CZ200193A3 - Transdermal plaster containing at least one active substance affecting level of lipids in blood serum - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká přípravku obsahujícího nejméně jednu účinnou látku ovlivňující hodnoty tuku v krvi organismu. U této účinné látky se jedná o člena skupiny účinných látek, které zasahují do látkové výměny lipidů v organismu a jsou nasazovány při ošetřování s tím souvisejících onemocnění. U látek se jedná především o inhibitory hydroxy-methyl-glutaryl-CoA-reduktázy (HMG-CoAreduktázy).

Dosavadní stav techniky

Systemické poruchy látkové výměny lipidů, zejména tak zvané hyperlipoproteinemie, mají veliký význam v patogenesi arteriosklerotických cévních chorob a jejich následků jako srdečního infarktu, apoplektického poškození a arteriálních trombotických onemocnění. V USA a Evropě vykazuje circa 15 % dospělých zvýšené risiko, že utrpí kardiovaskulární příhody vzhledem ke zvýšeným hodnotám tuku v krvi. Smysluplný výchozí bod pro profylaxi, terapii a ošetřování následků, tkví tedy ve snižování hladiny lipidů v plasmě.

Základem každého ošetřování hyperlipoproteinemie je odpovídající dieta. Je nutné starat se o vhodné složení potravy, podíl tuku < 30 % celkového počtu kalorií, o dostatečný přísun balastních látek a o snížený příjem cholesterolu, obzvláště < 300 mg na den. Dále se doporučuje zvýšení příjmu nenasycených, především jednoduše nenasycených mastných kyselin, protože ty zlepšují metabolisaci lipoproteinů. Nedosáhne-li se samotnými opatřeními žádná dostačující normalizace hladiny lipidů v krvi a trvá-li takto zvýšené risiko aterosklerosy, jsou dodatečně indikovány lipidy snižující medikamenty. Ošetřováním lipidy snižujícími medikamenty může být docíleno výrazné zmenšení těchto onemocnění. V aktuálních studiích, např. LCASLipoprotein and Coronary Arterosclerosis Study; LIPID-Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; CARE- The Cholesterol and Recurrent Events Trial, mohlo být ukázáno, že medikamentosní terapie pro prevenci arteriosklerotických • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· c·· cévních chorob pomáhá i tehdy, když hodnoty tuku v krvi jsou před ošetřením jenom lehce zvýšeny nebo leží dokonce v rozsahu normy.

Dlouhodobý úspěch operací by-passů je často omezován aterosklerosou v bypassech. Progrese aterosklerosy se dá redukovat konsekventním snižováním krevní hladiny LDL. Mohlo se ukázat, že dodatečné ošetření lovastatinem udržuje by-passy déle otevřené a vede takto k lepší prognose operování by-passů.

Lipidy snižující medikamenty se dají rozdělit na látky, které snižují hladinu triglyceridů, jakož i cholesterolu v krvi a na substance, které snižují převážně hladinu cholesterolu v krvi. Do první skupiny látek náleží na příklad aryloxyalkankarboxylové kyseliny, např. clofibrat, etofibrat, etofyllinclofibrat, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozil, kyselina nikotinová, nikotinylalkohol a acipimox. Příklady pro látky, které ovlivňují převážně hladinu cholesterolu v krvi jsou: pryskyřice aniontoměničů jako colestryramin nebo colestipol; inhibitory hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázy, HMG-CoA-reduktázy, inhibitory jako lovastatin, simvastatin, mevastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin nebo atorvastatin, probucol, dextrothyroxin a sitosterol.

Tyto látky inhibují hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázu, ranné stadium syntézy cholesterolu. Tyto inhibitory jsou nejúčinnějšími substancemi pro ošetřování hypercholesterolemie.

V současné době jsou v obchodě běžnými formami léčiv tablety a kapsle v dávkování od 5 do 40 mg. Účinné látky jsou podávány buď v jejich aktivní formě, což znamená jako sodná sůl hydroxykyseliny (např. pravastatin) nebo jako prekursor, což znamená ve formě jejich laktonů (např. lovastatin). Po orálním podání však je však z gastrointestinálního traktu absorbováno jen cca 30 % aplikované dávky. Absorbovaný podíl účinné látky pak podléhá vyhraněnému first pass efektu. Absolutní biovyužitelnost leží v rozsahu od 10 do 30 %. Průměrná hodnota poločasu eliminace aktivní formy účinné látky leží v rozsahu 1-2 hodin; výjimkou je atorvastatin se 14 h.

Současným stavem techniky jsou přípravky, které obsahují inhibitory HMGCoA-reduktázy a jsou určeny k topické aplikaci. Substance této třídy mohou být nasazovány při terapii kožních chorob. Inhibitory HMG-CoA-reduktázy slouží při tom jako antipsoriatika, na příklad jako prostředky ochrany před alterací kůže nebo pro ošetřování akné. Účinná látka je při tom zapracována do klasické lékové formy jako gelu, masti nebo krému. Neterapeutická aplikace spočívá v tom, nasazovat zde • · φ · · · φ · • · φφφφ φφφ • · Φ· Φ· φ φφ popsanou třídu sloučenin ke zvýšení rychlosti perkutánní absorpce účinných látek normálním způsobem jen nedostatečně resorbovatelných.

Systémy, které berou v úvahu transdermální aplikaci této třídy látek jsou popsány řidčeji. US 5,629,014 popisuje systém, který je mezi jiným vhodný ke kontrolovanému dávkování lovastatinu na pokožku nebo sliznici. Tento systém zahrnuje mikrocelulární polyester resp. pěnovitý polyether sloužící jako reservoár účinné látky. Protože tato pěna samotná není lepivá, je nutný další prostředek pro fixaci pěny na plochu aplikace. Tento pěnovitý systém vychází jako relativně tlustý a neflexibilní. Tím je aplikace pro pacienta nepříliš praktická, protože svojí výškou exponovaný systém je nechtěně snadno odstranitelný a nepodílí se na tělesných pohybech .

Transdermální aplikace lipidy snižujících látek, uváděných jako souhrnná skupina, je zmíněna v DE 36 34 016 C2. Tento systém se vyznačuje tím, že komponenta zodpovědná za adhesi je oddělena od nelepivého reservoáru účinné látky.

Podstata vynálezu

Vyjde-li se z předem uvedeného stavu techniky, je základem vynálezu úkol poskytnout přípravek obsahující nejméně jednu látku s účinkem ovlivňujícím hodnoty tuku v krvi organismu, se kterým lze docilovat v delších časových úsecích rovnoměrně pomalou, jakož i přesně dózovatelnou dávku terapeuticky účinné substance, a s nímž je zaručena zejména absolutní biovyužitelnost substance při uživateli vyhovujícím způsobu aplikace, a při čemž přípravek slouží jako rezervoár účinné látky.

Pro řešení tohoto úkolu je podle vynálezu u přípravku podle předvýznaku patentového nároku 1 navrženo, že je k disposici ve formě transdermální terapeutické náplasti (TTS), která obsahuje účinnou látku v odkrývatelné samolepivé vrstvě matrice s rubovou vrstvou na straně pokožce odvrácené, nepropustnou pro účinnou látku.

Transdermální terapeutický aplikační systém podle vynálezu zaručuje nejvýše efektivní terapii léčiva, při které zůstává uvolňování účinné látky v dlouhém časovém úseku přibližně konstantní a daří se přesně kontrolovatelným způsobem, přičemž se také signifikantně zvýší absolutní biovyužitelnost substance.

Další provedení odpovídají závislým patentovým nárokům. Zejména spočívá podstata samolepící hmoty v tom, že v ní je obsažena účinná látka inhibující hydroxy-methyl-glutaryl-CoA-reduktázu, a že v ní jsou obsaženy strukturní elementy β-hydroxykarboxylové kyseliny (I) nebo tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyranu (II). Účinná látka může být ve formě soli nebo esteru.

Pro náplast podle vynálezu může být použita samolepící hmota na basi polyakrylátů, silikonu, ethylen-vinylacetátu, kaučuku, kaučuku podobných syntetických homopolymerů, kopolymerů resp. blokových polymerů, nebo tavného lepidla anebo jim podobných.

Podstata hmot na basi polyakrylátů spočívá v tom, že k jejich výrobě se bere kyselina akrylová a/nebo kyselina alkylakrylová, zejména kyselina methakrylová resp. její deriváty, zvláště alkylestery. Mezi alkylestery akrylové kyseliny a/nebo methakrylové kyseliny jsou preferovány ty, které mají 1 až 18 uhlíkových atomů v alkylovém zbytku, obzvláště methyl-, ethyl-, η-butyl-, isobutyl-, pentyl-, 2-ethylbutyl-, n-hexyl, heptyl, η-oktyl-, isooktyl-, 2-ethylhexyl-, η-decyl-, isodecyl-, n-dodecyl- a stearyl-akrylát resp. -methakrylát. Vedle toho mohou být ve struktuře polymeru/kopolymeru zúčastněny další komonomery. Příklady jsou akryl- a/nebo methakrylamid, hydroxyalkylester a polyalkylenglykolester kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, dusík obsahující monomery kyseliny akrylové a/nebo methakrylové nebo jejich soli, ethylen, vinylacetát, vinylpropionát, vinylbutyrát, vinylpyrrolidon, vinylchlorid, vinyltoluen, akrylonitril nebo styren.

Hmoty na basi silikonu se vyznačují tím, že vykazují velký volný objem, nízkou teplotu skelného přechodu, vysokou flexibilitu a vysokou permeabilitu pro plyny, jsou biokompatibilní, mají nízké povrchové napětí a dobrou smáčitelnost, jsou tepelně stálé, jakož i chemicky inertní a jsou nadány dobrou lepivostí, adhesí a kohesí. Hmoty na basi silikonu typicky obsahují polykondenzát, zahrnující nízkovizkosní polydimethylsiloxan a silikátovou pryskyřici, vyznačující se trojrozměrným • · ·

5·····« · 9 · ·«·· 99 ·» ···· ·· «·· zesíťováním. Pro zvýšení tak zvané aminové resistence může být koncové seskupení hydroxylů polydimethylsiloxanu skondenzováno s trimethylsiloxanem.

Příklady pro kaučuku podobné syntetické homopolymery, kopolymery resp. blokové polymery, které mohou být podle vynálezu uplatněny, jsou polyisobutylen, polyisopren, polystyren, kopolymerisáty styren-butadien-styren, kopolymerisáty styren-isopren-styren, kopolymerisáty styren-ethylen/propylen-styren, kopolymerisáty styren-ethylen/butylen-styren, polyvinylether, polyurethaň, polybutadien, blokové kopolymerisáty styren-butadien, blokové kopolymerisáty styren-isopren, blokové kopolymerisáty styren-isopren-butylen.

Dále může být obsažena se samolepivou hmotou spojená, rubová vrstva. Ta může být nepropustná pro účinnou látku a může vykazovat oklusní charakter. Použity mohou být libovolné materiály, které se obvykle u preparátů používají. Příklady pro materiály tohoto druhu jsou acetát celulosy, ethylcelulosa, polyethylentereftalát, měkčené kopolymerisáty vinylacetát-vinylchlorid, nylon, kopolymerisáty ethylen-vinylacetát, měkčený polyvinylchlorid, polyurethaň, polyvinylidenchlorid, polypropylen, polyethylen, polyamid nebo hliník.

Směs může dále obsahovat lepivost vytvářející prostředek, prostředek ke zlepšení penetrace, prostředek ke zmírňování kožních podráždění, kovové ionty jako hliníku nebo titanu a změkčovadla pro zvýšení kohese, parafiny, cyklické uhlovodíky nebo rostlinné oleje.

Jako prostředky, které zvyšují lepivost mohou být použity kalafunové pryskyřice, polyterpenové pryskyřice, ropné pryskyřice, pryskyřice kumaronindenové, terpenfenolové pryskyřice, uhlovodíkové pryskyřice nebo kapalné polybutenové pryskyřice.

Příklady pro prostředky zlepšující penetraci účinné látky jsou: deriváty pyrrolidonu, mastné kyseliny, mastné alkoholy, estery mastných kyselin, mastné ethery, parafinové deriváty, terpeny, ethylenglykolmonoalkylethery, polyoxyethylenalkylethery, polyoxyethylenarylethery, polyoxyethylenalkylestery, polyoxypropylenalkylethery, deriváty propylenglykolu s mastnými kyselinami, estery mastných kyselin s glycerolem, polysorbáty, poloxamery, dialkysulfoxidy, močovina a deriváty močoviny, glycerol, přírodní oleje, laurokapramy, fosfolipidy, amidy, aminokyseliny, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylformamid, acetonidy, thioglykolát vápenatý, propylenglykol, polyethylenglykol, alkylsulfáty, laurylsulfát sodný, • ·· « ·· · · · ···· ·· ·· ···· «· «·« tetrahydrofurfurylalkohol, Ν,Ν-diethyl-m-toluamid, anticholinergika, makrocyklické sloučeniny nebo polární rozpouštědla jako sorbitol a panthenol.

Směs podle vynálezu může obsahoval i prostředky ke zmírňování kožních podráždění jako bisabolol, heřmánkový olej, aílantoin, glycerol nebo dipantenol.

Vynález je v dalším blíže objasňován na základě příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

626 g roztoku samolepivého polymeru na silikonové basi (např. BIO PSA X74301, 70 hmotn.% v n-heptanu) a 48 g 2-pyrrolidonu (s lovastatinem) bylo smíseno a pomocí špachtle jako 600 pm tlustý film naneseno na fluorpolymemí polyesterovou folii (např. Scotchpak® 1022). Vlhký film byl 30 minut sušen při 50°C a potom nakašírován s polyesterovou folií (např. Hostaphan RN 15). Plošná hmotnost tímto způsobem zhotoveného lepivého filmu obnášela asi 300 g/m². Pomocí vhodného razidla byl vysekán TTS požadované velikosti a in vitro byla měřena permeace isolovanou kravskou hovězí kůží. V časovém údobí 72 hodin se rychlost toku pohybovala průměrně při 0,3 pg / cm² / h.

Příklad 2

459,2 g roztoku samolepivého polymeru na silikonové basi (např. BIO PSA X7-4301, 70 hmotn.% v n-heptanu) a 6,6 g ethyloleátu (s lovastatinem) bylo smíseno a pomocí špachtle jako 600 pm tlustý film naneseno na fluorpolymemí polyesterovou folii (např. Scotchpak® 1022). Vlhký film byl 30 minut sušen při 50°C a potom nakašírován s polyesterovou folií (např. Hostaphan RN 15). Plošná hmotnost tímto způsobem zhotoveného lepivého filmu obnášela asi 300 g/m². Pomocí vhodného razidla byl vysekán TTS požadované velikosti a in vitro byla měřena permeace isolovanou kravskou kůží. V časovém údobí 72 hodin difundovala zapracovaná účinná látka kravskou hovězí kůží téměř kvantitativně.

y ··♦· ·· ·· «··· *· «··

Příklad 3

85,34 g samolepivého polyakrylátu, obsahujícího karboxylové skupiny (např. Durotak 387-2052, 48,1 hmotn.. % ve směsi ethylacetáru, n-heptanu, 2-propanolu a ethanolu), 85,34 g hydrofilní směsi akrylátového lepidla (např. Plastoid E 35 H, 60 hm. % v ethylacetátu), 12,5 g ethylacetátu, jakož i 8,4 g 2-pyrrolidonu (s lovastatinem) bylo smíseno a pomocí špachtle jako 400 pm tlustý film naneseno na silikonisovanou polyesterovou folii (např. Hostaphan® RN100). Vlhký film byl 30 minut sušen při 50°C a potom nakašírován s polyesterovou folií (např. Hostaphan RN 15). Plošná hmotnost tímto způsobem zhotoveného lepivého filmu obnášela asi 130 g/m².

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Přípravek obsahující nejméně jednu účinnou látku ovlivňující hodnoty tuku v krvi organismu vyznačující se tím, že je ve formě transdermální terapeutické náplasti, která obsahuje účinnou látku v samolepivé vrstvě matrice na straně odvrácené od pokožky, s odkrytelnou rubovou vrstvou, nepropustnou pro účinnou látku.
2. 2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu účinnou látku inhibující hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázu.
3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku inhibující hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázu, která má v molekule obsaženy strukturní elementy β-hydroxykarboxylové kyseliny nebo tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyranu.
4. 4. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že účinná látka inhibující hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázu je ve formě soli nebo ve formě esteru.
5. 5. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1až4 vyznačující se tím, že účinnou látkou inhibující hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázu je lovastatin, simvastatin, mevastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, eptastatin nebo cerivastatin.
6. 6. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že samolepivá vrstva matrice obsahuje nejméně jeden homopolymer, kopolymer nebo blokový polymer.
7. 7. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1až6 vyznačující se tím, že samolepivou vrstvou matrice je hmota na basi polyakrylátu, silikonu, polyisobutylenu, polyisoprenu, polystyrenu, ethylen-vinylacetátu, kaučuku nebo podobných syntetických homopolymerů, kopolymerů nebo blokových polymerů.
8. 8. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že samolepivou hmotou je tavné lepidlo.
9. 9. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že samolepívá hmota obsahuje nejméně jednu pomocnou látku podporující permeaci účinné látky pokožkou.
10. 10. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že samolepívá hmota obsahuje nejméně jednu pomocnou látku zvyšující lepivost.
11. 11. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že samolepívá hmota obsahuje nejméně jedno změkčovadlo.
12. 12. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že samolepivá hmota obsahuje nejméně jednu pomocnou látku zmírňující podráždění pokožky.
13. 13. Přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že samolepivá hmota obsahuje nejméně jednu látku ovlivňující kohesi.
14. 14. Použití přípravku k výrobě prostředku ke snižování zvýšené hladiny lipidů v plasmě, zejména při systemických poruchách látkové výměny lipidů, tak zvaných hyperlipoproteinemiích, a při cévních chorobách jako srdečním infarktu, jakož i při arteriálním trombotickém onemocnění.