[go: up one dir, main page]

NO323576B1 - Arylmetyl karbonylamino tiazolderivater og deres anvendelse for fremstilling av anttumormidler, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelsene og farmasoytisk preparat inneholdende forbindelsene. - Google Patents

Arylmetyl karbonylamino tiazolderivater og deres anvendelse for fremstilling av anttumormidler, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelsene og farmasoytisk preparat inneholdende forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO323576B1
NO323576B1 NO20020683A NO20020683A NO323576B1 NO 323576 B1 NO323576 B1 NO 323576B1 NO 20020683 A NO20020683 A NO 20020683A NO 20020683 A NO20020683 A NO 20020683A NO 323576 B1 NO323576 B1 NO 323576B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiazol
amino
isopropyl
oxoethyl
acetamide
Prior art date
Application number
NO20020683A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020683D0 (no
NO20020683L (no
Inventor
Mario Varasi
Paolo Pevarello
Barbara Salom
Anna Vulpetti
Manuela Villa
Raffaella Amici
Original Assignee
Pharmacia Italia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia Spa filed Critical Pharmacia Italia Spa
Publication of NO20020683D0 publication Critical patent/NO20020683D0/no
Publication of NO20020683L publication Critical patent/NO20020683L/no
Publication of NO323576B1 publication Critical patent/NO323576B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører arylmetyl karbonylamino tiazolderivater, og angår mer spesielt 2-(arylmetyl-karbonylamino)-1,3 -tiazolderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike derivater, og deres anvendelse for fremstilling av terapeutiske midler, spesielt i behandlingen av kreft og celleproliferative forstyrrelser.
Tallrike cytotoksiske legemidler slik som for eksempel fluorouracil (5-FU), doksorubicin og kamptotesiner, forårsaker skade på DNA eller påvirker cellulære metaboliske baner og forårsaker således i mange tilfeller en indirekte blokkering av cellesyklysen. Ved frembringelse av en irreversibel skade på både normale og tumorceller resulterer derfor disse midlene i en signifikant toksisitet og bivirkninger.
I dette henseende er det ønskelig med forbindelser som kan være sterkt spesifikke antitumormidler ved på selektiv måte å lede til tumorcellearrest og aptoptosis, med sammenlignbar virkeevne, men redusert toksisitet i forhold til de nåværende tilgjengelige legemidlene.
Det er velkjent at progresjon gjennom cellesyklysen styres av en rekke kontrollposter, ellers referert til som restriksjonspunkter, som reguleres av en familie enzymer kjent som de cyklinavhengige kinaser (cdk).
I sin tur blir cdk'ene selv regulert ved mange nivåer slik som for eksempel binding til cykliner.
Den koordinerte aktiveringen og innaktiveiingen av forskjellige cyklin/cdk-komplekser er nødvendig for normal progresjon gjennom cellesyklusen. Begge de kritiske Gl-S og G2-M-transisjonene reguleres av aktiveringe av forskjellig cyklin/cdk-aktiviteter. I Gl antas både cyklin D/cdk4 og cyklin E/cdk2 og formidle inntreden av S-fase. Progresjon gjennom S-fase krever aktiviteten til cyklin A/cdk2 mens aktiveringen av cyklin A/cdk2 (cdkl) ig cyklin B/cdc2 er nødvendig for inntreden av metafaser. For en generell referanse til cykliner og cyklinavhengige kinaser se for eksempel Kevin R. Webster et al. i Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887.
Checkpoint-kontroller er mangelfulle i tumorceller delvis p.g.a. disregulering av cdk-aktivitet. Endret ekspresjon av cyklin E og cdk'er har for eksempel blitt observert i tumorceller, og delesjon av cdk-inhibitor p27 KJP-genet i mus har blitt vist å resultere i en høyere innsidens av kreft.
Økende bevis støtter ideen om at cdk'er er hastighetsbegrensende enzymer i celle-syklusprogresjon,og representerer som sådan molekylmål for terapeutisk intervensjon. Spesielt bør den direkte inhiberingen av cdk/cyklin-kinaseaktivitet være nyttig når det gjelder å begrense den uregulerte proleferasjon av en tumorcelle.
Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som er nyttige i forbindelse med celleproliferative forstyrrelser forbundet med en endret celleavhengig kinaseaktivitet. Et annet formål er å tilveiebringe forbindelser som har cdk/cyklin-kinase-inhiberende aktivitet.
Et annet formål med forbindelsen er å tilveiebringe forbindelser som er nyttige som antitumormidler, men mangler, både med hensyn til toksiditet og bivirkninger, de ulemper som er forbundet med ovenfor omtalte, for tiden tilgjengelige antitumor-legemidler.
Det har således nå blitt oppdaget at 2-amino-l,3-itazolderivater er utrustet med cdk/cyklin kinase-inhiberende aktivitet, og således er nyttige som antitumormidler og mangler, med hensyn til både toksiditet og bivirkninger, de ovenfor nevnte ulemper som er forbundet med for tiden tilgjengelige antitumor-legemidler.
Mer spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige i forbindelse med en rekke forskjellige krefttyper inkludert, men ikke begrenset til: karcinom slik som blære-, bryst-, kolon-, nyre-, lever-, lunge-, inkludert litencelle-lungekreft-, øsofagus-, galleblære-, ovarie-, pankreas-, mage-, cerviks-, tyroid-, prostata- og hud-, inkludert skvamøs cellekarsinom; hematopoietiske tumorer av lymfoidopprinnelse, inkludert leukemi, akutt lymfosytisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-cellelymfom, T-cellelymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burketts lymfom; hematopoitiske tumorer av myeloid opprinnelse, inkludert akutte og kroniske myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom og promyelosytisk leukemi; tumorer av mesenkymal opprinnelse, inkludert fibrosarkom og rabdomyosarkom; tumorer i det sentrale og perifere nervesystemet, inkludert astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannomer; andre tumorer, inkludert melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarcom, xenoderoma pigmenotsum, keratoktantom, tyroid folikulær kreft og Kaposis sarkom.
På grunn av nøkkelrollen til cdks i reguleringen av cellulær proliferasjon er 2-amino-1,3-tiazolderivatene også nyttige ved en rekke forskjellige celleproleferative forstyrr-eiser slik som for eksempel benign prostatahyperplasi, familiær adenomatosis polyposis, neurofibromatose, psoriasis, vaskulær glattcelle proliferasjon forbundet med atherosklerose, pulmonal fibrose, artritt glomerulonefritt og postkirurgisk stenose og restenose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være nyttige i forbindelse med Alzheimers sykdom, som antydet av det faktum at cdk5 er involvert i fosforyleringen av tau-protein ( J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, som modelatorer av apoptose, være nyttige i forbindelse med kreft, virale infeksjoner, forebyggelse av AEDS-utvikling i HIV-infiserte individer, autoimmunsykdornmer og neurodegenerativ forstyrrelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige i inhibering av tumorangiogenese og metastase.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også virke som inhibitorer av andre proteinkinaser, for eksempel proteinkinase C, her2, rafl, MEK1, MAP-kinase, EGF-reseptor, PDGF-reseptor, IGF-reseptor, PI3-kinase, weel-kinase, Src, Abl og således være effektive i behandlingen av sykdommer forbundet med andre proteinkinaser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt anvendelse av en forbindelse representert ved formel (I) eller (II):
hvor
L er en fenylgruppe eller en thiazolylgruppe;
R er en aminogruppe eventuelt ytterligere substituert med en eller flere grupper som er Uke eller forskjellige, valgt fra Ci-Ce alkyl som eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere hydroksy eller Cj-C6 alkylkarbonylgrupper; eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg alkylgruppe;
Ri er hydrogenatom;
■ &2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkylgruppe eller en fenylgruppe, som hver eventuelt er substituert med aminokarbonyl, Ci-Cé alkylaminokarbonyl, di-Ci-Ce alkylaminokarbonyl, amino, Ci-Ce alkylamino, di-Ci-Ce alkylamino, OH, C\- Cs alkoksy, morfolinyl, piperidinyl eller piperazinyl (eventuelt substituert med C]- C& alkyl), eller
R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 4-morfolinyl-, pyrrolidinyl eller 2-okso-l-pyrrolidinylring;
R4 er et Ci-Q alkylsulfonyl eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, CF3-karboksy, Ci-Q alkoksy, C]-C6 alkylamino, amino, di- Ci-C« alkylamino, morfolinyl, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med okso), fenyl eller furyl (eventuelt substituert med hydroksy-Ci-Ce alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av celleproliferative forstyrrelser forbundet med en endret celleavhengig kinaseaktivitet.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er den celleproliferative forstyrrelsen valgt fra gruppen bestående av kreft, Alzheimers sykdom, virale infeksjoner, autoimmune sykdommer eller neurodegenerative forstyrrelser.
Spesifikke typer av kreft som kan behandles inkluderer karcinom. Skvamøs cellekarcinom, hematopoietiske tumorer av myeloid eller lymfoid opprinnelse, tumorer av mesenkymal opprinnelse, tumorer i det sentrale og perifere nervesystemet, melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktantom, tyroid follikulær kreft og Kaposis sarkom.
I en annen foretrukket utførelse av den ovenfor beskrevne anvendelsen er den celleproliferative forstyrrelsen valgt fra gruppen bestående av beningen prostata hyperplasi, familiær adenomatosis polyposis, neuro-fibromatose, psoriasis, vaskulær glattcelleproliferasjon forbundet med atherosklerose, pulmonal fibrose, artritt glomerulonefrit og postkirurgisk stenose og restenose.
I tillegg kan foreliggende anvendelse sørge for tumorangiogenese og metastaseinhiber-ing. Oppfinnelsens anvendelse kan også sørge for cellesyklusinhibering eller cdk/cyklin-avhengig inhibering.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et 2-amino-l,3-tiazol representert ved formel (I) eller (II):
hvor
L er en fenylgruppe eller en thiazolylgruppe;
R er en aminogruppe eventuelt ytterligere substituert med en eller flere grupper som er like eller forskjellige, valgt fra Cj-Ce alkyl som eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere hydroksy eller Ci-Ce alkylkarbonylgrupper; eller
en rettkjedet eller forgrenet Q-C* alkylgruppe;
Ri er hydrogenatom;
R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkylgruppe eller en fenylgruppe, som hver eventuelt er substituert med aminokarbonyl, Ci-Ce alkylaminokarbonyl, di-Ci-Ce alkylaminokarbonyl, amino, Ci-C6 alkylamino, di-Ci - Ce alkylamino, OH, Ci-Ce alkoksy, morfolinyl, piperidinyl eller piperazinyl (eventuelt substituert med Ci-C« alkyl), eller
R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 4-morfolinyl-, pyrrolidinyl eller 2-okso-l-pyrrolidinylring;
R4 er et C1-C6 alkylsulfonyl eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, CF3-karboksy, Ci-Ce alkoksy, Ci-Cé alkylamino, amino, di- C1-C6 alkylamino, morfolinyl, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med okso), fenyl eller furyl (eventuelt substituert med hydroksy-C]-C<s alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av celleproliferative forstyrrelser forbundet med en endret celleavhengig kinaseakti vitet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-l,3-tiazolderivåtet beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved:
omsetning av en forbindelse representert ved formel (III):
med en forbindelse representert ved formel (IV):
hvor
R, L, Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor, og
Z er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe,
for fremstilling av et 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I), hvor R, L, Ri> R2 og R3 er som definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-l,3-tiazolderivatet beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved:
omsetning av en forbindelse representert ved formel (I):
med en forbindelse representert ved formel (V):
hvor
R, Ri, L og R4 er som definert ovenfor, og
X er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe, slik som klor eller brom, for fremstilling av et 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (II), hvor R, L, Ri og R4 er som definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-l,3-tiazolderivatet beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved:
omsetning av et 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I), hvor begge eller minst en av R2 og Rj er et hydrogenatom, med en forbindelse representert ved formel (VI):
hvor
R<*> har betydningene til R2 eller R3, men er forskjellig fra hydrogen, og
Y er en egnet avspaltningsgruppe,
for fremstilling av et 2-amino-l,3-tiazolderivat av formel (I) hvor begge eller minst en av R2 og R3 er forskjellig fra hydrogen; og eventuelt, omdannelse av et 2-amino-1,3-tiazolderivat representert ved formel (I) eller (II) til et annet 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I) eller (II), og/eller til et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat, som inneholder detovenfor beskrevne 2-amino-l,3-tiazolderivat, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller fortynningsmiddel.
En mer fullstendig forståelse av oppfinnelsen, og mange av dens medfølgende fordeler, vil lett fremgå når denne bedre forstås under henvisning til følgende detaljerte beskrivelse.
Flere 2-amino-l,3-tiazoler er kjent som herbisider, syntetiske mellomprodukter eller også terapeutiske midler. Blant dem er, som et eksempel, 2-benzamido-l,3-tiazoler kjent som antiallergiske midler (EP-A-261503, Valeas S.P.A.); 5-alkyl-2-fenylalkyl-karbonylamino-l,3-tiazoler kjent som proteinkinase C-inhibitorer (WO 98/04536, Otsuka Pharmaceutical Co.); 5-aryltio-2-acylamino-l,3-tiazoler kjent som antitumormidler (EP-A-412404, FujisawaPharm. Co.); 4-amino-2-karbonylamino-l,3-tiazoler kjent som cyklinavhengige kinaseinhibitorer (WO 99/21845, Agouron Pharmaceuticals Inc.).
Som benyttet heri, med mindre annet er spesifisert, refererer den heri benyttede betegnelse halogen til et fluor-, klor-, brom- eller iodatom.
Som benyttet heri, og med mindre annet er angitt, inkluderer betegnelsene alkyl og alkoksy gruppene C1-C6 alkyl og Ci-C« alkoksy. Betegnelsen rettkjedet eller forgrenet inkluderer en Ci-Ce alkyl- eller C1-C6 alkoksygruppe valgt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tertbutyl, n-pentyl, n-heksyl, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og lignende.
Likeledes inkluderer betegnelsen N-alkylpiperazinyl, alkylsulfonyl, alkylkarbonyl, alkyltio, dialkylamino, alkoksyamino, arylalkyl, alkylamino, alkyl-cykloalkyl, alkoksy-karbonyl, alkoksykarbonylamino og lignende, de ovennevnte gruppene hvor alkyl- og alkoksygruppene har for eksempel C1-C6 alkyl eller alkoksygrupper.
Med mindre annet er spesifisert referer betegnelsen cykloalkyl til en C3-C6 cykloalkyl-gruppe, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl samt cykloalkyl og broslåtte cykloalkylgrupper med opptil 10 karbonatomer slik som for eksempel adamantangruppe.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) eller (II) inkluderer syre-addisjonssaltene med uorganiske eller organiske syrer, for eksempel salpetersyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre, fosforsyre, eddikksyre, trifluoreddikksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, eplesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, isetionsyre og salisylsyre, samt saltene med uorganiske eller organiske baser, for eksempel alkali- eller jordalkalimetaller, spesielt natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumhydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, asyklisk eller sykliske aminer, fortrinnsvis metylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin eller piperidin.
Forbindelsen av formel (I) eller (II) kan ha asymetriske karbonatomer, og kan derfor eksistere enten som racemiske blandinger eller som individuelle optiske isomerer.
Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelsen som et antitumormiddel av alle de mulige isomerene og deres blandinger, og av både metabolittene og de farmasøytiske akseptable bioforløperene (ellers referert til som prodrugs) av forbindelsene av formel (I) eller (II).
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er formel (I) eller (II) er de hvor L er en fenylgruppe;R er en Ci-Cé alkylaminogruppe, hvor Ci-Ce alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med hydroksy eller en rettkjedet eller forgrenet Ct-C4 alkylgruppe; Ri er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksempler på foretrukne forbindelser av formel (I) eller (II) ifølge oppfinnelsen, som kan være i form av farmasøytisk akseptable salter, for eksempel hydrobromid eller hydroklorid, inkluderer følgende: N-(4- (2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino] -2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-y)akrylamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazoI-2-yl)-2-metylpropanamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tia2ol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1 t3-tiazol-2-yl)-2-naftamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)benzamid;
N-(4-{2-[(54sopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yI)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
2,2,333-pentafluor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)propanamid,
2-[(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)amino] -2-oksoeddikksyre;
2-fluor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,34iazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-klor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-cyano-N-(4-{2-[(5-isopropyl-lJ3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-3-oksobeta-alanin;
N' 1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)malonamtd;
4-[(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-4-okso smørsyre;
2- [2-(glycoloylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
3- hydroksy-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid;
3- amino-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tizol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid;
2-amirio-N-(4-[2-[(5-isopropyl-l)3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
4- hydroksy-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 )3-tiazol-2-yI)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)butanamid;
4-amino-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yI)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metyl-1 -piperazinyl)acetamid;
2-(4-benzyl-l -piperazinyl)-N-(4- {2-[(5-isoporpyl-l ,3-itazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(l - piperidinyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-t2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-l,3-tiazol-4-yljacetamid;
2- [4-(dimetylamino)fenyl)-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2^ oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yI)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1 -yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl- l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazoI-2-yl)-5-okso-2-pyrroIidinkarboksamid;
N'r-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)suksinamid;
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)proponamid;
1- acetyl-N-(4-{2-[(5-iwpropyl-l,3-tiazo^ yl)-4-piperidinkarboksamid;
2- [2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
4- klor-N-(4-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)butanamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazoI-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yI)-2-metoksyacetamid;
3,3,3-trilfuor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl>-1,3-tiazol-2-yl)propanamid;
2-(dimetylamino)-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yI)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {[-(4-metyl-1 -piperazinyl)etyl] amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {metyl[2-(4-metyl-1 - piperazinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl>2-(2-{[2-(4-morfolinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {metyl[2-(4-morfoIinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid;
2-{2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-l,3-ti^ 2-yl)acetamid;
2- {2-[(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)amino]-1,3-tiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-(2-{[3-(dimetylamino)-2-hydroksyporpyl]amino}-lt3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2- {2-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]-1,3-tiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-(2- {[2-(dimetyIamino)-2-oksoetyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl---1 )3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[2-(adamantylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl]acetamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl] acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-( 1 -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazoI-2-yl)-2-(4- {[2-(4-metyl-1-piperazinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-{metyl[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yI)-2-(4- {metyl[2-(4-morfolin)etyl]amino}fenyl)acetarnid;
2-{4-[(2,3-dihy(rfoksy<p>rop<y>l)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-l)3-tiazol-2-yl)acetamid;
2- {4-[(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-(4- {[3-(dimetylamino)-2-hydroksyporpyl]amino} fenyl)-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[4-(l-adamantylamino)-N-(5-isopropyl-13-tiazol-2-yl)acetamid;
2- {4-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]fenyl} -N-(5 -isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)acetamid;
2-(4- {[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]amino} fenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)nikotinamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-tiofenkarboksamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl4,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-5-metyl-4-isoksazolkarboksamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)ammo]-2-oksoetyl} fenyl)-3,5-dimetyl-4-isoksazolkarboksamid;
(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yI)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
4-(acetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)armno]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
4-(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-1,3-benzodioksol-5-karboksamid;
4-(aminosulfonyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
2-klor-2,2-difluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid;
2-cyano-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid; 1 -acetyl-N-(4-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-4-piperidinkarboksamid;
N' 1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)suksinimid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-metoksyacetamid;
3,3,3-trifluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazo]-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)propanamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazoI-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-fenylacetamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-metoksy-2-fenylacetamid;
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-(3-tienyl)acetamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-[5-(l-pyrrolidinyl)-2H-1,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid;
2- cyklopropyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l)3-tiazol-2-yl)-2-propynamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-yl)-5-metyl-1,3-oksazol-4-karboksamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-butenamid;
3- cyklopentyl-N-(4- {2-[(5-isopropyH ,3-tiazol2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-yl)-2-(3-tienyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyljacetamid;
2,2,2-trilfuor-N-(4-{2-[(5-isopropy]-l,3-tiazol-2-yl)amino3-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl>-1,3-tiazol-2-yl)-3-(2-tienyl)propanamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazoI-2-yl)-2-(4-pyrdinylsulfanyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-yl)-2-(3-prydinyl)-l,3-tiazol-4-karboksamid;
2-[2-(acetyIamino)-l,34iazol-4-yl]-N-(5-cyklopropyl-l,3-uazol-2-yl)acetam^
2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydroksypropyl)(metyl)amino]-1,3-tiazol-2-yl} acetamid;
2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]^ tiazol-2-yl} acetamid;
2-[4-(dimetylamino)fenyl] -N- {5-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]-1,3-tiazol-2-yl}acetamid;
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-{5-[(3-hydroksypropyl)(metyl)amino]-l(3-tiazol-2-yl} acetamid; og
N-(5-cyklopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetamid.
Forbindelsene av formel (I) eller (II), og saltene derav, kan oppnås, f.eks.ved en fremgangsmåte innbefattende:
(a) omsetning av en forbindelse av formel (III):
med en forbindelse av formel (IV)
hvor R, L, Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor, og Z er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor R, L, Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor;
eller
(b) omsetning av en forbindelse av formel (I):
med en forbindelse av formel (V): hvor R, R], L og R4 er som definert ovenfor, og X er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe slik som klor eller brom, for derved å oppnå en forbindelse av formel (II), hvor R, L, Ri og R4 er som definert ovenfor; eller (c) omsetning av en forbindelse av formel (I) ovenfor, hvor begge eller i det minste en av R2 og R3 er et hydrogenatom, med en forbindelse av formel (IV):
hvor R' har betydningene til R2 eller R3, men er forskjellig fra hydrogen, og Y er en egnet avspaltningsgruppe slik som brom, klor, mesyl, tosyl, hydroksy eller formyl (CHO), for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor begge eller minst en av R2 og R3 er forskjellig fra hydrogen; og eventuelt, omdannelse av en forbindelse av formel (I) eller (II) til en annen forbindelse av formel (I) eller (II), og/eller til et salt derav.
Dersom forbindelsen av formel (I) eller (II), fremstilt ifølge fremgangsmåten ovenfor oppnås som en blanding av isomerer, så er, slik det lett vil forstås av en fagmann innen teknikken, deres separering til enkeltisomerene av formel (I) eller (II) ifølge konvensjonelle teknikker innenfor foreliggende oppfinnelses omfang. Likeledes er omdannelsen til den frie forbindelsen (I) eller (II) av et tilsvarende salt derav, ifølge velkjente prosedyrer innen teknikken, innenfor oppfinnelsens omfang.
De ovenfor angitte prosessene (a), (b), (c) er analogifremgangsmåter som kan utføres ifølge velkjente metoder innen teknikken. Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (III) og en forbindelse av formel (IV) hvor Z er en hydroksygruppe, ifølge fremgangsmåte (a), eller mellom en forbindelse av formel (I) hvor begge R2 og R3 representerer hydrogenatomer, og en karboksylsyre av formel (V) hvor X er en hydroksygruppe, ifølge fremgangsmåte (b), kan utføres i nærvær av et koblingsmiddel slik som for eksempel karbodiimid, dvs.l,3-dicykloheksylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyIkarbodiimid, eller anvendelse av en polymerbåret karbodiimid, slik som N-cykloheksylkarbodiimid, N'-metylpolystyren, i et egnet oppløsningsmiddel slik som for eksempel diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, dietyleter, 1,4-dioksan, acetonitril, toluen eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur varierende fra ca -10°C til tilbakeløpstemperatur i en egnet tid, dvs. fra ca 30 min. til ca 8 dager.
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (III) og en forbindelse av formel (IV) hvor Z er hydroksy, eller mellom en forbindelse av formel (I) hvor R2 og R3 er hydrogenatomer, og en forbidelse av formel (V) hvor X er hydroksy, kan også utføres for eksempel ved hjelp av en blandet anhydridmetode ved anvendelse av et alkyl klor-formiat, slik som etyl-, isobutyl- eller isopropylklorformiat i nærvær av en tertiær base slik som trietylamin, N,N-diisopropyIetylamin eller pyridin, i et egnet oppløsnings-middel slik som for eksempel toluen, diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, acetonitril, dietyleter, 1,4-dioksan eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur varierende fra ca -30°C til romtemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (LII) og et karboksylsyrederivat av formel (IV) hvor Z er en egnet avspaltningsgruppe, ifølge fremgangsmåte (a) eller mellom en forbindelse av formel (I) hvor både R2 og R3 er hydrogenatomer, og et karboksylsyrederivat av formel (V) hvor X er en egnet avspaltningsgruppe, ifølge fremgangsmåte (b), kan utføres i nærvær av en tertiær base, slik som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller pyridin, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som toluen, diklormetan, kloroform, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril eller N,N-dimetyl-formamid, ved en temperatur varierende fra ca -10°C til tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (I) og en forbindelse av formel (VI) hvor Y er en egnet avspaltningsgruppe, ifølge fremgangsmåte (c), kan utføres i nærvær av en egnet base slik som kaliumkarbonat, trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller pyridin, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som etanol, acetonitril, N,N-dimetyIformamid, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur varierende fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelsen og formel (I), og en forbindelse av formel (VI) hvor Y er hydroksy, ifølge fremgangsmåte (c), kan utføres under Mitsunobus' beting-elser, i nærvær av trifenylfosfin og dietylazidokarboksylat, i et egnet oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur varierende fra 0°C til romtemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (I) og en forbindelse av formel (VI) hvor Y er CHO, ifølge fremgangsmåte (c), kan utføres i nærvær av konvensjonelle reduk-sjonsmidler slik som for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natrium triacetoksyborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel metanol eller etanol, ved en temperatur varierende fra ca 0°C til tilbakeløpstemperatur.
Den eventuelle omdannelsen av en forbindelse av formel (I) eller romertall (II) til en annen forbindelse av formel (I) eller (II) kan også utføres ifølge kjente metoder.
Som et eksempel kan fremgangsmåte (c) ovenfor anses som en mulig omdannelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Den eventuelle forseåpning av en forbindelse av formel (I) eller (II), eller omdannelsen av et salt til den frie forbindelsen samt separeringen av en blanding av isomerer til enkeltisomerene kan utføres ved konvensjonelle metoder.
Forbindelsen av formel (III), (IV), (V) og (VI), ifølge foreliggende oppfinnelses fremgangsmåteformål, er kjente forbindelser eller kan oppnås ifølge kjente metoder.
En forbindelse av formel (IV) eller av (V) hvor Z eller X er en avspaltningsgruppe som definert ovenfor, kan oppnås ifølge konvensjonelle teknikker fra de tilsvarende karboksylsyrene av formel (IV) eller (V) hvor Z eller X er hydroksy.
En forbindelse av formel (III) hvor R er som definert ovenfor, kan oppnås for eksempel ved omsetning av en forbindelse av formel (VII):
hvor R er som definert ovenfor og W er brom eller klor, med tiourea i et egnet oppløs-ningsmiddel slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller toluen, ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og tilbakeløp, i en egnet tid varierende fra ca 1 time til ca 24 timer.
Forbindelsene av formel (IV) til (VII) er, i noen tilfeller, kommersielt tilgjengelige produkter, eller kan fremstilles ved metoder som er velkjent innen teknikken.
Ved fremstilling av forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelses fremgangsmåteformål, må eventuelle funksjonelle grupper i både utgangsmaterialene eller mellomproduktene derav, som ville kunne gi opphav til uønskede sidereaksjoner, hensiktsmessig beskyttes ifølge konvensjonelle teknikker.
Likeledes kan omdannelsen av disse sistnevnte til de frie forbindelsene hvorfra beskytt-elsen er fjernet, utføre ifølge kjente prosedyrer.
Forbindelsene av formel (I) eller (II) er aktive som cdk/cyklin-inhibitorer siden de ga positive resultater ved testing i overensstemmelse med følgende prosedyre.
Den inhiberende aktiviteten til antatte cdk/cyklin-inhibitorer og virkningsgraden til
utvalgte forbindelser ble bestemt ved bruk av en analysemetode basert på anvendelsen av MulitScreen-PH 96-brønnersplaten (Millipore), hvor et fosforcellulosefilterpapir ble plassert ved hver brønnbunn, hvilket sørget for binding av positivt ladet substrat etter et vaske/filtreringstrinn.
Da en radioaktivitetsmerket fosfatgruppe ble overført av ser/threokinasen til det filter-bundede histon, ble utsendt lys målt i en sintelasjonsteller.
Inhiberingsanalysen av cdk2/cyklin A-aktivitet ble utført i overensstemmelse med følgende protokoll: Kinasereaksjon: 1.5 M histon HI-substrat, 25 M ATP (0.5 uCi P33g-ATP), 100 mg cyklinA/cdk2-kompleks, 10 M inhibitor i et sluttvolum på 100 ul buffer (TRIS HC110 mM, pH 7.5 MgC12 10 mM, 7.5 mM DTT) ble tilsatt til hver brønn i en 96 U bunn-brønnplate. Etter inkubasjon i 10 min. ved 37°C ble reaksjonen stoppet med 20 ul EDTA 120 mM.
"Capture": 1001 ble overført fra hver brønn til MultiScreen-plate for å sørge for substratbinding til fosforcellulosefilter. Plater ble deretter vasket 3 ganger med 150 pi/brønn PBS Ca++/Mg++ fritt og filtrert med MultiScreen-filtreringssystem.
Deteksjon: filteret fikk tørke ved 27°C, deretter ble 100 l/brønn av sintillasjonsmiddel tilsatt og 33P merket histon Hl ble detektert ved radioaktivitetstelling i Top-Count-instrumentet.
Resultater: data ble analysert og uttrykt som %-inhibering referert til total enzymaktivitet (=100%).
Alle forbindelser som viste inhibering > 50% ble ytterligere analysert for å studere og definere den kinetiske inhibitorprofilen ved Ki-beregning.
Protokollen som ble benyttet var den samme som beskrevet ovenfor, med unntagelse for ATP- og substratkonsentrasjoner. Både konsentrasjonen av ATP og nistone Hl-substrat ble variert: 4,8,12,24,48 AM for ATP (inneholdende proporsjonalt fortynnet P33g-ATP) og 0.4,0.8,1.2,2.4,4.8 AM for histon ble benyttet i fravær og nærvær av to forskjellige, passende valgte inhibitorkonsentrasjoner.
Eksperimentelle data ble analysert på datamaskinprogrammet "SigmaPlot" for Ki-bestemmelse, ved anvendelse av en vilkårlig bireaktantsystemlikning:
hvor A=ATP og B=histone Hl.
Som et eksempel rapporteres herved den inhiberende aktiviteten mot CDk2/cyklin A-komplekset, uttrykt som IC50-verdi, for en forbindelse ifølge oppfinnelsen, nemlig 2-[2-(acetylamino)l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid [0.5 (M)].
I tillegg ble den inhiberende aktiviteten til antatte cdk/cyklin-inhibitorer og virkningsgraden til utvalgte forbindelser bestemt ved bruk av en analysemetode basert på bruken av en SPA (Scintillation Proximityl Assay) 96-brønners plateprøve. Prøven er basert på evnen til streptavidinbelagte SPA-kuler til å fange et biotinylert peptid avledet fra et fosforileringssete i histon.
Da en radioaktivitetsmerkat fosfatgruppe ble overført av ser/threokinasen til det biotinylerte histonpeptidet, ble utsendt lys målt på en scintillasjonsteller.
Inhiberingsanalysen for ckd5/p25-aktivitet ble utført ifølge nedenstående protokoll: Kinasereaksjon: 1.0 M biotinylert histonpeptidsubstrat, 0.25 uCi P33g-ATP,4 nM cdk2/p25-kompleks, 0-100 M-inhibitor i et sluttvolum på 1001 buffer (Hepes 20 mM pH 7.5, MgC12 15 mM, 1 mM DTT) ble tilsatt til hver brønn i en 96 U bunnbrønnplate. Etter inkubasjon i 20 min. ved 37°C ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 500 ug SPA-kuler i fosfatbufret saltoppløsning inneholdende 0.1% Triton-X-100,50 uM ATP og 5 mM EDTA. Kulene fikk sedementere, og radioaktiviteten inkorporert i det 33P-merkede peptidet ble detektert i en Top Count-scintillasjonsteller.
Resultater: data ble analysert og uttrykt som % inhibering ved bruk av formelen:
100X(l-(ukjent - Bkgd) / (Enz. kontroll -Bkgd))
IC50-verdier ble beregnet ved bruk av en variasjon av fireparameter-logistikklikningen:
Hvor X=log(uM) og Y = % inhibering.
Forbindelsen av formel (I) eller (II) er derfor nyttige for begrensning av den uregulerte proleferasjonen av tumorceller, således i terapi i behandlingen av forskjellige tumorer slik som for eksempel karcinomer, for eksempel pattedyrkarcinom, lungekarcinom, blærekarcinom, kolinkarcinom, ovarie- og endometrialtumorer, sarkomer, for eksempel mykvev- og bensarkomer, og hematologiske ondartetheter slik som for eksempel leukemier.
I tillegg er forbindelsen av formel (I) eller (II) også nyttige i behandlingen av andre celleproliferative forstyrrelser slik som psoriasis, vaskulær glattcelleproliferasjon forbundet med atherosklerose og postkirurgisk stenose og restenose og i behandlingen av Alzheimers sykdom.
Forbindelsen av formel (I) eller (II) ifølge oppfinnelsen, egnet for administrasjon til et pattedyr, for eksempel til mennesker, kan administreres ad de vanlige veiene og doseringsnivået avhenger av pasientens alder, vekt og tilstand, og administrasjonsveien. En egnet dosering tilpasset for oral administrasjon av en forbindelse av formel (I) eller (II) kan for eksempel variere fra ca 10 til ca 500 mg per dose, fra 1 til 5 ganger daglig.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres enten som enkeltmidler eller alternativt i kombinasjon med kjente antikreftbehandlinger slik som strålingsterapi eller kjemoterapikur i kombinasjon med cytostatiske eller cytotoksiske midler, midler av antibiotisk type, alkyleringsmidler, antimetabolittmidler, hormonelle midler, immunologiske midler, midler av interferontypen, cyklooksygenaseinhibitorer (for eksempel COX-2-inhibitorer), metallomatriseproteaseinhibitorer, telomeraseinhibitorer, tyrosinkinaseinhibitorer, antivekstfaktor-reseptomiidler, anti-HER-midler, anti-EGFR-midler, anti-angiogenesemidler, farnesyl transferaseinhibitorer, ras-raf-signaltrans-duksjonsvei-inhibitorer, cellesyklusinhibitorer, andre cdks-inhibitorer, tubulinbindings-midler, topoisomerase I-inhibitorer, topoisomerase II-inhibitorer og lignende.
Som et eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrere sin kombinasjon med ett eller flere kjemoterapeutiske midler slik som for eksempel taksan, laksan-den vater, innkapslede taksaner, CPT-11, kamptotesinderivater, antracyklinglykosider, for eksempel doksorubicin, idarubicin, epirubicin, etoposid, navelbin, viniblastin, karboplatin, cisplatin, estramustin, celkoksib, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, og lignende, eventuelt med liposomale formuleringer derav.
Dersom slike kombinasjonsprodukter formuleres som en fiksert dose, så anvender de forbindelsene ifølge oppfinnelsen innenfor det ovenfor beskrevne doseringsområde og det andre farmasøytisk aktive middelet innenfor det godkjente doseringsområde.
Forbindelser av formel (I) kan benyttes sekvensielt med kjente antikreftmidler når en kombinasjonsformulering er upassende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i en rekke forskjellige doserings-former, for eksempel oralt, i form av tabletter, kapsler, sukker- eller filmbelagte
tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner; rektalt i form av suppositorier; parenteralt, for eksempel intramuskulært, eller ved intravenøs og/eller intratekal og/eller intraspinal injeksjon eller infusjon.
Foerliggende oppfinnelse inkluderer også farmasøytiske preparater innbefattende en forbindelse av formel (I) eller (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel eksipiens (som kan være en bærer eller et fortynningsmiddel).
De farmasøytiske preparatene som inneholder foreliggende forbindelser fremstilles vanligvis ved å følge konvensjonelle metoder, og administreres i en farmasøytisk egnet form.
De faste orale formene kan eksempelvis sammen med den aktive forbindelsen inneholde fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sakkarose, sukrose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, for eksempel silika, talg, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler, for eksempel stivelser, gummi arabikum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinyl pyrrolidon; desagregeringsmidler, for eksempel en stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelseglykolat; brusende blandinger; fargestoffer; søtningsstoffer; fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, leurylsulfater; og generelt ikke-toksiske og farmakologiske innaktiv substanser benyttet i farmasøytiske formuleringer. De farmasøytiske preparatene kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blandings-, granulerings-, sukkerbeleggings- eller filmbeleggingsprosesser. De flytende dispersjonene for oral administrasjon, for
tablettering, kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner.
Sirupene kan som bærer inneholde for eksempel sakkarose eller sakkarose med glycerin og/eller mannitol og/eller sorbitil.
Suspensjonene og emulsjonene kan som bærer inneholde for eksempel en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol.
Suspensjonen eller oppløsningene for intramuskulære injeksjoner kan sammen med den aktive forbindelsen inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, v.eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, for eksempel propylenglycol, og om ønsket, en egnet mengde lidokain hydroklorid. Oppløsningene for intravenøse injeksjoner eller infu-sjoner kan som bærer inneholde for eksempel sterilt vann eller de kan fortrinnsvis være i form av sterile vandige, isotoniske saltoppløsninger, eller de kan som bærer inneholde propylenglykol.
Suppositoriene kan sammen med den aktive forbindelsen inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel kakaosmør, polyetylenglykol, polyoksyetylen sorbitan fettsyreester-overflateaktivt middel eller lecitin.
Følgende eksempler illustrerer, men begrenser ikke foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Etter å ha beskrevet oppfinnelsen generelt kan en ytterligere forståelse oppnås under henvisning til visse spesifikke eksempler som er gitt heri kun for illustrasjonsformål, og ikke er ment å være begrensende med mindre annet er spesifisert.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-amino-5-isopropyll,3-tiazol
2 ml (18.6 mmol) av 3-metylbutyraldehyd ble oppløst i 15 ml 1,4-dioksan.
40.4 ml (18.6 mmol) av en oppløsning 2% vol/vol av brom i 1,4-dioksan ble dryppet deri ved 0°C. Blandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring i to timer, deretter ble 2.83 g (37.2 mmol) tiourea og 5 ml etanol tilsatt.
Etter 6 timer ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet, resten ble oppløst i CH2CI2 og produktet ekstrahert med IM saltsyre; det vandige laget ble gjort basisk ved bruk av 30% ammoniumhydrat og ekstrahert på nytt med CH2CI2. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakeum. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne, ved eluering med cykloheksan-etylacetat, og dette ga 1.1 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 6.6 (s, 2H, NH2); 6.58 (s, 1H, tiazol CH); 2.9 (m, 1H, CHMe2); 1.18 (s, 3H, MeCHMe); 1.17 (s, 3H, MeCHMe).
På analog måte ved å starte fra det tilsvarende aldehydet kan følgende produkt fremstilles:
2-amino-5-cyklopropyl-l ,3-tiazol.
Eksempel 2
Fremstilling av tert-butyl 4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-ylkarbamat.
EDCI (20.6 g, 107 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-{2[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-l,3-tiazol-4-yl}eddikksyre (25 g, 97 mmol) i CHCI3 (200 ml) under isavkjøling.
Etter omrøring i en time ble en oppløsning av 2-amino-5-isopropyl-l ,3-tiazol (13.7 g, 97 mmol) i CHCI3 (150 ml) tilsatt dråpevis, og hele blandingen ble holdt ved 0°C i en time, deretter ved romtemperatur natten over.
Oppløsningen ble vasket med vann, 5% sitronsyre, vann, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning.
Tørking over natriumsulfat og inndamping ga et fast stoff som ble kromatografert på silikagel ved bruk av CH2Cl2:MeOH 95:5 som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (22 g; 59%). Sm.p. 196-197°C.
1H-NMR DMSO-d6) ppm: 12 (s, bred, 1H, NH); 11.4 (s, bred, 1H, NHBoc); 7.14 (s, 1H, H4-tiazol); 6.9 (s, 1H, H5-tiazol'); 3.7 (s, 2H, CH2); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 1.42 (s, 9H, t-Bu); 1.22 (d, 6H, CHMe2).
På analog måte, ved å starte fra tilsvarende karboksylsyre, kan følgende produkt fremstilles: tert-butyl 4-{2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl) fenylkarbamat. Sm.p. 179-180<e>C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.1 (s, bred, 1H, NH); 9.22 (s, bred, 1H, NHBoc); 7.35 (d, 2H, Ph); 7.19 (s, 1H, H4-tiazol); 7.15 (d, 2H, Ph); 3.6 (s, 2H, CH2); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 1.43 (s, 9H, t-Bu); 1.11 (d, 6H, CHMe2).
Eksempel 3
Fremstilling av 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid. Trifluoreddikksyre (168 ml) ble tilsatt til en oppløsning av tert-butyl 4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-ylkarbamat (22 g, 57.51 mmol) i CH2CI2 (750 ml) og anisol (9.33 ml. 86.27 mmol) under isavkjøling.
Etter omrøring under 2 timer ved 0°C ble oppløsningen holdt ved romtemperatur natten over og deretter inndampet. Resten ble oppløst i CH2O2 og oppløsningsmiddelet ble inndampet (500 ml x 3).
Resten ble deretter skilt mellom CH2CI2 og vann. Det organiske laget ble videre vasket med vann, mettet natrium bikarbonat og saltoppløsning.
Tørking over natriumsulfat og inndamping ga et faststoff som ble trituert med isopropyleter/cykloheksan, og dette ga tittelforbindelsen som et beigefarget faststoff (13 g;81%)sm.p. 201-203°C.
1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 11.98 (s, bred, 1H, NH); 7.13 (s, bred, 1H, NHBoc); 7-6.6 (m, 4, Ph); 5.9 (s, bred, 2H, NH2); 3.55 (s, 2H, CH2); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 1.12 (d, 6H, CHMe2).
På analog måte kan følgende produkter fremstilles: 2- (4-aminofenyl)-N-(5-isopropøyl-1,3 -tiazol-2-yl)acetamid. Sm.p. 165-166°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11.98 (s, bred, 1H, NH); 7.13 (s, 1H, H4-tiazol); 7-6.6 (m, 4H, Ph); 5.9 (s, bred, 2H, NH2); 3.55 (s, 2H, CH2); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 1.12 (d, 6H, CHMe2);
4-amino-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)butanamid;
3- amino-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propionamid; og
2-amino-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid.
Eksempel 4
Fremstilling av 2-klor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)acetamid.
EDCI (0.49 g, 2.54 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-kloreddikksyre (0.24 g, 2.54 mmol) i CHC13 (10 ml) under isavkjøling.
Etter omrøring i en time ved 0°C ble en oppløsning av 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (0.6 g, 2.12 mmol) i CHC13 (10 ml) ble tilsatt dråpevis, og hele blandingen ble holdt ved 0°C i 1 time, deretter ved romtemperatur natten over.
Oppløsningen ble vasket med vann, 5% sitronsyre, vann, mettet natrium bikarbonat og saltoppløsning.
Tørking over natriumsulfat og inndamping ga et faststoff som ble kromatografert på silikagel ved bruk av CH2CI2 og deretter CHjCtøMeOH 99:1 som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (0.49 g; 65%). Sm.p. 176-178°C.
1H-NMR (CDC13) ppm: 11 (s, bred, 2H, 2NH); 7.01 (s, 1H, H4-tiazol); 6.83 (s, 1H, H5-tiazor); 4.23 (s, 2H, CH2C1); 3.83 (s, 2H, CH2CO); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 1.35 (d, 6H, CHMe2).
Følgende produkter kan fremstilles på analog måte: 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid. Sm.p. 174-176°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.1 (2s, bred, 2H, 2NH); 7.15 (s, 1H, H4-tiazol); 6.93 (s, 1H, H5-tiazot<*>); 3.77 (s, 2H, CH2); 3.3 (s, 3H, CH3); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 1.22 (d, 6H, CHMe2);
4-klor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)butanamid. Sm.p. 170-172°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.15 (s, bred, 1H, NH); 12.05 (s, bred, 1H, NH); 7.12 (s, 1H, H4-tiazol); 6.95 (s, 1H, H5-tiazot'); 3.76 (s, 2H, CH2CO); 3.62 (t, 2H, CH2CH2CH2C1); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 2.55 (t, 2H, CH2CH2CH2C1); 2 (tt, 2H, CH2CH2CH2C1); 1.1 (d, 6H, CHMe^.
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-metoksyacetamid. Sm.p. 147-149°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.03 (s, bred, 1H, NH); 7.11 (s, 1H, H4-tiazol); 6.98 (s, 1H, H5-tiazoP); 4.09 (s, 3H, Orne); 3.79 (s, 2H, CH2); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 1.21 (d, 6H, CHMe2);
3,3,3-trifluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yOpropionamid. Sm.p. 214-216'C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.5 (s, bred, 1H, NH); 12.1 (s, bred, 1H, NH); 7.15 (s, 1H, H4-tiazol); 7.02 (s, 1H, H5-tiazol<*>); 3.79 (s, 2H, CH2); 3.6 (q, 2H, CH2CF3); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 1.11 (d, 6H, CHMe2);
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid. Sm.p. 136-137°C.
1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 12 (s, bred, 1H, NH); 7.11 (s, 1H, H4-tiazol); 7.1 (d, 2H, Ph); 6.65 (d, 2H, Ph); 3.55 (s, 2H, CH2); 3.1 (m, 1H, CHMe^); 2.82 (s, 6H, NMe2); 1.21 (d, 6H, CHMe2);
2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tia2ol-2-yl)-acetamid. Sm.p. 186-187°C.
1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 12.09 (s, bred, 1H, NH); 9.9 (s, bred, 1H, NH); 7.6-7.2 (m, 4H, Ph); 7.15 (s, 1H, H4-tiazol); 3.62 (s, 2H, CH2); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 2-(s, 3H, CH3); 1.21 (d, 6H, CHMe2);
tert-butyl 2-[(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetylkarbamat;
tert-butyl 3-[(4-{2-[(t-iso<p>rop<y>l-l,3-tiazol-2-<y>l)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-oksopropylkarbamat; og
tert-butyl 4-[(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazoI-2-yl)amino]2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oksobutylkarbamat;
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(5-nitro-l,3-tiazol-2-yl)aceatmid; 2-[2-(acetylamino)-l ,3-tiazol-4-yl]-N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-yI)acetamid; og N-(5-cyklopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(dimetylamno)fenyl]acetamid.
Eksempel 5
Fremstilling av N-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-2-metylpropanamid.
Til en oppløsning av iso smørsyre (491,0.53 mmol) i CH2C12 (1.5 ml), N-cykloheksylkarbodiimid, N<*->metylpolystyren (0.4 g, kadning 2 mmol/g, 0.7908 mmol), N-hydrokybenzotriazol (0.072 g, 0.53 (mmol) og en oppløsning av 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (0.075 g, 0.266 mmol) i CH2C12/DMF (0.4 ml/0.6 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i omkring 8 dager. Etter denne tid ble PS-Trisamin (0.44 g, ladning 3.62 mmol/g, 1.596 mmol) ble tilsatt, omrøring ble fortsatt i ca 6 timer og deretter ble blandingen filtrert. Harpiksen ble vasket med CH2C12 (1 ml x 5), de organiske lagene ble kombinert og inndampet til tørrhet og dette ga tittelforbindelsen etter triturering med diisopropyleter.
På analog måte kan følgende forbindelser fremstilles ved å starte fra de tilsvarende karboksylsyrene: N-(4- {2-[(-5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1 (3-tiazol-2-yl)acrylamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-naftamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 ^-tiazoW-ylJamino^-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)benzamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yI)-2-fenylacetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid; 2)2)3,3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l)3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazoI-2-yl)propanamid,
2-fluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-klor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-metyl-1 -piperazinyl)acetamid;
2-(4-benzyl-l -piperazinyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl>-1,3-tiazol-2-yl)-2-(l - piperidinyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(lH-lAS^-tetrazol-l-ylJacetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-5-okso-2-pyrrolidinkarboksamid;
N* 1 *-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)malonamid;
N* 1 *-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} - l,3-tiazol-2-yl)suksinimid;
3-(lH-beiizimidazol-2-yl)-N-(4-{2-[(5-isopropyl^^ oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)propanamid; og
1 -acetyl-N-(4-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino-2-oksoetyl}-1,3-tiazoI-2-yl)-4-piperidinkarboksamid; 2- c<y>klo<p>orp<y>l-N-(4-{2-[(54sopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yi}-2-propylamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yI)-5-metyl-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-3,3-dimietylbutanarnid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-butenamid; 3- cyklopentyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; N-(- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1 ,3-tiazol-2-yl)-2-(3-tienyl)acetamid; N-(4- {-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoety} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid; 2)2)2-trilfuor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l)3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-yl)-3-(2-tienyl)propanamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)ammo]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(4-pyridinylsulfanyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoet<y>l}-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)-l ,3-tiazol-4-karboksamid;
2-[2-(acetylamino)-l>3-tiazol-4-yl]-N-(5-cyklopropyl-l)3-tiazol-2-yI)acetamid.
Eksempel 6
Fremstilling av etyl 2-[(4-{2-[(5-isopropyl-ll3-tiaz»l-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoacetat.
En oppløsning av etyloksalylklorid (1.2 ml, 10.6 mmol) i CHCI3 (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (2.5 g, 8.85 mmol) og trietylamin (1.85 ml, 13.28 mmol) i CHCI3/DMF (50 ml/15 mt), under avkjøling ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca 1 time ved 0°C og ved romtemperatur natten over, deretter vasket med vann, 5% sitronsyre, mettet natrium bikarbonat, saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, og dette ga tittelforbindelsen som ble benyttet uten ytterligere rensing (1.2 g).
På analog måte ved å starte fra det tilsvarende syrekloridet ble følgende forbindelser fremstilt og benyttet som råmaterialer: etyl 3-[(4-{2-[(5-isopropyH,3-tiazol-2-yl)-amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-3-okaopropanoat; og
etyl 4- [(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino] -2-oksoetyl} -1,3 -tiazol-2-y l)amino] -4-oksobutanoat.
Eksempel 7
Fremstilling av 2-[(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoeddikksyre.
Råmaterialet oppnådd i eksempel 6 (0.5 g; 1.31 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan/- metanol (10 ml/5 ml) og behandlet med IN NaOH (1.5 ml, 1.5 mmol), ved romtemperatur i ca 48 timer. IN HC1 (1.5 ml) ble tilsatt under avkjøling i et isbad, og det resulterende produkt filtrert, vasket med metanol og tørket. Dette ga forbindelsen som et fargeløst faststoff (0.25 g, 54%). Sm.p. 214-215°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.65 (s, bred, 1H, NH); 12.1 (s, bred, 1H, NH); 7.15 (s, 1H, H4-tiazol); 7.1 (s, 1H, H5 tiazol'); 4.8 (s, 2H, CH2); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 1.21 (d6H, CHMe2);
På analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-3-oksobeta-alanin. Sm.p. 186-188<4>C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.77 (s, bred, 1H, COOH); 12.22 (s, bred, 1H, NH); 12.05 (s, bred, 1H, NH); 7.25 (s, 1H, H4-tiazol); 6.98 (s, 1H, H5-tiazol'); 3.8 (s, 2H, CH2COOH); 3.42 (s, 2H, CH2); 3.2 (m, 1H, CHMe2); 1.22 (d, 6H, CHMe2); og
4-[(3-{2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)amino]-4-oksobutansyre.
Eksempel 8
Fremstilling av 2-[2-(glykoIoylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid.
Råmaterialet oppnådd i eksempel 6 (0.7 g, 1.8 mmol) ble delvis oppløst i dietyleter/- tetrahydrofuran (65ml/30 ml) og behandlet med metanol (0.13 ml, 3.IS mmol) og L1BH4 (0.07 g, 3.15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C i ca 20 minutter, tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt og, etter en time til, ble en ytterligere mengde metanol (0.03 ml) og LiBHU (0.018 g) tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time, suspensjonen ble tilsatt med IN HC1, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget ble vasket med IN HC1 satloppløsning, tørket og inndampet. Resten ble triturert med diisopropyleter og deretter kromatografert på silikagel ved bruk av CHCl3:MeOH;30% NH4OH 97:3:0.3 som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (0.154 g, 28%). Sm.p. 173-175°C.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 6.95 (s, 1H, H4-tiazol); 6.7 (s, 1H, H5-tiazol'); 4.26 (s, 2H, CH2OH); 3.8 (s, 2H, CH2); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 1.21 (d, 6H, CHMe2);
På analog måte, og ved å starte fra de tilsvarende esterderivatene, kan følgende forbindelser fremstilles: 3 -hydroksy-N-(4- {2- [ (5-isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)amino] -2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; og
4-hydroksy-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid.
Eksempel 9
Fremstilling av 2-(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid.
En blanding av 2-klor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (0.5 g, 1.4 mmol), 2M dimetylamin i metanol (3.5 ml, 7 mmol) og kaliumiodid (0.116 g, 0.7 mmol) blir tilbakeløpskokt i ca 6 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med vann, surgjort med IN HC1 og ekstrahert med dietyleter for å eliminere de ureagerte produktene. Den vandige oppløsningen ble deretter gjort basiske med IN NaOH og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2CI2:MeOH 97:1 og deretter 95:5 som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 20% (0.1 g) som et lysegult faststoff. Sm.p. 70-71°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12.1 (s, bred, 1H, NH); 11.8 (s, bred, 1H, NH); 7.17 (s, 1H, H4-tiazoi); 6.95 (s, 1H, H5-tiazol'); 3.75 (s, 2H, CHjNmej); 3.17 (s, 2H, CH2); 3.1 (m, 1H, CHMe2); 2.12 (s, 6H, Nme2); 1.22 (d, 6H, CHMe2);
Eksempel 10
Fremstilling av 2-(2-{[2-(dimetylamino)-2-oksoetylamino}-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid.
En blanding av 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (0.6 g, 2.12 mmol), 2-klor-N,N-dimetylacetamid (0.27 ml, 1.96 mmol) og tørt kaliumkarbonat (0.54 g, 3.92 mmol) i tørr DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i ca 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med vann, og ekstrahert med CHCI3. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2C12 etterfulgt av CH2Cl2:MeOH 95:5 som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 62% (0.5 g) som et fargeløst faststoff. Sm.p. 211-213°C.
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7.02 (s, 1H, H4-tiazol; 6.75 (s, 1H, H5-tiazor); 5(s, 2H, NHCH2); 3.43 (s, 2H, NHCOCH2); 3.55 (s, 2H, CH2); 3.1 (s, 3H, Nme); 2.98 (m, 1H, CHMe2); 2.82 (s, 3H, Nme); 1,2 (d, 6H, CHMe2),
På analog måte kan følgende produkter fremstilles ved å starte fra det tilsvarende alkylhalogenidet: 2{2-[2-amino-2-oksoetyl)amino]-l,3-tiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid. Sm.p. 172-174°C.
1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 7.6 (s, bred, 1H, NHCO); 7.2 (s, bred, 1H, NH); 7.09 (s, 1H, H4-tiazol); 6.72 (s, 1H, H5-tiazol'); 4.7 (s, 2H, NHCH2); 3.45 (s, 2H, NHCOCH2); 2.95 (m, 1H, CHMe2); 1.2 (d, 6H, CHMe2);
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-y!)-2-(2- {[2-(4-morfolinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid;
2-{2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-l,3-tiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[2-(l-adamantylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]amino}-1,3-tiazol-4-yl)acatmid;
2-(2- {[3-(dimetylamino)-2-hydroksypropyl]amirio}-1,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,34iazoI-2-yl)-2-[4-(4-metyl-l-pipei^inyl)fenyl]acetamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl] acetamid;
N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(l -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {[2-(4-metyl-1 -
piperazinyl)etyl] amino } fenyl)aceatmid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yI)-2-(4- {[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid;
2-{4-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-(4- {[3-(dimetylamino)-2-hydroksypropyl]amino} fenyl)-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2-[4-(l -adamentylamino)fenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
2- {4-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]fenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; og
2-(4- {[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl] amino} fenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid.
Eksempel 11
Fremstilling av N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {metyl[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl] amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid. N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {[4-metylpiperazinyl)etyl] amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid (1 g, 2.45 mmol) og 40% formaldehyd i vann (0.17 ml, 2.45 mmol) ble blandet i CHCU (10 ml) og deretter behandlet med natrium triacetoksyborhydrid (0.727 g, 3.43 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 5 timer. Reaksjonen i reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av vandig mettet natrium bikarbonat, og produktet ble ekstrahert med CHCI3. Det organiske lag ble vasket md saltoppløsning, tørket og inndampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter kromatografisk rensing i et utbytte på 75%.
På analog måte kan følgende produkter fremstilles:
2- {2-[(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {metyl[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}-l ,3-tiazol-4-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {metyl[2-(4-morfolinyl)etyl] amino} fenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {metyl-1 -
piperazin)etyl] amino} fenyl)acetamid;
2- {4-[(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)amino]fenyI} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid;
3- [[2-( {2-[4-(dimetylamino)fenyl] acetyl} amino)-1,3-tiazol-5-yl](metyl)amino]propylacetat;
2-[[2-( {2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl}amino)-l ,3-tiazol-5-yl](metyl)amino]etylacetat;
2- [[2-( {2-[2-(acetylamino)-l ,3-tiazol-4-yl] acetyl} amino)-l ,3-tiazol-5-yl(metyl)amino]etylacetat og
3- [[2-( {2-(acetylamino)-l ,3-tiazol-4-yl]acetyl} amino)-1,3-tiazol-5-yl](metyl)amino]propylacetat.
Eksempel 12
Fremstilling av N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-metoksyacetamid.
Til en oppløsning av 2-metoksyeddikksyre (41 ul, 0.53 mmol) CH2CI2 (1.5 ml), N-cykloheksylkarbodiimid, N<*->metyl polystyren (0.53 g, ladning 2 mmol/g, 1.064 mmol), på forhånd vasket med CH2C12 (5 ml x 3), 4-DMAP (0.032 g, 0.266 mmol) og en oppløsning av 2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetmid (0.076 g, 0.266 mmol) i CH2C12/DMF (0.4 ml/0.6 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i ca 72 timer, harpiksen ble filtrert, vasket med CEfeCl?
(10 ml x 3), filtratet kombinert, vasket med vann, 5% saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonat og vann, tørket og inndampet.
På analog måte, og ved å starte fira de tilsvarende karboksylsyrene, kan følgende forbindelser fremstilles: N-(4-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)nikotinamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-tiofenkarboksamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl- l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-4-isokazolkarboksamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl—1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-3,5-dimetyl-4-isoksazolkarboksamid;
(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
4-(acetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
4-(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-l,3-benzodioksol-5-karboksamid;
4-(aminosulfonyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid;
2-klor-2,2-difluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid;
2-cyano-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-
oksoetyl} fenyl)acetamid; l-acetyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-4-piperidinkarboksamid;
W1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)suksinimid;
3,3,3-trifluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)propanamid;
N-(4-{2-[(5-isopropyl-13-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-fenylacetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-metoksy-2-fenylacetamid;
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid;
N-(4- (2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-(3-pyridyl)acetamid;
N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-(3-tienyl)acetamid;
N-(4- {2—[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-[5-(l - pyrrolidinyl)-2H-l,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid.
Eksempel 13
Fremstilling av N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[2-(2-okso-1 -pyrrolidinyl)-1,3-tiazol - 4-yl]acetamid.
En blandiiig av 2.8 g (0.01 mol) av 2-(2-amino-l)3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid, 4.84 g (0.02 mol) av etyl-iodbutyrat og 2.76 g (0.02mol) av kaliumkarbonat i 50 ml absolutt etanol ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og saltene ble vasket med to 20 ml etanolporsjoner. Etanolen ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble oppløst i 100 ml CH2CI2. Oppløsningen ble vasket med 30 ml vann, tørket og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2:MeOH 95:5 som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen et ubytte på 30% (1.05 g).
Eksempel 14
Fremstilling av l-(2,2-dietoksyetyl)cyklopropan.
Diazometan (6.17 g, 147 mmol) ble tilsatt dråpevis til 3.02 g (21 mmol) av 3-butenal dietylacetal i 10 ml tørr eter under sterk omrøring ved 0°C. Deretter ble 70 mg (0.312 mmol) av palladium (II) acetat i 50 ml tørr eter tilsatt på en gang. Deretter fortsatte omrøring ved 0°C inntil utviklingen av N2 opphørte (10 min.). Eteren ble avdestillert til det reduserte volum av reaksjonsblandingen på ca 10 ml. Bunnfallet ble frafiltrert på en frittet glasstrakt og filtratet inndampet. Råproduktet (2.57 g) inneholdt 97% av tittelforbindelsen (GC), og ble benyttet uten ytterligere rensing.
Eksempel 15
Fremstilling av 2-cyklopropylacetaldehyd.
l-(2,2-dietoksyetyl)cyklopropan (2.57 g, 16 mmol) ble suspendert i vandig HC1 (0.1 M, 120 ml) og ornrørt ved romtemperatur i 30 timer, hvoretter TLC viste fullstendig omdannelse til produkt i form av en uklar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med eter. Den eteriske oppløsningen ble vasket med vann, tørket og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av petroleumeter: etylacetat 95:5 som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje og (1.07 g, 80%).
Eksempel 16
Fremsti Iling av 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-amino-1,3-tiazol-2-yl)acetamid.
En oppløsning av 2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-nitro-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (1 g, 3.23 mmol) i etanol (150 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10% Pd/C (0.1 g, 10% vekt/vekt) ved romtemperatur i ca 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble triturert med diisopropyleter, og dette ga tittelforbindelsen et utbytte på 89% (0.8 g).
På analog måte kan følgende forbindelse fremstilles ved å starte fra det tilsvarende nitroderivatet:
2-[4-(imetylamino)fenyl]-N-(5-amino-l,3-tiazol-2-yl)acetamid.
Eksempel 17
Fremstilling av 3- {[2-({2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]acetyl}amino)-1,3-tiazol-5-yl]amino}propylacetat.
En oppløsning av 2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-amino-l,3-tiazol-2-yl)acetamid (0.5 g, 1.79 mmol), 3-bromopropylacetat (0.4 g, 2.15 mmol), 2.6-lutidin
(0.25 ml, 2.15 mmol) i DMF (10 ml) ble oppvarmet ved 70°C i ca 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort med 0.5 HC1 og ekstrahert med CH2O2. Det vandige laget ble bragt til pH 7/8 med 0.5N NaOH og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørke og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av CH2Cl2:MeOH 95:5 som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen i et utbytte på 45%.
På analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: 2- {[2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]acetyl} amino)-1,3-tiazol-5-yljamino} etylacetat;
2- {[2-( {2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl} amino)-1,3-tiazol-5-
yl] amino} etylacetat; og
3- {[2-( {2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetyl} amino)-1,3-tiazol-5-yl]amino}propylacetat.
Eksempel 18
Fremstilling av 2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydrookspropyl)(metyl)amino]-1,3-tiazol-2-yl} acetamid.
3-[[2-( {2-[2-(acetylamino)-l ,3-tiazol-4-yl]acetyl} amino)-l ,3-tiazol-5-yl)(metyl)amino]propylacetat (0.5 g, 1.27 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med IN NaOH (1.4 ml, 1.4 mmol) ved 0°C i ca 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten oppløst i CH2Cl2/vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av CH2Cl2:MeOH 95:5 som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen i et utbytte på 40%.
På analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-[(3-hydroksypropyl)amino]-l ,3-tiazol-2-yl} acetamid;
2-[2-(acetyIamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-{5-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]-l,3-tiazol-2-yl} acetamid;
2-[2-(acetylamino)-l ,3-tiazol-4-yl]-N- {5-[(2-hydroksymetyl)amino]-l ,3-tiazol-2-yl} acetamid; og
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-{5-[(2-hydroksymetyl)amino]-l,3-tiazol-2-yl}acetamid;
2-[4-(dimetylarmrø^ yl} acetamid;
2-[4-(dimetylamino)fenyl-N-{5-[(3-hydorksypropyl)(metyl)amino]-l,3-tiazol-2-yl} acetamid; og
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-{5-[(3-hydroksypropyl)amino]-l,3-tiazol-2-yl} acetamid.
Tallrike modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse er åpenbart mulig i lys av det som er beskrevet i det ovenstående. Det skal derfor forstås at oppfinnelsen, innenfor de medfølgende kravs omfang, kan utføres på annen måte enn det som er spesifikt beskrevet heri.

Claims (1)

1. Anvendelse av en forbindelse representert ved formel (I) eller (II): hvor L er en fenylgruppe eller en thiazolylgruppe; R er en aminogruppe eventuelt ytterligere substituert med en eller flere grupper som er Uke eller forskjellige, valgt fira Ci-Ce alkyl som eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere hydroksy eller Ci-Q alkylkarbonylgrupper; eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkylgruppe; Ri er hydrogenatom; R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkylgruppe eller en fenylgruppe, som hver eventuelt er substituert med aminokarbonyl, Ci-Ce alkylaminokarbonyl, di-Q-Ce alkylaminokarbonyl, amino, Ci-Ce alkylamino, di-C] -Ce alkylamino, OH, Q-Q alkoksy, morfolinyl, piperidinyl eller piperazinyl (eventuelt substituert med C1-C6 alkyl), eller R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 4-morfolinyl-, pyrrolidinyl eller 2-okso-l-pyrrolidinylring; R4 er et Ci-Ce alkylsulfonyl eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, CF3-karboksy, Ci-Ce alkoksy, Ci-Ce alkylamino, amino, di- Ci-Ce alkylamino, morfolinyl, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med okso), fenyl eller furyl (eventuelt substituert med hydroksy-Ci-Ce alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av celleproliferative forstyrrelser forbundet med en endret celleavhengig kinaseaktivitet.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den celleproliferative forstyrrelsen er valgt fra gruppen bestående av kreft, Alzheimers sykdom, virale infeksjoner, autoimmunsykdommer og neurodegenerative forstyrrelser.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor kreften er valgt fra gruppen bestående av karcinom, skvamøs cellekarcinom, hematopoietiske tumorer av myeloid eller lymfoid opprinnelse, tumorer av mesenkymal opprinnelse, tumorer i det sentrale og perifere nervesystemet, melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktantom, tyroid follikulær kreft og Kaposis sarkom.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den celleproliferative forstyrrelsen er valgt fra gruppen bestående av beningen prostata hyperplasi, familiær adenomatosis polyposis, neuro-fibromatose, psoriasis, vaskulær glattcelleproliferasjon forbundet med atherosklerose, pulmonal fibrose, artritt glomerulonefrit og postkirurgisk stenose og restenose.
5. Anvendelse ifølge krav 1, som gir tumorangiogenese- og metastase-inhibering.
6. Anvendlse ifølge krav 1, som gir cellesyklusinhibering eller cdk/cyklin-avhengig inhibering.
7. Anvendelse ifølge krav 1, som ytterligere innbefatter utsettelse av pattedyret som har behov for det overfor en strålingsterapi eller kjemoterapikur i kombinasjon med minst ett cytostatisk eller cytotoksisk middel.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er representert ved formel (I).
9. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er representert ved formel (II).
10. Anvendelse ifølge krav 1, hvor L er en fenylgruppe; R er en Ci-Ce alkylaminogruppe, hvor Ci-Ce alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med hydroksy eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe; Ri er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-y)akrylamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)-2-metylpropanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-naftamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-itazol-2-yl)benzamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid; 2,2,3>3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-isopK>pyl-l,3-itazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yI)propanamid, 2-[(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoeddikksyre; 2-fluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-klor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-uazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-cyano-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l>3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-3-oksobeta-alanin; N'r-(4-{2-[(54sopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)malonamid; 4-[(-{2-[(5-isopropyl-l(3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-4-okso smørsyre; 2- [2-(glycoloylamino)-13-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-13-tiazol-2-yl)acetamid; 3- hydroksy-N-(4- {2-[(5 -isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino] -2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; 3-amino-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tizol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)propanamid; 2-amino-N-(4-[2-[(5-isopropyl-l,3-ti yl)acetamid; 4-hydroksy-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yI)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid; 4-amino-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l ,3-itazol-2-y0 metyl-1 -piperazinyl)acetamid; 2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(l - piperidinyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-[2-(2-okso-l -pyrrolidinyl)-1,3-tiazol-4-yl]acetamid; 2- [4-(dimetylamino)fenyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol- l-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-5-okso-2-pyrrolidinkarboksamid; N' 1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)suksinamid; 3- ( lH-benzimidazol-2-yl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 ,3-tiazoI-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)proponamid; 1 -acetyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-4-piperidinkarboksamid; 2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l)3-tiazol-2-yl)acetamid; 4- klor-N-(4-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trilfuor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; 2-(dimetylamino)-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yI)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {[-(4-metyl-l -piperazinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid; N-(5-isopropyH,3-tiazol-2-yl)-2-(2-{metyl[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid; N-(5 -isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {[2-(4-morfolmyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid; N-(5-isopropyl-l,3-tiazoI-2-yl)-2-(2-{metyI[2-(4-morfoIinyl)etyl]amino}-l13-tiazoI-4-yl)acetamid; 2- {2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2- {2-t(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-l ,3-tiazoI-2-yl)acetamid; 2-(2-{[3-(dimetylammo)-2-hy(h*oksypropyl]ammo}-l,3-tiaTO isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2- {2-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(2-{[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl— 1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-[2-(adamantylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5 -isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetarnid; N-(5-isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)-2-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl]acetamid; N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(l -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {[2-(4-metyl-l - piperazinyl)etyl]amino} fenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {metyl[2-(4-metyl-l - piperazinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {[2-(4- morfolinyl)etyl]amino} fenyl)acetamid; . N-(5-isopropyl-1,3-tiazoI-2-yl)-2-(4-{metyl[2-(4-morfolin)etyl]amino} fenyl)acetamid; 2- {4-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2- {4-[(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)araino]fenyl} -N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(4- {[3-(dimetylamino)-2-hydroksypropyl]amino} fenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-[4-(l-adamantylamino)-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-y])acetamid; 2- {4-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]fenyI} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(4-{[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]am^^ yl)acetamid; 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)nikotinamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-5-metyl-2-tiofenkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l )3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-4-isoksazolkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-3,5-<hmetyl-4-isoksazolkarboksamid; (dimetylamino)-N-(4-{2-[(5-isoporpyl-l)3-tiazol-2-yl)airiino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; 4-(acetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazoI-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; 4-(dimetyIamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl>l ,3-benzodioksol-5-karboksamid; 4-(aminosulfonyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)arnino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; 2-klor-2,2-difluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid; 2-cyano-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid; 1 -acetyl-N-(4-[(5-isopropyl- l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-4-piperidinkarboksamid; N' 1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)suksinimid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-metoksyacetamid; 3,33-trifluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)propanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino}-2-oksoetyl} fenyl)-2-fenylacetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol^ fenylacetamid; 2-[4-(dimetylammo)fenyl]-N-(4^ oksoetyl} fenyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-(3-pyridinyl)acetamid; N-(4-{2-[(54soporpyl-l,3-tiazol-2-yl)ammo]-2-oksoeryl}fenyl^ tienyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tia2X)l-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-[5-(l-pyrrolidinyl)-2H-1 t2,3,4-tetraazol-2-yl] acetamid; 2- cyklopropyl-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyI} -1,3-tiazoi-2-yl)-2-propynamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazoI-2-yl)-5-metyl-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino)-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-3-metyl-2-butenamid; 3- cykIopentyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol2-yl)ammo]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 (3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-yl)-2-(3-tienyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazot-2-yl)-2-(3-pyridinyl]acetamid; 2,2,2-trilfuor-N-(4-{2-[(5-iwpropyl-1^ tiazol-2-yl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-3-(2-tienyl)propanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazoI-2-yt)-2-(4-pyrdinylsulfanyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazoi-2-yI)-2-(3-prydinyl)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 2-[2-(acetylamino)-l,3-uazol-4-yl]-N-(5-cyklopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N- {5-[(3-hydroksypropyl)(metyl)ammo]-1,3 -tiazol-2-yl} acetamid; 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N- {5-[(2-hydroksyetyl)(metyI)amino]-1,3-tiazol-2-yl}acetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-{5-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]-l,3-ti^ol-2-yl} acetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-{5-[(3-hydroksypropyl)(metyl)ammo]-l,3-ti 2-yl} acetamid; N-(5-cyklopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(dimetylamino)fenyl]acetamid og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Anvendelse ifølge krav 1, hvor pattedyret er et menneske.
13. 2-amino-l,3-tiazolderivat, karakterisert ved at det har formel (f) eller (II): hvor L er en fenylgruppe eller en thiazolylgruppe; R er en aminogruppe eventuelt ytterligere substituert med en eller flere grupper som er like eller forskjellige, valgt fra Ci-Ce alkyl som eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere hydroksy eller Ci-Ce alkylkarbonylgrupper; eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkylgruppe; Ri er hydrogenatom; R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Q-Ce alkylgruppe eller en fenylgruppe, som hver eventuelt er substituert med aminokarbonyl, Ci-Ce alkylaminokarbonyl, di-Ci-Ce alkylaminokarbonyl, amino, Ci-Ce alkylamino, di-Ci-C6 alkylamino, OH, C1-C6 alkoksy, morfolinyl, piperidinyl eller piperazinyl (eventuelt substituert med Ci-Ce alkyl), eller R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 4-morfolinyl-, pyrrolidinyl eller 2-okso-l-pyrrolidmylring; Rt er et Cialkylsulfonyl eller en rettkjedet eller forgrenet Q-Cé alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, CF3-karboksy, Ci-C$ alkoksy, Ci-Ce alkylamino, amino, di- Ci-Ce alkylamino, morfolinyl, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med okso), fenyl eller furyl (eventuelt substituert med hydroksy-Cj-Ce alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av celleproliferative forstyrrelser forbundet med en endret celleavhengig kinaseaktivitet.
14. 2-amino-l,3-tiazolderivat ifølge krav 13, karakterisert ved at det er representert ved formel (I).
15. 2-amino-l,3-tiazolderivat ifølge krav 13, karakterisert v e d at det er representert ved formel (II).
16. 2-amino-l,3-tiazolderivat ifølge krav 13, karakterisert v e d at L er en fenylgruppe; R er en Ci-Ce alkylaminogruppe, hvor Ci-Ce alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med hydroksy eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe; Ri er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. 2-amino-l,3-tiazolderivat ifølge krav 13, karakterisert ved at ved at det er valgt fra gruppen bestående av N-(4- {2-[(-5-isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acrylamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-metylpropanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-naftamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)benzamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-fenylacetamid; N-(4-{2-t(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazoI-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid; 2,2,3,3)3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l)3-tiazol-2-yl)amino]-2HDksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)propanamid, 2-[(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)amino] -2-oksoeddikksyre; 2-fluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-klor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-cyano-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)ammo]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-3-oksobeta-alanin; N' 1 <*->(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)malonamid; 4-[(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-4-okso smørsyre; 2- [2-(glycoloylamino)-l,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; 3-hydroksy-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l>3-tiazol-2-yI)propanamid; 3- amino-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-ti2X)l-2-yl)aimno]-2-oksoetyl}-l)3-tiazol-2-yl)propanamid; 2-ammo-N-(4-[2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 4- hydroksy-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-na^^ 2-yl)butanamid; 4-amino-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyI} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l>3-tiazol-2-yl)amino]-2<)ksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)^ metyl-1 -piperazinyl)acetamid; 2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yI)-2-(l - piperidinyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-[2-(2-okso-l-pyiTOlidmyI)-1,3-tiazol-4-yljacetamid; 2- [4-(dimetylamino)fenyl)-N-(4^ oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-(1H-1,2,3,4-tetra2ol-l-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-5-okso-2-pyrroiidinkarboksamid; N' 1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ^-tiazol^-yl)suksinamid; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-N-(4-{2-[(5-^ oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)proponamid; 1- acetyl-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2^ yl)-4-piperidinkarboksamid; 2- [2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 4- klor-N-(4-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)butanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trilfuor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; 2-(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropy1-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yI)-2-(2-{[-(4-metyl-l -piperazinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(2- {metyl [2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)acetamid; N-(5-isoporpyl-l,3-uazol-2-yl)-2-(2-{[2-(^ yl)acetamid; N-(5-isopropyl-1,3-tiazoI-2-yl)-2-(2- {metyl [2-(4-morfolinyl)etyl]amino}-1,3-tiazol-4-yl)acetamid; 2-{2-[(2,3-dmydixtksypropyl)aimno]-l,3-tiazol-4-yl}-N-(5-isopropy 2-yl)acetamid; 2- {2-t(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)ammo]-1,3-tiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(2-{[3-(dimetylamino)-2-hydroksypropyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2- {2-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(2- {[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl— 1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-[2-(adamantylammo)-1,3-tiazol-4-yl] -N-(5 -isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)ac«tamid; N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(4-metyl-l -piperazinyl)fenyl]acetamid; N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid; N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-( 1 -pyrrolidmyl)fenyl]acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {[2-(4-metyl-l - piperazinyl)etyl]amino} fenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-(4-{metyl[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazoI-2-yl)-2-(4- {[2-(4- morfolinyl)etyl]amino}fenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2-(4- {metyl[2-(4-morfolin)etyl]amino} fenyl)acetamid; 2- {4-[(2,3-dihydroksypropyI)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2- {4-[(2,3-dihydroksypropyl)(metyl)amino]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(4-{[3-(dimetylamino)-2-hydiX)ksyporpyl]amino}fenyl)-N-(5-isopropyl-l,3 tiazol-2-yl)acetamid; 2-[4-(l -adamarttylamino)-N-(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2- {4- [(2-amino-2-oksoetyl)amino] fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)acetamid; 2-(4- {[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl] amino} fenyl)-N-(5-isopropyl-1,3 -tiazol-2-yl)acetamid; 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-t(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)nikotinamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-tiofenkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l .S-tiazol^-yOaminol^-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-2-pyrazinkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino] -2-oksoetyl} fenyl)-5-metyl-4-isoksazolkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl- l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-3,5-dimetyl-4-isoksazolkarboksamid; (dimetylaarino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-itazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; 4-(acetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; 4-(dimetylamino)-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyt}fenyl)benzamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-l ,3-benzodioksol-S -karboksamid; 4-(aminosulfonyl)-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)benzamid; 2-klor-2,2-difluor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid; 2-cyano-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid; 1 -acetyl-N-(4-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-4-piperidinkarboksamid; N* 1 '-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)suksinimid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ^-tiazoW-ylJamino^-oksoetyl} fenyl)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trifluor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-13-tiazol-2-yl)aniino]-2-oksoetyt} fenyl)propanamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-fenylacetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 (3-tia2ol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)-2-metoksy-2-fenylacetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-n^ol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} fenyl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ^-tiazol^-yOaminol^-oksoctyl} fenyl)-2-(3-pyridinyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)ainino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-(3-tienyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isoporpyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}fenyl)-2-[5-(l-pyn^lidinyl)-2H-l,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid; 2-cyklopropyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- (2-[(5-isopropyl-1,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-5-rnetyl-2-pyrazinkarboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tia2ol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-propynamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-itazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tia2ol-2-yl)-metyl-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l,3-tiazoI-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-{2-[(5-isopn>pyl-l,3-itazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-13-tiazol-2-yl)^ metyl-2-butenamid; 3-cyklopentyl-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)propanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(3-tienyl)acetamid; N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyljacetamid; 2,2,2-trilfuor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-1 ^-tiazoW-ylJaminoj^-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l .S-tiazol^-yOaminoJ^-oksoetyl}-1,3-tiazol-2-yl)-3-(2-tienyl)propanamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-tiazol-2-yl)amino]-2-oksoetyl}-l ,3-tiazol-2-.yl)-2-(4-pyrdinylsulfanyl)acetamid; N-(4- {2-[(5-isopropyl-l,3-tiazol-2-yl)ammo]-2-oksoetyl} -1,3-tiazol-2-yl)-2-(3-prydinyl)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 2-[2-(acetylamino)-l,3-tiazol-4-yl3-N-(5<ykIopropyl-l,3-itazol-2-yl)acetamid; 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N- {5-[(3-hydroksypropyl)(mety1)amino]-1,3-tiazol-2-yl} acetamid; 2-[2-(acetylamino)-1,3-tiazol-4-yl]-N- {5-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]-l,3-tiazol-2-yl} acetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyI]-N-{5-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino3-13-tiazol-2-yl} acetamid; 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-^ 2-yl}acetamid; N-(5-cyklopropyl-l,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(dimetylaimno)fenyl]acetamid farmasøytisk akseptable salter derav.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-ammo-l,3~tiazolderivatet ifølge krav 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den innbefatter: omsetning av en forbindelse representert ved formel (III): med en forbindelse representert ved formel (IV): hvor R, L, R|, R2 og R3 er som definert i krav 13, og Z er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe, for fremstilling av et 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I), hvor R, L, Ri. R2 og Rj er som definert i krav 13.
1°. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-l,3-itazolderivat ifølge krav 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den innbefatter: omsetning av en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (V): hvor R, Ri, L og R4 er som definerti krav 13, og X er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe for fremstilling av et 2-amino-1,3-tiazolderivat representert ved formel (II), hvor R, L, Ri og R4 er som definert i krav 13.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-l,3-tiazolderivatet ifølge krav 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den innbefatter: omsetning av et 2-ammo-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I), hvor begge eller minst en av R2 og R3 er et hydrogenatom, med en forbindelse representert ved formel (VI): hvor R<*> har betydningene til R2 eller R3, men er forskjellig fra hydrogen, og Y er en egnet avspaltningsgruppe, for fremstilling av et 2-amino-l,3-tiazolderivat av formel (I) hvor begge eller minst en av R2 og R3 er forskjellig fra hydrogen; og eventuelt, omdannelse av et 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I) eller (II) til et annet 2-amino-l,3-tiazolderivat representert ved formel (I) eller (II), og/eller til et salt derav.
21. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter 2-amino-l,3-tiazolderivatet ifølge krav 13, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller fortynningsmiddel.
NO20020683A 1999-08-12 2002-02-11 Arylmetyl karbonylamino tiazolderivater og deres anvendelse for fremstilling av anttumormidler, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelsene og farmasoytisk preparat inneholdende forbindelsene. NO323576B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/372,832 US6114365A (en) 1999-08-12 1999-08-12 Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
PCT/IB2000/001423 WO2001014353A1 (en) 1999-08-12 2000-08-11 Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives and their use as antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020683D0 NO20020683D0 (no) 2002-02-11
NO20020683L NO20020683L (no) 2002-04-10
NO323576B1 true NO323576B1 (no) 2007-06-11

Family

ID=23469806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020683A NO323576B1 (no) 1999-08-12 2002-02-11 Arylmetyl karbonylamino tiazolderivater og deres anvendelse for fremstilling av anttumormidler, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelsene og farmasoytisk preparat inneholdende forbindelsene.

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6114365A (no)
EP (1) EP1204649B1 (no)
JP (1) JP4864260B2 (no)
KR (2) KR100773709B1 (no)
CN (1) CN100410245C (no)
AP (1) AP1853A (no)
AT (1) ATE375987T1 (no)
AU (1) AU782882B2 (no)
BG (1) BG65484B1 (no)
BR (1) BR0013281A (no)
CA (1) CA2381097C (no)
CY (1) CY1107108T1 (no)
CZ (1) CZ303138B6 (no)
DE (1) DE60036803T2 (no)
DK (1) DK1204649T3 (no)
EA (1) EA005375B1 (no)
EE (1) EE04939B1 (no)
ES (1) ES2295056T3 (no)
GE (1) GEP20053475B (no)
HK (1) HK1054233B (no)
HR (1) HRP20020127B1 (no)
HU (1) HUP0202492A3 (no)
IL (2) IL147924A0 (no)
IS (1) IS2594B (no)
MA (1) MA25433A1 (no)
MX (1) MXPA02001508A (no)
NO (1) NO323576B1 (no)
NZ (1) NZ517236A (no)
OA (1) OA12047A (no)
PT (1) PT1204649E (no)
RS (1) RS50300B (no)
SI (1) SI1204649T1 (no)
SK (1) SK287373B6 (no)
UA (1) UA72538C2 (no)
WO (1) WO2001014353A1 (no)
ZA (1) ZA200201117B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020150921A1 (en) * 1996-02-09 2002-10-17 Francis Barany Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
US6407103B2 (en) 1998-04-21 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US7125875B2 (en) * 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
TR200102969T2 (tr) * 1999-04-15 2002-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri.
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20040048844A1 (en) * 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
AU2002215053A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
WO2002044174A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl) indeno[1,2-c]pyrazol-4-one derivatives as cdk inhibitors
CA2430376A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 David J. Carini Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1347971B1 (en) * 2000-12-21 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
ATE315555T1 (de) 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
NZ530524A (en) * 2001-07-19 2006-12-22 Pharmacia Italia S Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US7087768B2 (en) * 2001-09-27 2006-08-08 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
BR0215212A (pt) * 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP1531815B1 (en) * 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
EP1594866A1 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives
BRPI0407618A (pt) * 2003-02-21 2006-02-21 Pfizer derivados de tiazole amino substituidos com cicloalquilo contendo n e composições farmacêuticas para inibição da proliferação celular e métodos para a sua utilização
US20060229346A1 (en) * 2003-03-31 2006-10-12 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
FR2857664B1 (fr) * 2003-07-15 2007-12-14 Oreal Nouveaux derives thiazoles et utilisation de ces derives pour la teinture des fibres keratiniques
WO2005014591A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-17 L'oreal 2-acylamino or 2-sulfonylamino-1, 3-thiazoles as couplers for the oxidation dyeing of keratin fibres
US7351727B2 (en) * 2003-09-02 2008-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US20050074424A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Lev Salnikov Using polyion polymers with glucose infusion for a cancer selective chemotherapy compound and method
US20070196395A1 (en) * 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0506662B8 (pt) * 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
CA2584493A1 (en) 2004-06-18 2006-01-05 Gpc Biotech, Inc. Kinase inhibitors for treating cancers
EP1621539A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621536A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
MX2007001727A (es) * 2004-08-13 2007-04-20 Genentech Inc Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos.
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
EP2029138A1 (en) * 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7999114B2 (en) * 2005-07-08 2011-08-16 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
CN101263131B (zh) * 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
JP2010515701A (ja) * 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
AU2008204530B2 (en) * 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
ES2369617T3 (es) * 2007-02-13 2011-12-02 Ab Science Procedimiento para la síntesis de compuestos de 2-aminotiazol como inhibidores de la quinasa.
US8450348B2 (en) * 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
WO2009151683A2 (en) 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2370436A1 (en) 2008-11-13 2011-10-05 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
AR075899A1 (es) * 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
EP2440556A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
DE102009043260A1 (de) * 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
HU0900798D0 (en) 2009-12-21 2010-03-01 Vichem Chemie Kutato Kft 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
US8883793B2 (en) 2010-12-29 2014-11-11 Development Center For Biotechnology Tubulin inhibitors and methods of using the same
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
CN103387551B (zh) 2012-05-11 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑类化合物及其用途
EP2887943B1 (en) 2012-08-23 2017-12-06 Virostatics Srl Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
PT3777855T (pt) 2016-04-11 2023-01-10 Genfit Métodos de tratamento para doenças fibróticas
US11040945B2 (en) 2017-12-06 2021-06-22 Lin Bioscience Pty Ltd. Tubulin inhibitors
EP3746422A4 (en) * 2018-02-01 2021-06-09 The University Of Sydney ANTI-CANCER COMPOUNDS
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
WO2020193431A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel inhibitors of histone deacetylase 10
EP3712127A1 (en) 2019-03-22 2020-09-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel inhibitors of histone deacetylase 10
WO2021060888A2 (ko) * 2019-09-25 2021-04-01 한국원자력의학원 신규 트리플루오로메틸페닐피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물
EP4104835A4 (en) * 2020-02-10 2024-05-01 Juntendo Educational Foundation TYPE-2 RYANODINE RECEPTOR ACTIVITY INHIBITOR
CN115322208B (zh) * 2021-05-10 2023-04-11 中国药科大学 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途
AU2023239988A1 (en) * 2022-03-22 2024-10-10 Autotelic Bio Inc. Thiazole derivative compound and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL263812A (no) * 1960-04-20
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
JPH1095777A (ja) * 1996-07-31 1998-04-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
PL342447A1 (en) 1997-10-27 2001-06-04 Agouron Pharma Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO1999065884A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
TR200102969T2 (tr) * 1999-04-15 2002-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri.
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6992081B2 (en) * 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
SE0102440D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compound
DE60221627D1 (de) * 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
TWI336696B (en) * 2003-01-27 2011-02-01 Astellas Pharma Inc Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE60036803T2 (de) 2008-07-24
RS50300B (sr) 2009-09-08
EE200200064A (et) 2003-04-15
IL147924A (en) 2008-03-20
KR100827563B1 (ko) 2008-05-07
HK1054233A1 (en) 2003-11-21
BG65484B1 (bg) 2008-09-30
HK1054233B (zh) 2009-05-29
CZ303138B6 (cs) 2012-04-25
CY1107108T1 (el) 2012-10-24
EA200200247A1 (ru) 2002-08-29
NZ517236A (en) 2004-11-26
ATE375987T1 (de) 2007-11-15
MXPA02001508A (es) 2003-07-21
UA72538C2 (en) 2005-03-15
IL147924A0 (en) 2002-08-14
NO20020683D0 (no) 2002-02-11
AU7440000A (en) 2001-03-19
CN1425009A (zh) 2003-06-18
YU9702A (sh) 2004-11-25
CA2381097C (en) 2009-06-16
DE60036803D1 (de) 2007-11-29
AP1853A (en) 2008-05-29
BG106481A (en) 2002-09-30
PL353588A1 (en) 2003-12-01
AP2002002441A0 (en) 2002-03-31
EA005375B1 (ru) 2005-02-24
IS2594B (is) 2010-03-15
ES2295056T3 (es) 2008-04-16
HUP0202492A3 (en) 2004-12-28
AU782882B2 (en) 2005-09-08
GEP20053475B (en) 2005-03-25
OA12047A (en) 2006-05-02
CZ2002486A3 (cs) 2002-11-13
EP1204649A1 (en) 2002-05-15
JP2003507461A (ja) 2003-02-25
US20050004120A1 (en) 2005-01-06
KR100773709B1 (ko) 2007-11-09
EE04939B1 (et) 2007-12-17
CN100410245C (zh) 2008-08-13
KR20070074003A (ko) 2007-07-10
KR20020060159A (ko) 2002-07-16
SK287373B6 (sk) 2010-08-09
PT1204649E (pt) 2008-01-10
US6784198B1 (en) 2004-08-31
NO20020683L (no) 2002-04-10
WO2001014353A1 (en) 2001-03-01
HRP20020127B1 (en) 2010-08-31
HRP20020127A2 (en) 2003-04-30
IS6264A (is) 2002-02-11
EP1204649B1 (en) 2007-10-17
JP4864260B2 (ja) 2012-02-01
SI1204649T1 (sl) 2008-02-29
HUP0202492A2 (hu) 2002-11-28
ZA200201117B (en) 2003-04-30
US6114365A (en) 2000-09-05
BR0013281A (pt) 2002-06-18
MA25433A1 (fr) 2002-04-01
DK1204649T3 (da) 2007-12-03
SK1802002A3 (en) 2003-05-02
CA2381097A1 (en) 2001-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323576B1 (no) Arylmetyl karbonylamino tiazolderivater og deres anvendelse for fremstilling av anttumormidler, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelsene og farmasoytisk preparat inneholdende forbindelsene.
AU766193B2 (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
SK4752001A3 (en) 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU2002325860B2 (en) Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2002325860A1 (en) Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1724270A2 (en) Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees