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KR20010005871A - 경피흡수용 기제조성물 및 이 기제조성물을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

경피흡수용 기제조성물 및 이 기제조성물을 함유하는 경피흡수제제 Download PDF

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KR20010005871A
KR20010005871A KR1019997008947A KR19997008947A KR20010005871A KR 20010005871 A KR20010005871 A KR 20010005871A KR 1019997008947 A KR1019997008947 A KR 1019997008947A KR 19997008947 A KR19997008947 A KR 19997008947A KR 20010005871 A KR20010005871 A KR 20010005871A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
styrene
hexylene glycol
base composition
transdermal absorption
isoprene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1019997008947A
Other languages
English (en)
Inventor
히라노무네히코
마키마사요시
Original Assignee
나까도미 히로다카
히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나까도미 히로다카, 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 나까도미 히로다카
Priority claimed from PCT/JP1998/001745 external-priority patent/WO1998046267A1/ja
Publication of KR20010005871A publication Critical patent/KR20010005871A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여 수지, 및 헥실렌글리콜을 함유하는 경피흡수용 기제조성물 및 이 조성물에 약제를 함유하는 경피흡수 제제에 관한 것이다.

Description

경피흡수용 기제조성물 및 이 기제조성물을 함유하는 경피흡수제제{Base composition for percutaneous absorption and percutaneously absorbable preparation containing the base compositon}
낭포호르몬에 포함되는 에스트라디올(estradiol)은 여성의 생식가능한 시기에 낭소로부터 분비되는 것이다. 따라서 폐경 전후의 여성은 주로 에스트라디올의 결핍을 초래하고, 갱년기 장애나 월경이상 등의 증상이 생긴다. 현재 이들 증상을 개선할 목적으로 경구제 투여 등에 의한 치료법이 행해지고 있지만, 위장 등의 소화관이나 간장등에 의해 신속히 대사되어 불활성화되기 때문에 충분한 약효발현을 기대하기 위해서는 고용량의 에스트라디올을 복용하지 않으면 안된다. 또한 고용량 때문에 부작용 등의 발현성이 높아질 우려가 있다.
그래서 경피투여로 에스트라디올의 대사를 적게하고 혈중에 도달시켜 치료에 제공하도록 하는 시도가 이루어지고 있다. 한편, 다른 호르몬인 황체 호르몬을 경피에 의해 투여시켜 에스트라디올 투여에서의 부작용을 억제하는 것도 검토되고 있다. 일본국 특개평 4-342532호 공보에는 에스트라디올과 황체 호르몬을 약효성분으로 하고, 점착제로서 2-에틸헥실아크릴레이트와 N-비닐-2-피롤리돈으로 이루어진 아크릴계 점착제를 주성분으로 하는 경피흡수 제제가 제안되어 있다. 그러나 아크릴계 점착제는 약물방출성이 낮고 피부에 대한 자극도 강하고 장기연속투여에 견디기 힘들다는 것이다.
또한 일본국 특공평 6-51623호 공보에는 히드록시프로필셀룰로오스와 에탄올로 이루어진 겔에 약효성분인 에스트라디올과 초산노르에티스테론을 용해시키며, 이 용액을 리저버 형으로 하고 침투성 조절막으로 약효성분의 방출을 제어하는 방법이 제안되고 있다. 그러나 에탄올은 피부자극성이 강하고 점착부위에 높은 빈도로 발적이 생기는 등의 부작용등에 문제가 있었다. 한편 국제특허공개 WO91/17752호 공보, 일본국 특개평 5-148145호 공보에는 크로타미톤(crotamiton)을 용해제로 사용한 에틸렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체로 이루어진 경피흡수 점착부여제가 제안되어 있다. 그러나 용해제로서 크로타미톤을 사용하면 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 자신이 크로타미톤에 용해되어 기대한 응집력이 얻어지지 않는 등 안정성에 문제가 있었다.
헥실렌글리콜(일반명; 화학명은 2-메틸-2,4-펜탄디올)은 통상 보습제, 용제, 공업용 크리닝제, 수압유체, 피혁섬유 등의 연화제 및 유연제, 잉크용첨가제, 사진용 첨가제 등에 사용될 수 있다. 일본국 특개평 7-109220호 공보, 일본국 특개평 8-53338호 공보에는 헥실렌글리콜을 항균제로서 사용한 외용제가 제안되어 있다.
또한 국제특허공개 WO96/19976호 공보, 일본국 특개평 7-138153호 공보에는 헥실렌글리콜을 흡수촉진제로서 사용한 외용제가 제안되어 있다. 그러나 헥실렌글리콜은 아크릴 기제와의 상용성이 높고 충분한 흡수촉진 효과를 얻기 위해서는 헥실렌글리콜을 다량으로 배합할 필요가 있었다. 추가로 헥실렌글리콜의 다량 배합에 의한 부착성의 저하 및 제제의 기본적인 물성에 영향을 미치는 등의 문제가 있었다.
이상의 문제점을 감안하여 본 발명자들은,
1) 약효성분의 용해성 및 안정성의 향상
2) 약효성분의 피부투과성의 향상
3) 낮은 피부자극
4) 기제물성의 안정화
를 도모한 경피흡수 제제 또는 기제조성물을 제공하는 것을 목적으로 하고, 예의 검토를 계속한 결과, 본 발명의 완성에 이르렀던 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의연구를 거듭한 결과, 기제조성물의 성분으로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여수지 및 헥실렌글리콜을 사용함으로써 양호한 응집력, 물성의 안정화, 그외에 약물의 용해성, 안정성 및 피부투과성을 양호하게 한 경피흡수용 기제조성물이 얻어질 수 있음을 밝혀내고 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 경피약물 치료의 분야에 관한 것이며, 경피흡수용 기제조성물의 성분으로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여 수지, 및 헥실렌글리콜을 사용함으로써 약물의 용해성 및 피부투과성을 양호하게 한 경피흡수제제로서 예정량의 약제를 정확하고 확실하게 환자에게 적용할 수 있는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
제 1도는 실시예 3, 비교예 2 및 비교예 3의 제제에 대하여 헤어리스 마우스 피부투과시험에 의한 에스트라디올(E2)의 피부투과성을 나타내는 것이다.
제 2도는 실시예 3, 비교예 2 및 비교예 3의 제제에 대하여 헤어리스 마우스 피부투과시험, 초산노르에티스테론(NETA)의 피부투과성을 나타내는 것이다.
제 3도는 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 제제에 대하여 에스트라디올(E2)의 방출시험의 결과를 나타낸 것이다.
제 4도는 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 제제에 대하여 초산노르에티스테론(NETA)의 방출시험의 결과를 나타낸 것이다.
본 발명의 경피흡수제제의 유효성분으로 되는 약물에 대해서는 생리적으로 활성인 물질로 경피흡수성을 가질 필요가 있다. 또는 경피흡수된 후에는 생리활성을 나타내도록 소위 프로드락(pro-drug)이어도 좋다. 또는 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기의 부가염이어도 좋다.
본 발명의 경피흡수제제의 약물로서는 바람직하게는 난포 흐르몬이나 황체호르몬 및 그 유도체 등의 여성 호르몬을 열거할 수 있다. 예를들면 활성성분으로서는 난포호르몬으로 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 에퀴린, 에퀴레닌 또는 그들의 유도체 등을 열거할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 경피흡수 제제에는 주로 에스트라디올을 사용할 수 있다. 또한 황체호르몬으로서는 프로게스테론, 카프론산히드록시프로게스테론, 초산메드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 초산클로르마디논, 에티스테론, 디메티스테론, 노르에티스테론, 초산노르에티스테론, 에난토산노르에티스테론, 초산에티노디올, 초산메게스테롤 또는 아릴에스토레놀 등을 열거할 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 경피흡수 제제에는 주로 초산노르에티스테론을 사용할 수 있다.
기타 본 발명의 경피흡수 제제에 유효한 약물로서는 예를들면 제토제 (예: 그라니세트론, 아자세트론, 온단세트론 및 라모세트론 등), 빈뇨치료제 (예: 옥시부티닌 등), 안디오텐신I 변환효소 저해제(예: 캡토프릴 및 데라프릴), 칼슘길항제 (예: 니페디핀 등), 관혈관확장제 (예: 딜티아젬, 니코란딜 등), 국소마취제 (예: 리도카인, 프로카인 등), 흉선호르몬 (예: 혈청흉선인자), 근이완제 (예: 티자니딘, 에페리죤, 단트로렌 등), 흥구각성제, 항고압제 (예: 알프레노롤, 니페디핀 등), 항종양제, 향정신약 (예: 이미프라민, 펜타닐 및 모르핀 등), 항생물질, 항파키슨제 (예: 아만타딘, 레보도바 등), 항히스타민제, 항길항제 (예: 디페니돌, 베타히스틴 등), 최면진정제, 소염진통제 (예: 인도메타신, 케토프로펜, 디클로페낙, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 펠비낙, 케토놀락 등) 자율신경용제, 심장, 혈관계 약제 (예: 벤조티아제핀 등), 진해거담제 (예: 케토티펜, 툴로프테롤, 토라니라스트 등), 뇌순환 대사개선제 (예: 빈포세틴 등), 비타민제, 폴리펩티드계의 호르몬제 (예: 루티이나이징 호르몬 릴리징호르몬, 사이로트로핀 릴리징 호르몬 등), 말초혈관 확장제, 면역조절제 (예: 폴리사카라이드류, 오라노핀, 로벤자리트 등), 이담제(예: 우르소데속시콜산 등), 이뇨제 (예: 히드로프로메티아지드 등), 당뇨병용제 (예: 토르부타미드 등), 통풍치료제 (예: 콜히틴 등) 등의 종류의 약물을 사용할 수 있으며, 배합목적에 따라 다르지만, 치료에 유효한 량으로 통상 약제에 대하여 0.1 내지 10 중량% 배합량이 바람직하게 사용될 수 있다. 또한 이들 약물은 상호작용에 의한 불합리가 생기지 않는 경우에는 필요에 따라 2종류 이상의 병용도 가능하다.
본 발명의 경피흡수용 기제조성물에 있어서의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여 수지, 및 헥실렌글리콜의 조합은 종래의 고무계 기제조성물에서는 생각할 수 없는 다량의 약물을 함유시키는 것이 가능하며, 그외에 아크릴계 단독으로는 얻을 수 없는 높은 약물의 방출을 얻을 수 있다.
또한 헥실렌글리콜은 기제조성물 성분, 특히 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체를 실질적으로 용해하지 않거나, 또는 실질적인 용해로 볼 수 없는 범위에서 사용할 수 있기 때문에 양호한 응집력 및 안정성을 얻을 수 있다.
이들 성분의 제제 전량에 대한 함유량은 이하와 같다.
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체는 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 13 내지 27 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 25 중량%, 연화제는 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 12 내지 55 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 점착부여 수지는 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 23 내지 57 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 중량%이며, 이 범위의 조합이 본 발명의 효과를 달성하는데 가장 효과적이다.
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체의 함량이 상기 범위보다 작으면 응집력이 불충분하게 되며, 상기 범위보다 많으면 제제의 유연성이 작고 부착성에 문제가 생긴다. 연화제의 함량이 상기 범위보다 작으면 제제의 유연성이 작고 부착성에 문제가 생기며, 상기 범위보다 많으면 유연성은 크게 되지만 제제 응집력에 문제가 생긴다. 점착부여 수지는 상기의 범위내에서 적당한 점착성 및 헥실렌글리콜과의 상용성을 갖는다. 점착부여 수지가 상기의 범위를 벗어나면 헥실렌글리콜의 충분한 배합 및 헥실렌글리콜에 의한 충분한 흡수촉진효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 성분중의 하나인 헥실렌글리콜은 화장품 원료인 보습제 및 항균제로서 사용되는 것으로 알려져 있지만, 본 발명에 있어서는 약효성분의 흡수촉진제 및/또는 용해제로서 충분한 양을 배합할 필요가 있으며, 그 배합량은 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 8 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 7 중량%이다. 배합량이 1 중량% 이하에서는 기제조성물의 안정화, 약효성분의 용해성 및 흡수촉진 효과가 불충분하며 10 중량% 이상에서는 헥실렌글리콜에 의한 브리딩(bleeding)이 생긴다.
본 발명의 경피흡수용 기제조성물에 배합되는 헥실렌글리콜은 다른 흡수촉진제 및/또는 용해제와 병용하여 사용할 수 있지만, 다른 흡수촉진제 또는 용해제와 병용하지 않고 헥실렌글리콜을 단독으로 사용하는 편이 바람직하다.
본 발명의 경피흡수제제는 점착부여제(patch)가 바람직하며, 본 발명의 경피흡수 점착부여제는 지지체상에 약물 및 경피흡수용 기제조성물로 이루어진 약물함유층을 실질적으로 단층으로 설치되어 있으면 충분하지만 약물의 흡수에는 영향을 미치지 않으면 다른 층을 설치하여 다층으로 할 수도 있다.
본 발명의 경피흡수 점착부여제의 제형은 경고제(硬膏劑, hard plaster)가 바람직하며, 특히 실질적으로 무수의 경고제가 바람직하다.
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체로서는 예를들면 쉘 케미칼사에서 제조된 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 (상품명: 칼리프렉스 TR-1107 및 칼프렉스 TR-1111), 일본합성 고무사에서 제조된 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 (상품명: JSR 5000 및 JSR 5100), 일본제온사에서 제조된 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 (상품명: 퀸탁 3421)등을 열거할 수 있다.
연화제로서는 유동 파라핀, 폴리부텐, 피마자유, 면실유, 팜유, 야자유, 프로세스오일 등의 연화제가 예시된다.
점착부여 수지로서는 지환족 포화탄화수소 수지 (예를들면 아르콘 P-100 (상품명)), 로신에스테르(예를들면 KE-311 및 KE-100 (상품명), 슈퍼에스테르S-100(상품명)), 수소지환족계 탄화수소 (예를들면 Escorez 5300 (상품명)), 테르펜계 수소첨가 수지 (예를들면 크리아론 P-105 (상품명)), 수첨 로신에스테르 (예를들면 포랄 105 (상품명))등의 점착부여수지가 예시된다.
다음에 본 발명의 지지체가 되는 필름은 약제의 누출, 휘산, 흡착 방지를 위하여 소위 배리어 특성(barrier property)이 우수하다는 등의 성질을 가질 필요가 있다. 또한 장치를 피부에 점착하였을 때 적당한 유연성이 있는 것이 바람직하다. 지지체의 소재로서는 상술한 조건을 만족하고 있으면 특히 한정되어 있지 않지만, 구체적으로는 알루미늄, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체 또는 그 검화물, 초산셀룰로오스, 셀룰로오스, 나일론, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐리덴, 폴리카보네이트, 폴리비닐알콜, 폴리프로필렌 등을 예로 들 수 있다. 이들 소재는 필름상으로 만들거나 또는 필요에 따라 종이·포상으로 만든 것을 필름과 적층하기도 하고 적층 필름상으로 가공하거나, 또는 알루미늄 증착, 세라믹 증착 등의 처리를 행하며, 배리어 특성 등을 개량할 수 있다.
박리 라이너층이 되는 필름에 대해서는 장치의 보존중에 있어서는 약제층으로부터의 누출휘산등을 저지할 수 있을 필요가 있으며, 또한 이 박리 라이너 층은 장치의 사용할 때에 박리제거 가능하지 않으면 안된다. 박리 라이너 필름의 소재는 구체적으로는 알루미늄, 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등이 사용가능하며 필요에 따라 이들 필름을 적층하여도 좋다. 또한 그 표면을 실리콘 혹은 플루오로카본 등으로 처리하거나 또는 라이너 소재중에 공지의 첨가제를 배합하는 등으로 박리성을 조절하거나 배리어성을 조절하여도 좋다. 또한 박리가능한 라이너에는 박리할 때의 핸들링이 용이하게 되도록 박리하기 위한 핀치(pinch)부를 설치 할 수 있다.
추가로 접착성, 안정성, 안정성의 조절을 위해 필요에 따라 공지의 첨가제를 배합할 수 있다. 구체적으로는 폴리이소부틸렌 등의 점착제 또는 접착제, 디부틸히드록시톨루엔 등의 항산화제, 수미카겔 SP-520 (상품명), 아퀴아키프 10SH(상품명), 아라소브800F (상품명) 및 산웨트 1M-1000MPS(상품명)등의 흡수성고분자, 산화아연, 탄산칼슘, 이산화티탄 및 실리카류 등의 무기충전제, 용해조제로서 엑셀(상품명) 등의 글리세린 지방산에스테르 및 크로타미톤 등, 흡수촉진제로서 칼콜(상품명) 등의 지방알콜, 보습제로서 구연산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등이 적절히 함유될 수 있다.
다음에 본 발명의 경피흡수 제제의 제조방법에 대하여 설명한다. 본 발명의 경피흡수 제제는 예를들면 약효성분 및 헥실렌글리콜을 제외한 모든 기제조성물의 성분을 가열용해한 후, 약효성분 및 헥실렌글리콜을 가하여 균일하게 혼합하고, 필요에 따라 혼합물을 상기 지지체에 전고(展膏)한 후 라이너로 피복하고, 소망의 형상으로 절단하여 제품으로 하거나, 또는 일단 박리처리가 실시된 필름에 전고후 적당한 지지체에 압착전사하고 제품으로 할 수도 있다. 또한 모든 성분을 헥산, 톨루엔, 초산에틸 등의 유기용매에 용해시킨 후 용액을 상기 지지체에 전고한 후 유기용제를 제거하고 라이너로 피복하고 소망의 형상으로 절단하여 제품으로 하거나, 혹은 일단 박리처리가 실시된 필름에 전고후 유기용제를 제거하고, 적당한 지지체에 압착전사하여 제품으로 할 수도 있다.
이와같이 하여 얻어진 본 발명의 경피흡수 제제, 바람직하게는 경피흡수 점착부여제는 약효성분의 용해성, 안정성 및 피부투과성을 높이고 기제조성물의 양호한 응집력 및 안정화된 물성을 갖는다는 이점이 있다.
본 발명의 경피흡수 제제는 약제조성의 자유도가 높기 때문에 안정성, 유효성을 적절히 설계한다는 점에서 메리트가 크다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 열거하여 본 발명의 경피흡수 점착부여제를 더욱 상세하 설명하지만, 본 발명이 이들 예로 한정되는 것은 아니다. 또한 실시예, 비교예의 수치는 모두 중량%이다.
실시예 1
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 10
유동파라핀 60
점착부여제(지환족 포화탄화수소수지
상품명: 아르콘 P-100) 20
폴리이소부틸렌 7.4
헥실렌글리콜 1
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 0.1
초산노르에티스테론 0.5
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 2
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30
유동파라핀 10
점착부여제(로신에스테르 상품명: KE-311) 24
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 10
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 5
초산노르에티스테론 10
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 3
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 29
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 7
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 4
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 35
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 1
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올과 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 5
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 24
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 12
헥실렌글리콜 10
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 6
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 21
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 25
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 8
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 5
초산노르에티스테론 10
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 7
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 15
유동파라핀 15
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 60
폴리이소부틸렌 7.4
헥실렌글리콜 1
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 0.1
초산노르에티스테론 0.5
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
실시예 8
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 20
유동파라핀 30
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 7
디부틸히드록시톨루엔 1
옥시부티닌 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 옥시부티닌 제제로 하였다.
실시예 9
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 35
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 1
디부틸히드록시톨루엔 1
티자니딘 3
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 티자니딘 제제로 하였다.
실시예 10
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 24
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 12
헥실렌글리콜 10
디부틸히드록시톨루엔 1
케토프로펜 3
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 케토프로펜 제제로 하였다.
실시예 11
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 28
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 25
폴리이소부틸렌 15
헥실렌글리콜 8
디부틸히드록시톨루엔 1
그라니세트론 3
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 그라니세트론 제제로 하였다.
실시예 12
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 15
유동파라핀 15
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 58.6
폴리이소부틸렌 7.4
헥실렌글리콜 1
디부틸히드록시톨루엔 1
툴로부테롤 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 톨루부테롤 제제로 하였다.
비교예 1 (헥실렌글리콜 미배합)
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 20
유동파라핀 36
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 10
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
비교예 2 (용해제 크로타미톤)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 29
점착부여제(수첨 로신에스테르
상품명: 포랄 105) 30
폴리이소부틸렌 10
크로타미톤 7
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올 및 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
비교예 3 (아크릴기제 조성물)
TS-620(아크릴산메틸과 아크릴산-2-에틸헥실의 89
공중합수지 에멀죤:일본카바이드사제)
헥실렌글리콜 8
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올과 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
비교예 4
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 5
유동파라핀 65
점착부여제(수첨 로신에스테르 10
상품명: 포랄 105)
폴리이소부틸렌 3.4
헥실렌글리콜 15
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 0.1
초산노르에티스테론 0.5
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올과 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
비교예 5
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 35
유동파라핀 5
점착부여제(수첨 로신에스테르 32
상품명: 포랄 105)
폴리이소부틸렌 3
헥실렌글리콜 7
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 6
초산노르에티스테론 11
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올과 초산노르스테론의 혼합제제로 하였다.
비교예 6
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 20
유동파라핀 29
점착부여제(수첨 로신에스테르 36.5
상품명: 포랄 105)
폴리이소부틸렌 10
헥실렌글리콜 0.5
디부틸히드록시톨루엔 1
에스트라디올 1
초산노르에티스테론 2
상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 제작하고 소망의 크기로 절단하여 에스트라디올과 초산노르에티스테론의 혼합제제로 하였다.
본 발명은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여수지, 및 경피흡수 촉진작용을 나타내는데 충분한 량 또는 약물을 용해하는데 충분한 양의 헥실렌글리콜을 함유하여 이루어진 경피흡수용 기제조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약물 및 경피흡수용 기제조성물을 함유하여 이루어진 경피흡수제제에 관한 것이다.
보다 상세하게, 본 발명은 기제조성물 성분으로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여수지 및 헥실렌글리콜을 함유하여 이루어진 경피흡수용 기제조성물, 및 당해 경피흡수용 기제조성물과 약물을 함유하여 이루어진 경피흡수 점착제에 관한 것이다.
본 발명의 경피흡수 점착부여제를 환자피부에 부착한 후에 있어서는 치료에 유효한 양의 약제가 정확하고 확실하게 방출되는 것이 가능하며 본 발명은 경피흡수 점착부여제를 제공하는데 있다.
시험예
시험예 1. 기제조성물의 약효성분의 용해안정성 시험
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 비교예 1, 4, 6의 각 시험편을 50℃, 3개월간 보존하고 각 시험편으로 부터 결정석출 또는 브리딩을 관찰하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다. 비교예 1 및 6에서는 결정의 석출이 관찰되었다. 비교예 4에는 헥실렌글리콜의 브리딩이 관찰되었다. 실시예에서 결정의 석출 및 브리딩은 관찰되지 않았다.
결정화 관찰50℃·3개월 브리딩의 관찰50℃·3개월
실시예 1 결정석출 없음 브리딩 없음
실시예 2 결정석출 없음 브리딩 없음
실시예 3 결정석출 없음 브리딩 없음
실시예 4 결정석출 없음 브리딩 없음
실시예 5 결정석출 없음 브리딩 없음
실시예 6 결정석출 없음 브리딩 없음
실시예 7 결정석출 없음 브리딩 없음
비교예 1 결정석출 있음 브리딩 없음
비교예 4 결정석출 없음 브리딩 있음
비교예 6 결정석출 있음 브리딩 없음
시험예 2. 성상의 확인
실시예 3 및 비교예 2, 4의 각 시험편을 50℃에서 3개월간 보존하고 각 시험편의 외관 및 성상을 관찰하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 3에는 기제조성물의 흐름은 확인할 수 없었지만 비교예 2, 4에서는 기제조성물의 흐름이 확인되었다.
50℃/3개월
실시예 3 변화없음
비교예 2 흐름있음
비교예 4 흐름있음
시험예 3. 피부투과시험
실시예 3 및 비교예 2, 3의 시험편 각각에 대해 Franz형 확산셀을 사용하여 헤어레스 마우스 (6주령, 암컷) 배부 피부투과시험 (온도 37℃)를 행하였다. 시험개시후 소요시간 마다 리셉터 용액을 채취하고 그 직후에 리셉터 용액을 보충하였다. 채취 리셉터 용액의 약물의 투과량을 고속액체 크로마토그라피법으로 측정하였다. 각 시험편의 샘플수는 각각 3개씩으로 하였다. 결과를 도면 1, 2에 나타낸다. 실시예 3은 비교예 2, 3에 비하여 더 양호한 약물투과성을 나타냈다.
시험예 4. 방출시험
실시예 3 및 비교예 1, 6의 시험편에 대해 방출시험을 회전실린더법에 의해 행하였다. 시험조건으로는 시험액 900ml, 시험액온도 32.0±0.5℃, 실린더 회전수 50rpm으로 행하였다. 결과를 도면 3, 4에 나타낸다. 비교예 1, 6의 시험편에 대하여 실시예 3에서는 양호한 약효성분의 방출이 얻어졌다.
시험예 5. 부착성시험
실시예 1, 2, 3의 시험편과 비교예 4, 5의 시험편에 대해 하기의 방법에 의해 부착성 시험을 행하였다. 10명의 피검자 (건강한 사람, 남성)의 상박부에 시험편을 부치고 24시간 부착한 후 부착성을 평가하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다. 비교예에서는 1/2 이상 박리(exfoliation)가 대부분의 경우에 관찰되었지만 실시예에서는 박리없는 것이 대부분이었다.
박리없음 에지(edge)박리 1/4박리 1/2박리 3/4박리 탈락 합계(명)
실시예 1 9 - 1 - - - 10
실시예 2 8 1 1 - - - 10
실시예 3 9 1 - - - - 10
비교예 4 - - - 1 3 6 10
비교예 5 - - 1 7 1 1 10

Claims (9)

  1. 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 연화제, 점착부여수지, 및 헥실렌글리콜을 함유하여 이루어진 경피흡수용 기제조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 헥실렌글리콜의 함유량이 1 내지 10 중량%인 경피흡수용 기제조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 제제 전량에 대하여 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체가 10 내지 30 중량%, 연화제가 10 내지 60 중량%, 점착부여수지가 20 내지 60 중량%, 및 헥실렌글리콜이 1 내지 10 중량% 함유되게 이루어진 경피흡수용 기제조성물.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 하나에 있어서, 헥실렌글리콜이 약물의 흡수촉진제 및/또는 용해제인 경피흡수용 기제조성물.
  5. 제 1항 내지 4항중 어느 하나에 기재된 경피흡수용 기제조성물에 약물을 함유하여 이루어진 경피흡수제제.
  6. 제 5항에 있어서, 약물을 0.1 내지 10 중량% 배합하여 이루어진 경피흡수제제.
  7. 제 5항 또는 6항에 있어서, 약물이 낭포호르몬 및/또는 황체호르몬인 경피흡수제제.
  8. 제 7항에 있어서, 낭포흐르몬이 에스트라디올 또는 그의 유도체이고, 그의 배합량이 0.1 내지 5 중량%인 경피흡수 제제.
  9. 제 7항에 있어서, 황체호르몬이 노르에티스테론, 초산노르에티스테론 또는 그의 유도체이고, 그의 배합량이 0.5 내지 10 중량%인 경피흡수 제제.
KR1019997008947A 1997-04-16 1998-04-16 경피흡수용 기제조성물 및 이 기제조성물을 함유하는 경피흡수제제 Withdrawn KR20010005871A (ko)

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