JP2002518380A - サイクリン依存キナーゼの炭素置換アミノチアゾール抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化７５】 （式中、Ｒ¹およびＡは明細書の記載と同意義である）の化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容しうる塩を提供する。かかる化合物（Ｉ）はたんぱくキナーゼ抑制剤であって、増殖疾患、たとえば癌、炎症および関節炎の処置に有用である。またこの化合物（Ｉ）は、アルツハイマー病や心臓血管病の処置にも使用しうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の簡単な説明） 本発明は、下記式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩に
指向される。式（Ｉ）中、および本明細書を通じて使用される各記号は、以下に
示す意味を有する。

【化３５】

【０００２】 Ｒ¹はＲ²、ＣＯＲ³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ²Ｒ³、ＣＯＯＲ²またはＳＯ₂Ｒ²； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
アルキルまたはヘテロアリールアルキル； Ｒ³はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキルまたはヘテロアリールアルキル； Ａは

【化３６】 ここで、ｎは０、１または２、ｍは１または２、但し、ｎとｍが共に２の場合は
あり得ず、または

【化３７】 ここで、ｉおよびｊは０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹは
必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン、または原子数３〜７のシク
ロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環のいずれか２つの隣接する炭素原子； Ｒ⁴は炭素原子２以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＲ⁹、但し、Ｒ¹がア
セチルまたはプロピオニルおよびＹがアルケンのとき、Ｒ⁴はニトロフリルまた
は２−キノリニルになり得ず； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ¹²Ｒ¹³、チオまたはアルキルチオ、
但し、かかるヘテロ原子基（heteratom group）の１個のみがいずれか１つの炭
素原子に結合する； Ｒ⁹は

【化３８】 ここで、ＺはＯ、ＮＲ¹⁴またはＳ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、Ｈ、ア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル
オキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、カルバ
モイル、ウレイド、チオまたはアルキルチオ； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
ールアルキル である。

【０００３】 式（Ｉ）の化合物は、たんぱくキナーゼ抑制剤であって、増殖疾患、たとえば
癌、炎症および関節炎の処置に有用である。また、これらの化合物は、アルツハ
イマー病や心臓血管病の処置にも有用である。

【０００４】 （発明の説明） 本発明は、式（Ｉ）の化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物
の使用方法を提供する。 本発明化合物の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定
義は、特定の場合に他に特別な限定のない限り、本明細書を通じて個別的にまた
は大なる基の一部として用いられる語句に適用される。 注目すべき点は、不十分な原子価を持ついずれのヘテロ原子も、その原子価を
満足するための水素原子を有するものと仮定されることである。

【０００５】 カルボキシレートアニオンとは、陰荷電基−ＣＯＯ^-を指称する。 語句“アルキル”または“ａｌｋ”とは、他に特別な規定のない限り、１〜１
２個の炭素原子を含有する１価のアルカン（炭化水素）誘導基を指称する。アル
キル基は、必要に応じて置換された直鎖、分枝鎖または環式の飽和炭化水素基で
ある。アルキル基は、置換されるとき、有効ないずれの結合点でも、４個までの
置換基、定義されるＲで置換されてよい。アルキル基がアルキル基で置換されて
いると仮定すれば、これは“分枝状アルキル基”と置き換えて用いられる。非置
換のかかる基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，２−トリメチルペンチル
、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。置換基の具体例とし
ては、これらに限定されるものでないが、１個以上の以下に示す基、すなわち、
ハロ（たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（たとえばＣＣｌ₃または
ＣＦ₃）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）
、アルキルオキシカルボニル（−ＣＯＯＲ）、アルキルカルボニルオキシ（−Ｏ
ＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ₂）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣ
ＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、アミジニル（−ＣＮＨＮＨＲまた
は−ＣＮＲＮＨ₂）、またはチオール（−ＳＨ）が挙げられる。また定義のアル
キル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合または１つ以上の炭素−炭素三重結合
を有していてもよい。

【０００６】 語句“アルケニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を有する、直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素基を指称する。 語句“アルキニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素
−炭素三重結合を有する、直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素基を指称する。 シクロアルキルは、炭素原子間に交互するもしくは共鳴する二重結合を有しな
い、３〜１５個の炭素原子を含有するアルキルの１種である。これは、１〜４つ
の環を含有しうる。非置換のかかる基の具体例としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。置換基の具体例と
しては、１個以上の以下に示す基、すなわち、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアル
キルチオが挙げられる。

【０００７】 本発明で用いる語句“アルコキシ”または“アルキルチオ”は、それぞれ酸素
結合基（−Ｏ−）または硫黄結合基（−Ｓ−）を介して結合する上記アルキル基
を意味する。 スルホキシドおよびスルホンは、それぞれ−ＳＯ−または−ＳＯ₂−結合基で
結合する基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中
、Ｒ基は直鎖または分枝鎖のＣ_{1 〜 6}アルキル基である）で示される。

【０００８】 語句“アルキルカルボニル”とは、カルボニル基を介して結合するアルキル基
を指称する。 本発明で用いる語句“アルキルカルボニルオキシ”は、酸素結合基を介して結
合するアルキルカルボニル基を意味する。 本発明で用いる語句“アリールアルキル”は、芳香族環が上記アルキル基に結
合したものを意味する。

【０００９】 語句“アリール”とは、モノ環式またはジ環式芳香族環を指称し、たとえばフ
ェニル、置換フェニル等、並びにナフチル、フェナントレニルなどの縮合した基
が挙げられる。すなわち、アリール基は、隣接炭素原子間または適当なヘテロ原
子間に交互する（共鳴する）二重結合を持ち、少なくとも６個の原子を有する少
なくとも１つの環を含有し、かかる環は５つまでで２２個以下の原子を含有して
存在する。アリール基は、必要に応じて１個以上の基で置換されてよく、かかる
置換基としてはこれらに限定されないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、ト
リフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ
＝０、１、２）またはチオールが挙げられる。

【００１０】 語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮ
を含有する、５または６個の環原子を有するモノ環式芳香族炭化水素基、または
８〜１０個の原子を有するジ環式芳香族基を指称し、ここで、炭素または窒素原
子が結合点、および１または２個の追加の炭素原子が必要に応じて、ＯまたはＳ
から選ばれるヘテロ原子に交換され、および１〜３個の追加の炭素原子が必要に
応じて窒素ヘテロ原子に交換され、かかるヘテロアリール基は必要に応じて上記
の如く置換されてよい。ヘテロアリール基の具体例としては、チエニル、フリル
、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾ
リル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾ
リル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジナール、トリアジニ
ルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリ
ル、ベンゾフラザニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。置換基の具体
例としては、１個以上の以下に示す、すなわち、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、トリ
フルオロメチル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルＳ（Ｏ）
ｍ（ｍ＝０、１、２）またはチオールが挙げられる。

【００１１】 語句“ヘテロアリールリウム”とは、第４級化窒素原子、すなわち陽電荷を有
するヘテロアリール基を指称する。 語句“ヘテロシクロアルキル”とは、環中の炭素原子の１個がＯ、ＳまたはＮ
から選ばれるヘテロ原子に交換され、および３個までの追加の炭素原子が上記ヘ
テロ原子に交換されてよい、シクロアルキル基（非芳香族）を指称する。

【００１２】 語句“第４級化窒素”とは、４価の陽荷電窒素原子を指称し、たとえば、テト
ラアルキルアンモニウム基（たとえばテトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピ
リジニウム）における陽荷電窒素、プロトンを付加したアンモニウム種（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）における陽荷電窒
素、アミンＮ−オキシド体（たとえばＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、
ピリジン−Ｎ−オキシド）における陽荷電窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウ
ム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）における陽荷電窒素が挙げられる。 語句“ヘテロ原子”は、それぞれ独立して選ばれるＯ、ＳまたはＮを意味する
。 語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素または沃素を指称
する。

【００１３】 官能基が“保護された”との語句が付されているとき、これは該基が保護部位
での望ましくない副反応を妨げるために変性形状にあることを意味する。本発明
化合物に対する適当な保護基は、当業者のレベルを考慮し、かつ標準的教科書、
たとえばＧreene Ｔ．Ｗ．らの「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynt
hesis」（ウイリィ、ニューヨーク、１９９１年）を参考すれば認識されるであ
ろう。

【００１４】 本発明化合物の無機または有機酸との塩の適当な具体例は、塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、リン酸塩である。なお、医薬用途には適さないが、たとえば遊離の本発
明化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩の単離または精製のために使用
できる塩も含まれる。

【００１５】 本発明化合物の立体異性体の全ては、混合物または純粋もしくは実質的純粋形
状のいずれかで意図される。本発明化合物の定義の中に、全ての可能な立体異性
体およびその混合物が含まれる。まさしく特に、ラセミ体や規定活性を有する単
離した光学異性体が含まれる。ラセミ体は、物理的方法、たとえば分別結晶法、
ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶法またはキラルカラムクロマトグラ
フィーによる分離法によって分割することができる。個々の光学異性体は、ラセ
ミ混合物から、通常の方法、たとえば光学活性酸による塩形成、次いで結晶化に
よって得ることができる。

【００１６】 本発明化合物の立体配置異性体の全ては、混合物または純粋もしくは実質的純
粋形状のいずれかで意図される。本発明化合物の定義の中には、まさしく特に、
シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、並びにシクロアルキル
またはヘテロシクロアルキル環のシスおよびトランス異性体が含まれる。

【００１７】 式（Ｉ）の本発明化合物の溶媒化合物（たとえば水和物）も、本発明の技術的
範囲に属することを理解すべきである。溶媒和の方法は、概して当該分野で知ら
れている。従って、本発明化合物は、遊離または水和物形状で存在し、かつ以下
に示す反応式で例示される方法によって得ることができる。

【００１８】 式（Ｉ）の本発明化合物の合成は、「Ｆarmaco」（４４、１０１１、１９８９
年）およびその参考文献に記載の手順に従って製造した、下記式（ＩＩ）（反応
式１）の公知アルデヒドを用いて行なうことができる。該アルデヒド（ＩＩ）を
（Ｒ²ＣＯ）₂ＯまたはＲ¹−Ｌ（ここで、Ｌはハロゲンまたはスルホネートエス
テルなどの脱離可能基である）で処理して、下記式（ＩＩＩ）の化合物を生成す
る。化合物（ＩＩＩ）をリン安定化アニオン、たとえば下記式（ＩＶ）のホスホ
ネートまたは塩基存在下のヴイッティッヒ試薬と縮合させて、下記式（Ｖ）の化
合物（すなわち、Ａがシスまたはトランス異性体のいずれかで存在するアルケン
を含有する、式（Ｉ）の化合物）を生成する。別法として、式（Ｖ）の化合物は
、先ず化合物（ＩＩ）をホスホネート（ＩＶ）または塩基存在下のヴイッティッ
ヒ試薬と反応させ、次いで得られる生成物を（Ｒ²ＣＯ）₂ＯまたはＲ¹−Ｌで処
理することによっても製造しうる。

【００１９】 反応式１：

【化３９】 なお、ｏｒは“または”と訳す、以下同様。 式（Ｖ）の化合物は、下記反応式２で示されるように、他の化合物（Ｉ）に変
換しうる。たとえば、化合物（Ｖ）をＰｄ／Ｃ上のＨ₂などの作用物質で処理し
て、下記式（ＶＩ）の飽和化合物（これは式（Ｉ）の化合物）を生成する。別法
として、化合物（Ｖ）をジメチルジオキシランまたはｍ−クロロ過安息香酸など
の作用物質でエポキシ化して、下記式（ＶＩＩ）のエポキシド（これは、Ｙがオ
キシランの炭素原子である式（Ｉ）の化合物）を生成する。またかかるオレフィ
ンを、ＺｎＣｕＣＨ₂またはジアゾメタンなどの作用物質でシクロプロパン化す
ることにより、下記式（ＶＩＩＩ）のシクロプロパン化合物（これはＹがシクロ
プロパンである式（Ｉ）の化合物）を生成しうる。

【００２０】 反応式２：

【化４０】 また式（ＩＩＩ）の化合物は、酸素を含有するＲ⁷またはＲ⁸基を有する式（Ｉ
）の化合物に変換しうる（下記反応式３）。たとえば、式：Ｒ”−Ｍ（ここで、
Ｒ”＝Ｒ⁴（Ｒ⁵Ｒ⁶Ｃ）ｉ−またはＲ⁴（Ｒ⁵Ｒ⁶Ｃ）ｉ−Ｙ−、およびＭ＝金属）
の有機金属試薬の添加により、下記式（ＩＸ）の化合物（すなわち、Ｒ⁷＝ヒド
ロキシおよびＲ⁸＝Ｈの式（Ｉ）の化合物）を生成する。 Ｗ−Ｌ（ここで、Ｗ＝アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、およびＬ＝ハロゲン
またはスルホネートエステルなどの脱離可能基）を用い、下記式（ＩＸ）の化合
物のヒドロキシル基のアルキル化によって、下記式（Ｘ）のエーテル（すなわち
、Ｒ⁷＝アルコキシの式（Ｉ）の化合物）を生成する。

【００２１】 反応式３：

【化４１】 本発明化合物（Ｉ）の固相合成に使用しうる手順を、下記反応式４で略述する
。下記式（ＸＩＩ）で示されるような塩化ベンジルレジン（resin）を、式（Ｉ
ＩＩ）（ここで、Ｒ¹＝ＣＦ₃ＣＯ）のアミノチアゾールでアルキル化することに
より、下記式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。リン安定化アニオン、た
とえば式（ＩＶ）の化合物とカップリング反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）のア
ルケンを生成し、これをホウ水素化ナトリウムなどの還元剤、または水酸化ナト
リウムなどの塩基で脱保護して、下記式（ＸＩＶ）のアミンを得る。このアミン
（ＸＩＶ）をＲ¹−Ｌまたは（Ｒ²ＣＯ）₂Ｏと反応させて、下記式（ＸＶ）の化
合物を得、次いでトリフルオロ酢酸でレジンを開裂することにより、式（Ｖ）の
化合物（これはＹがアルケンの式（Ｉ）の化合物である）を得ることができる。
また式（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物は、出発物質としてアルデヒド（ＸＩＩ）
を用い、反応式３に示すものに類する化学によっても、固相での合成が可能であ
る。

【００２２】 反応式４：

【化４２】

【００２３】 Ｒ⁴＝Ｒ⁹の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアルデヒドから合成しうる（
下記反応式５）。これらのアルデヒドをホウ水素化ナトリウムなどの作用物質で
還元して、下記式（ＸＶＩ）のアルコールを得、これをｐ−トルエンスルホニル
クロリドなどの作用物質および塩基または塩化チオニルで処理することにより、
下記式（ＸＶＩＩ）（ここで、Ｌはハロゲンまたはスルホネートエステルなどの
脱離可能基である）の化合物に変換することができる。下記式（ＸＶＩＩＩ）の
ジアルキルマロネートエステルのアニオンを、式（ＸＶＩＩ）の化合物でアルキ
ル化することにより、下記式（ＸＩＸ）（ここで、Ｗ＝アルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールア
ルキル）のジエステルが形成しうる。これらのジエステルをケン化し、脱カルボ
キシル化して下記式（ＸＸ）の酸を形成し、これを式（ＸＸＩ）のアミンとカッ
プリング反応させて、下記式（ＸＸＩＩ）のアミドを得る。これらのアミドをＰ
ＯＣｌ₃などの脱水剤に暴露して環化を行い、Ｚ＝Ｏの式（Ｉ）の化合物である
式（ＶＩ）の化合物を形成しうる。

【００２４】 反応式５：

【化４３】

【００２５】 Ｒ⁴＝Ｒ⁹およびＹ＝アルキニルまたはＺ−アルケニルの式（Ｉ）の化合物は、
下記式（ＸＸＩＩＩ）で示されるようなハロメチルオキサゾール化合物から製造
することができる（下記反応式６）。塩素の置換により、アセテート（ＸＸＩＶ
）を得た後、塩基性加水分解および酸化を行って、２−オキサゾリルアルデヒド
（ＸＸＶＩ）を得る。このアルデヒドを四臭化炭素やトリフェニルホスフィンな
どの試薬で処理して、ジブロモオレフィン（ＸＸＶＩＩ）を得る。強塩基による
ＨＢｒの除去後、リチウム処理（lithiation）を行い、アセチレンアニオンの反
応をトリブチル錫クロリドで抑えて、アセチレンスタナン（ＸＸＶＩＩＩ）を得
、次いで２−ヨードアミノチアゾール（ＸＸＩＸ）とカップリング反応させて、
Ｒ⁴＝Ｒ⁹およびＹ＝アルキニルの式（Ｉ）の化合物である、下記式（ＸＸＸ）の
化合物を得る。このアセチレン化合物（ＸＸＸ）を水素添加して、シスオレフィ
ン（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）を得、これらはＲ⁴＝Ｒ⁹およびＹ＝Ｚ−ア
ルケニルの式（Ｉ）の化合物である。

【００２６】 反応式６：

【化４４】

【００２７】 Ｒ¹＝Ｒ²の式（Ｉ）の化合物は、下記反応式７に示される方法で製造しうる。
５−ホルミル−２−アミノチアゾール（ＩＩ）を、ｔＢｕＯＮＯなどのニトロソ
化剤およびＣｕＢｒ₂と反応させて、２−ブロモ誘導体（ＸＸＸＩＶ）を形成す
る。反応式１に記載の操作に従って、アルデヒドをホスホネート（ＩＶ）または
塩基存在下のヴイッティッヒ試薬と反応させて、式（ＸＸＸＶ）のオレフィンを
得る。この２−ブロモオレフィン（ＸＸＸＶ）を水素化ナトリウムなどの塩基の
存在下、式：Ｒ₂ＮＨ₂の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（Ｒ¹
＝Ｒ²およびＹ＝アルケニルの式（Ｉ）の化合物）を得る。

【００２８】 反応式７：

【化４５】 別法として、Ｒ¹＝Ｒ²およびＹ＝アルケニルの式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、
下記反応式８に従って製造しうる。化合物（ＩＩ）のアミノ基を、ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートなどの試薬で保護して、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得た後、ホ
スホネート（ＩＶ）または塩基（たとえばアルコキシドまたは水素化ナトリウム
）存在下のヴイッティッヒ試薬と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を
得る。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を塩基の存在下、Ｒ²Ｌ（ここで、Ｌはハロま
たはスルホネートなどの脱離可能基である）で処理した後、保護基を脱離して、
Ｒ¹＝Ｒ²およびＹ＝アルケニルの式（Ｉ）の化合物である、式（ＸＸＸＶＩ）の
化合物を得る。

【００２９】 反応式８：

【化４６】 式：Ｒ⁴ＣＨ₂Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂の化合物は、式：Ｒ⁴ＣＨ₂Ｌ（ここで、Ｌ
はハロゲンまたはスルホネートエステルなどの脱離可能基である）の化合物から
、トリエチルホスファイトと共に加熱することによって製造することができる。
Ｚ＝Ｏの式：Ｒ⁹−Ｌの化合物は、実施例２／Ｅに従って、ＬＣＨ₂ＣＮから製造
することができる。 反応式１〜７の出発化合物は、商業上入手可能か、あるいは当業者にとって公
知の方法で製造することができる。 式（Ｉ）の化合物の全ては、本明細書に記載の操作を改変することによって製
造しうる。

【００３０】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ｒ¹がＲ²、ＣＯＲ³、またはＣＯＮＲ²Ｒ³； Ｒ²がアルキル、アリール、またはヘテロアリール； Ｒ³がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または
ヘテロアリールアルキル； Ａが

【化４７】 ここで、ｎが０、１、２、ｍが１、２、または

【化４８】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン、またはシクロアルキル環の
いずれか２つの隣接する炭素原子； Ｒ⁴が炭素数２以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈ、またはアルキル； Ｒ⁹が

【化４９】 ここで、ＺがＯ； Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル である化合物である。

【００３１】 本発明に係る化合物は薬理学的特性を有し、特に式（Ｉ）の化合物は、たんぱ
くキナーゼ、たとえばｃｄｃ２（ｃｄｋ１）、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４などのサ
イクリン依存キナーゼ（ｃｄｋｓ）の抑制剤である。これら新規な化合物（Ｉ）
は、増殖疾患、たとえば癌、炎症、関節炎、アルツハイマー病および心臓血管病
の療法に有用であることが予期される。また、これらの化合物は、局所性および
全身性真菌感染の処置にも使用しうる。

【００３２】 さらに詳しくは、化合物（Ｉ）は、これらに限定されるものでないが、以下に
示すものを含む種々の癌の処置に有用である： 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺
および皮膚のそれらを含む癌種； 急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リ
ンパ様血統の造血腫瘍； 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄白血病を含む、骨髄様血統の造血腫
瘍； 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍；および 黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍
。

【００３３】 細胞増殖の調節におけるｃｄｋｓの重要な役割に基づき、一般に、抑制剤は可
逆細胞増殖抑制作用物質として作用可能で、異常な細胞増殖を特徴とするいずれ
の疾患プロセスも、たとえば神経線維腫症、アテローム性硬化症、肺線維症、関
節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形
成、炎症性腸疾患、移植拒絶、脈管形成および内毒素性ショックの処置に使用し
うるものである。

【００３４】 また化合物（Ｉ）は、タウたんぱくのホスホリル化にｃｄｋ５が必要であると
いう最近の知見によって提案されているように［「J.Biochem.」（１１７、７４
１−７４９、１９９５年）］、アルツハイマー病の処置にも有用である。 さらにまた化合物（Ｉ）は、他のたんぱくキナーゼ、たとえばたんぱくキナー
ゼＣ、her２、rafl、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプタ、ＰＤＧＦレ
セプタ、ＩＧＦレセプタ、Ｐ１３キナーゼ、wee１キナーゼ、Src、Ablの抑制剤
としても作用することができ、従って、他のたんぱくキナーゼに関係する疾患の
処置にも有効である。

【００３５】 また本発明化合物は、公知の抗癌治療（たとえば放射線療法）と、または細胞
増殖抑制および細胞毒作用物質、たとえばこれらに限定されるるものでないが、
ＤＮＡ相互作用物質（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；Ｕ．Ｓ．係属
特許出願Ｎｏ．０８／８０２２３９（１９９７年２月２０日出願）に記載の如き
ファルネシルたんぱくトランスフェラーゼの抑制剤；トポイソメラーゼＩＩ抑制
剤（たとえばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ抑制剤（たとえばＣＰＴ−１１
またはトポテカン）；チューブリン安定化剤（たとえばパクリタキセル、ドセタ
キセルまたはエポチロン化合物）；ホルモン作用物質（たとえばタモキシフェン
）；チミジル酸シンターゼ抑制剤（たとえば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗
物質（たとえばメトキトレキセート）；抗脈管形成作用物質（たとえばアンギオ
スタチン）；およびキナーゼ抑制剤（たとえばher２特異的抗体）と組合せても
、使用することができる。

【００３６】 かかる組合せ製剤を固定用量で配合する場合、本発明化合物を下記用量範囲内
で、また他の医薬的活性作用物質をその承認用量範囲内で使用する。たとえば、
ｃｄｃ２抑制剤オロムシン（olomucine）は、アポプトシス誘発における公知細
胞毒作用物質と相乗作用的に作用することが知られている［「J.Cell Sci.」（
１０８、２８９７、１９９５年）参照］。化合物（Ｉ）は、組合せ配合が不適当
である場合に、公知の抗癌剤あるいは細胞毒作用物質と連続的に使用してもよい
。

【００３７】 ｃｄｃ２／サイクリンＢ１キナーゼ・アッセイ： ³²ＰのヒストンＨＩへの取込みを監視することによって、ｃｄｃ２／サイクリ
ンＢ１キナーゼ活性を判定する。反応組成は、５０ｎｇのバキュロウイルス発現
ＧＳＴ−ｃｄｃ２、７５ｎｇのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−サイクリンＢ１、
１μｇのヒストンＨＩ（ボアリンガー・マンハイム）、０．２μＣｉの³²Ｐγ−
ＡＴＰおよび２５μＭのＡＴＰ／キナーゼ緩衝剤（Tris ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ₂
１０ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、ＤＴＴ０．５ｍＭ）からなる。かかる反応液を３０
℃で３０分間培養し、次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を最終濃度１５％まで
加えて、反応を止め、氷上で２０分間培養する。パッカード・フィルターメート
・ユニバーサル（Packard Filtermate Universal）ハーベスターを用いて、反応
液をＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（Unifilter plate）（パッカード）に
取り入れ、パッカード・トップカウント９６−ウェル（well）液体シンチレーシ
ョン・カウンターにて、フィルターをカウントする［Marshak D.R.、Vanderberg
M.T.、Bae Y.S.、Yu I.J.の「J.of Cellular Biochemistry」（４５、３９１−
４００、１９９１年）参照］。

【００３８】 ｃｄｋ２／サイクリンＥキナーゼ・アッセイ： ³²Ｐの網膜芽腫たんぱくへの取込みを監視することによって、ｃｄｋ２／サイ
クリンＥキナーゼ活性を判定する。反応組成は、２．５ｎｇのバキュロウイルス
発現ＧＳＴ−ｃｄｋ２／サイクリンＥ、５００ｎｇの細菌産生ＧＳＴ−網膜芽腫
たんぱく（ａａ ７７６−９２８）、０．２μＣｉの³²Ｐγ−ＡＴＰおよび２５
μＭのＡＴＰ／キナーゼ緩衝剤（Hepes ５０ｍＭ、ｐＨ８．０、ＭｇＣｌ₂ １
０ｍＭ、ＥＧＴＡ５ｍＭ、ＤＴＴ２ｍＭ）からなる。かかる反応液を３０℃で３
０分間培養し、次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を最終濃度１５％まで加えて
、反応を止め、氷上で２０分間培養する。パッカード・フィルターメート・ユニ
バーサル・ハーベスターを用いて、反応液をＧＦ／Ｃフィルター・プレート（パ
ッカード）に取り入れ、パッカード・トップカウント９６−ウェル液体シンチレ
ーション・カウンターにて、フィルターをカウントする。

【００３９】 ｃｄｋ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性： ³²Ｐの網膜芽腫たんぱくへの取込みを監視することによってｃｄｋ４／サイク
リンＤ１キナーゼ活性を判定する。反応組成は、１６５ｎｇのバキュロウイルス
発現ＧＳＴ−ｃｄｋ４、２８２ｎｇの細菌発現Ｓ−ｔａｇサイクリンＤ１、５０
０ｎｇの細菌産生ＧＳＴ−網膜芽腫たんぱく（ａａ ７７６−９２８）、０．２
μＣｉの³²Ｐγ−ＡＴＰおよび２５μＭのＡＴＰ／キナーゼ緩衝剤（Hepes ５
０ｍＭ、ｐＨ８．０、ＭｇＣｌ₂ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ５ｍＭ、ＤＴＴ２ｍＭ）
からなる。かかる反応液を３０℃で１時間培養し、次いで冷トリクロロ酢酸（Ｔ
ＣＡ）を最終濃度１５％まで加えて、反応を止め、氷上で２０分間培養する。パ
ッカード・フィルターメート・ユニバーサル・ハーベスターを用いて、反応液を
ＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（パッカード）に取り入れ、パッカード・ト
ップカウント９６−ウェル液体シンチレーション・カウンターにて、フィルター
をカウントする［Coleman K.G.、Waulet B.S.、Morissey D.、Mulheron J.G.、S
edman S.、Brinkley P.、Price S.、Wedster K.R.の「J.Biol. Chem.」（２７２
、３０：１８８６９‐１８８７４、１９９７年），“サイクリンＤ、およびｐ１
６結合に必要なＣＤＫ４配列の同定”参照］。

【００４０】 次に挙げる実施例および製造法は、本発明化合物の製造および使用方法を記載
するもので、限定ではなくむしろ例示である。理解すべき点は、特許請求の範囲
で規定される本発明の精神および技術的範囲に属する他の具体例も存在しうるこ
とである。

【００４１】 実施例１ エチル・３−（（Ｅ）−２−アセタミド−チアゾール−５−イル）−アクリレ
ート

【化５０】 Ａ．２−アセタミド−５−ブロモチアゾールの製造 塩化メチレン（１００ｍｌ）およびピリジン（６０ｍｌ）中の２−アミノ−５
−ブロモチアゾール（２２．３ｇ、８５．９ミリモル）の溶液に、攪拌下無水酢
酸（１１ｍｌ）をゆっくりと加える。混合物を２．５時間攪拌し、室温（ｒ．ｔ
．）まで加温し、さらに４時間攪拌する。溶媒のほとんどを減圧除去し、残渣を
酢酸エチルおよび水性ＨＣｌで洗う。次いで有機溶液を水洗し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、濃縮して粗固体を得る。この固体をＥｔ₂Ｏと共にトリチュレートし、
濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗い、乾燥して、２−アセタミド−５−ブロモチアゾールを
固体で得る（１５．１ｇ、８０％、Ｃ₅Ｈ₅ＢｒＮ₂ＯＳ、ＭＳｍ／ｅ２２２（Ｍ
＋Ｈ)⁺）。

【００４２】 Ｂ．エチル・３−（（Ｅ）−２−アセタミド−チアゾール−５−イル）−アク
リレートの製造 ＤＭＦ（３ｍｌ）中のアセタミド−５−ブロモチアゾール（４４０ｍｇ、２．
０ミリモル）、アクリル酸エチル（４００ｍｇ、４ミリモル）およびトリエチル
アミン（３ｍｌ）の混合物を、アルゴン下９０℃にて、Ｐｄ(ｔｏｌ₃Ｐ)₂Ｃｌ₂
（１５０．０ｍｇ）の存在下で２４時間（ｈ）攪拌する。混合物を濃縮し、残渣
を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。溶
液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ＝１００：５）で精製して、エチル・３−（（Ｅ）−２−アセタミド−チアゾ
ール−５−イル）−アクリレート（１００ｍｇ、２１％）を固体で得る（ｍ．ｐ
．２３９〜２４０℃、Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ、ＭＳｍ／ｅ２４０．９（Ｍ＋Ｈ)⁺）。

【００４３】 実施例２ Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
ニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド

【化５１】 Ａ．２−アミノ−チアゾール−５−イルカルボキシアルデヒドの製造 ２−アミノ−チアゾール−５−イルカルボキシアルデヒドは、「Farmaco」（
４４、１０１１、１９８９年）およびその参考文献に記載の操作に従って合成し
た。

【００４４】 Ｂ．２−アセタミド−チアゾール−５−イルカルボキシアルデヒドの製造 ２−アミノ−チアゾール−５−イルカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、３９ミ
リモル）／トルエン（５００ｍｌ）の懸濁液に、無水酢酸（１１．０ｍｌ、１１
７ミリモル）を加える。混合物を１１０℃に５時間加熱する。室温まで冷却する
と、溶液から固体が析出する。反応混合物を減圧濃縮して、２−アセタミド−チ
アゾール−５−イルカルボキシアルデヒドを明褐色固体で得る（６．５ｇ、９８
％、Ｃ₆Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ、ＭＳｍ／ｅ １７１（Ｍ＋Ｈ)⁺）。

【００４５】 Ｃ．ジアゾメタンの製造 注意：ジアゾメタンは潜在的に爆発物である。なお、プラスチック容器または
ひっかき傷のないガラス器具を用いるのに、注意を払うべきである。 ＫＯＨ固体（６０ｇ）を水に溶解して、１５０ｍｌの４０％ＫＯＨ溶液を作成
する。この溶液を０℃で冷却し、エーテル（５００ｍｌ）を加える。この冷却混
合物に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５０ｇ、０．３４
モル）を少量づつ４５分にわたって加える。添加終了後、エーテル層をデカント
し、ジアゾメタン溶液を得、これを直接用いる。

【００４６】 Ｄ．１−ジアゾ−３，３−ジメチル−２−ブタノンの製造 上記ジアゾメタン溶液に、トリメチルアセチルクロリド（１５ｍｌ、０．１２
モル）／エーテル（１００ｍｌ）の溶液を４０分にわたって滴下する。滴下終了
後、溶液をゆっくりと室温まで一夜加温する。溶液を窒素ガス流でパージして、
過剰のジアゾメタンを除去し、得られる溶液を濃縮して、１−ジアゾ−３，３−
ジメチル−２−ブタノンを黄色油状物で得、これを次工程へ直接使用する。

【００４７】 Ｅ．２−（クロロメチル）−５−ｔ−ブチルオキサゾール クロロアセトニトリル（４０ｍｌ）および三フッ化ホウ素エーテレート（２０
ｍｌ、０．１６ミリモル）の攪拌溶液に０℃にて、１−ジアゾ−３，３−ジメチ
ル−２−ブタノン／クロロアセトニトリル（４０ｍｌ）を２０分にわたって滴下
する。滴下終了後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液
（７００ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）間に分配する。水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂ （５００ｍｌ）で抽出し、コンバインした有機層を塩水（４００ｍｌ）で洗い、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。濾過後、溶液を濃縮し、次いで油浴温度４０℃を用い
て真空蒸留する。２−（クロロメチル）−５−ｔ−ブチルオキサゾール（９．２
ｇ、酸クロリドからの全収率４４％、Ｃ₈Ｈ₁₂ＣｌＮＯ、ＭＳｍ／ｅ１７４（Ｍ
＋Ｈ)⁺）を、明黄色油状物で得る。

【００４８】 Ｆ．（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イルメチル）−ホスホン酸ジエチ
ルエステルの製造 ２−（クロロメチル）−５−ｔ−ブチルオキサゾール（８．００ｇ、４６．１
ミリモル）／トリエチルホスファイト（１５．３ｇ、９２．０ミリモル）を１２
０℃で１８時間加熱する。混合物を室温まで冷却後、トルエン（３０ｍｌ）を加
え、溶液を浴温７０℃にて減圧濃縮する。この操作を３回繰返し、得られる褐色
油状物を９０℃で３０分間減圧乾燥して、（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２
−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１２．４ｇ、９８％、Ｃ₁₂Ｈ₂₂ ＮＯ₄Ｐ、ＭＳｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ)⁺）を赤色−オレンジ色液体で得る。

【００４９】 Ｇ．Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）
−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド （５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエ
ステル（１９５ｍｇ、０．７０８ミリモル）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
の溶液に、注射器でカリウム・ｔ−ブトキシド（２．２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を
加える。１０分後、２−アセタミド−チアゾ−５−イルカルボキシアルデヒド（
１００ｍｇ、０．５８７ミリモル）／ＴＨＦ（６ｍｌ）の溶液を加える。３０分
が経過すると、溶液中に沈殿物が形成する。メタノール（１．５ｍｌ）を加えて
、沈殿物を溶解し、さらに３０分後、反応液を減圧濃縮して、スラリーを形成す
る。これをＣＨＣｌ₃（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で反応を抑える。
溶液をＣＨＣｌ₃（５０ｍｌ×３）および酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で、形成
固体の全てが溶解するまで抽出する。コンバインした有機層を水（５０ｍｌ）で
洗い、塩水、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いで濃縮して黄色固体を得る。粗
固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製して、
Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニ
ル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド（１１８ｍｇ、６９％、ｍ．ｐ．２
７５℃、Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ、ＭＳｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ)⁺）を明黄色固体で得る
。 ＨＰＬＣ−ＨＩ３．９５分で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ＯＤＳカラム４．６×５
０ｍｍ、１０−９０％水性メタノール、４分、０．２％リン酸含有、４ｍｌ／分
、２２０ｎｍで監視）

【００５０】 実施例３ Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル）−
チアゾール−２−イル］−アセタミド

【化５２】 Ａ．Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル
）−チアゾール−２−イル］−アセタミドの製造 予備還元Ｐｄ／Ｃ（１０％）／酢酸エチル（５ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ−［（Ｅ
）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チア
ゾール−２−イル］アセタミド（６７ｍｇ、０．２３ミリモル）／酢酸エチル（
１０ｍｌ）の溶液を加える。反応フラスコに水素バルーンを取付け、２４時間攪
拌する。反応液を濾過し、次いで混合物を再度上記と同条件の水素添加に付す。
さらに２４時間後、反応液をセライト（celite）プラグで濾過し、濃縮し、クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製して、Ｎ−［５−
（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル）−チアゾール−
２−イル］−アセタミドを白色固体で得る（３．５ｍｇ、５％、Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂ Ｓ、ＭＳｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ)⁺）。 ＨＰＬＣ−ＨＩ６．７５分で９１％（Zorbax ＳＢ Ｃ１８カラム、４．６×
７５ｍｍ、１０−９０％水性エタノール、８分、０．１％ＴＦＡ含有、２．５ｍ
ｌ／分、２２０ｎｍで監視）

【００５１】 実施例４ Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
ニル）−チアゾール−２−イル］−フェニルアセタミド

【化５３】 Ａ．［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
ニル）−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 実施例２に記載の方法に従って、［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オ
キサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステルを製造することができる。

【００５２】 Ｂ．２−アミノ−５−［（Ｅ）−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２
−イル）−ビニル）−チアゾールの製造 ［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チア
ゾール−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．３ミリモ
ル）／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の懸濁液に、濃ＨＣ
ｌ（３ｍｌ）を滴下する。滴下終了後、混合物を６０℃で一夜加熱する。溶液を
減圧濃縮して、スラリーを得、これを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和する。得ら
れる固体を濾別し、水洗し、乾燥して遊離の塩基を得る（７３２ｍｇ、６８％、
Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ、ＭＳｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ)⁺）。

【００５３】 Ｃ．Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
）−チアゾール−２−イル］−フェニルアセタミドの製造 ２−アミノ−５−［（Ｅ）−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル
）−ビニル］−チアゾール（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）／乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（
１ｍｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（０．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２８μｌ、０．１６ミリモル）を加える。得られる溶液を０℃に冷
却し、注射器でフェニルアセチルクロリド（２１μｌ、０．１６ミリモル）を加
える。反応混合物を室温まで２時間にわたって加温せしめ、次いで濃縮する。ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行い、Ｎ−［５−
（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−
２−イル］−フェニルアセタミドをＺおよびＥ異性体混合物で得、これらを逆相
ＨＰＬＣで分離し、Ｚ異性体（３ｍｇ、１０％、ＭＳｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ)⁺）
を明黄色固体で、Ｅ異性体（３ｍｇ、１０％、Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ、ＭＳｍ／ｅ３
６８（Ｍ＋Ｈ)⁺）を黄色固体で得る。 （Ｚ）−異性体：ＨＰＬＣ−ＨＩ ４．０５分で８６％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤ
Ｓカラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％水性メタノール、４分、０．１％ＴＦ
Ａ含有、４ｍｌ／分、２５４ｎｍで監視） （Ｅ）−異性体：ＨＰＬＣ−ＨＩ４．１８分で８４％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ
カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％水性メタノール、４分、０．１％ＴＦＡ
含有、４ｍｌ／分、２５４ｎｍで監視）

【００５４】 実施例５ Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）
−チアゾール−２−イル］−アセタミド

【化５４】 Ａ．２−ヒドロキシメチル−５−ｔ−ブチルオキサゾールの製造 アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の２−クロロメチル−５−ｔ−ブチルオキサ
ゾール（１３．０ｇ、７５．１ミリモル）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３６．０ｇ、１１０．
５ミリモル）および酢酸（１０．５ｍｌ、１９２．６ミリモル）の混合物を、６
５℃で一夜加熱する。溶媒の全てを減圧除去し、残渣を水（６０ｍｌ）とＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍｌ）間に分配し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出
する。コンバインしたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油状物
とする。 この油状物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これにＮａＯＨ（６．５０ｇ
、１６３ミリモル）／水（３０ｍｌ）の溶液を加え、室温で一夜攪拌する。Ｍｅ
ＯＨを減圧除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出する。コンバイ
ンしたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２−ヒドロキシメチル
−５−ｔ−ブチルオキサゾールを油状物で得る（１１．７６ｇ、１００％）。

【００５５】 Ｂ．１，１−ジブロモ−２−（５’−ｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）エ
チレン 塩化オキサリル（４５ｍｌ、９０ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下−７８℃
にて、ジメチルスルホキシド（８．８０ｍｌ、１２４ミリモル）を滴下する。反
応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、２−ヒドロキシメチル−５−ｔ−ブチル
オキサゾール（１１．７ｇ、７５．１ミリモル）／無水塩化メチレン（３０ｍｌ
）の溶液で２０分にわたり処理する。混合物を同温度で１時間攪拌し、次いでト
リエチルアミン（３１．０ｍｌ、２２２ミリモル）をゆっくりと加え、その間に
反応混合物は黄色味がかったスラリーとなる。−７８℃で２０分間攪拌後、反応
混合物を室温まで加温し、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え、１時間攪拌する
。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗う。濾液を５％水性クエン酸（１００ｍｌ）お
よび塩水（５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。濃縮およびカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）を行って、２−
ホルミル−５−ｔ−ブチルオキサゾールを明黄色油状物で得る（１０．１ｇ）。

【００５６】 四臭化炭素（２４．０ｇ、７２．４ミリモル）／塩化メチレン（２００ｍｌ）
の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下５〜１０℃にて、トリフェニルホスフィン（３７
．０ｇ、１４１ミリモル）を少量づつ加える。反応混合物を５分間攪拌し、２−
ホルミル−５−ｔ−ブチルオキサゾール／塩化メチレン（６０ｍｌ）の溶液で処
理する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その間に白色固体が溶液から析出す
る。固体を濾別し、濾液を濃縮し、精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４）、１，１−ジブロモ−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−
イル）エチレンを淡色固体で得る（９．１３ｇ、３９％）。

【００５７】 Ｃ．Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−アセテ
レニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミドの製造 １，１−ジブロモ−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）エチレ
ン（６．０ｇ、１９ミリモル）／無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）の攪拌溶液にアルゴン
雰囲気下−７８℃にて、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（３２ｍｌ、５１ミリモ
ル）／ヘキサンを２０分にわたって滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪
拌し、トリブチル錫クロリド（５．５ｍｌ、２０ミリモル）で処理する。反応混
合物を３０分間攪拌し、０℃に加温し、０℃で３０分間、次いで室温で４５分間
攪拌する。混合物をショートカラムのシリカゲル（２％トリエチルアミン／ヘキ
サンで脱活性化）に通し、１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶離して、１−
トリブチル錫−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）アセチレンの
粗生成物を褐色油状物で得る（９．１０ｇ）。

【００５８】 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の上記錫化合物の粗生成物および２−Ｎ−アセチ
ルアミノ−５−ヨードチアゾール（４．６５ｇ、１７．３ミリモル）の攪拌溶液
にアルゴン下室温にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）
（１．４０ｇ、１．５３ミリモル）、次いでトリフリルホスフィン（２．０ｇ、
８．６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで６５℃
で２．５時間加熱する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、カラムシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２〜２：１）で精製して、Ｎ−［５
−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）−チアゾー
ル−２−イル］−アセタミドを明褐色固体で得る（２．６０ｇ、４６％）。Ｃ₁₄ Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ、ＭＳｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ)⁺。 ＨＰＬＣ−ＨＩ４．０２分で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム４．６×
５０ｍｍ、１０−９０％水性メタノール、４分、０．２％リン酸含有、４ｍｌ／
分、２２０ｎｍで監視）

【００５９】 実施例６ Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
ニル）−チアゾール−２−イル］−２−アミノピリジン

【化５５】 Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
ニル）−チアゾール−２−イル］−２−アミノピリジンの製造 ２−アミノピリジン（２３８ｍｇ、２．５６ミリモル）／ＴＨＦ（８ｍｌ）の
溶液にアルゴン下、水素化ナトリウム（６０％油状分散体１００ｍｇ、２．５ミ
リモル）を加え、反応液を６０℃で１５分間攪拌し、室温まで冷却し、２−ブロ
モ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニ
ル）−チアゾール］（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）を一度に加える。反応混
合物を２０分間攪拌し、塩酸で反応を抑え、水洗し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
と共に加熱し、冷却し、濾過し、減圧乾燥して、所望の生成物を得る。Ｃ₁₇Ｈ₁₈ Ｎ₄ＯＳ、ＭＳｍ／ｅ３２７（Ｍ＋Ｈ)⁺。 ＨＰＬＣ−ＨＩ４．２４分で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ＯＤＳカラム４．６×５
０ｍｍ、１０−９０％水性メタノール、４分、０．２％リン酸含有、４ｍｌ／分
、２２０ｎｍで監視）

【００６０】 本明細書に記載の方法手順を用いるか、あるいは当業者にとって公知の改変を
上記方法手順に加えることにより、以下に示す追加の化合物（実施例７〜１８９
）を製造した。実施例番号、化合物構造、分子式、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺、手順Ｎｏ．
（実施例Ｎｏ．）を列挙する。

【００６１】

【化５６】

【００６２】

【化５７】

【００６３】

【化５８】

【００６４】

【化５９】

【００６５】

【化６０】

【００６６】

【化６１】

【００６７】

【化６２】

【００６８】

【化６３】

【００６９】

【化６４】

【００７０】

【化６５】

【００７１】

【化６６】

【００７２】

【化６７】

【００７３】

【化６８】

【００７４】

【化６９】

【００７５】

【化７０】

【００７６】

【化７１】

【００７７】

【化７２】

【００７８】

【化７３】

【００７９】

【化７４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/501 31/501 31/502 31/502 31/506 31/506 31/53 31/53 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 19/02 19/02 29/00 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/48 Ｃ０７Ｄ 277/48 417/06 417/06 417/08 417/08 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エス・デイビッド・キンボール アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 イースト・ウィンザー、チャード・オー ク・レイン13番 (72)発明者 ラジ・エヌ・ミスラ アメリカ合衆国08525ニュージャージー州 ホープウェル、イートン・プレイス12番 (72)発明者 キョン・エス・キム アメリカ合衆国08902ニュージャージー州 ノース・ブランズウィック、リンカン・プ レイス13エイ番 (72)発明者 ケビン・アール・ウェブスター アメリカ合衆国19066ペンシルベニア州ヤ ードリー、ローロフス・ロード804番 Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD15 AD17 AD20 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB05 CC62 DD47 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BC07 BC17 BC21 BC35 BC50 BC62 BC69 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA66 ZA96 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹はＲ²、ＣＯＲ³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ²Ｒ³、ＣＯＯＲ²またはＳ
   Ｏ₂Ｒ²； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
   アルキルまたはヘテロアリールアルキル； Ｒ³はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキ
   ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
   ールアルキルまたはヘテロアリールアルキル； Ａは 【化２】 ここで、ｎは０、１または２、ｍは１または２、但し、ｎとｍが共に２の場合は
   あり得ず、または 【化３】 ここで、ｉおよびｊは０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹは
   必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン、または原子数３〜７のシク
   ロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環のいずれか２つの隣接する炭素原子； Ｒ⁴は炭素原子２以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
   シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
   リール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＲ⁹、但し、Ｒ¹がア
   セチルまたはプロピオニルおよびＹがアルケンのとき、Ｒ⁴はニトロフリルまた
   は２−キノリニルになり得ず、； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘ
   テロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル
   、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハ
   ロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ¹²Ｒ¹³、チオまたはアルキルチオ、
   但し、かかるヘテロ原子基の１個のみがいずれか１つの炭素原子に結合する； Ｒ⁹は 【化４】 ここで、ＺはＯ、ＮＲ¹⁴またはＳ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、Ｈ、ア
   ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ
   テロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、
   ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル
   オキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、カルバ
   モイル、ウレイド、チオまたはアルキルチオ； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロア
   ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
   ールアルキル である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がＲ²、ＣＯＲ³またはＣＯＮＲ²Ｒ³； Ｒ²がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテ
   ロアリールアルキル； Ｒ³がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または
   ヘテロアリールアルキル； Ａが 【化５】 ここで、ｎが０、１または２、ｍが１または２、または 【化６】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
   必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン、またはシクロアルキル環の
   いずれか２つの隣接する炭素原子； Ｒ⁴が炭素数２以上のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ⁹、但し、
   Ｒ¹がアセチルまたはプロピオニルおよびＹがアルケンのとき、Ｒ⁴はニトロフリ
   ルまたは２−キノリニルになり得ず； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化７】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシク
   ロアルキル である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がＣＯＲ³； Ｒ³がＨ、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロア
   リールアルキル； Ａが 【化８】 ここで、ｎが０または１、ｍが１、または 【化９】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
   必要に応じて置換されたアルケン； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化１０】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシク
   ロアルキル である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がＣＯＲ³； Ｒ³がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー
   ルアルキル； Ａが 【化１１】 ここで、ｎが０または１、ｍが１； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁹が 【化１２】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰がアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ¹¹がＨ である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がＣＯＲ³； Ｒ³がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー
   ルアルキル； Ａが 【化１３】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
   必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化１４】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰がアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ¹¹がＨ である請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がＣＯＲ³； Ｒ³がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール
   アルキル； Ａが 【化１５】 ここで、ｎが０または１、ｍが１、または 【化１６】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
   必要に応じて置換されたアルケン； Ｒ⁴が炭素数２以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シ
   クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリ
   ール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、但し、Ｒ¹がアセチ
   ルまたはプロピオニルおよびＹがアルケンのとき、Ｒ⁴はニトロフリルまたは２
   −キノリニルになり得ず、； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹がＲ²； Ｒ²がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘ
   テロアリールアルキル； Ａが 【化１７】 ここで、ｎが０または１、ｍが１、または 【化１８】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
   必要に応じて置換されたアルケン； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化１９】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシク
   ロアルキル である請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹がＲ²； Ｒ²がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテ
   ロアリールアルキル； Ａが 【化２０】 ここで、ｎが０または１、ｍが１； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁹が 【化２１】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰がアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ¹¹がＨ である請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹がＲ²； Ｒ²がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテ
   ロアリールアルキル； Ａが 【化２２】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
   必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化２３】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰がアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ¹¹がＨ である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹がＲ²； Ｒ²がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘ
    テロアリールアルキル； Ａが 【化２４】 ここで、ｎが０または１、ｍが１、または 【化２５】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
    必要に応じて置換されたアルケン； Ｒ⁴が炭素数２以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、 Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹がＣＯＮＲ²Ｒ³； Ｒ²がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール
    アルキル； Ｒ³がＨ、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
    ールアルキル； Ａが 【化２６】 ここで、ｎが０または１、ｍが１、または 【化２７】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
    必要に応じて置換されたアルケン； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化２８】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシク
    ロアルキル である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹がＣＯＮＲ²Ｒ³； Ｒ²がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
    アルキル； Ｒ³がＨ、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
    ールアルキル； Ａが 【化２９】 ここで、ｎが０または１、ｍが１； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化３０】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰がアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ¹¹がＨ である請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹がＣＯＮＲ²Ｒ³； Ｒ²がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
    アルキル、； Ｒ³がＨ、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
    ールアルキル； Ａが 【化３１】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
    必要に応じて置換されたアルケンもしくはアルキン； Ｒ⁴がＲ⁹； Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル； Ｒ⁹が 【化３２】 ここで、ＺがＯ、Ｒ¹⁰がアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ¹¹がＨ である請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹がＣＯＮＲ²Ｒ³； Ｒ²がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
    アルキル； Ｒ³がＨ、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
    ールアルキル； Ａが 【化３３】 ここで、ｎが０または１、ｍが１、または 【化３４】 ここで、ｉおよびｊが０または１、但し、共に１の場合はあり得ず、およびＹが
    必要に応じて置換されたアルケン； Ｒ⁴がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    アルキル、またはヘテロアリールアルキル、 Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル である請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 エチル・３−（（Ｅ）−２−アセタミド−チアゾール−５
    −イル）−アクリレート； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル）−
    チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−フェニルアセタミド； Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）
    −チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−アミノピリジン； エチル・３−（２−アセタミド−チアゾール−５−イル）−プロピオネート； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； ［（Ｅ）−５−（２−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−ビニ
    ル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−
    ビニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−
    ビニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； １−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−
    ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素
    ； １−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−
    ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素
    ； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−フェニルアセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−フェニルアセタミド； Ｎ−［５−（２−（２−イソプロピル−テトラゾール−５−イル）−エチル）
    −チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（３−メチルフェニル）−ビニル）−チアゾール−
    ２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−フェニル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−
    アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ビニル）−チアゾ
    ール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（３−クロロフェニル）−ビニル）−チアゾール−
    ２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−ブロモ−２−（５−イソプロピル−オキサゾール−
    ２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（２−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−エチニル
    ）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（２−フェニル）−エチル）−チアゾール−２−イル］−アセタミ
    ド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（３−イソプロピルフェニル）−ビニル）−チアゾ
    ール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（２−（３−イソプロピルフェニル）−エチル）−チアゾール−２
    −イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（３−ピリジニル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（２−（２−ｔ−ブチル−テトラゾール−５−イル）−エチル）−
    チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−フェニル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−
    アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（３−ピリジニル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−アセタミド； １−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−イソ
    ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素
    ； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−イソブチラミド； エチル・３−（（Ｚ）−２−アセタミド−チアゾール−５−イル］−アクリレ
    ート； Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル）−
    チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（４−ピリジニル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（２−ピリジニル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（４−ピリジニル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（２−ピリジニル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−アセタミド； ４−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イルカルバモイルメチル］−ピペラジン−１−カルボ
    ン酸ｔ−ブチルエステル； １−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イルカルバモイルメチル］−４−メチルピペラジン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセタミド； Ｎ−［５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−プロピル）
    −チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−プロピオニ
    ル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−フルオロ−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−
    ２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ア
    セタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピペラジン−１−イル−アセタミド； メチル・４−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２
    −イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイルメトキシ−ベンゾ
    エート； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオ
    キシ）−アセタミド； Ｎ−［５−（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チアゾール−
    ２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； イソブチル−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アミン； イソブチル−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アミン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−フェネチルアミン； １−シクロヘキシル−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾ
    ール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（４−カルバモイルフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（４−ピペリジニルフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２
    −（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−尿素； １−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチ
    ル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２
    −（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−
    イル］−尿素； １−（２−ピリジニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキ
    サゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチ
    ル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（３−カルバモイルフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチ
    ル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（３−カルバモイル−４−メチルフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−
    （５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イ
    ル］−尿素； ２−ジメチルアミノ−エチル・４−｛３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイ
    ド｝−ベンゾエート； １−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］−３−［（Ｅ）−５
    −（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール
    −２−イル］−尿素； １−（２−モルホリニルピリジン−５−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（
    ５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル
    ］−尿素； メチル・５−｛３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−
    ２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−２−Ｎ−モルホ
    リノ−ベンゾエート； １−（３−ピリジニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキ
    サゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（２−メチルシクロヘキシル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ
    −ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ア
    ミド； ２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−
    （２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−
    ２−イル］−アミド； ２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
    ； １−シクロヘキシル−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾ
    ール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素； ３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−
    ４−イル）−尿素； ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ
    −ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ア
    ミド； ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブ
    チル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
    ； ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−（２−（
    ５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル
    ］−アミド； ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−
    （２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−
    ２−イル］−アミド； １−［４−カルボキシフェニル］−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチ
    ル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； ピペリジン−１,４−ジカルボン酸４−アミド・１−［（Ｅ）−５−（２−（
    ５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル
    ］−アミド； １−（４−ピリジニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキ
    サゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； ４−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）
    −ビニル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイルメトキシ安息香酸； ６−｛３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル
    ）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−１,１−ジオキソ−１,２
    ,３ａ,７ａ−テトラヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン； ３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）−５−（２−（
    ５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル
    ］−アミド； １−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（
    ５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル
    ］−尿素； １−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（Ｅ）
    −５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾ
    ール−２−イル］−尿素； ３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−１−フェニル−尿素； １−（２,６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−３−［（Ｅ）−５−
    （２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−
    ２−イル］−尿素； １−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−３−（２,３−ジヒドロ−フタルアジン−１,
    ４−ジオン−６−イル）−尿素； １−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（Ｅ）−５
    −（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール
    −２−イル］−尿素； （１Ｒ,２Ｓ）−２−｛３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサ
    ゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−シクロ
    ヘキサンカルボン酸エチルエステル； （１Ｒ,２Ｓ）−２−｛３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサ
    ゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−シクロ
    ヘキサンカルボン酸； １−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−２
    −フルオロ−ビニル）−チアゾール−２−イル］カルバモイル−ピペリジン−４
    −カルボン酸； １−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−
    ブチル−オキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−ビニル）−チアゾール−２
    −イル］−尿素； ２−ピペリジン−４−イル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オ
    キサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； １−（４−シアノフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−
    オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−尿素； １−（２−クロロ−ピリジン−５−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−
    ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−
    尿素； ［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチル）−チア
    ゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル； Ｎ−［５−（（Ｓ）−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−シ
    クロプロピル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−２−ヒドロ
    キシエチル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン； １−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−
    ブチル−オキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−エチル）−チアゾール−２
    −イル］−尿素； １−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（
    ５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル
    ］−尿素； １−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−
    （５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イ
    ル］−尿素； Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−シ
    クロプロピル）−チアゾール−２−イル］−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−（３−ヒドロキシ）−プロピオンアミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−
    アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（（４−（２−ジエチルアミノ）エトキ
    シ）フェニル）−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−
    ビニル）−チアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセタミド； １−（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−
    （５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イ
    ル］−尿素； １−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−
    ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）−チアゾール−２−イル］−尿
    素； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸； ２−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−アセタミド； ３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（２,２,２−トリフルオロエチル）−アミン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−ホルムアミド； （３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［（Ｅ）
    −５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾ
    ール−２−イル］−アミド； １−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−（５−
    ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−
    尿素； １−（２,６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−［（Ｅ）−５−（２−
    （５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）−チアゾール−２−イ
    ル］−尿素； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸メチルエステル； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル−（シアノメチル）−アミン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（イミダゾール−１−イル）−アセタミ
    ド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−アニリン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（１−メチル−イミダゾール−４−イル
    ）−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−３−［（イミダゾール−４−イル）］−２−
    （Ｎ'−アセチルアミノ）−プロピオンアミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−［３−（１−メチル−ベンズイミダゾール−
    ２−イル）−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−３−［（１−メチル−イミダゾール
    −４−イル）］−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシアセチルアミノ）−プロピオンアミド
    ； （Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−３−［（１−メチル−イミダゾール
    −４−イル）］−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシアセチルアミノ)−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−３−（イミダゾール−４−イル）−
    ２−アミノ−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−３−（１−メチル−イミダゾール−
    ５−イル）−２−アミノ−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（３−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イ
    ル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−３−（１−メチル−イミダゾール−
    ４−イル）−２−アミノ−プロピオンアミド； ２−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エタノール； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル］−（３−メトキシプロピル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミン； （Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミン； Ｎ'−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−
    ビニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ペンタン−１,５−ジア
    ミン； ６−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イルアミン］−４−プロポキシ［１,３,５］トリアジ
    ン−２−オール； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（２,６−ジメチルフェニル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（２−メチルフェニル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（４−クロロフェニル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（ピリジル−３−イル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（ピリジル−３−イル）−アミン； ３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）
    −尿素； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（ピラジン−２−イル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（ピリジル−４−イル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（３−クロロ−フェニル）−アミン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−ア
    セタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（イミダゾール−１−イル）−アセトア
    ミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−フェニルアセタミド； Ｎ−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−イソブチラミド； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（ピリミジン−２−イル）−アミン； １−［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−尿素
    ； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−
    アセタミド； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（２−メトキシフェニル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（３−メトキシフェニル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（イソキノリン−２−イル）−アミン； （Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル）
    −チアゾール−２−イル−（ピリミジン−４−イル）−アミン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
    ）フェニル］−アミン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼン−１,３−ジアミン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミン； ３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−１−（４−（Ｎ−ピロリジン−１−イルエチ
    ル−カルバモイル）フェニル）−尿素； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（ピリジン−３−イル）−プロピオンア
    ミド； ３−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−１−［４−（ピロリジン−１−イルエトキシ
    ）フェニル］−尿素； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−イルエトキシ
    ）フェニル］−アセタミド； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−ピリダジン−３−イル−アミン； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−
    プロピオンアミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２,６−ジアミン； シクロプロピル−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２
    −イル）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−アミン； ３−（Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル
    ）−ビニル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル−メチル）−１−メチル
    −ピリミジウムヨージド； Ｎ−［５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）
    −チアゾール−２−イル］−２−イソブチラミド； ［５−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）−チアゾー
    ル−２−イル］−２−フェニルアセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−イミダゾール−１−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピラゾール−１−イル−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４,５−ジクロロ−イミダゾール−１
    −イル）−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４,５−ジシアノ−イミダゾール−１
    −イル）−アセタミド； Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビ
    ニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル
    ）−アセタミド； ［５−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−エチニル）−チアゾー
    ル−２−イル］−（ピリジン−２−イル）−アミン； ［（Ｚ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（ピリジン−２−イル）−アミン； （５−ベンジル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミ
    ン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン； ［（Ｅ）−５−（２−（５−ｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ビニル
    ）−チアゾール−２−イル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン からなる群から選ばれる化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体か
    ら成る医薬組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容しうる担体およ
    び抗癌剤と組合せ、固定用量で配合したことから成る医薬組成物。
18. 【請求項１８】 たんぱくキナーゼを抑制する方法であって、該抑制を必要
    とする哺乳類に対し、たんぱくキナーゼ抑制に有効量の請求項１に記載の化合物
    を投与することから成る方法。
19. 【請求項１９】 サイクリン依存キナーゼを抑制する方法であって、該抑制
    を必要とする哺乳類に対し、サイクリン依存キナーゼ抑制に有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することから成る方法。
20. 【請求項２０】 ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）を抑制する方法であって、該抑制を
    必要とする哺乳類に対し、ｃｄｃ２抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与することから成る方法。
21. 【請求項２１】 ｃｄｋ２を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ２抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
22. 【請求項２２】 ｃｄｋ３を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ３抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
23. 【請求項２３】 ｃｄｋ４を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ４抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
24. 【請求項２４】 ｃｄｋ５を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ５抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
25. 【請求項２５】 ｃｄｋ６を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ６抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
26. 【請求項２６】 ｃｄｋ７を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ７抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
27. 【請求項２７】 ｃｄｋ８を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺
    乳類に対し、ｃｄｋ８抑制に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
28. 【請求項２８】 増殖疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする哺
    乳類に対し、治療上有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することから成る
    方法。
29. 【請求項２９】 癌を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に
    対し、治療上有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することから成る方法。
30. 【請求項３０】 炎症、炎症性腸疾患または移植拒絶を処置する方法であっ
    て、該処置を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の請求項１７に記載の組成
    物を投与することから成る方法。
31. 【請求項３１】 関節炎を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳
    類に対し、治療上有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することから成る方
    法。
32. 【請求項３２】 増殖疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする哺
    乳類に対し、治療上有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することから成る
    方法。
33. 【請求項３３】 癌を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に
    対し、治療上有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することから成る方法。
34. 【請求項３４】 炎症、炎症性腸疾患または移植拒絶を処置する方法であっ
    て、該処置を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の請求項１８に記載の組成
    物を投与することから成る方法。
35. 【請求項３５】 関節炎を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳
    類に対し、治療上有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することから成る方
    法。