲酸(2.541g，16.49mmol)溴化，得到白色固體之4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸(2.539g，10.90mmol，產率66.1%)。
步驟2
依與製造例4步驟2類似之方法，從4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸(2.526g,10.84mmol)得到(4-羧基-3-氟苯甲基)(三苯基)溴化膦(4.130g，8.338mmol，產率76.9%)。
步驟3
依與製造例4步驟3類似之方法，使N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(941.7mg，5.533mmol)和(4-羧基-3-氟苯甲基)(苯甲基)溴化膦(4.111g，8.300mmol)縮合，得到淡黃色固體之4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}-3-氟苯甲酸(1.086g，3.547mmol，產率64.1%)。
步驟4
依與製造例4步驟4類似之方法，使4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}-3-氟苯甲酸(1.000g，3.265mmol)氫化，得到淡黃色固體之4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酸(620mg，2.011mmol，產率61.7%)。
步驟5
依與製造例4步驟5類似之方法，使4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酸(593.4mg，1.924mmol)還原，得到白色固體之N-(4-{2-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(406.9mg，1.382mmol，產率71.8%)。
步驟6
依與製造例4步驟6類似之方法，從N-(4-{2-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(191.0mg，0.649mmol)得到淡黃色固體之肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酯三級丁酯(196.0mg，0.433mmol，產率66.7%)。
步驟7
依與製造例4步驟7類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酯三級丁酯(154.0mg，0.341mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(123.0mg，0.316mmol，產率92.9%)。
熔點204至208℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.09(1H,brs),10.43(3H,bs),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=10.4Hz),7.14(1H,t,J=8.0Hz),6.74(1H,s),5.14(2H,s),2.97-2.82(4H,m),2.10(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.4,160.5(d,J=24.2Hz),157.7,149.9,136.3(d,J=7.4Hz),131.0,128.0(d,J=14.9Hz),124.0,114.8(d,J=14.9Hz),107.7,66.3,31.5,27.8,22.6
MS(ESI+):353.1075[M(free)+H]+ ,375.0895[M(free)+Na]+
製造例6 肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酯鹽酸鹽 步驟1
依與製造例4步驟1類似之方法，使2,3-二氟-4-甲基苯甲酸(4.689g，27.24mmol)溴化，得到淺黃色固體之4-(溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸(1.724g，6.869mmol，產率25.2%)。
步驟2
依與製造例4步驟2類似之方法，從4-(溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸(1.667g，6.640mmol)得到(4-羧基-2,3-二氟苯甲基)(三苯基)溴化鏻(3.246g，6.323mmol，產率95.2%)。
步驟3
依與製造例4步驟3類似之方法，使N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.071g，6.292mmol)和(4-羧基-2,3-二氟苯甲基)(三苯基)溴化鏻(3.227g，6.287mmol)縮合，得到黃色固體之4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-氟苯甲酸(1.550g，4.778mmol，產率76.0%)。
步驟4
依與製造例4步驟4類似之方法，使4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}-2,3-二氟苯甲酸(1.523g，4.728mmol)氫化，得到淡黃色固體之4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酸(1.325g，4.059mmol，產率85.8%)。
步驟5
在4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2，3-二氟苯甲酸(654.0mg，2.004mmol)之無水四氫呋喃(5ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(408.2mg，2.517mg)，且將混合物在室溫攪拌2.5小時。加入1，1’-羰基二咪唑(61.0mg，0.376mg)，且將混合物在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物減壓濃縮，且將沈澱物懸浮於醋酸乙酯(10ml)中並過濾。將經過濾之產物減壓乾燥，得到白色固體之N-(4-{2-[2,3-二氟-4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基)-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(516.0mg，1.371mmol，產率68.4%)。
步驟6
將硼氫化納(1.009g,26.66mmol)懸浮於四氫呋喃(36ml)和水(9ml)之混合物中，並將懸浮液冷卻至-20℃。滴加N-(4-{2-[2,3-二氟-4-(1H-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(503.5mg，1.388mmol)之無水四氫呋喃(4ml)懸浮液。不超過0℃而攪拌2.5小時後，加入飽和氯化銨(50ml)。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，且經合併之有機層以飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。在殘留物中加入甲醇(0.5ml)和異丙醚(25ml)，且將混合物攪拌並過濾。將經過濾之產物減壓乾燥，得到白色固體之N-(4-{2-[2,3-二氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(316.8mg，1.014mmol，產率75.8%)。
步驟7
依與製造例4步驟6類似之方法，從N-(4-{2-[2,3-二氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(125.0mg，0.400mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酯三級丁酯(173.4mg，0.369mmol，產率92.3%)。
步驟8
依與製造例4步驟7類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酯三級丁酯(164.8mg，0.350mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(145.2mg，定量)。
熔點154至160℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.10(1H,brs),10.41(4H,brs),7.22(1H,t,J=7.3Hz),7.12(1H,t,J=7.3Hz),6.76(1H,s),5.23(2H,s),3.03-2.87(4H,m),2.12(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMS0-d6):δ(pbm):168.2,157.5,155.2,149.3,148.1(dd,J=248.7,12.6Hz),147.9(dd,J=244.6,11.9Hz),131.0(d,J=12.8Hz),125.2,125.1,122.6(d,J=12.0Hz),107.7,60.7,30.9,27.5,22.4
19 F-NMR(376Hz,DMS0-d6):δ(ppm):-144.8(1F,d,JFF =19.1Hz),-145.9(1F,d,JFF =19.1Hz)
Ms(EsI+):371.0950[M(free)+H]+ ,393.0768[M(free)+Na]+
製造例7 肼羧酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯 步驟1
依與製造例4步驟5類似之方法，使(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基}醋酸(644.0mg，2.102mmol)還原，得到白色固體之N-(4-{[4-(2-羥基甲基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(577.6mg，1.976mmol，產率94.0%)。
步驟2
依與製造例4步驟6類似之方法，從N-(4-{[4-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(250.0mg，0.855mmol)，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯三級丁酯(479.4mg，定量)。
步驟3
於0℃，在肼基-1,2-二羧酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯三級丁酯(0.855mmol)之二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟醋酸(3.18ml，42.8mmol)。在0℃攪拌30分鐘後，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，在殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液，且將混合物以醋酸乙酯萃取4次。經合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。加入醋酸乙酯(20ml)以懸浮殘留物。將懸浮液過濾並以醋酸乙酯洗淨一次及以乙醚洗淨五次，且減壓乾燥得到白色固體之標題化合物(105.9mg，0.302mmol，產率35.3%)。
熔點177至180℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.13(1H,br s),8.09(1H,br s),7.16(1H,s),7.14(2H,d,J=8.6Hz),6.92(2H,d,J=8.6Hz),5.00(2H,s),4.10(2H,t,J=6.9Hz),3.99(2H,br s),2.77(2H,t,J=6.9Hz),2.12(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.6,156.2,156,9,146.6,130.4,130.0,114.8,111.4,65.6,64.9,34.2,22.6
MS(ESI+):351.1090[M+H]+ ,373.0911[M+Na]+
製造例8 2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)氧基]乙基}苯酯 步驟1
在1,1’-羰基二咪唑(1.620g，9.989mmol)之無水四氫呋喃(20ml)懸浮液中加入2-(4-羥基苯基)乙醇(1.383g，10.01mmol)，且將混合物在室溫攪拌3小時。加入肼羧酸三級丁酯(1.323g，10.01mg)，且將混合物在室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水(100ml)及醋酸乙酯(100ml)，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將水層以醋酸乙酯萃取，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，且將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 40g，醋酸乙酯：己烷=4：6→5：5)純化。將含有目標產物的部分減壓濃縮，將將所得之固體懸浮於二異丙醚(50ml)中並過濾。將經過濾之產物以二異丙醚洗淨三次並減壓乾燥，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸三級丁酯2-(4-羥基苯基)乙酯(616.7mg，2.08mmol，產率20.8%)。
步驟2
在2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸(466.2mg，2.504mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(5ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(405.7mg,2.502mmol)，且將混合物在50℃攪拌2.5小時。加入肼基-1,2-二羧酸三級丁酯2-(4-羥基苯基)乙酯(594.8mg，2.001mmol)，且將混合物在50℃攪拌18小時。在反應混合物中加入水(40ml)及醋酸乙酯(40ml)，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將有機層以水及飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP40g，醋酸乙酯：己烷=6：4→5：5)純化。將含有目標產物的部分減壓濃縮，將所得之固體懸浮於己烷(40ml)和三級丁基甲基醚(20ml)中。將懸浮液過濾並減壓乾燥，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氧基)苯基]乙酯三級丁酯(539.2mg，1.161mmol，產率58.0%)。
步驟3
在肼基-1,2-二羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氧基)苯基]乙酯三級丁酯(371.6mg，0.800mmol)之無水二氯甲烷(4ml)溶液中加入4M氯化氫二烷溶液(4ml)。在室溫攪拌2.5小時後，將反應混合物減壓濃縮。在經濃縮之殘留物中加入醋酸乙酯，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作二次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物懸浮於乙醇(5ml)和醋酸乙酯(30ml)之混合物中，且將懸浮液過濾。將經過濾之產物以醋酸乙酯洗淨並減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(317.7mg，0.793mmol，產率99.1%)。
熔點179至184℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.55(1H,brs),10.09(4H,br),8.28(1H,s),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.19(2H,d,J=8.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),2.95(2H,t,J=6.6Hz),2.16(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):169.1,159.4,158.2,155.7,148.9,139.7,135.4,129.9,124.4,121.6,66.0,33.7,22.3
MS(ESI+):387.0729[M(free)+Na]+ ,403.0478[M(free)+K]+
製造例9 肼羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯基]乙酯鹽酸鹽 步驟1
在2-(4-硝基苯基)乙醇(5.015g，30.00 mmo1)之無水四氫呋喃(50ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(5.839g’36.01 mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入肼羧酸三級丁酯(5.959g，45.06mg)，且將混合物在室溫攪拌16小時及進一步在50℃攪拌8小時。在反應混合物中加入0.5M鹽酸1(100ml)和醋酸乙酯(100ml)，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將有機層以0.5M鹽鹽酸、水及飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 200g，醋酸乙酯：己烷=4：6→5：5)純化，得到淺黃色固體之肼基-1,2-二羧酸三級丁酯2-(4-硝基苯基)乙酯(9.780mg，定量)。
步驟2
在肼基-1,2-二羧酸三級丁酯2-(4-硝基苯基)乙酯(9.780g，30.00 mmol)之醋酸乙酯(100ml)溶液中加入10%鈀碳(980.0mg，含有50%水)，且使混合物在室溫及大氣壓力下氫化。將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。將殘留物懸浮於己烷(70ml)和醋酸乙酯(30ml)之混合物中，過濾並減壓乾燥，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸2-(4-胺基苯基)乙酯三級丁酯(5.207g，17.63mmol，產率58.8%)。
步驟3
在2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸(557.3mg，2.993mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(10ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(531.7mg，3.279mmol)，且將混合物在50℃攪拌2小時。加入肼基-1,2-二羧酸2-(4-胺基苯基)乙酯三級丁酯(1.065g，3.607mg)，且將混合物在室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水(100ml)和醋酸乙酯(100ml)，且攪拌混合物、靜置並分液。將有機層以0.5M鹽鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。將殘留物懸浮於三級丁基甲基醚(30ml)中，過濾，以三級丁基甲基醚洗淨三次，且減壓乾燥，得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯基]乙酯三級丁酯(1.098g，2.368mmol，產率79.1%)。
步驟4
在肼基-1,2-二羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯基]乙酯三級丁酯(370.8mg，0.800mmol)之無水二氯甲烷(4ml)溶液中加入4M氯化氫二烷溶液(4ml)，且將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮。在經濃縮之殘留物中加入醋酸乙酯，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作二次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物懸浮於醋酸乙酯中，過濾，以醋酸乙酯洗淨三次及以甲醇洗淨三次，且減壓乾燥，得到白色固體之肼羧酸2-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯基]乙酯鹽酸鹽(280.8mg，0.702mmol，產率87.8%)。
熔點225至233℃
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm):12.33(1H,brs),10.18(3H,brS),9.71(1H,brs),7.94(1H,s),7.67(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),4.30(2H,t,J=6.7Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),2.18(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):169.2,159.3,158.0,155.9,144.5,136.9,133.2,129.3,120.1,118.3,66.3,34.1,22.6
MS(ESI+):364.1066[M(free)+H]+ ,386.0889[M(free)+Na]+
製造例10 肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯鹽酸鹽 步驟1
於0℃時，在{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基)溴化鏻(3.894g，8.598mmol)和3-羥基苯甲醛(1.000g，8.189mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(42ml)溶液中滴入三級丁氧基鉀四氫呋喃溶液(1M，25.4ml，25.4mmol)。在0℃攪拌30分鐘後，將混合物在室溫攪拌2小時。將反應物冷卻至0℃，並加入冰水(100ml)。將混合物以醋酸乙酯洗淨二次，且使水層以1M鹽鹽酸(pH 2.5)酸化。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨二次，以無水之硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 120g，醋酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到淺黃色固體之N-{3-[2-(4-(羥基苯基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.953g，7.503mmol，產率91.6%)。
步驟2
將N-{3-[2-(4-(羥基苯基)乙烯基)-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺(1.900g，7.299mmol)溶解於醋酸乙酯(300ml)和醋酸(50ml)之混合物中，並加入10%鈀碳(760mg，含有50%水)。使混合物在4至5大氣壓力(atm)下在室溫氫化。反應完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。將殘留物經由加熱而溶解於醋酸乙酯中，且經由冷卻而再結晶，得到白色固體之N-{3-[2-(4-(羥基苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(1.834g，6.993mmol，產率95.8%)。
步驟3
依與製造例1步驟3類似之方法，從N-{3-[2-(4-羥基苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(750.0mg，2.859mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯三級丁酯(636.1mg，1.513mmol，產率52.9%)。
步驟4
依與製造例1步驟4類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯三級丁酯(260.0mg，0.618mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(219.0mg，0.614mmol，產率99.3%)。
熔點158至162℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.11(1H,brs),10.99(1H,brs),11.2-9.8(2H,br),8.8-7.6(1H,br),7.32(1H,t,J=7.7Hz),7.11(1H,d,J=7.4Hz),7.02-6.97(2H,m),6.74(1H,s),2.97-2.86(4H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.6,157.9,154.3,150.4,150.3,143.8,129.8,126.4,121.6,119.4,107.9,34.5,32.8,22.9
MS(ESI+):321.0972[M(free)+H]+ ,343.0793[M(free)+Na]+
製造例11 肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯鹽酸鹽 步驟1
依與製造例4步驟1類似之方法，使間甲苯甲酸(13.62g,100mmol)溴化，得到淡黃色固體之3-(溴甲基)苯甲酸(16.85g，78.36mmol，產率78.4%)。
步驟2
在3-(溴甲基)苯甲酸(16.50g，76.73mmol)之乙腈(76.7ml)溶液中加入三苯基膦(22.14g，84.40mmol)。將混合物迴流加熱2小時後，將反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物經由過濾而收集並減壓乾燥，得到白色固體之(3-羧基苯甲基)(三苯基)溴化鏻(30.13g，63.12mmol，產率82.3%)。
步驟3
依與製造例4步驟3類似之方法，使N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.702g，10.00mmol)和(3-羧基苯甲基)(三苯基)溴化鏻(5.251g，11.00mmol)縮合，得到淡黃色固體之3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸(2.862g，9.926mmol，產率99.3%)。
步驟4
依與製造例4步驟4類似之方法，使3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸(1.780g，6.174mmol)氫化，得到白色固體之3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-苯甲酸(1.323g，4.557mmol，產率73.8%)。
步驟5
依與製造例4步驟5類似之方法，使3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-苯甲酸(844.6mg’2.909mmol)還原，得到米色固體之N-(4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(850.0mg，定量)。
步驟6
依與製造例4步驟6類似之方法，從N-(4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(524.0mg,1.896mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯三級丁酯(710.0mg,1.634mmol，產率86.2%)。
步驟7
依與製造例1步驟4類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯三級丁酯(406.0mg，0.934mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(329.1mmol，0.887mmol，產率95.0%)。
熔點113至119℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.07(1H,brs),10.37(3H,brs),7.30-7.16(4H,m),6.74(1H,s),5.14(2H,s),3.55-2.86(4H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.7,157.9,156.2,150.6,142.2,136.2,128.9,128.7,128.5,126.2,107.9,67.6,34.9,33.2,22.9
MS[ESI+):335.1145[M(free)+H]+ ,357.0957[M(free)+Na]+
製造例12 肼羧酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯鹽酸鹽 步驟1
在間甲苯乙酸(25.00g,166.5mmol)之無水四氯甲烷(200ml)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(30.00g,168.6mmol)，且將混合物逐漸加熱至沸點。迴流加熱5.5小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且將不溶之材料經由過濾而除去，且以四氯甲烷(100ml)洗淨二次。將濾液濃縮，加入四氯甲烷(60ml)，且經由在約70℃加熱使殘留物溶解。將溶液冷卻至約40℃，並滴入己烷(300ml)。在室溫攪拌30分鐘後，過濾沈澱之結晶，以己烷洗淨並減壓乾燥，得到白色固體之(3-溴甲基苯基)醋酸(22.80g,99.53mmol，產率59.8%)。
步驟2
將(3-溴甲基苯基)醋酸(22.00g，96.04mmol)和三苯基膦(30.23g，115.2mmol)之無水乙腈(300ml)溶液迴流加熱16小時。冷卻至室溫後，將溶液減壓濃縮至約100g。加入乙醚(200ml)，且將混合物在室溫攪拌1小時。將沈澱之結晶經由過濾而收集，以乙醚洗淨三次並減壓乾燥，得到白色固體之[(3-羰基甲基)苯甲基](三苯基)溴化鏻(43.60g，88.73mmol，產率92.4%)。
步驟3
於0℃，在[(3-羰基甲基)苯甲基](三苯基)溴化鏻(9.529g，19.39mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(85ml)懸浮液中以分批小量方式加入三級丁氧基鉀(5.935g，52.89mmol)。在室溫攪拌30分鐘後，加入(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(3.000g，17.63mmol)，且將混合物攪拌3小時。冷卻至0℃後，加入水(200ml)，且以醋酸乙酯(100ml)洗淨混合物二次。於0℃，在水層中滴入6M鹽酸以將pH調整至3，並將混合物攪拌30分鐘。將沈澱物經由過濾而收集，以水洗淨三次及以異丙醚洗淨二次，且減壓乾燥，得到白色固體之3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}苯基醋酸(4.625g，15.30mmol，產率86.8%)。
步驟4
將3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}苯基醋酸(4.500g，14.88mmol)溶解於四氫呋喃(225ml)和甲醇(90ml)之混合溶劑中，且加入20%鈀碳(含有50%水，1.800g)。在室溫(30℃，4大氣壓力)進行氫化作用。反應完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液濃縮。在殘留物中加入乙醚(100ml)，且將沈澱物經由過濾而收集。將經過濾之產物以醋酸乙酯洗淨三次，並減壓乾燥，得到白色固體之3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基醋酸(4.152g，13.64mmol，產率91.7%)。
步驟5
依與製造例4步驟5類似之方法，使(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)醋酸(935,0mg，3.072mmol)還原，得到白色固體之N-(4-{2-[3-(2-羥基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(670.0mg，2.307mmol，產率75.1%)。
步驟6
依與製造例4步驟6類似之方法，從N-(4-{2-[3-(2-羥基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(300.0mg，1.033mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯三級丁酯(534.9mg，定量)。
步驟7
依與製造例4步驟7類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯三級丁酯(1.033mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(399.5mmol，定量)。
熔點138至140℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.06(1H,brs),10.8-9.8(4H,br),7.20(1H,t,J=7.6Hz),7.11-7.04(3H,m),6.73(1H,S),4.30(2H,t,J=6.9Hz),2.92-2.85(6H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.7,157.9,156.2,150.8,142.0,138.0,129.3,128.8,126.9,107.8,66.7,35.0,34.9,33.3,22.9
MS(ESI+)：349.1292[M(free)+H]+ ,371.1106[M(free)+Na]+
製造例13 肼羧酸{5-[2-(2-乙醯基胺基-1,3-噻唑-4-基)乙基]噻吩-2-基}甲酯鹽酸鹽 步驟1
於0℃，在{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基)氯化鏻(3.771g，8.325mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(35ml)溶液中加入三級丁氧基鉀(2.515g，22.41mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。以分批小量方式加入5-甲醯基噻吩-2-羧酸(1.000g，6.404mmol)，且將混合物在0℃攪拌30分鐘。將混合物加溫至室溫，攪拌2小時，且倒入冰水(300ml)中。攪拌30分鐘後，將混合物以醋酸乙酯(100ml)洗淨二次。將水層冷卻至0℃，且經由滴入6M鹽酸將pH調整至3。在0至5℃攪拌2小後，將沈澱之結晶經由過濾而收集，以水洗淨三次及以異丙醚洗淨兩次，並減壓乾燥，得到土黃色固體之5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}噻吩-2-羧酸(1.104g，3.751mmol，產率58.6%)。
步驟2
將5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}噻吩-2-羧酸(900.0mg，3.058mmol)溶解於四氫呋喃(250 ml)和甲醇(100ml)之混合溶劑中。加入20%鈀碳，且使混合物在4大氣壓力下在室溫氫化。反應完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。在經濃縮之殘留物中加入乙醚(100ml)，且將沈澱物經由過濾而收集，以乙醚洗淨，並減壓乾燥，得到米色固體之5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-羧酸(738.1 mg，2.490mmol，產率81.4%)。
步驟3
在5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-羧酸(350.0mg,1.181mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(287.2mg，1.771mmol)，且將混合物在50℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，滴入異丙醚(15ml)。攪拌5分鐘後，將沈澱物經由過濾而收集，以異丙醚洗淨二次及以醋酸乙酯洗淨三次，且減壓乾燥，得到黃色固體之N-(4-{2-[5-(咪唑-1-羰基)-噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(346.2mg，0.999mmol，產率84.6%)。
步驟4
將N-(4-{2-[5-(1H-咪唑-1-基羰基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(220.0mg，0.635mmol)之無水四氫呋喃(17.6ml)冷卻至0℃，且加入水(4.4ml)和硼氫化鈉(240.2mg，6.350mmol)。在0℃攪拌1.5小時後，將反應混合物濃縮至約2ml，並滴入飽和氯化銨水溶液(20ml)。以醋酸乙酯萃取三次，且經合併之有機層以氯化銨水溶液和飽和鹽水洗淨。將這混合物以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將經濃縮之殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，醋酸乙酯：己烷=2：1)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[5-(羥基苯基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(157.1mg，0.556mmol，產率87.6%)。
步驟5
依與製造例4步驟6類似之方法，從N-(4-{2-[5-(羥基苯基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(100.0mg,0.353mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲酯三級丁酯(158.2mg，定量)。
步驟6
依與製造例4步驟7類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲酯三級丁酯(0.353mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(73.0mg，0.194mmol，產率54.9%)。
熔點137至141℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.06(1H,brs),7.5-6.7(4H,br),6.96(1H,d,J=3.6Hz),6.77(1H,s),6.69(1H,d,J=3.6Hz),4.93(2H,s),3.12(2H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,t,J=7.5Hz),2.10(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.4,157.7,149.6,146.2,137.9,128.4,124.6,108.1,41.3,32.9,29.1,22.6
製造例14 肼羧酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙酯鹽酸鹽 步驟1
依與製造例2步驟1類似之方法，從N-(4-{2-[5-(2-羥基乙基)噻唑-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(300.0mg，1.012mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-基)乙酯三級丁酯(571.6mg，定量)。
步驟2
依與製造例2步驟2類似之方法，從肼基-1，2-二羧酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-基)乙酯三級丁酯(571.6mg，對應1.012mmol)得到白色固體之標題化合物(263.4mg,0.674mmol，產率66.6%)。
熔點:(熔點不甚明確，在約240℃分解)
1 H-NMR(200MHz ,DMSO-d6):δ(ppm):12.06(1H,brs)，9.06(1H,brS),7.23(2H,brS)，6.77(1H，S)，6.69(2H，d，J=3.3HZ)，6.65(2H,d，J=3.2HZ)，4.17(2H，t，J=6.5Hz)，3.15-2.95(4H，m)，2.95-2.84(2H,m),2.10(3H,S)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):6(ppm):168.4,157.7,157.2,149.9,142.4,137.7,125.5,124.5,107.9,65.2,33.2,29.4,29.0,22.7
MS(ESI+):355.0896[M(free)+H]+ ,377.0724[M(free)+Na]+
製造例15 肼羧酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙酯鹽酸鹽 步驟1
在噻吩-3-甲醛(25.00g，222.9mmol)之甲苯(250ml)溶液中加入乙二醇(69.18g，1115mmol)和對甲苯磺酸(424.0mg，2.229mmol)。將混合物迴流加熱4小時，同時使用Dean-Stark分離器(trap)分離所產生之水。冷卻至0℃後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將水層以乙酸乙酯萃取二次。經合併之有機層以水及飽和鹽水洗淨，且以無水硫酸鎂乾燥。將殘留物減壓濃縮，過濾通過矽膠墊(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g)，並以醋酸乙酯/己烷(1：2，1000ml)之混合溶劑洗淨。將濾液減壓濃縮，得到黃色油之2-(噻吩-3-基)-1,3-二氧雜環戊烷(33.40g，213.8mmol，產率95.9%)。
步驟2
將2-(噻吩-3-基)-1,3-二氧雜環戊烷(10.00g，64.02mmol)之無水四氫呋喃(50ml)溶液在乾冰-甲醇浴中冷卻，並滴入正丁基鋰己烷溶液(1.59M，44.3ml，70.4mmol)，同時預防反應混合物超過-55℃。攪拌1小時後，滴入氯三甲基矽烷(9.94ml，70.4mmol)，同時預防反應混合物超過-60℃。在-78至-60℃攪拌30分鐘後，將混合物歷經30分鐘加溫至0℃，並在0℃攪拌1小時。再次將反應混合物在乾冰-甲醇浴中冷卻，並滴入正丁基鋰己烷溶液(1.59M，46.3ml，73.6mmol)，同時預防反應混合物超過-60℃。在-78至-60℃攪拌1小時後，滴入N,N-二甲基甲醯胺(12.4m1，160mmol)，且將混合物進一步攪拌1小時。將混合物歷經1小時加溫至0℃，並加入飽和氯化銨水溶液(100ml)。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，且經合併之有機層以0.2M鹽酸洗淨二次及以飽和鹽水洗淨一次。在有機層中加入無水硫酸鎂和活性碳，且將混合物攪拌5分鐘並過濾。將濾液減壓濃縮，得到橘色油之4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-甲醛(16.09g，67.76mmol，產率98.0%)。
步驟3
於0℃，在4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-甲醛(12.82g，50.00mmol)之氯仿(128ml)溶液中以分批小量方式加入(三苯基亞膦基)醋酸甲酯(17.55g，52.50mmol)。在0℃攪拌1小時後，將混合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，在殘留物中加入乙醚(200ml)，且將混合物攪拌。將不溶物質(主要係三苯基氧化膦)過濾，並以乙醚(50ml)洗淨四次。將濾液減壓濃縮，且經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 450g，醋酸乙酯：己烷=1：6)純化經濃縮之殘留物，得到淺黃色油之(2E)-3-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(13.76mg，44.04mmol產率88.1%)。
步驟4
在(2E)-3-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(4.000g，12.80mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中加入水(20ml)，且將混合物冷卻至0℃。加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1M，13.4ml，13.4mmol)，且將混合物在0℃攪拌5分鐘及在室溫攪拌10分鐘。將混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液(40ml)，且將混合物以醋酸乙酯萃取三次。經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 200g，醋酸乙酯：己烷=1：3)純化，得到無色油之(2E)-3-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(3.065g，12.76mmol，產率99.7%)。
步驟5
在(2E)-3-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(3.050g，12.69mmol)之四氫呋喃(10ml)溶液中加入醋酸(30ml)和水(10ml)，且將將混合物在50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應物減壓濃縮，且在殘留物中加入水。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮至約50ml，且加入己烷(200ml)。將混合物再減壓濃縮至約50ml，且將沈澱物經由過濾而收集，以己烷洗淨三次，且減壓乾燥，得到白色固體之(2E)-3-(4-甲醯基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(2.213g，11.28mmol，產率88.9%)。
步驟6
在{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基)溴化鏻(6.602g，14.58mmol)中加入無水N,N-二甲基甲醯胺(30ml)，且將混合物冷卻至0℃。加入三級丁氧基鉀(3.,46g，28.03mmol)，且將混合物在0℃攪拌15分鐘。滴入(2E)-3-(4-(甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(2.200g，11.21mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液，且將混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物倒入冰冷卻之稀鹽酸(600ml，含有15mmol之HCl)中。加入氯化鈉(10g)，且將混合物以醋酸乙酯萃取三次。經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 450g，醋酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到黃白色固體之(2E)-3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(3.090g，9.241mmol，產率82.4%)。
步驟7
將(2E)-3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙烯基}噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(3.00g，8.971mmol)溶解於醋酸乙酯(400ml)和醋酸(100ml)中。加入20%鈀碳，且使混合物在大氣壓力下於室溫氫化。反應完成後，濾掉觸媒，並將濾液減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，醋酸乙酯：己烷=2：3)純化，得到淡黃色固體之3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙酸甲酯(2.521g，7.449mmol產率83.0%)。
步驟8
於-50℃，歷經30分鐘在3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙酸甲酯(1.450g，4.284mmol)之無水四氫呋喃(28ml)溶液中滴入1.5M氫化二異丁基銨(10.7ml，16.1mmol)。在-50至-40℃攪拌2小時後，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液(60ml)。將混合物加溫至室溫，並攪拌1.5小時。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，以1M鹽鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將混合物減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，醋酸乙酯：己烷=2：1)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(499.3mg，1.610mmol，產率37.6%)。
步驟9
依與製造例2步驟1類似之方法，從N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(205.0mg，0.660mmol)得到無色油之肼基-1,2-二羧酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-]乙基}噻吩-2-基)丙酯三級丁酯(362.9mg，定量)。
步驟10
依與製造例2步驟2類似之方法，從肼基-1,2-二羧酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙酯三級丁酯(0.660mmol)得到白色固體之標題化合物(207.9mmol，0.513mmol，產率77.7%)。
熔點150至153°C
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.06(1H,brs),11.0-9.8(4H,br),6.92(1H,s),6.73(1H,s),6.72(1H,S),4.12(2H,t,J=5.5Hz),2.90-2.80(4H,m),2.80(2H,t,J=7.6Hz),2.11(3H,s),1.90(2H,tt,J=7.6,5.5Hz)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.7,155.9,150.3,143.5,141.6,126.2,118.5,107.5,65.0,31.9,30.5,29.5,25.7,22.7
MS(ESI+):369.1006[M(free)+H]+ ,391.0827[M(free)+Na]+
製造例16 肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯鹽酸鹽 步驟1
於0℃，在{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基](三苯基)溴化鏻(7.970g，16.03mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(32ml)溶液中滴入三級丁氧基鉀(3.687g，32.86mmol)，且將混合物攪拌1小時。滴入4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-甲醛(2.740g，10.69mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(6ml)溶液，且將混合物攪拌1小時。加入1M鹽酸(17.0ml)和冰水(170ml)，且將混合物以醋酸乙酯萃取三次。經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，以及減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 200g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：6)純化，得到米色固體之N-(4-{2-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-基]乙烯基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(4.010g，10.16mmol，產率95.0%)。
步驟2
於室溫，在N-(4-{2-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三甲基矽烷基)噻吩-2-基]乙烯基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(3.980g，10.09mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中加入1M四丁基鍍氟化物四氫呋喃溶液(11.Im1，11.1mmol)，且將混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，且將殘留物經由矽膠管柱層析法(Merck 7734 100g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：4→1：2)純化，得到N-(4-{2-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻吩-2-基]乙烯基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(3.03g，9.40mmol，產率93.2%)。
步驟3
在N-(4-{2-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻吩-2-基]乙烯基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.418g，4.398mmol)中加入醋酸(16.8ml)、四氫呋喃(5.6ml)及水(5.6ml)，且將混合物在55℃攪拌2.5小時。將反應混合物濃縮，且加入二異丙醚。將沈澱之固體經由過濾而收集，將沈澱之固體以異丙醚洗淨，且減壓濃縮，得到淡黃色固體之N-{4-[2-(4-甲醯基噻吩-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(1.136g，4.081mmol，產率92.8%)。
步驟4
在N-{4-[2-(4-甲醯基噻吩-2-基)乙烯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(1.133g，4.070mmol)之四氫呋喃(80ml)溶液中加入(三苯基亞膦基)醋酸甲酯(1.497g，4.477mmol)，且將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，且將殘留物經由膠管柱層析法(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD. FL60D 60g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：5)純化，得到淡黃色固體之(2E)-3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-2-基]乙烯基}噻吩-3-基)-2-丙烯酸甲酯(2.320g，含有三苯基氧化膦)。
步驟5
將(2E)-3-(5-{2-2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-2-基]乙烯基}噻吩-3-基)-2-丙烯酸甲酯(對應4.070mmol)溶解於醋酸乙酯(120ml)、甲醇(40ml)及醋酸(40ml)之混合物中。加入10%鈀碳(700.0mg，含有50%水)，且使混合物在室溫及大氣壓力下氫化。反應完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 60g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：7)純化，得到米色固體之3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}噻吩-3-基)丙烯酸甲酯(917.4mg，2.711mmol，來自步驟4之總產率66.6%)。
步驟6
依與製造例15步驟8類似之方法，使3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}噻吩-3-基)丙烯酸甲酯(845.0mg，2.497mmol)還原，得到米白色固體之N-(4-{2-[4-(3-羥基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(555.1mg，1.788mmol，產率71.6%)。
步驟7
依與製造例2步驟1類似之方法，從N-(4-{2-[4-(3-羥基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(184.6mg，0.595mmol)得到淡黃色固體之肼基-1,2-二羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯三級丁酯(277.4mmol，0.592mmol，產率99.5%)。
步驟8
依與製造例2步驟2類似之方法，從肼基-1,2-二羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯三級丁酯(277.0mg，0.591mmol)得到白色固體之標題化合物(238.4mg，0.589mmol，產率99.7%)。
熔點98至102℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.07(1H,brs),10.6-9.6(3H,br),6.90(1H,S),6.76(1H,s),6.71(1H,s),4.09(2H,t,J=6.6Hz),3.09(2H,t,J=7.3Hz),2.88(2H,t,J=7.3Hz),2.55(2H,t,J=6.6Hz),2.10(3H,s),1.85(2H,quint,J=6.6Hz)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.4,158.03,157.79,149.8,144.1,141.0,126.0,118.6,108.0,65.4,33.17,33.15,29.1,26.1,22.7
MS(ESI+):369.1047[M(free)+H]+ ,391.0864[M(free)+Na]+
製造例17 肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯鹽酸鹽 步驟1
在3-甲基噻吩-2-甲醛(3.53g,28.0mmol)之甲苯(75ml)溶液中加入乙二醇(31.2g,560mmol)和觸媒量之對甲苯磺酸。將混合物迴流加熱17小時，同時使用Dean-Stark分離器分離所產生之水。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗淨，且減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(Merck 7734 80g，醋酸乙酯：己烷=1：10)純化，得到淡黃色油之2-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧雜環戊烷(3.93g，23.1mmo1，產率82.5%)。
步驟2
於-78℃，在2-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧雜環戊烷(3.198g,18.79mmol)之無水四氫呋喃(30ml)溶液中滴入1.55M丁基鋰己烷溶液(12.1ml，18.8mmol)。攪拌30分鐘後，滴入無水N,N-二甲基甲醯胺(4.36ml，56.3mmol)。在-78℃攪拌1小時後，將反應混合物加溫，加入飽和氯化銨水溶液，且將混合物以醋酸乙酯萃取二次。經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，且將殘留物經由經由膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 80g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：5)純化，得到褐色油之5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-甲醛(3.309g，16.69mmol，產率88.8%)。
步驟3
依與製造例16步驟1類似之方法，使{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基)氯化鏻(12.03g，26.56mmol)和5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-甲醛(3.51g，17.7mmol)縮合，得到黃色固體之N-(4-{2-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-基]乙烯基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(4.450g，13.23mmol，產率74.7%)。
步驟4
將N-(4-{2-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-基]乙烯基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(4.42g，13.1mmol)溶解於醋酸乙酯(400ml)和醋酸(100ml)之混合物中，並加入10%鈀碳(2.21g，含有50%水)。使混合物在室溫及大氣壓力下氫化。將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮。將殘留物經由膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 200g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：6)純化，得到黃色固體之N-{4-[2-(5-甲醯基-4-甲基噻吩-2-基)乙基]-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(2.26g，7.68mmol，產率58.4%)。
步驟5
於0℃，在N-(4-{2-[5-甲醯基-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(468.0mg，1.590mmol)之氯仿(4.7ml)溶液中滴入(三苯基亞膦基)醋酸甲酯(797.4mg，2.385mmol)之氯仿(2ml)溶液。使混合物加熱以達室溫並攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，且將殘留物經由膠管柱層析法(Merck 9385 60g，醋酸乙酯：二氯甲烷=1：8)純化，得到淡黃色油之(2E)-3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)-2-丙酸甲酯(591.6mg，含有三苯基氧化膦)。
步驟6
在(2E)-3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)-2-丙酸甲酯(對應1.590mmol)之醋酸乙酯(30ml)溶液中加入10%鈀碳(296mg，含有50%水)。使混合物在室溫及大氣壓力下氫化。通過矽藻土過濾反應混合物，且將濾液減壓濃縮，得到3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)-2-丙酸甲酯(376.9mg，1.069mmol，自步驟5之總產率67.2%)。
步驟7
依與製造例15步驟8類似之方法，從3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)-2-丙酸甲酯(214.7mg，0.609mmol)得到白色固體之N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(105.9mg，0.326mmol，產率53.6%)。
步驟8
依與製造例15步驟9類似之方法，從N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(115.6mg，0.356mmol)得到白色固體之肼基-1,2-二羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯三級丁酯(155.7mg，0.323mmol，產率90.7%)。
步驟9
依與製造例15步驟10類似之方法，使肼基-1,2-二羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯三級丁酯(155.7mg,0.323mmol)去保護，得到淡黃色固體之標題化合物(112.3mg，0.258mmol，產率79.9%)。
熔點111至115℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.05(1H,brs),10.8-9.8(4H,br),6.75(1H,s),6.53(1H,s),4.09(2H,t,J=6.4Hz),3.00(2H,t,J=7.6Hz),2.84(2H,t,J=7.6Hz),2.67(2H,t,J=7.5Hz),2.1d(3H,s),2.01(3H,s),1.80(2H,tt,J=7.5,7.6Hz)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.2,157.5,155.8,149.7,139.6,134.0,132.2,127.5,107.7,64.9,32.9,30.2,28.8,23.3,22.5,13.3
MS(ESI+):383.1227[M(free)+H]+ ,405.1058[M(free)+Na]+
製造例18 N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
在1,1’-羰基二咪唑(332.1mg,2.048mmol)之無水四氫呋喃(1.3ml)懸浮液中加入肼羧酸三級丁酯(270.7mg，2.048mmol)。在室溫攪拌15分鐘後，加入N-(4-{2-[4-(胺基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(282.6mg，1.024mmol)，且將混合物在室溫攪拌6小時並減壓濃縮。在殘留物中加入醋酸乙酯和水，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將水層以醋酸乙酯萃取，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 24g，二氯甲烷:甲醇=30：1→20：1)純化。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM-2035 16g，二氯甲烷：甲醇=30：1)純化，得到白色固體之2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(348.3mg，0.803mmol，產率78.5%)。
步驟2
在2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(281.8mg，0.65mmol)之無水二氯甲烷(3.25ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷溶液(3.25ml，13.0mmol)。在室溫攪拌1小時後，將反應混合物減壓濃縮。在殘留物中加醋酸乙酯，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物在醋酸乙酯中懸浮並過濾。將經過濾之產物以醋酸乙酯洗淨二次，且減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(245.1mg，定量)。
熔點167至169℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.08(1H,brs),9.92(3H,brs),8.87(1H,brs),7.53(1H,t,J=5.7Hz),7.22-7.04(4H,m),6.71(1H,s),4.22(2H,d,J=5.7Hz),2.98-2.75(4H,m),2.10(3H,s)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.7,157.5,150.3,140.2,137.3,128.4,127.3,107.6,42.8,34.3,33.0,22.7
MS(ESI+):334.1316[M(free)+H]+ ,356.1129[M(free)+Na]+
製造例19 N-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例3步驟1類似之方法，從N-(4-{2-[4-(2-胺基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(492.0mg，1.700mmol)得到白色固體之2-{[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(674.7mg，1.508mmol，產率88.7%)。
步驟2
依與製造例3步驟2類似之方法，從2-{[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(513.8mg，1.148mmol)得到白色固體之標題化合物(422.1mg，1.100mmol，產率95.8%)。
熔點171至173℃
1 H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：12.12(1H,brs),10.00(3H,brs),8.82(1H,brs),7.30-6.96(4H,m),6.73(1H,s),3.39-3.18(2H,m),2.97-2.77(4H,m),2.66(2H,t,J=7.2Hz),2.10(2H,s)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.7,157.3,150.3,139.4,136.8,128.8,128.5,107.6,35.4,34.4,32.9,22.7
MS(ESI+):348.1490[M(free)+H]+ ,370.1307[M(free)+Na]+
製造例20 N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(196.6mg,0.668mmol)之氯仿(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.144ml,2.00mmol),且將混合物在室溫攪拌1小時。加入亞硫醯氯(0.077ml,1.00mmol),且將混合物在室溫攪拌1小時並濃縮。在殘留物中加醋酸乙酯(10ml),且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去亞硫醯氯。在殘留物中加入醋酸乙酯(1ml)和異丙醚(10ml)，且將沈澱物經由過濾而收集並減壓濃縮，得到淺黃色固體之N-(4-{2-[4-(氯甲基)-3-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(205.3mg，0.656mg，產率98.3%)。
步驟2
在N-(4-{2-[4-(氯甲基)-3-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(203.3mg，0.650mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液中加入疊氮化鈉(233.7mg，3.595mmol)，且將混合物在室溫攪拌3.5小時。在反應混合物中加入水(20ml)和醋酸乙酯(20ml)，將混合物以醋酸乙酯萃取、靜置並接著分液。將水層以醋酸乙酯萃取，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。在殘留物中加入異丙醚(10ml)，並將混合物過濾且減壓濃縮，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(160.5mg，0.503mmol，產率77.3%)。
步驟3
在N-(4-{2-[4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(152.3mg，0.477mmol)之醋酸乙酯(21mL)溶液中加入10%鈀碳(30.5mg，含有50%水)，且使混合物在室溫和大氣壓力下氫化。在反應混合物中加入醋酸乙酯(5ml)及甲醇(5ml)，且通過矽藻土過濾混合物。將濾液減壓濃縮，且將所產生之固體經由過濾而收集，以三級丁基甲基醚(5ml)洗淨並減壓乾燥，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(胺基甲基)-3-氟苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(119.3mg，0.407mmol，產率85.3%)。
步驟4
在1，1’-羰基二咪唑(129.7mg，0.800mmol)之無水四氫呋喃(0.8ml)溶液中加入肼羧酸三級丁酯(105.7mg，0.800mmol)，且將混合物在室溫攪拌15分鐘。加入N-(4-{2-[4-(胺基甲基)-3-氟苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(114.2mg，0.389mmol)，且將混合物在室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯(15ml)、水(12ml)及1M鹽酸(3ml)，且將混合物攪拌。將混合物靜置並接著分液，且將有機層以水(15ml)和飽和鹽水(15ml)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘留物在醋酸乙酯(5ml)和己烷(5ml)之混合物中懸浮，且將懸浮液過濾並減壓濃縮，得到白色固體之2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(150.0mg，0.332mmol，產率85.3%)。
步 驟5
在2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(141.6mg，0.314mmol)之無水二氯甲烷(2ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷溶液(2ml)。將混合物在室溫攪拌2小時後減壓濃縮。在殘留物中加醋酸乙酯(10ml)，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物在乙醇(2ml)和醋酸乙酯(4ml)之混合物中懸浮，過濾，以醋酸乙酯洗淨二次，並減壓濃縮，得到白色固體之N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)肼甲醯胺(123.6mg，0.319mmol，定量)。
熔點172至175℃
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm):12.08(1H,brs)，9.96(3H,brs),8.91(1H,brs),7.53(1H,t,J=5.7Hz)，7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.03-6.99(2H,m),6.74(1H,s),4.27(2H,d,J=5.7Hz),2.96-2.85(4H,m),2.12(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.2,159.7(d,J=243.9Hz),157.4,157.1,149.8,142.9(d,J=7.5Hz),129.1(d,J=4.5Hz),124.0(d,J=3.0Hz),123.4(d,J=14.9Hz),114.7(d,J=20.9Hz),107.4,36.6(d,J=3.8Hz),33.7,32.2,22.4
19 F-NMR(376Hz,DMSO-d6):δ(ppm):-121.0
MS(ESI+):352.1183[M(free)+H]+ ,374.1003[M(free)+Na]+
製造例21 N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲基)肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(194.7mg，0.655mmol)之二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(0.17ml，1.20mmol)與4-二甲基胺基吡啶(8.1mg，0.066mmol)，且將混合物冷卻至0℃。滴入甲烷磺醯氯(77微升(μl)，1.0mmol)，且將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(93μl，0.67mmol)和甲烷磺醯氯(51μl，0.67mmol)，且將混合物在室溫攪拌5分鐘。在反應混合物中加入冰水，且將混合物靜置並分液。有機層以二氯甲烷萃取三次，且經合併之有機層以1M鹽酸及飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將經濃縮之殘留物經由矽膠管柱層析法(Merck 9385 16g，醋酸乙酯：己烷=2：3)純化，得到淡黃色固體之N-(4-{2-[4-(氯甲基)-2-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(59.6mg，0.191mmol，產率28.7%)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使N-(4-{2-[4-(氯甲基)-2-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(59.1mg，0.189mmol)疊氮化，得到淡黃色固體之N-(4-{2-[4-(疊氮基甲基)-2-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(54.8mg，0.172mmol，產率91.0%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[4-(疊氮基甲基)-2-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(54.0mg，0.169mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(胺基甲基)-2-氟苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(48.8mg，0.166mmol，產率98.2%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[4-(胺基甲基)-2-氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(53.1mg，0.327mmol)氫化，得到淡黃色固體之2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(28.7mg，0.064mmol，產率38.3%)。
步驟5
在2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(12.3mg，0.027mmol)之二烷(1.2ml)溶液中加入4M氯化氫二烷溶液(0.1ml)，且將混合物在室溫攪拌17小時並減壓濃縮。將殘留物在醋酸乙酯(2ml)中懸浮，且將混合物過濾。將經過濾之產物以醋酸乙酯洗淨三次，並減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(10,2mg，0.026mmol，產率96.7%)。
熔點165至169℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.07(1H,brs),10.5-9.0(3H,br),8.83(1H,brs),7.57(1H,t,J=2.0Hz),7.27-7.14(1H,m),7.03-6.98(2H,m),6.73(1H,s),4.23(2H,d,J=6.0Hz),2.92-2.81(4H,m),2.10(3H,s)
MS(ESI+):352.1210[M(free)+H]+ ,374.1038[M(free)+Na]+
製造例22 N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲基)肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例20步驟1類似之方法，使N-(4-{2-[2,3-二氟-4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(193.2mg，0.619mmol)氯化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(氯甲基)-2,3-二氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(212.7mg)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使N-(4-{2-[4-(氯甲基)-2,3-二氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)甲醯胺(201.9mg，0.610mmol)疊氮化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(疊氮基甲基)-2,3-二氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(180.3mg，0.535mmol，產率87.6%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[4-(疊氮基甲基)-2,3-二氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(178.0mg，0.528mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(胺基甲基)-2,3-二氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(132.1mg，0.424mmol，產率80.4%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[4-(胺基甲基)-2,3-二氟苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(126.7mg，0.781mmol)得到白色固體之2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(135.2mg，0.288mmol，產率73.7%)。
步驟5
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(130.2mg，0.277mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(101.4mg，0.250mmol，產率90.1%)。
熔點163至166℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.10(1H,brs),9.95(3H,brs),8.96(1H,brs),7.61(1H,t,J=6.0Hz),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.08-7.03(2H,m),6.76(1H,s),4.31(2H,t,J=5.9Hz),2.96-2.85(4H,m),2.13(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.2,157.5,157.1,149.5,147.9(dd,J=243.1,10.5Hz),147.5(dd,J=240.1,7.5Hz),128.9(d,J=12.7Hz),126.3(d,J=11.2Hz),124.8,123.6,107.6,36.5,31.1,27.4,22.4
19 F-NMR(376Hz,DMSO-d6):6(ppm):-146.2(1F,d,JFF =19.1Hz),-146.7(1F,d，JFF =19.1Hz)
MS(ESI+):370.1101[M(free)+H]+ ,392.0915[M(free)+Na]+
製造例23 N-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺基)苯甲基]肼甲醯胺二鹽酸鹽 步驟1
在1,1’-羰基二咪唑(1.783mg，11.00mmol)之無水四氫呋喃(7ml)溶液中加入肼羧酸三級丁酯(1.322g，10.00mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入4-(胺基甲基)苯胺(1.228g，10.05mmol)之無水四氫呋喃(3ml)，且在將混合物在室溫攪拌1攪拌。將溶劑減壓蒸發，且在殘留物中加入醋酸乙酯(50ml)和水(50ml)。將混合物攪拌、靜置並分液。將水層以醋酸乙酯萃取二次，且經合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將經濃縮之殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 90g，醋酸乙酯：已烷=7：3→8：2→9：1)純化，得到白色固體之2-[(4-胺基苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(2.180g，7.778mmol，產率77.8%)。
步驟2
在2-[(4-胺基苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(700.7mg，2.500mmol)之無水四氫呋喃(10ml)溶液中加入N-(4-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(425.5mg，2.500mmol)。將混合物迴流加熱1小時，冷卻至室溫，且減壓濃縮。在殘留物中加入四氫呋喃(5ml)和三級丁基甲基醚(10ml)，且將混合物攪拌。將所產生之固體經由過濾而收集，以三級丁基甲基醚洗淨並減壓乾燥，得到2-{[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]亞甲基}胺基)苯甲醯基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(1.097g，定量)。
步驟3
將2-{[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]亞甲基}胺基)苯甲醯基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(778.5mg，1.800mmol)溶解於無水四氫呋喃(18ml)和無水甲醇(9ml)之混合溶劑中，且將混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(68.1mg，1.80mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入醋酸(0.22ml，3.85mmol)，且將混合物攪拌15分鐘並減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 40g，二氯甲烷：甲醇=20：1→ 15：1)純化。將純部分減壓濃縮，在殘留物中加入醋酸乙酯(30ml)和三級丁基甲基醚(10ml)，且將所產生之固體經由過濾而收集並減壓濃縮，得到白色固體之2-{[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺基)苯甲醯基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(653.1g，1.503mmol，產率83.5%)。
步驟4
在2-{[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺基)苯甲醯基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(306.2mg，0.705 mmol)之無水二氯甲烷(7ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷(7.0ml，28.0mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，且減壓濃縮。在殘留物中加入醋酸乙酯，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫氣體。將殘留物在醋酸乙酯中懸浮，且將懸浮液過濾。將殘留物經由溶解於甲醇(3.6ml)中而再結晶，並接著加入醋酸乙酯(12ml)。將結晶經由過濾而收集，且減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(272.8mg，0.670mmol，產率95.0%)。
1 H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：12.07(1H,brs),9.87(3H,brs),8.75(1H,brs),7.40(1H,t,J=5.7Hz),7.06(2H,d,J=8.2Hz),6.93(1H,s),6.74(2H,d,J=8.2Hz),4.27(2H,s),4.12(2H,J=5.7Hz),2.11(3H,s)
13 C-NMR(50MHz,D2 O)：δ(ppm)：174.6,162.2,160.8,143.1,142.2,135.8,131.2,125.7,119.1,57.1,53.1,24.9
MS(ESI+)：335.1293[M(free)+H]+
製造例114 2-(乙醯基胺基)-N-(4-{[(肼基羰基)胺基]甲基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
在2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸(558.6mg，3.000mmol)之無水四氫呋喃(10ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(535.2mg，3.301mmol)和無水四氫呋喃(10ml)，且將混合物在50℃攪拌2小時。加入2-[(4-胺基苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(841.0mg，3.000mmol)，且將混合物攪拌24小時。在2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸(280.2mg，1.505mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(243.2mg，1.500mmol)，且將混合物在50℃攪拌30分鐘。在以上所獲得之混合物中加入這溶液，且將混合物在50℃攪拌3小時，且在室溫攪拌65小時。在反應混合物中加入水和醋酸乙酯，且將混合物攪拌。將沈澱之固體過濾，以醋酸乙酯清洗，且減壓乾燥，得到白色固體之2-{[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯甲基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(1.223g，2.728mmol，產率90.9%)。
步 驟2
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-{[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)苯甲基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(298.0mg，0.664mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(257.4mg，定量)。
熔點231至234℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.33(1H,brs),9.83(3H,brs),9.72(1H,brs),8.80(1H,brs),7.93(1H,s),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,t,J=5.9Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),4.24(2H,d,J=5.9Hz),2.18(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):169.2,159.3,158.0,157.4,144.4,137.2,135.1,127.7,119.9,118.3,42.7,22.5
MS(ESI+):371.0872[M(free)+Na]+ ,387.0512[M(free)+K]+
製造例25 N-[2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]肼甲醯胺三氟醋酸鹽 步驟1
在N-(4-{[4-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(310.0mg，1.060mmol)之無水二氯甲烷(8ml)溶液中加入三乙胺(0.27ml，1.91mmol)與4-二甲基胺基吡啶(13.0mg，0.106mmol),且將混合物冷卻至0℃。在0℃滴入甲烷磺醯氯(0.12m1，1.60mmol)。將混合物加溫至室溫並攪拌1小時。在反應混合物中加入冰水(20ml)，且將混合物攪拌20分鐘，以醋酸乙酯萃取三次。經合併之有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到橘色固體之甲烷磺酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯(410.8mg，含有N-(4-{[4-(2-氯乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使甲烷磺酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯(對應1.060mmol)疊氮化，得到白色固體之N-(4-{[4-(2-疊氮基乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(240.7mg，0.758mmol，產率71.5%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{[4-(2-疊氮基乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(240.0mg，0.756mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{[4-(2-胺基乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(217.6mg，0.747mmol，產率98.5%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{[4-(2-胺基乙基)苯氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(205.0mg，0.704mmol)得到白色固體之2-{[2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(309.7mg，0.689mmol，產率97.9%)。
步驟5
在0℃時，在2-{[2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(305.0mg，0.667mmol)之無水二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟醋酸(2.48ml，33.4mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時後，減壓濃縮。在殘留物中加入二氯甲烷(20ml)，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去三氟醋酸。在殘留物中加入醋酸乙酯(30ml)，且將混合物攪拌。將沈澱物經由過濾而收集，以醋酸乙酯洗淨五次及以乙醚洗淨五次，且減壓濃縮，得到白色固體之標題化合物(253.4mg，0.547mmol，產率81.9%)。
熔點195至197.5℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.14(1H,br s),10.0-9.0(2H,br),8.52(1H,brs),7.16(1H,s),7.03(1H,brs),7.11(2H,d,J=8.6Hz),6.92(2H,d,J=8.6Hz),5.00(2H,s),3.40-3.34(2H,m),2.65(2H,t,J=7.3Hz),2.12(3H,s)
1 3 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.6,158.3,157.5,156.9,146.7,131.5,129.8,114.8,111.4,65.6,41.3,39.1,34.8,22.6(peak of trifluoroacetic acid was weak in sensitivity and difficult to distinguish from the noise)
19 F-NMR(376Hz,DMSO-d6):δ(ppm):-75.1
MS(ESI+):350.1262[M(free)+H]+ ,372.1085[M(free)+Na]+
製造例26 2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)胺基]乙基}苯酯鹽酸鹽 步驟1
在1,1-羰基二咪唑(1.621g，9.994mmol)之無水四氫呋喃(20ml)懸浮液中加入肼羧酸三級丁酯(1.322g，10ml)，且將混合物在室溫攪拌1.5小時。加入4-(2-胺基乙基)酚(1.371g，9.991mmol)，且將混合物在室溫攪拌6小時。在反應混合物中加入水(40ml)，且將沈澱物經由過濾而收集，以水洗淨三次及以醋酸乙酯洗淨二次，並減壓濃縮，得到白色固體之2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(2.417g，8.184mmol，產率81.9%)。
步驟2
在2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸(559.5mg，3.005mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(10ml)懸浮液中加入1,1’-羰基二咪唑(534.2mg，3.294mmol)，且將混合物在50℃攪拌2小時。加入2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(591.6mg，2.003mmol)，且將混合物在50℃攪拌24小時及在室溫攪拌17小時。在反應混合物中加入水(50ml)和醋酸乙酯(50ml)並將混合物攪拌，靜置並接著分液。將水層以醋酸乙酯萃取。經合併之有機層以0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓乾燥。在殘留物中加入甲醇(20ml)和三級丁基甲基醚(40ml)，且將沈澱之固體經由過濾而收集並減壓乾燥，得到白色固體之2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-[2-({[2-(三級丁氧基羰基)肼基]羰基}胺基)乙基]苯酯(417.7mg，0.890mmol，產率44.5%)。
步驟3
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-[2-({[2-(三級丁氧基羰基)肼基]羰基}胺基)乙基]苯酯(375.2mg，0.810mmol)去保護，得到標題化合物(300.8mg，0.752mmol，產率92.9%)。
熔點204至207℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.56(1H,brs),9.87(3H,brs),8.74(1H,brs),8.28(1H,s),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,t,J=5.5Hz),3.35-3.30(2H,m),2.76(2H,t,J=7.1Hz),2.16(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):169.1,159.4,158.2,157.1,148.6,139.7,136.9,129.6,124.4,121.5,40.8,34.7,22.3
MS(ESI+):386.0897[M(free)+Na]+ ,402.0639[M(free)+K]+
製造例27 N-(3-{2-[2-{乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例20步驟1類似之方法，使N-{4-{2-[3-{羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺{2.909mmol)氯化，得到淺黃色固體之N-{4-{2-[3-{氯甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(718.7mg，2.438mmol，產率83.8%)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使N-(4-{2-[3-(氯甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(716.0mg，2.429mmol)疊氮化，得到白色固體之N-(4-{2-[3-(疊氮基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(555.9mg，2.019mmol，產率83.1%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[3-(疊氮基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(553.0mg，1.935mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[3-(胺基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(467.5mg，1.698mmol，產率92.5%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[3-(胺基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(444.7mg，1.615mmol)得到白色固體之2-[(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(483.2mg，1.115mmol，產率69.0%)。
步驟5
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-[(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)胺甲醯基]肼羧酸三級丁酯(412.6mg，0.952mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(341.0mg，0.922mmol，產率96.8%)。
熔點123至127℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.08(1H,brs),9.96(3H,brs),8.93(1H,brs),7.56(1H,brt,J=5.8Hz),7.21(1H,t,J=7.6Hz),7.14(1H,s),7.09-7.05(2H,m),6.75(1H,s),4.24(2H,d,J=5.8Hz),2.91-2.83(4H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):6(ppm):168.4,157.7,157.5,150.3,141.6,139.7,128.4,127.2,126.9,124.9,107.6,43.0,34.8,32.9,22.6
MS(ESI+):334.1328[M(free)+H]+ ,356.1147[M(free)+Na]+
製造例28 N-[2-(3-{2-[2-(乙醯基3基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例25步驟1類似之方法，使N-(4-{2-[3-(2-羥基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(360.0mg，1.240mmol)甲烷磺酸化(mesylate)，得到黃色固體之甲烷磺酸3-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯(454.9mg，含有N-(4-{2-[3-(2-氯乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使甲烷磺酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯(對應1.240mmol)疊氮化，得到白色固體之N-(4-{2-[3-(2-疊氮化乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(304.7mg，0.966mmol，來自步驟1之總產率77.9%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[3-(2-疊氮化乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(300.0mg，0.951mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[3-(2-胺基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(329.8mg)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[3-(2-胺基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(對應0.951mmol)得到白色固體之2-{[2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(238.2mg，0.532mmol，來自步驟3之總產率55.9%)。
步驟5
依與製造例30步驟5類似之方法，使2-{[2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(225.0mg，0.503mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(191.6mg，0.499mmol，產率99.2%)。
熔點176至179℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.09(1H,brs),9.95(3H,brs),8.79(1H,brs),7.18(1H,t,J=7.6Hz),7.06-7.01(4H,m),6.73(1H,s),3.40-3.20(2H,m),2.91-2.84(4H,m),2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.4,157.6,157.3,150.4,141.6,139.2,128.8,128.5,126.4,126.3,107.5,41.1,35.7,34.8,33.0,22.6
MS(ESI+):348.1429[M(free)+H]+ ,370.1252[M(free)+Na]+
製造例29 N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
於約20℃之水浴中，在N-(4-{2-[5-(羥基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(500.0mg,1.771mmol)之無水氯仿(2.5ml)懸浮液中加入亞硫醯氯(0.77ml，10.6mmol)。在室溫攪拌1小時後，將反應混合物減壓濃縮。在殘留物中加入無水氯仿(5ml)，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去亞硫醯氯。將殘留物減壓乾燥，得到淡褐色固體之N-(4-{2-[5-(氯甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(633.2mg)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使N-(4-{2-[5-(氯甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(對應1.771mmol)疊氮化，得到淺黃色固體之N-(4-(2-[5-{疊氮基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(489.8mg，1.593mmol，產率90.0%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[5-(疊氮基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(480.0mg，1.562mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[5-(胺基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(376.1mg，1.337mmol，產率85.6%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[5-(胺基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(350.0mg，1.244mmol)得到白色固體之2-{[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(307.9mg，0.700mmol，產率56.3%)。
步驟5
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-{[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(250.0mg，0.569mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(208.7mg，0.555mmol，產率97.6%)。
熔點158至161℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.08(1H,brs),9.98(3H,brs),8.93(1H,brs),7.54(1H,brt,J=5.6Hz),6.77(1H,s),6.74(2H,d,J=3.2Hz),6.64(2H,d,J=3.2Hz),4.32(2H,d,J=5.6Hz),3.08(2H,d,J=7.5Hz),2.87(2H,d,J=7.5Hz),2.10(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,157.7,157.1,149.8,143.3,140.2,125.3,124.2,108.0,38.4,33.1,29.0,22.7
MS(ESI+):340.0855[M(free)+H]+ ,362.0670[M(free)+Na]+
製造例30 N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例20步驟4類似之方法,從N-(4-{2-[5-(2-胺基乙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(475.0mg,1.608mmol)得到白色固體之2-{[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(658.6mg,1.452mmol,產率90.3%)。
步驟2
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-{[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(650.0mg，1.433mmol)去保護。將粗產物溶解於水中，且經由加入乙腈再結晶。將沈澱物經由過濾而收集，以乙腈洗淨三次並減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(485.1mg，1.244mmol，產率86.8%)。
熔點178至181℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.09(1H,brs),9.97(3H,brs),8.85(1H,brs),7.11(1H,brt,J=5.0Hz),6.78(1H,s),6.70-6.60(2H,m),3.35-5.15(2H,m),3.15-3.00(2H,m),2.95-2.80(4H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.7,158.0,157.6,150.8,142.4,139.4,125.3,124.8,108.3,41.5,38.7,30.4,29.3,22.9
MS(ESI+):354.1049[M(free)+H]+ ,370.1252[M(free)+Na]+
製造例31 N-[3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例25步驟1類似之方法，使N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(290.0mg，0.934mmol)甲烷磺酸化，得到淡橘色固體之甲烷磺酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯(362.4mg，含有少量之N-(4-{2-[5-(3-氯丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，0.933mmol為磺酸鹽，產率99.8%)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使甲烷磺酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯(360.0mg，0.927mmol)疊氮化，得到白色固體之N-(4-{2-[5-(3-疊氮基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(286.4mg，0.854mmol，產率92.1%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[5-(3-疊氮基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(280.0mg，0.843mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[5-(3-胺基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(247.1mg，0.799mmol，產率94.7%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[5-(3-胺基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(170.0mg，0.549mmol)得到白色固體之2-{[3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(180.3mg，0.386mmol，產率70.2%)。
步驟5
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-{[3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(180.0mg，0.385mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(102.7mg，0.254mmol，產率66.0%)。
熔點153至156℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.04(1H,brs),9.72(3H,brs),8.61(1H,brs),7.10(1H,brt),6.91(1H,s),6.73(1H,s),6.71(1H,s),3.12-3.06(2H,m),2.90-2.80(4H,m),2.73(2H,t,J=7.6Hz),2.10(3H,s),1.72(2H,tt,J=7.6,6.4Hz)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.4,157.6,150.6,144.1,141.6,126.0,118.4,107.4,32.0,31.7,29.5,26.9,22.6
MS(ESI+)：368.1182[M(free)+H]+ ,390.0097[M(free)+Na]+
製造例32 N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例25步驟1類似之方法，使N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(380.0mg，1.224mmol)甲烷磺酸化。將粗產物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 70g，二氯甲烷：甲醇=40：1)純化，得到米色固體之甲烷磺酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯(461.3mg，1.187mmol，產率97.0%)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使甲烷磺酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯(460.0mg，1.184mmol)疊氮化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(3-疊氮基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(322.8mg，0.962mmol，產率81.3%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[4-(3-疊氮基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(310.4mg，0.925mmol)氫化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(3-胺基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(284.5mg，0.919mmol，產率99.4%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[4-(3-胺基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(280.1mg，0.905mmol)得到米色固體之2-{[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(423.0mg，0.905mmol，產率100%)。
步驟5
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-{[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(420.1mg，0.898mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(333.5mg，0.831mmol，產率92.5%)。
熔點111至115℃
1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.08(1H,brs),9.96(3H,brs),8.80(1H,brs),7.15(1H,brs),6.89(1H,s),6.77(1H,s),6.70(1H,s),3.30-2.95(6H,m),2.95-2.80(2H,m),2.11(3H,s),1.98-1.64(2H,m)
13 C-NMR(50MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.4,157.7,157.4,149.8,143.9,141.5,126.1,118.4,108.0,33.2,30.3,29.1,27.2,22.7
MS(ESI+):368.1194[M(free)+H]+ ,390.1015[M(free)+Na]+
製造例33 N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺鹽酸鹽 步驟1
依與製造例25步驟1類似之方法，使N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(102.1mg，0.315mmol)甲烷磺酸化。將粗產物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 15g，二氯甲烷：甲醇=30：1)純化，得到淡黃色固體之甲烷磺酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}3-甲基噻吩-2-基)丙酯(93.0mg，0.231mmol，產率73.3%)。
步驟2
依與製造例20步驟2類似之方法，使甲烷磺酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯(88.0mg，0.219mmol)疊氮化，得到淡黃色固體之N-(4-{2-[5-(3-疊氮基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(52.0mg，0.149mmol，產率68.0%)。
步驟3
依與製造例20步驟3類似之方法，使N-(4-{2-[5-(3-疊氮基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(47.2mg，0.135mmol)氫化，得到淡黃色固體之N-(4-{2-[5-(3-胺基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(42.7mg，0.132mmol，產率97.8%)。
步驟4
依與製造例20步驟4類似之方法，從N-(4-{2-[5-(3-胺基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(42.5mg，0.131mmol)得到淡黃色固體之2-{[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(60.9mg，0.126mmol，產率96.2%)。
步驟5
依與製造例20步驟5類似之方法，使2-{[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基]胺甲醯基}肼羧酸三級丁酯(48.4mg，0.101mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(41.9mg，0.100mmol，產率99.0%)。
熔點152至157℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.06(1H,brs),9.87(3H,brs),8.72(1H,brs),7.13(1H,brt),6.76(1H,s),6.51(1H,s),3.11-3.05(2H,m),3.01(2H,t,J=7.4Hz),2.85(2H,t,J=7.4Hz),2.60(2H,t,J=7.6Hz),2.10(3H,s),2.01(3H,s),1.63(2H,quint,J=7.6Hz)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.3,157.5,157.3,149.8,139.3,134.8,131.9,127.5,107.8,33.0,31.5,28.9,24.6,22.5,13.4
MS(ESI+):382.1351[M(free)+H]+ ,405.1098[M(free)+Na]+
製造例34 肼硫代羧酸S-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)酯鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.383g，5.005mmol)之無水二氯甲烷(60ml)懸浮液中加入四氯化碳(5.8ml，60mmol)和三苯基膦(1.574g，6.000mmol)，且將混合物在室溫攪拌22.5小時。加入三苯基膦(786.0mg，2.997mmol)，且將混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，醋酸乙酯：己烷=2：3)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.224g，4.153mmol，產率83,0%)。
步驟2
在N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(589.7mg，2.000mmol)之乙醇(10ml)懸浮液中加入1-乙醯基-2-硫脲(472.6mg，4.000mmol)，且將混合物迴流加熱19小時。冷卻至室溫後，將混合物減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 30g，醋酸乙酯：己烷=2：3)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(氫硫基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(507.7mg，1.736mmol，產率86.8%)。
步驟3
在N-(4-{2-[4-(氫硫基甲基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(468.9mg，1.604mmol)之四氫呋喃(5ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(390.6mg，2.409mmol)，且將混合物在室溫攪拌3小時。加入肼羧酸三級丁酯(422.4mg，3.196mmol)，且將混合物在室溫攪拌21小時。加入水(15ml)、1M鹽酸(15ml)及醋酸乙酯(30ml)，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。將殘留物懸浮於二氯甲烷(15ml)中，且將懸浮液過濾，以二氯甲烷洗淨，並減壓乾燥，得到白色固體之2-({[2-(4-{2-[(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)甲基]硫基}羰基)肼羧酸三級丁酯(602.2mg，1.337mmol，產率83.3)。
步驟4
在2-({[2-(4-{2-[(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)甲基]硫基}羰基)肼羧酸三級丁酯(450.4mg，1.000mmol)之無水二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入4M氯化氫二烷溶液(5ml)，且將混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。在殘留物中加入醋酸乙酯(20ml)，且將混合物再減壓濃縮。進行此操作三次以共沸地除去氯化氫。將殘留物於乙醇(5ml)和醋酸乙酯(15ml)之混合物中懸浮，且將懸浮液過濾，以醋酸乙酯洗淨二次，並減壓乾燥，得到白色固體之標題化合物(375.6mg，0.971mmol，產率97.1%)。
熔點149至158℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.03(1H,brs),10.99(1H,brs),10.8-9.6(3H,br),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.13(2H,d,J=8.1Hz),6.72(1H,s),4.11(2H,s),2.92-2.81(4H,m),2.10(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.1,167.2,157.4,150.0,140.3,135.3,128.6,128.3,107.3,34.0,32.5,32.4,22.4
MS(ESI+):351.0931[M(free)+H]+ ,373.0757[M(free)+Na]+
製造例35 肼硫代羧酸S-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]酯鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[4-(2-羥基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.452g，4.998mmol)之無水二氟甲烷(60ml)懸浮液中加入四溴化碳(2.001g，6.035mmol)和三苯基膦(1.571g，5.989mmol)，且將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，且將殘留物經由矽膠管柱層析法(BW-300SP 10g，醋酸乙酯：已烷=2：3→1：1)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.553g，4.396mmol，產率88.0%)。
步驟2
在N-(4-{2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(353.3mg，1.000mmol)之乙醇(4ml)懸浮液中加入1-乙醯基-2-硫脲(177.4mg，1.501mmol)，且將混合物迴流加熱7小時。加入1-乙醯基-2-硫脲(176.6mg，1.495mmol)，且將混合物迴流加熱17小時。將混合物冷卻至室溫，且加入醋酸乙酯(10ml)，並將沈澱之固體濾掉。將濾液減壓濃縮，並經由矽膠管柱層析法(FUJU SILYSIA CHEMICAL LTD. DM-2035 21g，醋酸乙酯：己烷=2：3→1：1)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[4-(2-氫硫基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(210.4mg，0.687mmol，68.7%)。
步驟3
在N-(4-{2-[4-(2-氫硫基乙基)苯基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(368.0mg，1.201mmol)之無水四氫呋喃(30ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(291.4mg，1.797mmol)，且將混合物在室溫混合1小時。加入肼羧酸三級丁酯(477.9mg，3.616mmol)和無水四氫呋喃(2ml)，並將混合物在室溫攪拌19小時。加入水(20m1)、1M鹽酸(10ml)及醋酸乙酯(30ml)，且將混合物攪拌、靜置並接著分液。將有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 30g，醋酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到白色固體之2-({[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基)苯基)乙基]硫基}羰基)肼羧酸三級丁酯(469.9mg，1.011mmol，產率84.2%)。
步驟4
依與製造例33步驟4類似之方法，使2-({[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]硫基}羰基)肼羧酸三級丁酯(449.3mg，0.967mmol)去保護，得到白色固體之標題化合物(308.0mg，0.769mmol，產率79.5%)。
熔點146至149℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):12.05(1H,brs),11.22(1H,brs),11.0-9.8(3H,br),7.13(4H,s),6.72(1H,s),3.10(2H,t,J=7.5Hz),2.92-2.78(6H,m),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.1,167.5,157.4,150.1,139.4,137.1,128.3,128.2,107.2,35.2,34.1,32.6,30.1,22.4
MS(ESI+):365.1057[M(free)+H]+ ,387.0875[M(free)+Na]+
製造例36 肼硫代羧酸S-[(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]酯鹽酸鹽 步驟1
在N-(4-{2-[5-(氯甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺之無水二甲亞碸(1.5ml)懸浮液中加入硫脲(479.9mg，6.304mmol)，且將混合物在室溫攪拌21小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯(200ml)，並在20至40℃置於超音波浴中1小時。在室溫攪拌45分鐘後，將沈澱物經由過濾而採集，以醋酸乙酯洗淨五次並減壓乾燥，得到黃白色固體(1.489g)。將固體溶解於乙醇(150ml)和水(30ml)之混合溶劑中,並冷卻至0℃。加入冰冷卻之8M氫氧化鈉水溶液(30ml，240mmol)，且在0℃攪拌30分鐘。加入冰冷卻之1M鹽酸(600ml，600mmol)以使反應混合物酸化。在0℃攪拌30分鐘後，將混合物濃縮至約350ml。將混合物以醋酸乙酯萃取五次，且經合併之有機層以飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LET. BW-300SP 120g，醋酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到白色固體之N-(4-{2-[5-(氫硫基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(493.3mg，1.653mmol，產率52.4%)。
步驟2
於0℃，在1,1’-羰基二咪唑(326.0mg，2.010mmol)之無水四氫呋喃(8ml)溶液中滴入N-(4-{2-[5-(氫硫基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(400.0mg，1.340mmol)之無水四氫呋喃(10ml)溶液。將混合物在0℃攪拌15分鐘及在室溫攪拌1小時。加入肼羧酸三級丁酯(351.4mg，4.021mmol)，且將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物濃縮，且在殘留物中加水(40ml)並以醋酸乙酯萃取三次。經合併之有機層以1M氫氯酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LED. BW-300SP 100g，醋酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到白色固體之2-({[(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]硫基}羰基)肼羧酸三級丁酯(316.7mg，0.694mmol，產率51.8%)。
步驟3
依與製造例1步驟4類似之方法，使2-({[(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]硫基}羰基)肼羧酸三級丁酯(315.0mg，0.690mmol)去保護，得到淺黃白色固體之標題化合物(222.8mg，0.567mmol，產率82.2%)。
熔點147至153℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.07(1H,brs),11.36(1H,brs),11.0-9.8(3H,br),6.80(1H,d,J=3.3Hz),6.77(1H,s),6.63(1H,d,J=3.3Hz),4.31(2H,s),3.07(2H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,t,J=7.6Hz),2.11(3H,s)
13 C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm):168.5,167.1,157.1,149.7,144.1,138.4,126.8,124.4,108.0,33.0,29.1,28.0,22.7
MS(ESI+):357.0485[M(free)+H]+
試驗例1 對於人類及大鼠之VAP-1酵素(SSAO)之酵素活性抑制效果
在製造例中所得之本發明之化合物係以下述方法，調查對於人類及大鼠之VAP-1酵素(SSAO)之酵素活性抑制效果。
在人類及大鼠兩者之VAP-1酵素(SSAO)活性係使用14 C-苯甲基胺作為人工基質經由放射化學-酵素測定法測定。從cDNA資料庫(library)純株化人類或大鼠VAP-1，並於細胞中表現。將細胞萃取液與測試化合物溶液(最終濃度1×10-7 至1×10-11 mol/L)同時在室溫預培養(preincubate)20分鐘。接著，加入14 C-苯甲基胺(最終濃度1×10-5 mol/L)，且以最終體積200μL，在37℃培養2小時。加入2mol/L(200μL)檸檬酸使酵素反應結束。將氧化產物以1mL甲苯/醋酸乙酯(1：1)萃取，且以液體閃爍計數器測定其放射活性。結果係如表1及2所示。
如表1所示，本發明之化合物係顯著地抑制人類及大鼠SSAO之酵素活性。
試驗例2 對於人類單胺氧化酶(MAO-A及MAO-B)之酵素活性抑制效果
在製造例中所得之本發明之化合物係以下述方法，調查對於人類單胺氧化酶(MAO-A及MAO-B)之酵素活性抑制效果。
基因重組之人類MAO-A及MAO-B酵素係購得自Sigma公司。人類MAO-A及MAO-B活性係使用MAO Detection Kit(Fluoro MAO，Cell Technology Inc.)測定。測定法係在96孔盤內進行。在各孔中添加1×Reaction buffer 40μL，並且進一步加入50μL之MAO-A或MAO-B。接著加入測試化合物溶液(最終濃度1×10-5 至1×10-10 mol/L)10μL，在37℃培養20分鐘。添加Reaction cocktail 100μL後，以最終體積200μL，在37℃培養2小時。之後，使用Multispectral Microplate Reader (Varioskan，Thermo Fisher Scientific)，以激發光570nm，偵測590nm之螢光。結果係如表2所示。
如表2所示，本發明之化合物對於人類MAO-A及MAO-B未顯示顯著之抑制作用。因實際上不會對其它單胺氧化酶顯示抑制作用，故得知本發明之化合物對SSAO顯示選擇性特異性之抑制作用。
 (產業上之可應用性)
本發明係提供有用於作為VAP-1抑制劑之式(I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽；醫藥組成物；例如黃斑部水腫及血管通透性增加疾病、與缺氧或缺血相關之眼疾及白內障等VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑等
R 1 -NH-X-Y-Z　(I)
(式中，各記號係與上述之定義相同)。
本申請案係以在日本所申請之專利申請案2008-021588號為基礎，其內容係皆包含於本說明書中。

Claims (12)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1 -NH-X-Y-Z (I)式中，R1 係C1-6 烷基-羰基；X係從視需要經取代之噻唑所衍生之二價殘基；Y係-(CH2 )n -、-(CH2 )n -NH-(CH2 )n’ -、-(CH2)n -O-(CH2 )n’ -、-(CH2 )n -CO-O-(CH2 )n’ -或-(CH2 )n -CO-NH-(CH2 )n’ -(式中，n及n’係各別為0至6之整數)Z係式(II)：A-B-D-E (II)式中，A係從視需要經取代之苯所衍生之二價殘基、或從視需要經取代之噻吩(thiophene)所衍生之二價殘基；B係-(CH2 )l -NR2 -CO-，式中，R2 係氫；l係1至6之整數，-(CH2 )m -O-CO-或-(CH2 )m -S-CO-(各式中，m係0至6之整數)D係-NR3 -(式中，R3 表示氫)；以及E表示視需要經取代之胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-(CH2 )2 -、-CH2 -NH-、-CH2 -O-、-CO-O-或-CO-NH-。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該前述式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係 肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、肼羧酸2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲酯、肼羧酸2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酯、2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)氧基]乙基}苯酯、肼羧酸2-[4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基]苯基]乙酯、肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯、肼羧酸2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酯、 肼羧酸{5-[2-(2-乙醯基胺基-1,3-噻唑-4-基)乙基]噻吩-2-基}甲酯、肼羧酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙酯、肼羧酸3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙酯、肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙酯、肼羧酸3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙酯、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺、N-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2-氟苯甲基)肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲基)肼甲醯胺、N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-2,3-二氟苯甲基)肼甲醯胺、N-[4-({[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺基)苯甲基]肼甲醯胺、2-(乙醯基胺基)-N-(4-{[(肼基羰基)胺基]甲基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-[2-(4-{[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]肼甲醯胺、2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸4-{2-[(肼基羰基)胺基]乙基}苯酯、N-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺、N-[2-(3-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]肼甲醯胺、N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]肼甲醯胺、N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲醯胺、N-[3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺、N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]肼甲醯胺、N-[3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基]肼甲醯胺、肼硫代羧酸S-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)酯、肼硫代羧酸S-[2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]酯、或肼硫代羧酸S-[(5-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]酯。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該前述式(I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯酯、肼羧酸4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酯或N-(4-{2-[2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙基}苯甲基)肼甲醯胺。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係使用作為對VAP-1酵素具有抑制劑效果的醫藥。
  6. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
  7. 一種VAP-1(血管黏附蛋白質-1)抑制劑，包括申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
  8. 一種作為VAP-1相關疾病之預防或治療用的醫藥劑，包括申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥劑，其中該VAP-1相關疾病係黃斑部水腫(糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、 結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵蝕性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹)、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病及尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀(類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(口 內炎及復發性口瘡口內炎)]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(糖尿病及來自糖尿病之併發症(糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變))；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化疾病、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎(柏格氏症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；或SSAO媒介併發症[糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)]、缺氧症或缺血相關之眼疾[早產兒視網膜病變、前增生性糖尿病視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤增殖、視網膜動脈閉塞、視網膜靜脈閉塞、柯氏症、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈症(高安氏症(Takayasu’s disease)、依爾氏病(Eales disease)、抗磷脂抗體症、白血病視網膜病變、高黏滯血症、大球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜 病變、放射性視網膜病變、角膜上皮幹細胞之缺乏)或白內障。
  10. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造作為VAP-1抑制劑之醫藥劑。
  11. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該VAP-1相關疾病係黃斑部水腫(糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵蝕性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異 位性皮膚炎、毛囊性紅色糠疹)、血管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈硬化及高血壓之)內皮損傷、糖尿病及尿毒症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀(類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及幼年型類風濕性關節炎)；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症(痙攣性結腸)、肝臟之纖維化、口腔黏膜之發炎(口內炎及復發性口瘡口內炎)]；中樞神經系統之炎性疾病或症狀(多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流損傷)；肺炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病)；包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群及神經病變(多發性神經病變、單一神經病變及自律神經病變)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)之碳水化合物代謝相關疾病(糖尿病及來自糖尿病之併發症(糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病 變))；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化疾病、包括心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎(柏格氏症)]；慢性關節炎；炎性腸疾病；或SSAO媒介併發症[糖尿病(胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病)及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不全)]、缺氧症或缺血相關之眼疾[早產兒視網膜病變、前增生性糖尿病視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤增殖、視網膜動脈閉塞、視網膜靜脈閉塞、柯氏症、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈症(高安氏症)、依爾氏病、抗磷脂抗體症、白血病視網膜病變、高黏滯血症、大球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜病變、放射性視網膜病變、角膜上皮幹細胞之缺乏)或白內障。
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