CZ20011362A3 - Skladovatelný koncentrát účinné látky s formoterolem - Google Patents
Skladovatelný koncentrát účinné látky s formoterolem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011362A3 CZ20011362A3 CZ20011362A CZ20011362A CZ20011362A3 CZ 20011362 A3 CZ20011362 A3 CZ 20011362A3 CZ 20011362 A CZ20011362 A CZ 20011362A CZ 20011362 A CZ20011362 A CZ 20011362A CZ 20011362 A3 CZ20011362 A3 CZ 20011362A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- formoterol
- ingredient concentrate
- concentrate according
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title claims abstract description 65
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims description 46
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 14
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
V minulosti se ukázalo, že tekuté aerosolové formulace formoterolu nejsou vhodné pro použití v inhalátorech pro ambulantní inhalativní léčení, protože se formoterol nemůže v roztoku dostatečně stabilně skladovat, aby se mohla delší dobu garantovat farmaceutická kvalita formulace. Proto se formoterol pro inhalativní terapii doposud používá v práškové formě.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká tekutého koncentrátu účinné látky s formoterolem ve formě své volné baze nebo ve formě jedné ze svých farmakologicky přijatelných solí nebo adičních produktů (aduktů) jako účinné látky. Jako sůl je zvláště výhodný fumarát formoterolu, jako adiční produkt hydrát formoterolu. V dalším kontextu tohoto popisu se pod označením formoterol rozumí jak volná baze podle vzorce I, tak také soli formoterolu a ostatní adiční produkty, pokud není jinak vyznačeno nebo jednoznačně nevyplývá ze souvislosti.
Koncentrát účinné látky podle vynálezu se může zředěním farmakologicky přijatelnou kapalinou, která případně obsahuje farmaceutické pomocné látky a přísady, převést na farmaceutický prostředek (aerosolovou formulaci), který se užitím rozprašovače převede na inhalativní aerosol.
Proto se vynález týká také použití takového koncentrátu účinné látky v inhalativní terapii.
Koncentrát účinné látky podle vynálezu se týká roztoků nebo suspenzí, kde je formoterol ve vysoké koncentraci rozpuštěný nebo suspendovaný ve farmakologicky přijatelné kapalině, a které se vyznačují tím, že se účinná
- 3 ·· «··· ·· ·«: ·· .
* · · · · « Μ ·· • · · » ··· · · · • · ··«····· · • · ··« ···· ··· » ·· ·· ·· «·· látka formoterol může skladovat po dobu mnoha měsíců popřípadě až mnoha let, aniž by to ovlivnilo farmaceutickou kvalitu.
Pod pojmem „koncentrát účinné látky“ se rozumí roztok nebo suspenze účinné látky, kde je účinná látka formoterol vysoce koncentrovaná ve farmaceuticky přijatelné kapalině jako roztok nebo suspenze. Přednost mají suspenze, protože se ukázaly jako zvláště stabilní při skladování.
Pod pojmem „vysoce koncentrovaný“ se rozumí koncentrace účinné látky, která je tak vysoká, aby se mohl odpovídající roztok nebo suspenze použít bez zředění terapeuticky zastupitelným způsobem pro inhalativní účely. Podle vynálezu je koncentrace formoterolu v koncentrátu účinné látky mezi 10 mg/ml a 500 mg/ml. Výhodně je minimální koncentrace alespoň 75 mg/ml. Výhodné koncentrace leží mezi 100 mg/ml až 400 mg/ml, zejména mezi 250 mg/ml až 350 mg/ml. Koncentrace se vztahují na mg volné baze formoterolu na ml koncentrátu účinné látky. V případě solí formoterolu nebo jeho adičních sloučenin se koncentrace přepočítávají na odpovídající volnou bázi.
Pod pojmem „farmakologicky přijatelná kapalina“ se ve smyslu předkládaného vynálezu rozumí rozpouštědlo nebo suspendující prostředek, který není zkapalněným hnacím plynem. Přednost mají polární kapaliny, zvláště výhodné jsou protické kapaliny.
Příklady pro polární rozpouštědla nebo suspendující prostředky jsou např. dimethylsulfoxid nebo sloučeniny, které obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například voda nebo alkoholy-zejména ethanol, isopropylalkohol, glykoly-zejména propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylen-glykol, glykolether, glycerol, polyoxyethylenalkoholy a polyoxyethylen a polyoxyethylen-estery mastných kyselin a jiné.
• · · ·
- 4 Příklady pro protické kapaliny, které jsou v kontextu vynálezu velmi výhodná rozpouštědla popř. suspendující prostředky, jsou voda, vodné roztoky solí s jednou nebo více farmakologicky přijatelnými solemi, ethanol nebo jejich směs.
V případě vodných ethanolových směsí je objemový poměr ethanol k vodě popř. k vodnému roztoku soli mezi 5:95 a 99:1, výhodně mezi 40:60 a 96:4, zvláště výhodně mezi 75:25 a 96:4. Zvláště výhodný poměr je mezi 40:60 a 60:40.
Pro roztok soli, jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředek nebo jako jejich součást, jsou takové zvláště vhodné soli, které po aplikaci nerozvíjejí žádný nebo jen zanedbatelně malý farmakologický účinek.
Roztoky solí se výhodně používají u suspendujících koncentrárů. Přídavkem soli se výrazně redukuje rozpouštěcí schopnost vody pro formoterol, takže se dosáhne efektu, který stabilizuje suspendované částice.
Případně se mohou použít nasycené roztoky solí. Množství soli přitom závisí na přesném složení rozpouštědla nebo suspendujícího prostředku a na jeho schopnosti rozpouštět účinnou látku. Ve vodných suspenzích ve smyslu koncentrátu účinné látky podle vynálezu by měl být formoterol rozpuštěný v koncentraci menší než 0,5%, výhodně menší než 0,1%, přičemž se údaje vztahují na celkové množství (hmotnost) formoterolu. Je-li rozpuštěné množství přesto nad uvedenými hodnotami, může se přídavkem soli snížit pod tuto hodnotu. Zpravidla může rozpustnost přídavkem soli klesnout na polovinu, v mnoho případech na pětinu nebo níže.
Výhodné jsou roztoky solí s obsahem soli až 50% hmotn., zvláště výhodně až 20% hmotn.
Jako soli se mohou použít jak anorganické tak také organické soli. Výhodné jsou anorganické soli jako chlorid sodný, halogenové soli alkalických kovů nebo amonia. Zvláště výhodný je chlorid sodný. Jako organické soli jsou vhodné například sodné, draselné nebo amoniové soli následujících kyselin:
• · · ♦ • · • · ····· · · • · · · ·· ··· · 5· · ······
- ····· ·· · · · ·
Kyseliny askorbové, citrónové, jablečné, vinné, maleinové, jantarové fumarové, octové, mravenčí a/nebo propionové.
K rozpouštědlům nebo suspendujícím prostředkům se mohou přidávat pomocná rozpouštědla. Pomocná rozpouštědla jsou vhodná k tomu, aby zvýšila rozpustnost pomocných látek a případně formoterolu.
Výhodná pomocná rozpouštědla jsou taková, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například alkoholy-zejména isopropylalkohol, glykoly-zejména propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyoxyethylenalkoholy a polyoxyethylen-estery mastných kyselin, pokud již nejsou rozpouštědlem nebo suspendujícím prostředkem.
Ke koncentrátu účinné látky podle vynálezu se mohou přidat také další pomocné látky a přísady.
Pod pomocnými látkami a přísadami se v této souvislosti rozumí každá farmakologicky přijatelná a terapeuticky smysluplná látka, která není účinnou látkou, a společně s formoterolem se může formulovat ve farmakologicky přijatelném rozpuštědle nebo suspendujícím prostředku, aby zlepšila kvalitativní vlastnosti koncentrátu účinné látky nebo farmaceutického prostředku vhodného pro inhalativní aplikaci a získatelného zředěním. Výhodně nerozvíjejí tyto látky žádný nebo v kontextu s uvedenou terapií žádný pozoruhodný nebo přinejmenším žádný nežádoucí účinek. K pomocným látkám a přísadám patří např. povrchově aktivní látky pro stabilizaci suspenzí, ostatní stabilizátory, komplexotvorné látky, antioxidanty a/nebo konzervační látky, které prodlužují dobu použití hotového farmaceutického prostředku, chuťové látky, vitaminy, antioxidanty a/nebo ostatní přísady známé ze stavu techniky.
• · · ·
- 6 Jako povrchově aktivní látky může koncentrát účinné látky obsahovat například sojový lecitin, kyselinu olejovou, ester sorbitanu, jako sorbitantrioleát nebo jiné povrchově aktivní látky (surfactants) v obvyklých koncentracích, které jsou známé ze stavu techniky.
Ukázalo se, že přídavek organické nebo anorganické kyseliny, výhodně v kombinaci s komplexotvornou látkou, vede ke zlepšení stability (stability při skladování) roztoků nebo suspenzí s obsahem formoterolu, zajména když obsahují ethanol jako rozpouštědlo.
Příklady pro příslušné výhodné anorganické kyseliny jsou:
Kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová a/nebo fosforečná.
Příklady pro zvláště vhodné organické kyseliny jsou:
Kyselina askorbová, citrónová, jablečná, vinná, maleinová, jantarová, fumarová, octová, mravenčí a/nebo propionová a jiné.
Výhodné kyseliny jsou kyselina chlorovodíková a/nebo kyselina fumarová.
Koncentrace kyselin se volí tak, aby koncentrát účinné látky měl hodnotu pH 2,0 až 7,0, výhodně mezi 4,0 a 6,0 a výhodněji mezi 4,5 a 5,5.
Jako komplexotvorné látky se mohou například použít EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová, popř. její sůl, jako například dvojsodná sůl), kyselina citrónová, kyselina nitriltrioctová a její soli. Přednost má EDTA.
Aby se koncentrát ochránil před kontaminací s patogenními zárodky, mohou se použít konzervační prostředky. Ze stavu techniky jsou jako konzervační látky známé zvláště benzalkoniumchlorid nebo kyselina benzoová popř. benzoáty jako benzoát sodný.
• · · · • ·
Jako antioxidanty jsou vhodné známé farmakologicky přijatelné antioxidanty, zvláště vitaminy nebo provitaminy, které se vyskytují v lidském organismu, například kyselina askorbová nebo vitamin E.
Existuje-li formoterol v koncentrátu podle vynálezu jako suspenze, formuluje se velikost částic výhodně až 20 pm, výhodně až 10 pm a zvláště výhodně až 5 pm.
Jako koncentrát účinné látky jsou nejvýhodnější suspenze.
Případně může koncentrát účinné látky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek ze skupiny betamimetik, anticholinergik, antialergik, antagonistů leutotrienů a zejména steroidů.
Koncentrát účinné látky podle vynálezu má tu výhodu, že se může formoterol formulovat tak, že zůstává delší dobu stabilní. Přitom je nutné, aby koncentrát bez ohledu na koncentraci účinné látky ve svém složení odpovídal hotovému farmaceutickému prostředku. Například se může koncentrát výrazně odchylovat ve své hodnotě pH od hodnoty pH aplikovaného farmaceutického prostředku, když se tím umožní stabilnější skladování formoterolu.
Koncentrát účinné látky podle vynálezu není jako takový vhodný pro přímé lékařské použití, zvláště pro inhalativní aplikaci. Jak již bylo uvedeno, spočívá použití koncetrátu účinné látky v tom, že se převede na farmaceutický prostředek (aerosolovou formulaci). Přitom se pod pojmem „farmaceutickýprostředek“ rozumí formulace farmaceutického prostředku, která je vhodná pro inhalativní aplikaci, a u které se může farmaceutický prostředek nebo směs farmaceutických prostředků aplikovat v nutné a/nebo doporučené koncentraci.
• · · ·
9 · 9 9 9 9 9 · 9 9 · · 9 · · · 1
Farmaceutický prostředek je výhodný takový, který je pomocí vhodného rozprašovače inhaltivně aplikovatelný.
Výhodné opatření pro převedení koncentrátu účinné látky na aplikovatelný farmaceutický prostředek představuje zředění koncentrátu účinné látky farmakologicky přijatelným rozpouštědlem nebo suspendujícím prostředkem.
Aby se získala použitelná formulace, zředí se koncentrát účinné látky formoterol ředidlem například na 0,9 mg/ml až 1,5 mg/ml.
Výhodná rozpouštědla nebo suspenzní činidla pro účel ředění jsou kapaliny bez hnacích prostředků, výhodně polární, zvláště výhodně protické kapaliny. Na tomto místě lze poznamenat, že jednotlivé složky nebo obsažené látky rozpouštědla se definují tak, jak se uvádí v souvislosti s koncentrátem účinné látky, pokud tam byly tyto složky nebo obsažené látky popsány nebo pokud není vyznačeno jinak.
Zvláště výhodná ředidla jsou voda, vodné roztoky solí s jedním nebo více farmakologicky přijatelnými solemi, ethanol nebo jejich směs. V případě vodných směsí ethanolu je objemový poměr k vodě popř. k vodnému roztoku soli mezi 5:95 a 99:1, výhodně mezi 40:60 a 96:4, zvláště výhodně mezi 75:25 a 96:4. Zvláště výhodný poměr je mezi 40:60 a 60:40.
Není samozřejmé ani nutné, aby ředidlo bylo identické s rozpouštědlem nebo suspendujícím prostředkem koncentrátu účinné látky. Případně může také mít jen jednu nebo několik složek ředidla.
Na tomto místě lze výslovně poukázat na to, že pomocná rozpouštědla již uvedená v souvislosti s koncentrátem účinné látky podle vynálezu a/nebo
- 9 • · · · · · 4 ·· • · 4···· 44
4 4 4 4 4 4 44
4444 4 44 44 44444 pomocné látky nebo přísady a/nebo další účinné látky mohou být rozpuštěné nebo suspendované také nebo jen v ředidlech.
Výhodné formy provedení ředidla obsahují konzervační činidla a/nebo komplexotvorné látky.
Případně může ředidlo obsahovat pufrovou látku, jako např. trinatriumfosfát, dinatriumhydrogenfosfát, natriumdihydrogenfosfát, Na-EDTA, EDTA, jejich směsi a jiné látky známé ze stavu techniky. Přednost mají natriumdihydrogenfosfát, dinatriumhydrogenfosfát, trinatriumfosfát, kaliumdihydrogenfosfát, dikaliumhydrogenfosfát, trikaliumfosfát a jejich směsi. Pufrové látky mají zvláštní výhodu tehdy, když skladovatelný koncentrát účinné látky podle vynálezu má hodnotu pH, která se zřetelně odchyluje od hodnoty žádoucí pro aplikaci, např. když to zvýší stabilitu účinné látky během skladování. V tomto případě je pufrová látka v ředidle v takové koncentraci, aby po smíchání koncentrátu účinné látky s ředidlem vznikla aplikovatelná formulace aerosolu o žádané hodnotě pH, výhodně mezi 2,0 a 7,0, zvláště výhodně mezi 4,0 a 6,0 a nejvýhodněji mezi 4,5 a 5,5.
Ve výhodné formě provedení obsahuje farmaceutický prostředek kompexotvronou látku, které se s výhodou volí v souvislosti s koncentrátem účinné látky z uvedených komplexotvorných látek. Množství komplexotvorných látek činí až 100 mg/100ml, výhodně až 50 mg/100ml. Výhodnější koplexotvorná látka je EDTA.
Aplikovatelný farmaceutický prostředek určuje společně s koncentrátem účinné látky přesné složení ředidla.
Ani skladovatelný koncentrát účinné látky podle vynálezu, ani aplikovatelný farmaceutický prostředek získaný zředěním neobsahuje hnací prostředek.
• · · ·
- 10 Výhodně probíhá směšování při okolní teplotě a za normálního tlaku. Výhoda koncentrátu účinné látky podle vynálezu spočívá v tom, že lze rychle převést zředěním během velmi krátké doby, například během několika minut nebo případně během několika sekund na formulaci, která je terapeuticky účinná a/nebo vhodná pro použití v rozprašovači. Přitom mohou směšování provádět také pacienti, kteří nemají zpravidla žádné farmaceutické vzdělání.
Pro použití v inhalační terapii se koncentrát účinné látky podle vynálezu s výhodou zředí před první aplikací pomocí vhodného rozprašovače a získaný farmaceutický prostředek se potom rozprašovačem rozpráší.
Vhodné rozprašovače v tomto kontextu jsou takové, které rozprašují kapalné formulace bez obsahu hnacího prostředku. Výhodné rozprašovače jsou například inhalátory nebo vysokotlaké rozprašovače, které jsou zveřejněné v WO 91/14468 „Atomizing Device and Methods“ nebo v WO 97/12687, zvláště ty, které jsou popsané na obrázku 6a a 6b, na které se tímto ve svém celku odkazuje. V takových rozprašovačích mají zpravidla pro aplikaci přednost určité farmaceutické prostředy, které existují v roztoku oproti suspenzi.
Výhodu má koncentrát účinné látky podle vynálezu a ředidlo, které se skladují odděleně v zásobníku, který je vhodný pro inhalátory, a který je upraven tak, že se složky spolu smíchají vložením zásobníku do rozprašovače nebo bezprostředně před první aplikací - quasi in šitu. Výhodné zásobníky v této souvislosti jsou například zveřejněné v PCT/EP 95/03183, v WO 97/39831 a zvláště kartuše popsané na obrázcích 1,2,2a nebo 3b nebo v německé patentové přihlášce pod značkou 198 47 968.9 na obrázcích 1 až 11, zvláště na obrázku 3, na které se ve svém celku odkazuje. Tyto zásobníky jsou zvláště vhodné pro použití ve vysokotlakém rozprašovači výše uvedeného druhu.
• · · ·
- 11 V takovém zásobníku se mohou vytvořit dvě nebo více navzájem oddělených komor, přičemž se alespoň v jedné komoře skladuje koncentrát účinné látky a v druhé komoře ředidlo. Zásobník je upraven tak, aby se obě oddělené složky mohly vzájemně smíchat již tím, že se zásobník vloží do určeného inhalátoru. Přitom se množství obou složek dimenzuje tak, že po smíchání obou složek vznikne aerosolová formulace, ve které je účinná látka v takové kncentraci, že se jediným nebo několika použitími odpovídajícího rozprašovače dosáhne doporučené terapeutické jednotkové dávky. V rámci předkládaného popisu se může takový nebo podobný způsob výroby aplikovatelné aerosolové formulace označit jako „in šitu“ popř. „quasi in šitu“, když uživatel není vázán žádnou manipulací, která přesahuje normální manipulaci pro uvedení inhalátoru do provozu a použití aerosolové formulace pomocí inhalátoru.
Pro účel skladování ve výše uvedené kartuši se ve výhodné formě provedení volí množství skladovatelného koncentrátu účinné látky podle vynálezu tak, že odpovídá objemu 0,001 až ca. 0,05 ml, výhodně 0,001 až 0,02 ml.
Vedle popsaných zásobníků se mohou pro skladování formulace podle vynálezu použít také jiné zásobníky.
Přirozeně se může zředění farmakologicky přijatelným ředidlem provést také jinak, např. tím, že se ředidlo smíchá v otevřené nádobě s koncentrátem účinné látky nebo jiným způsobem.
- 12 • · · ♦ ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 mg formoterolu (velikost částic: 5 μηη) se pro skladování formuluje 0,015 ml vody jako suspenze. Kyselinou fumarovou se nastaví hodnota pH na 5,0.
Výroba inhaltivně aplikovatelného farmaceutického prostředku:
Pro inhalativní použití se suspenze zředí 4,5 ml roztoku 1:1 vody/ethanolu (v/v), přičemž ředicí roztok obsahuje 0,45 mg benzalkoniumchloridu a 2,25 mg Na-EDTA a pomocí HCl se nastaví hodnota pH na 5,0.
Koncentrace koncentrátu účinné látky je ca. třistanásobně větší než koncentrace aplikovatelného roztoku.
Příklad 2 mg formoterolu (velikost částic: 5 μηι) se pro skladování formuluje 0,015 ml 20 % hmotnostních vodného roztoku NaCI jako suspenze. Kyselinou fumarovou se nastaví hodnota pH na 5,0.
Výroba inhalativně aplikovatelného farmaceutického prostředku:
Pro inhalativní použití se žředí suspenze 4,5 ml roztoku 1:1 vody/ethanolu (v/v), přičemž ředicí roztok obsahuje 0,45 mg benzalkoniumchloridu a 2,25 mg Na-EDTA a pomocí HCl se nastaví hodnota pH na 5,0.
Koncentrace koncentrátu účinné látky je ca třistanásobně větší než koncentrace aplikovatelného roztoku.
- 13 Příklad 3
Ve vodném roztoku o hodnotě pH 5,0 se rozkládá formoterol při teplotě 40°C během 3 měsíců na 10%. Ve srovnatelné suspenzi se po skladování 6 měsíců při teplotě 40°C nepozoruje žádný rozklad.
Zastupuje:
Claims (19)
- Patentové nároky1. Skladovatelný koncentrát účinné látky bez hnacího prostředku pro výrobu aerosolové formulace bez pohonného prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje formoterol ve formě své volné baze, jedné ze svých farmakologicky přijatelných solí nebo jednoho ze svých adičních produktů, jako účinnou látku ve farmakologicky přijatelném rozpouštědle nebo suspendujícím prostředku, přičemž koncentrace formoterolu je mezi 75 mg/ml a 500 mg/ml.
- 2. Koncentrát účinné látky podle nároku 1,vyznačující se tím, že koncentrace formoterolu je mezi 100 mg/ml a 400 mg/ml.
- 3. Koncentrát účinné látky podle nároku 1,vyznačující se tím, že koncentrace formoterolu je mezi 250 mg/ml a 350 mg/ml.
- 4. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlo nebo suspendující činidlo je polární, výhodně protická kapalina.
- 5. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlo nebo suspendující činidlo je voda, vodný roztok soli, výhodně roztok chloridu sodného, ethanol nebo jejich směs.
- 6. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že je formoterol rozpuštěný.··»* • » • ♦ · » ♦ ♦· • *··· • i · · · •· ··
- 7. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že formoterol je suspendovaný ve vodě nebo ve vodném roztoku soli.
- 8. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že formulace obsahuje povrchově aktivní látku jako např. ester sorbitanu, výhodně sorbitantrioleát, kyselinu oleovou a/nebo lecitin.
- 9. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že koncentrát účinné látky obsahuje farmakologicky přijatelnou kyselinu, jako např. kyselinu chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, askorbovou, citrónovou, jablečnou, vinnou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, octovou, mravenčí a/nebo propionovou, výhodně kyselinu chlorovodíkovou a/nebo fumarovou.
- 10. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že hodnota pH koncentrátu účinné látky je mezi 2,0 a 7,0, výhodně mezi 4,0 a 6,0 a zvláště výhodně mezi 4,5 a 5,5.
- 11. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že koncentrát účinné látky obsahuje konzervační prostředek, antioxidant a/nebo komplexotvornou látku.
- 12. Koncentrát účinné látky podle některého z předchozích nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že formulace obsahuje jednu nebo více dalších inhalativně působících účinných látek, výhodně ze skupiny betamimetik, anticholinergik, antialergik, antagonistů leukotrienů a/nebo steroidů.♦ *»· ·* ♦· ·· • ♦ · · · » · ··· ♦ · • · · · « · ♦ ♦ ·· ··
- 13. Skladovatelný koncentrát účinné látky s formoterolem jako účinnou látkou, vyznačující se tím, že je formoterol jako suspenze ve vodě v koncentraci mezi 250 mg/ml a 350 mg/ml, a že je koncentrát účinné látky nastaven na hodnotu pH 4,5 až 5,5 a případně obsahuje farmakologicky přijatelnou sůl v množství, aby byl formoterol rozpuštěný v koncentraci menší než 0,6 % hmotnostních, výhodně menší než 0,1% hmotnostních.
- 14. Použití koncentrátu účinné látky-formoterolu podle některého z předchozích nároků 1 až 13 pro inhalativní aplikaci, vyznačující se t í m, že se formulace před aplikací zředí farmakologicky přijatelným ředidlem bez hnacího prostředku tak, že koncentrace formoterolu bude mezi 0,9 a 1,5 mg/ml.
- 15. Použití koncentrátu účinné látky-formoterolu podle nároku 14, vyznačující se tím, že ředidlo je voda, vodný roztok soli, ethanol nebo jejich směs.
- 16. Použití koncentrátu účinné látky-formoterolu podle nároku 14, vyznačující se tím, že formulací formoterolu je formulace podle nároku 13 a ředidlem je směs voda-ethanol, které obsahuje konzervační prostředek a Na-EDTA a hodnota pH je nastavena mezi 4,5 a 5,5.
- 17. Formulace roztoku pro inhalativní terapii, vyznačující se tím, že obsahuje směs rozpouštědel ethanol/voda, která je nastavena na hodnotu pH ca. 4,5 až 5,5, rozpuštěný formoterol o koncentaci ca. 0,9 až 1,5 mg/ml vztaženo na formoterol, konzervační činidlo ve farmakologicky přijatelným množství a Na-EDTA ve farmakologicky přijatelném množství.
- 18. Použití koncentrátu účinné látky-formoterolu podle některého z nároků 1 až 13 pro výrobu aerosolové formulace s obsahem formoterolu pro inhalativní použití.
- 19. Použití koncentrátu účinné látky-formoterolu podle některého z předchozích nároků 1 až 13 a 17 v inhalátorech pro inhalativní terapii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19847969A DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US11238098P | 1998-12-14 | 1998-12-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011362A3 true CZ20011362A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=26049594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011362A CZ20011362A3 (cs) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Skladovatelný koncentrát účinné látky s formoterolem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1121112B1 (cs) |
| JP (2) | JP3636430B2 (cs) |
| KR (1) | KR100655100B1 (cs) |
| CN (1) | CN1187044C (cs) |
| BG (1) | BG65350B1 (cs) |
| BR (1) | BR9914507A (cs) |
| CA (1) | CA2343123C (cs) |
| CZ (1) | CZ20011362A3 (cs) |
| DE (1) | DE59901669D1 (cs) |
| DK (1) | DK1121112T3 (cs) |
| EA (1) | EA003960B1 (cs) |
| EE (1) | EE04219B1 (cs) |
| ES (1) | ES2178479T3 (cs) |
| HK (1) | HK1041448B (cs) |
| HR (1) | HRP20010255A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0103925A3 (cs) |
| ID (1) | ID29605A (cs) |
| IL (2) | IL142494A0 (cs) |
| NO (1) | NO20011663D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ511225A (cs) |
| PL (1) | PL348434A1 (cs) |
| PT (1) | PT1121112E (cs) |
| SI (1) | SI1121112T1 (cs) |
| SK (1) | SK285382B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101096T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000023065A2 (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| UA73986C2 (uk) | 2000-05-22 | 2005-10-17 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| ITRM20040268A1 (it) * | 2004-05-31 | 2004-08-31 | Italchimici S P A | Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di formoterolo per via inalatoria e suo precedimento di preparazione. |
| ITRM20050022A1 (it) | 2005-01-19 | 2006-07-20 | Italchimici S P A | Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di glicole propilenico contenente formoterolo per via inalatoria e suo procedimento di preparazione. |
| WO2007059620A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Feanny Stephen J | Method for administering formoterol using a nebulizer |
| DE102006023756A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ethanolhaltige Aerosolformulierung für die Inhalation |
| EP2034990A4 (en) * | 2006-05-26 | 2013-03-06 | Dey L P | DIRTIBLE COMPOSITIONS OF QUATERNARY AMMONIUM MUSCARIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| WO2010112358A2 (de) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| JP5715640B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-05-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| NZ724724A (en) | 2014-05-07 | 2022-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Container, indicator device, and nebulizer |
| EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| IL247927B (en) | 2014-05-07 | 2022-09-01 | Boehringer Ingelheim Int | Container, nebulizer and use |
| CN107362140A (zh) * | 2016-05-11 | 2017-11-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 喷雾剂以及喷雾组件 |
| WO2020019952A1 (zh) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
| CN110755414A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-07 | 南京华盖制药有限公司 | 一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ246421A (en) * | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
| GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
-
1999
- 1999-10-09 JP JP2000576840A patent/JP3636430B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 SK SK494-2001A patent/SK285382B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 TR TR2001/01096T patent/TR200101096T2/xx unknown
- 1999-10-09 SI SI9930079T patent/SI1121112T1/xx unknown
- 1999-10-09 CN CNB998121924A patent/CN1187044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 HU HU0103925A patent/HUP0103925A3/hu unknown
- 1999-10-09 DK DK99948972T patent/DK1121112T3/da active
- 1999-10-09 CZ CZ20011362A patent/CZ20011362A3/cs unknown
- 1999-10-09 ID IDW20010839A patent/ID29605A/id unknown
- 1999-10-09 EP EP99948972A patent/EP1121112B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 ES ES99948972T patent/ES2178479T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 NZ NZ511225A patent/NZ511225A/en unknown
- 1999-10-09 PL PL99348434A patent/PL348434A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 EE EEP200100224A patent/EE04219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 BR BR9914507-3A patent/BR9914507A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-09 DE DE59901669T patent/DE59901669D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 PT PT99948972T patent/PT1121112E/pt unknown
- 1999-10-09 WO PCT/EP1999/007581 patent/WO2000023065A2/de active IP Right Grant
- 1999-10-09 EA EA200100439A patent/EA003960B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 CA CA002343123A patent/CA2343123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 IL IL14249499A patent/IL142494A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-09 KR KR1020017004765A patent/KR100655100B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-29 BG BG105391A patent/BG65350B1/bg active Active
- 2001-04-03 NO NO20011663A patent/NO20011663D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-05 IL IL142494A patent/IL142494A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 HR HR20010255A patent/HRP20010255A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103088.5A patent/HK1041448B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-08 JP JP2004323973A patent/JP2005047933A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011362A3 (cs) | Skladovatelný koncentrát účinné látky s formoterolem | |
| US6150418A (en) | Active substance concentrate with formoterol, suitable for storage | |
| US20020111363A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| EA013351B1 (ru) | Фармацевтические препараты, содержащие бета-агонист длительного действия, для введения путем распыления | |
| EP2072051A1 (en) | Combination of azelastine and mometasone | |
| JP2010519195A (ja) | 薬学的組成物 | |
| EA006068B1 (ru) | Оптимизированный препарат тобрамицина для аэрозолизации | |
| US6719994B2 (en) | Inhalatory compositions of Formoterol | |
| SA03240192B1 (ar) | تركيبة حلالة هوائية aerosol formulation للاستنشاق تحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium salt | |
| DK2662093T3 (en) | tobramycin | |
| AU2002221738B2 (en) | Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt | |
| EP2897588B1 (en) | An inhalable medicament | |
| DE19847970A1 (de) | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |