CN110755414A - 一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法，所述气雾剂以酒石酸阿福特罗为活性成份，还包括稳定剂、潜溶剂、抛射剂、渗透压调节剂、pH值调节剂，以注射用水为溶剂。本发明提供的酒石酸阿福特罗气雾剂制备工艺简单、成本低、药液稳定性高，质量标准高，适于广大患者使用。

Description

一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别是一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法。

背景技术

酒石酸阿福特罗，通用名：Arformoterol Tartrate，分子式：C₁₉H₂₄N₂O₄·C₄H₆O₆，分子量：494.5，其结构式为：

酒石酸阿福特罗吸入制剂由SUNOVION公司在2006年研发并上市，商品名：BROVANA^@，临床上主要用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。WHO报道全世界大约有3亿人受困于哮喘，每年约有25万人死于该疾病。该疾病可在所有年龄层发生，近年来，小儿的患病率全球呈上升趋势，哮喘是呼吸道疾病中发病率较高的疾病，成为慢性发病率和死亡率的主要原因。常见慢性呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD，简称慢阻肺)、支气管哮喘、肺部感染及肺癌等。目前，治疗或预防哮喘及COPD的方法包括使用一种或多种长效支气管扩张药，如阳激动剂、抗胆碱能药、吸入皮质激素或其组合。

阿福特罗是一种长效选择性肾上腺素β2受体激动剂，阿福特罗是福莫特罗的((R,R)对映异构体，目前上市的福莫特罗含有R,R和S,S两种构型，研究表明阿福特罗((R,R)～福莫特罗)的生物活性是为福莫特罗消旋体的2倍，为((S,S)对映异构体的1000倍。阿福特罗主要是使气道平滑肌与肥大细胞膜表面的β2受体受到刺激而兴奋，达到舒张气道平滑肌、减少肥大细胞、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。

目前已有的技术中，SUNOVION公司制剂专利US6667344保护了其上市的酒石酸阿福特罗吸入制剂的处方组成和含量，但是其存在稳定性差，使用时药液需经雾化器装置雾化成细雾滴后吸入，装置昂贵，使用和携带不方便。

专利CN201380019244.8公开了阿福特罗和糠酸氟替卡松的药物组合物，其被配制成鼻喷雾剂、滴鼻剂、令舒或鼻吸入粉末形式的用于吸入的组合物，或者用于从定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或雾化器吸入的组合物。专利CN201711492817.5公开了一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊及其制备方法。但是复方制剂处方和工艺均复杂，且需要使用雾化器和胶囊型粉末雾化器，均使用和携带不方便，且干粉或粉末的颗粒度要大于溶液雾化后的雾气粒径，吸收效果和生物利用度不高。

专利CN201611197925.5公开了阿福特罗和芜地溴铵的吸入制剂组合物，包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入雾化液。专利CN201710504025.9公开了一种以阿福特罗和格隆溴铵为活性成分的雾化剂及其制备方法。通过检索芜地溴铵和格隆溴铵每日起效剂量，远高于阿福特罗，可见阿福特罗单位质量的生物活性远高于芜地溴铵和格隆溴铵。另外格隆溴铵口服生物利用度低(约5％)，大鼠连续26周给予格隆溴铵，可见晶状体混浊和轻微或点状白内障，可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球，鼻腔内杯细胞的肥大/增生。更不用说芜地溴铵还不如格隆溴铵。在确保阿福特罗气雾剂稳定前提下，单位剂量的阿福特罗要比上述2个复方制剂效果好。

对于肺气肿等气道阻塞性肺病的治疗，吸入给药是较为理想的给药方式。目前研究较多的是吸入制剂、气雾剂和粉雾剂。相比三者，其中吸入制剂效果最好，但是需要配套使用特定的雾化器，价格昂贵且不利于携带，粉雾剂一方面也需要配套的雾化器装置，另一方面生物利用度低且制剂工艺复杂(需要多步骤的粉化机床，易造成厂区粉尘污染)。

发明内容

本发明是在现有技术基础上，针对现有的酒石酸阿福特罗在临床上用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿非常有效，却因需要配合雾化装置使用，而给患者带来使用不便和高昂的经济成本，且不能有效的隔绝药液与外界接触，药液稳定性不能保障，而限制该产品推广的困境而提出的。本发明提供一种制剂处方组成简单且稳定，并可随身携带，使用简单方便，减轻患者经济负担，质量标准高，快速起效的酒石酸阿福特罗气雾剂及其方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种酒石酸阿福特罗气雾剂，所述气雾剂以酒石酸阿福特罗为活性成份，还包括稳定剂、潜溶剂、抛射剂、渗透压调节剂、pH值调节剂，以注射用水为溶剂。

进一步的，所述酒石酸阿福特罗的浓度为：7.5ug/mL～7.9ug/mL。

进一步的，所述稳定剂选自硫脲、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠、月桂醇、油酸等，优选硫脲、甘氨酸、烟酰胺中的至少一种。

进一步的，所述稳定剂含量为0.015％～0.04％。

进一步的，所述抛射剂选自四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚、三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷、丙烷、正丁烷、异丁烷中的至少一种。

进一步的，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种。

进一步的，所述pH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、磷酸钠中的至少一种，所述气雾剂的pH值为5.0～5.5。

进一步的，所述潜溶剂为乙醇或丙二醇。

进一步的，所述酒石酸阿福特罗气雾剂为多剂量包装，115～121℃下灭菌10min，为定量气雾剂。

本发明还提供一种酒石酸阿福特罗气雾剂制备方法，包括以下步骤：

称取酒石酸阿福特罗和稳定剂，加入注射用水，搅拌溶解，加入潜溶剂；

添加渗透压调节剂、pH值调节剂，搅拌溶解后定容，制备活性组分浓缩液；

将上述溶液装入气雾剂容器中，高温灭菌；

通过压装机压入定量的抛射剂。

本发明还提供一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法，其包括如下步骤：

称取处方量酒石酸阿福特罗和稳定剂加入到含有30％～40％注射用水中搅拌溶解，加入潜溶剂，再加入注射用水使总溶液为处方量的80％～85％，添加渗透压调节剂和pH值调节剂，测试溶液pH值和渗透压在规定的范围内，定容得到活性成分浓缩液，每60mL药液灌装到60mL气雾瓶中，装上阀门并轧紧，高温灭菌，再压入定量的抛射剂，即得。

本发明的目的还可以这样更好的实现：所述的酒石酸阿福特罗气雾剂中酒石酸阿福特为7.5ug/mL～7.9ug/mL，优选7.5ug/mL～7.7ug/mL。通过试验发现，气雾剂相对于配套雾化器使用的吸入制剂，会有一定程度的药物没有被利用到，但是损耗并不多，因此在药液配制时进行适当补偿。

本发明的目的还可以这样更好的实现：所述的稳定剂为硫脲、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠、月桂醇、油酸等，优选硫脲、甘氨酸、烟酰胺。根据已有的文献报道酒石酸阿福特罗易被氧化，且考虑到抛射剂产生的压力对API稳定性的影响，因此在处方中引入少量的稳定剂，选择了有机小分子的稳定剂，其中以含有酰胺基团的稳定剂效果更好。因为原研的吸入制剂中没有使用稳定剂，因此我们即使想添加稳定剂，但并不知道其处方的用量，通过大量试验，考察出稳定剂处方量为0.015％～0.04％(w/v)，优选0.015％～0.025％(w/v)，甚至更优选0.02％～0.025％(w/v)。稳定剂添加过量，会对患者产生不必要的毒理负担，添加较少，起不到很好的稳定性效果。通过长期和加速的稳定考察，最终确定了上述的用量范围。

因为处方中酒石酸阿福特罗和稳定剂为微量/少量，优先考虑浓配，考察浓配比例10％、20％、30％、40％，发现10％和20％注射用水时，API可以溶解，但是稳定剂中月桂醇、油酸溶解性比较差，且在快速搅拌下不仅不溶解还连接成较大的油滴，不适用。在30％、40％注射用水下，均可以溶解完全，月桂醇、油酸虽未全溶(有极细小的油滴)，但是溶液比较均一，可以满足使用要求，综合考虑，选定30％～40％范围。因为酒石酸阿福特罗和稳定剂均不适宜高的配液温度，我们考察了40℃、25℃、10℃左右的注射用水配液情况，发现40℃时，药液的检测结果出现了较多的杂质，且部分已超过限度，不满足要求；25℃和10℃配液，时间能够接受，且杂质可控；从吸入制剂BROVANA^@说明书可知，药液在20～25℃可保存6周，通过稳定性考察和考虑生产上易实现考虑，最终配液温度选在10℃～25℃，更优选在15℃～25℃。

本发明的目的还可以这样更好的实现：渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖，pH值调节剂为缓冲体系：醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、磷酸钠，药液等渗溶液且pH值为5.0～5.5。考虑到为渗透压和pH值随着溶液浓度变化会有变化，因此要考察这两者添加时溶液的体积，分别考察了75％、80％、85％、90％时调节的效果，发现在四种体积及定容后pH值均保持不变，但是75％状态下及定容后渗透压有10mOsmol/kg幅度的波动，因此舍弃75％的比例，从生产更方便操作角度，最终选定80％～85％比例。

从生产成本考虑，本发明采用“压灌法”，将已经配好的药液在15℃～25℃下灌入气雾剂瓶内，装上阀门并轧紧，采用终端灭菌，具体的说，在灌装完成后得到的产品在湿热灭菌柜中于115～121℃下灭菌10min终端灭菌产品。在实际生产中，终端灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10^～6，非终端灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95％置信限下的污染概率<0.1％。可见，终端灭菌的无菌保障水平远高于无菌灌装。严禁在压入抛射剂后高温灭菌。

本发明的目的还可以这样更好的实现：抛射剂初步选定：四氟乙烷(HFA134a)、七氟丙烷(HFA227)、二甲醚、三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷、丙烷、正丁烷、异丁烷等，其中可以单独一种使用，也可以两种或以上混合使用，优选四氟乙烷(HFA134a)、二甲醚、七氟丙烷(HFA227)、丙烷、正丁烷、异丁烷。因为本发明为溶液型气雾剂，抛射剂的作用是加入气雾剂瓶内和液体形成气—液二相，气相为抛射剂产生，液相为药物与抛射剂形成的均相溶液。本发明的抛射剂的单瓶添加量没有现成的文献资料可参考，同时和瓶内容积有关，抛射剂产生与药液产生的蒸气压过大易造成气雾剂受热或遇到撞击后易发生爆炸，过少不足以使瓶内药液气雾并从瓶内喷出。

首先在试验中确定对于选定的60mL气雾瓶灌装60mL药液在开始使用和最后一次使用的时候针对瓶内体积的变化，确定合适的蒸气压范围，使其能够满足要求。以七氟丙烷(HFA227)为例，根据拉尔定律：溶液中溶剂的蒸汽压正比于其摩尔分数p＝p(0)*x，(p(0)是相同条件下纯态下的蒸汽压。根据七氟丙烷25℃蒸气压，液态密度和在水中的溶解度，瓶内容积为V₀和V₀+60mL在药液使用完全后，空瓶内只剩下抛射剂，仍需要可以喷出，确定最大蒸气压，以装满60mL药液只剩下V₀空间，模拟需要的最小蒸气压，根据此2种极端条件和中间状态V₀+30mL条件下，通过每种情况添加的七氟丙烷(HFA227)量，比如W(g)、2W(g)、3W(g)……，根据实际气雾的效果(能否顺利喷出，喷出的雾粒分布，是否是按照预先设定的每次2mL定量喷出，每瓶总揿次与每揿主要含量)确定合适的添加量，计算出每种情况下瓶内蒸气压，然后再根据其他各种抛射剂的纯正状态蒸气压，液态密度和在水中的溶解度，计算出实际需要添加的各种抛射剂的量。

本发明试验中发现实际情况与根据理论推断的有10～18％左右的偏差，经过分析，认为各类抛射剂在水中的溶解度不同于在此药液中的溶解度，根据得出的偏差修正系数进行更正，确定最终的使用量，如下表所示：

表1 60mL酒石酸阿福特罗气雾剂中每种抛射剂用量

抛射剂	与理论的偏差	用量(g)
			四氟乙烷(HFA134a)	18％	585
七氟丙烷(HFA227)	17％	560
			二甲醚	10％	600
丙烷	12％	656
			正丁烷	15％	575
异丁烷	13％	580

本发明的目的还可以这样更好的实现：潜溶剂选定为乙醇或丙二醇，更容易使药物与抛射剂混溶形成均相溶液，喷射后药物更易形成极细的雾滴，根据实际喷射出的雾滴形状和粒度，确定出潜溶剂的使用量以质量百分数计为：0.05％～0.25％，优选为0.05％～0.15％，更优选为0.08～0.12％(抛射剂不算在内)。

另外，本发明使用的气雾瓶采用玻璃瓶，药液一经灌装在瓶内后，与外界环境处于隔绝状态，相比于现有技术的吸入制剂(半渗透性材质)和吸入胶囊剂(胶囊壳会受到自然环境的侵蚀，同样会对内容物稳定性起到破坏作用)。

有益效果

气雾剂既制剂工艺简单(液体制剂)且不需要和雾化装置配套使用，且制剂均一性和质量标准更高，更利于该药品在广大患者中的推广使用。

本发明产品不需要与雾化装置配套使用，且每瓶60mL的单瓶包装(理论上半个月的使用量)，多剂量包装，但是与一般的多剂量包装不一样，此瓶开始使用后，可通过阀门与外界隔断，不会影响瓶内剩余药液的质量。可以满足患者随时随地带在身上使用，尤其是哮喘发病往往具有随机性，对药物的及时使用有更高的需求，而本发明恰好满足了这一要求。另外，经济成本也比吸入制剂和吸入胶囊剂低的多(不需要雾化装置)，更利于在广大患者中推广使用。

本发明是针对现有的酒石酸阿福特罗吸入制剂和吸入胶囊剂，目前存在的使用时需要与专门的雾化装置配套使用、使用携带不方便、经济成本高、稳定性差等缺点创造性的改变剂型，以酒石酸阿福特罗为活性成份，同时含有稳定剂、潜溶剂、抛射剂、渗透压调节剂、pH值调节剂，以注射用水为溶剂，开发酒石酸阿福特罗气雾剂，通过稳定剂加入，保障酒石酸阿福特罗的稳定性，潜溶剂调节实际喷射出的雾滴形状和粒度，渗透压调节剂、pH值调节剂调节药液渗透压和pH值，抛射剂给予气雾剂的喷射动力，并进而优化喷射的效果。本发明的提供了制备工艺简单、成本低、药液稳定性高，质量标准高，适于广大患者使用的酒石酸阿福特罗气雾剂的制备方法。

具体实施方式

实施例一：

称取酒石酸阿福特罗0.45g，加入含有18L注射用水的20L预溶桶中，预溶桶外使用加热套(可通热水，冷水控制灌内温度)，15℃搅拌完全溶解澄清,再称量9g硫脲加入到预溶桶中，同样15℃搅拌完全溶解。称量30g乙醇加入上述溶液中，继续在此温度下搅拌5min，将上述配制好的酒石酸阿福特罗水溶液中转移至100L的配液罐中，加入15℃左右注射用水，使总溶液达到48L，加入455g氯化钠，测试渗透压为276mOsmol/kg，并用醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节配液罐中溶液pH值为5.0，在配液罐中继续搅拌且温度维持在15℃时，加入15℃注射用水定容至60L，搅拌10min，配液总耗时20min，取药液进行检测，含量为99.62％，有关物质：总杂0.11％，最大单杂0.04％。药液转移至灌装站，灌装60mL药液至已经清洗干净的气雾玻璃瓶中，得到968支酒石酸阿福特罗气雾剂，取样品放于湿热灭菌柜ADV09.09～12/2115℃下灭菌10min，冷却至室温后用压装机向每瓶气雾瓶中压入585g四氟乙烷(HFA134a)。后进行样品检测，每瓶总揿次不少于30次，平均每揿主要含量为标示量的88.5％，雾粒中药物含量为每揿主要含量的56％。

实施例二：

称取酒石酸阿福特罗0.474g，加入含有24L注射用水的30L预溶桶中，预溶桶外使用加热套(可通热水，冷水控制灌内温度)，25℃搅拌完全溶解澄清,再称量24g甘氨酸加入到预溶桶中，同样25℃搅拌完全溶解。称量150g乙醇加入上述溶液中，继续在此温度下搅拌7min，将上述配制好的酒石酸阿福特罗水溶液中转移至100L的配液罐中，加入25℃左右注射用水，使总溶液达到51L，加入2680g葡萄糖，测试渗透压为282mOsmol/kg，并用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液调节配液罐中溶液pH值为5.5，在配液罐中继续搅拌且温度维持在25℃时，加入25℃注射用水定容至60L，搅拌15min，配液总耗时28min，取药液进行检测，含量为99.48％，有关物质：总杂0.15％，最大单杂0.06％。药液转移至灌装站，灌装60mL药液至已经清洗干净的气雾玻璃瓶中，得到952支酒石酸阿福特罗气雾剂，取样品放于湿热灭菌柜ADV09.09～12/2 121℃下灭菌10min，冷却至室温后用压装机向每瓶气雾瓶中压入560g七氟丙烷(HFA227)。后进行样品检测，每瓶总揿次不少于30次，平均每揿主要含量为标示量的102.8％，雾粒中药物含量为每揿主要含量的52％。

实施例三：

称取酒石酸阿福特罗0.465g，加入含有20L注射用水的30L预溶桶中，预溶桶外使用加热套(可通热水，冷水控制灌内温度)，20℃搅拌完全溶解澄清,再称量20g烟酰胺加入到预溶桶中，同样20℃搅拌完全溶解。称量100g丙二醇加入上述溶液中，继续在此温度下搅拌6min，将上述配制好的酒石酸阿福特罗水溶液中转移至100L的配液罐中，加入20℃左右注射用水，使总溶液达到50L，加入448g氯化钠，测试渗透压为288mOsmol/kg，并用磷酸-磷酸钠缓冲溶液调节配液罐中溶液pH值为5.2，在配液罐中继续搅拌且温度维持在20℃时，加入20℃注射用水定容至60L，搅拌13min，配液总耗时25min，取药液进行检测，含量为99.55％，有关物质：总杂0.13％，最大单杂0.05％。药液转移至灌装站，灌装60mL药液至已经清洗干净的气雾玻璃瓶中，得到948支酒石酸阿福特罗气雾剂，取样品放于湿热灭菌柜ADV09.09～12/2 118℃下灭菌10min，冷却至室温后用压装机向每瓶气雾瓶中压入600g二甲醚。后进行样品检测，每瓶总揿次不少于30次，平均每揿主要含量为标示量的99.2％，雾粒中药物含量为每揿主要含量的55％。

Claims (10)

1.一种酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述气雾剂以酒石酸阿福特罗为活性成份，还包括稳定剂、潜溶剂、抛射剂、渗透压调节剂、pH值调节剂，以注射用水为溶剂。

2.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述酒石酸阿福特罗的浓度为：7.5ug/mL～7.9ug/mL。

3.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述稳定剂选自硫脲、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠、月桂醇、油酸等，优选硫脲、甘氨酸、烟酰胺中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述稳定剂含量为0.015％～0.04％(w/v)。

5.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚、三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷、丙烷、正丁烷、异丁烷中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述pH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、磷酸钠中的至少一种，所述气雾剂的pH值为5.0～5.5。

8.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述潜溶剂为乙醇或丙二醇。

9.根据权利要求1所述的酒石酸阿福特罗气雾剂，其特征在于，所述酒石酸阿福特罗气雾剂为多剂量包装，为定量气雾剂，所述酒石酸阿福特罗气雾剂经过115～121℃下灭菌10min。

10.一种酒石酸阿福特罗气雾剂制备方法，包括以下步骤：

称取酒石酸阿福特罗和稳定剂，加入注射用水，搅拌溶解，加入潜溶剂；

添加渗透压调节剂、pH值调节剂，搅拌溶解后定容，制备活性组分浓缩液；

将上述溶液装入气雾剂容器中，高温灭菌；

通过压装机压入定量的抛射剂。