SK285382B6 - Skladovateľný koncentrát s obsahom formoterolu, prípravok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents
Skladovateľný koncentrát s obsahom formoterolu, prípravok s jeho obsahom a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285382B6 SK285382B6 SK494-2001A SK4942001A SK285382B6 SK 285382 B6 SK285382 B6 SK 285382B6 SK 4942001 A SK4942001 A SK 4942001A SK 285382 B6 SK285382 B6 SK 285382B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- active ingredient
- formoterol
- ingredient concentrate
- pharmacologically acceptable
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title description 42
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 30
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 42
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Skladovateľný koncentrát s obsahom formoterolu voforme roztoku alebo suspenzie na použitie v inhalátoroch na inhalačnú alebo nazálnu liečbu.
Description
Oblasť techniky
Súčasný vynález sa týka skladovateľného koncentrátu účinnej látky s formoterolom bez hnacieho plynu na použitie v inhalátoroch na inhalačnú alebo nazálnu liečbu.
Doterajší stav techniky
Formoterol je anilid odvodený z adrenalínu vzorca (I) a používa sa ako β2 stimulátor v inhalačnej liečbe ochorení dýchacích ciest, osobitne na liečbu prieduškovej astmy. U pacientov s reverzibilnými obštruktívnymi chorobami dýchacích ciest formoterol pôsobí bronchodilatačne. Už 1 až 3 minúty po inhalačnom podaní sa dostavuje účinok a bronchodilatačný účinok je výrazne prítomný ešte aj po 12 hodinách. Formoterol tlmí uvoľňovanie leukotriénov a iných signálnych látok súvisiacich so zápalovými procesmi, ako sú napríklad histamíny. Okrem toho formoterol môže vyvolať hyperglykemické účinky.
V minulosti sa ukázalo, že tekuté aerosólové prípravky formoterolu na použitie v inhalátoroch na ambulantnú inhalačnú liečbu nie sú vhodné, pretože formoterol sa nedá v roztoku skladovať dosť stabilne na to, aby sa mohla zaručiť farmaceutická kvalita prípravku aj počas dlhšieho časového obdobia. Preto sa formoterol doteraz používa v inhalačnej liečbe iba vo forme prášku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tekutý koncentrát účinnej látky s formoterolom vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmakologicky prijateľnej soli, alebo adičného produktu (aduktu) ako účinnej látky. Osobitne výhodná soľ je formoterolfumarát, a ako adičný produkt je výhodný hydrát formoterolu. V ďalšom kontexte tohto opisu sa pod označením formoterol bude rozumieť jednak voľná zásada vzorca (I), jednak aj soli a iné adičné produkty formoterolu, pokiaľ sa neuvedie inak alebo pokiaľ to nebude zrejmé zo súvislosti. Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu možno riedením s farmakologicky prijateľnou kvapalinou, ktorá voliteľne obsahuje farmaceutické pomocné a prídavné látky, prekonvertovať do liekového prípravku (do aerosólovej formulácie), ktorý sa pomocou rozprašovacieho zariadenia premení na inhalovateľný aerosól.
Preto sa vynález týka aj použitia takéhoto koncentrátu účinnej látky na inhalačnú liečbu.
Koncentrát účinnej látky sa týka roztokov alebo suspenzií, v ktorých formoterol je rozpustený alebo suspendovaný vysoko koncentrovaný vo farmakologicky prijateľnej kvapaline, a ktoré sú charakterizované tým, že účinná látka sa v nich môže skladovať počas niekoľkých mesiacov, prípadne až niekoľkých rokov, bez toho, že by sa tým ovplyvnila jej farmaceutická kvalita.
Výraz „koncentrát účinnej látky“ znamená taký roztok alebo suspenziu účinnej látky, v ktorej účinná látka formoterol je prítomná vysoko koncentrovaná vo farmakologicky prijateľnej kvapaline ako roztok alebo suspenzia. Výhodné sú suspenzie, pretože sa ukázalo, že počas skladovania sú osobitne stabilné.
Výraz „vysoko koncentrovaný“ znamená takú koncentráciu účinnej látky, ktorá je obyčajne príliš vysoká na to, aby sa zodpovedajúci roztok alebo suspenzia mohla použiť bez riedenia terapeuticky vhodným spôsobom na inhalačné účely. Koncentrácia formoterolu v koncentráte účinnej látky je podľa vynálezu 10 mg/ml a 500 mg/ml. Najnižšia koncentrácia je výhodne 75 mg/ml. Výhodné koncentrácie sú medzi 100 mg/ml až 400 mg/ml, osobitne medzi 250 mg/ml až 350 mg/ml. Údaje o koncentráciách sa vzťahujú na mg voľnej zásady formoterolu na ml koncentrátu účinnej látky. V prípade solí formoterolu alebo jeho adičných zlúčenín je potrebné údaje o koncentráciách prepočítať zodpovedajúcim spôsobom na voľnú zásadu.
Výraz „farmakologicky vhodná kvapalina“ podľa súčasného vynálezu znamená rozpúšťadlo alebo suspendujúci prostriedok, ktorý neobsahuje nijaký skvapalnený hnací plyn. Výhodné sú poláme kvapaliny, osobitne výhodné sú protické kvapaliny.
Príklady polárnych rozpúšťadiel alebo suspendujúcich prostriedkov sú napríklad dimetylsulfoxid alebo zlúčeniny, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné poláme skupiny, napríklad vodu alebo alkoholy - osobitne etanol, izopropylalkohol, glykoly - osobitne propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylénalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín a iné.
Príklady protických kvapalín, ktoré sú v kontexte s vynálezom najvýhodnejšie rozpúšťadlá, prípadne suspendujúce prostriedky, sú voda, vodné roztoky solí s jednou alebo viacerými farmakologicky prijateľnými soľami, etanol alebo ich zmes.
V prípade vodných zmesí etanolu je pomer objemu etanolu a vody, prípadne vodného roztoky soli, medzi 5 : 95 a 99 : 1, výhodne medzi 40 : 60 a 96 : 4, osobitne výhodne medzi 75 : 25 a 96 : 4. Osobitne výhodný pomer je medzi 40 : 60 a 60 : 40.
Pre roztok soli ako rozpúšťadlo alebo suspendujúci prostriedok, alebo ako jeho súčasť sú osobitne vhodné také soli, ktoré po aplikácii nemajú nijaký alebo iba zanedbateľný farmakologický účinok.
Roztoky solí sa používajú výhodne pri suspenzných koncentrátoch. Pridaním soli sa schopnosť vody rozpúšťať formoterol výrazne zníži, aby sa dosiahol stabilizujúci účinok suspendovaných čiastočiek. Voliteľne možno použiť aj nasýtené roztoky solí. Množstvo soli závisí pritom od presného zloženia rozpúšťadla alebo suspendujúceho prostriedku a jeho schopnosti rozpúšťať účinnú látku. Vo vodných roztokoch koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu by formoterol mal byť rozpustený v koncentrácii nižšej ako 0,5 %, výhodne nižšej ako 0,1 %, pričom údaje sa vzťahujú na celkovú hmotnosť formoterolu. Ak však toto rozpustené množstvo je väčšie ako uvedené hodnoty, možno ho znížiť pod túto hodnotu pridaním soli. Rozpustnosť možno pridaním soli spravidla znížiť na polovicu, v mnohých prípadoch na pätinu alebo dokonca ešte nižšie.
Výhodné sú roztoky solí s obsahom soli až 50 % hmotnostných, osobitne výhodný je obsah až 20 % hmotnostných.
Ako soli možno použiť jednak anorganické, jednak organické soli. Výhodné sú anorganické soli ako je napríklad chlorid sodný, alkalické alebo amónne soli halogenidov. Osobitne výhodný je chlorid sodný. Ako organické soli sú vhodné napríklad sodné, draselné alebo amónne soli nasledujúcich kyselín: kyseliny askorbovej, citrónovej, jablčnej, vínnej, maleínovej, jantárovej, fumarovej, octovej, mravčej a/alebo propiónovej.
Do rozpúšťadla alebo suspendujúceho prostriedku možno pridať ko-solventy. Ko-solventy sú vhodné na to, aby zvýšili rozpustnosť pomocných látok a voliteľne aj formoterolu.
Výhodné ko-solventy sú také, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné poláme skupiny, napríklad alkoholy - výhodne izopropylalkohol, glykoly - výhodne propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylénalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín, ak nie sú už rozpúšťadlom alebo suspendujúcim prostriedkom.
Do koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu možno pridať aj ďalšie pomocné látky a prísady.
Výrazy „pomocné látky“ a „prísady“ v tejto súvislosti znamenajú také farmakologicky prijateľné a terapeuticky významné látky, ktoré nie sú účinnou látkou, ale môžu byť formulované spolu s formoterolom vo farmakologicky vhodnom rozpúšťadle alebo suspendujúcom prostriedku, aby sa zlepšili kvalitatívne vlastnosti koncentrátu účinnej látky, alebo riedením vhodného liekového prípravku na inhalačné podanie. Tieto látky v kontexte s použitou liečbou výhodne nemajú nijaké výrazné alebo aspoň nijaké nepriaznivé vedľajšie farmakologické účinky. K pomocným látkam a prísadám patria napríklad povrchovo aktívne látky na stabilizovanie suspenzií, iné stabilizátory, komplexotvomé látky, antioxidačné látky a/alebo konzervačné látky, ktoré predlžujú čas použitia hotovej liekovej formulácie, dochucovadlá, vitamíny, antioxidačné látky a/alebo iné prísady známe v problematike.
Ako povrchovo aktívne látky môže koncentrát účinnej látky obsahovať v obvyklých koncentráciách napríklad sójový lecitin, kyselinu olejovú, sorbitanester ako je napríklad sorbitantrioleát a iné povrchovo aktívne látky (surfaktanty) známe v problematike.
Bolo zistené, že pridanie organickej alebo anorganickej kyseliny, výhodne v kombinácii s komplexotvomou látkou, vedie ku zvýšeniu stability (skladovateľnosti) roztokov alebo suspenzií obsahujúcich formoterol, zvlášť ak obsahujú etanol ako rozpúšťadlo.
Príklady takýchto výhodných anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová a/alebo fosforečná.
Príklady osobitne vhodných organických kyselín sú kyselina askorbová, citrónová, jablčná, vínna, maleínová, jantárová, fumarová, octová, mravčia a/alebo propiónová a iné. Výhodné kyseliny sú kyselina chlorovodíková a/alebo fumarová.
Koncentrácia kyseliny sa volí tak, aby hodnota pH koncentrátu účinnej látky bola 2,0 až 7,0, výhodne medzi 4,0 a 6,0, a najvýhodnejšie medzi 4,5 a 5,5.
Ako komplexotvomé látky možno použiť napríklad EDTA (kyselinu etyléndiamíntetraoctovú, prípadne jej soľ, ako je napríklad dvojsodná soľ), kyselinu citrónovú, nitrilotrioctovú a ich soli. Výhodná je EDTA.
Možno použiť aj konzervačné látky, aby sa predišlo kontaminácii koncentrátu patogénnymi zárodkami. Ako konzervačné látky sú vhodné látky známe v problematike, osobitne benzalkóniumchlorid alebo kyselina benzoová, prípadne benzoáty ako je napríklad benzoát sodný.
Ako antioxidačné prostriedky sú vhodné známe farmakologicky prijateľné antioxidanty, osobitne vitamíny alebo provitamíny, ktoré sa vyskytujú v ľudskom organizme, napríklad kyselina askorbová alebo vitamín E.
Ak je formoterol v koncentráte účinnej látky podľa vynálezu prítomný vo forme suspenzie, veľkosť čiastočiek sa výhodne formuluje až do 20 pm, výhodne až do 10 pm, a zvlášť výhodne až do 5 pm.
Ako koncentrát účinnej látky sú najvýhodnejšie suspenzie.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu môže voliteľne obsahovať jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky zo skupiny betamimetík, anticholinergík, antialergík, antagonistov leukotriénov a osobitne steroidy.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu má tú výhodu, že formoterol možno naformulovať tak, aby ostal stabilný počas dlhšieho času. Pritom nie je potrebné, aby koncentrát, odhliadnuc od koncentrácie účinnej látky, zodpovedal vo svojom v zložení hotovému liekovému prípravku. Napríklad hodnota pH koncentrátu sa môže od hodnoty pH použitého liekového prípravku výrazne líšiť, ak sa tým umožní stabilnejšie skladovanie.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu sám osebe nie je obyčajne vhodný na priame medicínske použitie, osobitne na inhalačné použitie. Podľa vyššieho opisu použitie koncentrátu účinnej látky spočíva v konverzii na liekový prípravok (aerosólová formulácia). Pritom výraz „liekový prípravok“ znamená takú formuláciu liekového prípravku, ktorá je vhodná na inhalačné použitie a v ktorej liečivo alebo zmes liečiva možno použiť v potrebnej a/alebo odporúčanej koncentrácii.
Liekový prípravok je výhodný preto, lebo je aplikovateľný inhalačné pomocou vhodného rozprašovača.
Výhodné opatrenie na konverziu koncentrátu účinnej látky do aplikovateľného liekového prípravku je zriedenie koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu farmakologicky prijateľným rozpúšťadlom alebo suspendujúcim prostriedkom.
Na dosiahnutie aplikovanej formulácie sa koncentrát účinnej látky formoterolu riedi riedidlom napríklad na koncentráciu 0,9 mg/ml až 1,5 mg/ml.
Rozpúšťadlá a suspendujúce prostriedky vhodné na riedenie sú kvapaliny bez hnacích prostriedkov, výhodne poláme, a zvlášť výhodne protické kvapaliny. Na tomto mieste poznamenávame, že jednotlivé zložky alebo látky obsiahnuté v riedidle sú definované tak, ako bolo uvedené v súvislosti s koncentrátom účinnej látky, ak tieto zložky alebo obsahové látky tam boli opísané, alebo pokiaľ sa neuvádza inak.
Zvlášť výhodné riedidlá sú voda, vodné roztoky solí s jednou alebo viacerými farmakologicky prijateľnými soľami, etanol alebo ich zmes. V prípade vodnej zmesi etanolu je objemový pomer etanolu k vode, prípadne k vodnému roztoku soli medzi 5 : 95 a 99 : 1, výhodne medzi 40 : 60 až 96 : 4, najvýhodnejšie medzi 75 : 25 a 96 : 4. Osobitne výhodný pomer je medzi 40 : 60 a 60 : 40.
Nie je to ani samozrejmé, ani potrebné, aby riedidlo bolo totožné s riedidlom alebo so suspendujúcim prostriedkom koncentrátu účinnej látky. Koncentrát účinnej látky môže voliteľne obsahovať tiež iba jednu alebo niekoľko zložiek riedidla.
Na tomto mieste je potrebné výslovne poukázať na to, že ko-solventy a/alebo pomocné látky alebo prísady a/alebo ďalšie účinné látky uvedené už v súvislosti s koncentrátom účinnej látky podľa vynálezu môžu byť tiež prítomné, alebo iba rozpustené alebo suspendované v riedidle.
Výhodné formy uskutočnenia riedidla obsahujú konzervačné prostriedky a/alebo komplexotvomé látky.
V riedidle môže byť voliteľne prítomná tlmivá látka ako je napríklad fosforečnan sodný, hydrofosforečnan sodný, dihydrofosforečnan sodný, Na-EDTA, EDTA, ich zmesi a iné látky známe v problematike. Výhodný je dihydrofosforečnan sodný, hydrofosforečnan sodný, fosforečnan sodný, dihydrofosforečnan draselný, hydrofosforečnan draselný, fosforečnan draselný a ich zmesi. Tlmivé látky sú zvlášť výhodné vtedy, keď skladovateľný koncentrát účinnej látky podľa vynálezu má také pH, ktoré sa výrazne líši od pH požadovaného pri aplikácii, napríklad ak takáto hodnota pH zvyšuje stabilitu počas skladovania účinnej látky. V tomto prípade je koncentrácia tlmivej látky v riedidle taká, aby sa po zmiešaní koncentrátu účinnej látky s riedidlom dosiahla okamžite použiteľná aerosólová formulácia s požadovanou hodnotou pH, výhodne medzi 2,0 a 7,0, osobitne výhodne medzi 4,0 a 6,0, a najvýhodnejšie medzi 4,5 a5,5.
Vo výhodnom spôsobe uskutočnenia liekový prípravok obsahuje komplexotvomú látku, ktorá sa výhodne volí spomedzi takýchto látok uvedených v súvislosti s koncentrátom účinnej látky. Množstvo komplexotvomých látok je až 100 g/100 ml, výhodne až 50 mg/100 ml. Výhodná komplexotvomá látka je EDTA.
Liekový prípravok na použitie spolu s koncentrátom účinnej látky určuje presné zloženie riedidla.
Ani skladovateľný koncentrát účinnej látky podľa vynálezu, ani riedením získaný liekový prípravok na použitie neobsahuje hnací prostriedok.
Zmiešanie sa výhodne uskutočňuje pri izbovej teplote a normálnom tlaku. Výhodou koncentrátu účinnej látky jc to, že sa riedením dá za veľmi krátky čas, napríklad za niekoľko minút, alebo voliteľne za niekoľko sekúnd, prekonvertovať na formuláciu terapeuticky účinnú a/alebo vhodnú na použitie v rozprašovači. Pritom zmiešanie môžu uskutočniť aj pacienti, ktorí spravidla nemajú nijaké farmaceutické vedomosti.
Na použitie v inhalačnej terapii sa koncentrát účinnej látky podľa vynálezu pred prvým použitím výhodne zriedi pomocou vhodného rozprašovača a získaný liekový prípravok sa potom rozprašovačom rozptýli.
V tomto kontexte vhodné rozprašovače sú tie, ktoré môžu rozprašovať tekuté formulácie bez hnacích prostriedkov. Výhodné rozprašovače sú napríklad inhalátory alebo tlakové rozprašovače opísané v patente WO 91/14468 „Atomizing Device and Methods“ alebo v patente WO 97/12687, zvlášť rozprašovače opísané na obrázku 6a a 6b, ktoré sa tu v celom rozsahu referenčne uvádzajú. V takých rozprašovačoch liekové prípravky určené na použitie vo forme roztoku sú spravidla výhodnejšie ako suspenzie.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu a riedidlo sa skladuje oddelene v nádobe vhodnej pre inhalátory, ktorá je uspôsobená tak, aby sa obe zložky zmiešali automaticky s nasadením nádoby do rozprašovača alebo bezprostredne pred prvým použitím kvázi in situ. V tejto súvislosti vhodné nádoby sa opisujú napríklad v PCT/EP 95/03183, v WO 97/39831, tu zvlášť na obrázkoch 1,2, 2a alebo 3b, alebo v nemeckej patentovej prihláške s označením 198 47 968.9 a v nej osobitne na obrázkoch 1 až 11, osobitne na obrázku 3, ktoré sa tu v celom rozsahu referenčne uvádzajú. Tieto nádoby sú zvlášť vhodné na použitie vo vysokotlakovom rozprašovači uvedeného typu.
V takejto nádobe môžu byť vytvorené dve alebo viaceré od seba vzájomne oddelené komory, pričom aspoň v jednej z komôr sa skladuje koncentrát účinnej látky podľa vynálezu, a v inej komore sa skladuje riedidlo. Nádoba je vytvorená tak, aby sa obe oddelene skladované zložky mohli vzájomne premiešať tým, že sa nádoba nasadí do inhalátora určeného na tento účel. Pritom je množstvo oboch zložiek dimenzované tak, aby po zmiešaní oboch zložiek vznikla aerosólová formulácia, v ktorej koncentrácia účinnej látky (účinných látok) bude taká, aby sa jednorazovým alebo niekoľkorazovým použitím zodpovedajúceho rozprašovača mohla podať odporúčaná terapeutická dávka. V rámci tohto opisu možno takýto alebo podobný spôsob prí pravy aerosólovej formulácie na použitie označiť ako „in situ“ alebo „kvázi in situ“, ak pre užívateľa nie je záväzná nijaká zručnosť presahujúca normálnu zručnosť potrebnú na sprevádzkovanie inhalátora a na použitie aerosólovej formulácie pomocou inhalátora.
Na účely skladovania v uvedenej nádobke sa množstvo skladovateľného koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu vo výhodných formách uskutočnenia volí tak, aby zodpovedalo objemu 0,001 až 0,02 ml.
Na skladovanie formulácie podľa vynálezu možno okrem opísanej nádoby použiť aj iné nádoby.
Prirodzene, riedenie s farmakologicky prijateľným riedidlom možno uskutočniť aj inak, napríklad tak, že riedidlo sa s koncentrátom účinnej látky zmieša v otvorenej nádobe alebo aj iným spôsobom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 mg formoterolu (veľkosť čiastočiek 5 pm) sa sformuluje s 0,015 ml vody vo forme suspenzie. Pomocou kyseliny fumarovej sa pH upraví na 5,0.
Príprava inhalačné aplikovateľného liekového prípravku:
Na inhalačné použitie sa suspenzia zriedi so 4,5 ml roztoku vody a etanolu (1 : 1 podľa objemu), pričom riediaci roztok obsahuje 0,45 mg benzalkóniumchloridu a 2,25 mg Na-EDTA, a pomocou HC1 sa hodnota pH upraví na 5,0.
Koncentrácia koncentrátu účinnej látky prevyšuje koncentráciu aplikovaného roztoku asi 300-krát.
Príklad 2 mg formoterolu (veľkosť čiastočiek 5 pm) sa na skladovanie sformuluje s 0,015 ml vodného roztoku NaCl (koncentrácia 20 % podľa hmotnosti) vo forme suspenzie. Pomocou kyseliny fumarovej sa hodnota pH upraví na 5,0.
Príprava inhalačné aplikovaného liečiva:
Na inhalačné použitie sa suspenzia zriedi so 4,5 ml roztoku voda/etanol (1:1, objem/objem), pričom riediaci roztok obsahuje 0,45 mg benzalkóniumchloridu a 2,25 mg Na-EDTA a pomocou HC1 sa hodnota pH upraví na 5,0.
Koncentrácia koncentrátu účinnej látky je približne 300-krát vyššia ako koncentrácia aplikovaného roztoku.
Príklad 3
Vo vodnom roztoku s hodnotou pH 5,0 sa formoterol rozkladá pri teplote 40 °C počas 3 mesiacov na 10 %. V porovnateľnej suspenzii po 6-mesačnom skladovaní pri teplote 40 °C sa nepozoroval nijaký rozklad.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Skladovateľný koncentrát účinnej látky bez hnacieho prostriedku na prípravu aerosólového prípravku bez hnacieho prostriedku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku formoterol vo forme voľnej zásady, farmakologicky prijateľnej soli alebo adičného produktu, vo farmakologicky prijateľnom rozpúšťadle alebo suspenznom prostriedku, pričom koncentrácia formoterolu je medzi 75 mg/ml a 500 mg/ml.
- 2. Koncentrát účinnej látky podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia formoterolu je medzi 100 mg/ml a 400 mg/ml.
- 3. Koncentrát účinnej látky podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia formoterolu je medzi 250 mg/ml a 350 mg/ml.
- 4. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo alebo suspendujúci prostriedok je polárna, výhodne protická kvapalina.
- 5. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo alebo suspendujúci prostriedok je voda, vodný roztok soli, výhodne roztok chloridu sodného, etanol alebo ich zmes.
- 6. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že formoterol je rozpustený.
- 7. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž5, vyznačujúci sa tým, že formoterol je suspendovaný vo vode alebo vo vodnom roztoku soli.
- 8. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje povrchovo aktívnu látku ako je napríklad sorbitanester, výhodne sorbitantrioleát, kyselinu olejovú a/alebo lecitín.
- 9. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmakologicky prijateľnú kyselinu, napríklad kyselinu chlorovodíkovú, dusičnú, sírovú, fosforečnú, askorbovú, citrónovú, jablčnú, vínnu, maleínovú, fumarovú, jantárovú, octovú, mravčiu a/alebo propiónovú, výhodne kyselinu chlorovodíkovú a/alebo fumarovú.
- 10. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž9, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH koncentrátu účinnej látky je medzi 2,0 a 7,0, výhodne medzi 4,0 a 6,0, a zvlášť výhodne medzi 4,5 a 5,5.
- 11. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov lažlO, vyznačujúci sa tým, že obsahuje konzervačný prostriedok, antioxidanty a/alebo komplexotvomú látku.
- 12. Koncentrát účinnej látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov lažll, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo niekoľko ďalších inhalačné účinných látok, výhodne zo skupiny betamimetík, anticholinergík, antialergik, antagonistov leukotriénov a/alebo steroidov.
- 13. Skladovateľný koncentrát účinnej látky s formoterolom ako účinnou látkou, vyznačujúci sa tým, že formoterol je prítomný vo forme suspenzie vo vode v koncentrácii medzi 250 mg/ml a 350 mg/ml a že koncentrát účinnej látky má pH 4,5 až 5,5 a voliteľne obsahuje farmakologicky prijateľnú soľ v takom množstve, aby formoterol bol rozpustený v koncentrácii nižšej ako 0,5 % hmotnostných, výhodne nižšej ako 0,1 % hmotnostných.
- 14. Použitie koncentrátu účinnej látky s formoterolom podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 13 na výrobu inhalačného prípravku použitím farmakologicky prijateľného riedidla bez hnacieho plynu, aby koncentrácia formoterolu bola medzi 0,9 a 1,5 mg/ml.
- 15. Použitie koncentrátu účinnej látky s formoterolom podľa nároku 14, kde riedidlom je voda, vodný roztok soli, etanol alebo ich zmes.
- 16. Použitie podľa nároku 14 koncentrátu účinnej látky s formoterolom podľa nároku 13, kde riedidlom je zmes vody a etanolu, ktorá obsahuje konzervačný prostriedok a Na-EDTA a ktorej pH je medzi 4,5 a 5,5.
- 17. Prípravok vo forme roztoku na inhalačnú terapiu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zmes riedidla z etanolu a vody, ktorej pH je približne medzi 4,5 a 5,5, rozpustený formoterol v koncentrácii medzi 0,9 až 1,5 mg/ml vo vzťahu k formoterolu, konzervačný prostriedok vo farmakologicky prijateľnom množstve a Na-EDTA vo farmakologicky prijateľnom množstve.
- 18. Použitie koncentrátu účinnej látky s formoterolom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na prípravu aerosólového prípravku s obsahom formoterolu na inhalačné použitie.
- 19. Použitie koncentrátu účinnej látky s formoterolom podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 13 a prípravku podľa nároku 17 v inhalátoroch na inhalačnú terapiu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19847969A DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US11238098P | 1998-12-14 | 1998-12-14 | |
| PCT/EP1999/007581 WO2000023065A2 (de) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4942001A3 SK4942001A3 (en) | 2001-09-11 |
| SK285382B6 true SK285382B6 (sk) | 2006-12-07 |
Family
ID=26049594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK494-2001A SK285382B6 (sk) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Skladovateľný koncentrát s obsahom formoterolu, prípravok s jeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1121112B1 (sk) |
| JP (2) | JP3636430B2 (sk) |
| KR (1) | KR100655100B1 (sk) |
| CN (1) | CN1187044C (sk) |
| BG (1) | BG65350B1 (sk) |
| BR (1) | BR9914507A (sk) |
| CA (1) | CA2343123C (sk) |
| CZ (1) | CZ20011362A3 (sk) |
| DE (1) | DE59901669D1 (sk) |
| DK (1) | DK1121112T3 (sk) |
| EA (1) | EA003960B1 (sk) |
| EE (1) | EE04219B1 (sk) |
| ES (1) | ES2178479T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041448B (sk) |
| HR (1) | HRP20010255A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0103925A3 (sk) |
| ID (1) | ID29605A (sk) |
| IL (2) | IL142494A0 (sk) |
| NO (1) | NO20011663D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ511225A (sk) |
| PL (1) | PL348434A1 (sk) |
| PT (1) | PT1121112E (sk) |
| SI (1) | SI1121112T1 (sk) |
| SK (1) | SK285382B6 (sk) |
| TR (1) | TR200101096T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000023065A2 (sk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| UA73986C2 (uk) | 2000-05-22 | 2005-10-17 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| ITRM20040268A1 (it) * | 2004-05-31 | 2004-08-31 | Italchimici S P A | Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di formoterolo per via inalatoria e suo precedimento di preparazione. |
| ITRM20050022A1 (it) | 2005-01-19 | 2006-07-20 | Italchimici S P A | Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di glicole propilenico contenente formoterolo per via inalatoria e suo procedimento di preparazione. |
| WO2007059620A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Feanny Stephen J | Method for administering formoterol using a nebulizer |
| DE102006023756A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ethanolhaltige Aerosolformulierung für die Inhalation |
| EP2034990A4 (en) * | 2006-05-26 | 2013-03-06 | Dey L P | DIRTIBLE COMPOSITIONS OF QUATERNARY AMMONIUM MUSCARIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| WO2010112358A2 (de) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| JP5715640B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-05-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| NZ724724A (en) | 2014-05-07 | 2022-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Container, indicator device, and nebulizer |
| EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| IL247927B (en) | 2014-05-07 | 2022-09-01 | Boehringer Ingelheim Int | Container, nebulizer and use |
| CN107362140A (zh) * | 2016-05-11 | 2017-11-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 喷雾剂以及喷雾组件 |
| WO2020019952A1 (zh) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
| CN110755414A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-07 | 南京华盖制药有限公司 | 一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ246421A (en) * | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
| GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
-
1999
- 1999-10-09 JP JP2000576840A patent/JP3636430B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 SK SK494-2001A patent/SK285382B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 TR TR2001/01096T patent/TR200101096T2/xx unknown
- 1999-10-09 SI SI9930079T patent/SI1121112T1/xx unknown
- 1999-10-09 CN CNB998121924A patent/CN1187044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 HU HU0103925A patent/HUP0103925A3/hu unknown
- 1999-10-09 DK DK99948972T patent/DK1121112T3/da active
- 1999-10-09 CZ CZ20011362A patent/CZ20011362A3/cs unknown
- 1999-10-09 ID IDW20010839A patent/ID29605A/id unknown
- 1999-10-09 EP EP99948972A patent/EP1121112B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 ES ES99948972T patent/ES2178479T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 NZ NZ511225A patent/NZ511225A/en unknown
- 1999-10-09 PL PL99348434A patent/PL348434A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 EE EEP200100224A patent/EE04219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 BR BR9914507-3A patent/BR9914507A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-09 DE DE59901669T patent/DE59901669D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 PT PT99948972T patent/PT1121112E/pt unknown
- 1999-10-09 WO PCT/EP1999/007581 patent/WO2000023065A2/de active IP Right Grant
- 1999-10-09 EA EA200100439A patent/EA003960B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 CA CA002343123A patent/CA2343123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 IL IL14249499A patent/IL142494A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-09 KR KR1020017004765A patent/KR100655100B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-29 BG BG105391A patent/BG65350B1/bg active Active
- 2001-04-03 NO NO20011663A patent/NO20011663D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-05 IL IL142494A patent/IL142494A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 HR HR20010255A patent/HRP20010255A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103088.5A patent/HK1041448B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-08 JP JP2004323973A patent/JP2005047933A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285382B6 (sk) | Skladovateľný koncentrát s obsahom formoterolu, prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| AU764126B2 (en) | Storable active substance concentrate with formoterol | |
| RU2327450C2 (ru) | Фармацевтические продукты и композиции, содержащие специфические антихолинергические средства, агонисты бета-2 и кортикостероиды | |
| EP1915129B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
| CZ285966B6 (cs) | Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby | |
| CZ20033580A3 (cs) | Aerosolový prostředek | |
| JP2009539958A (ja) | 安定なエアロゾル医薬製剤 | |
| US6719994B2 (en) | Inhalatory compositions of Formoterol | |
| EP1198224B1 (en) | Formulations of steroid solutions for inhalatory administration | |
| US20220096456A1 (en) | Liquid formulations of indacaterol | |
| US20230270754A1 (en) | Combination therapy for inhalation administration | |
| DE DK et al. | FORMULIERUNGEN VON STEROIDLÖSUNGEN ZUR INHALATIVEN VERABREICHUNG PREPARATIONS DE SOLUTIONS STEROIDES POUR ADMINISTRATION PAR INHALATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091009 |