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CN1187044C - 可储存的含福莫特罗的活性物质浓缩液 - Google Patents

可储存的含福莫特罗的活性物质浓缩液 Download PDF

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CN1187044C CNB998121924A CN99812192A CN1187044C CN 1187044 C CN1187044 C CN 1187044C CN B998121924 A CNB998121924 A CN B998121924A CN 99812192 A CN99812192 A CN 99812192A CN 1187044 C CN1187044 C CN 1187044C
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Abstract

本发明涉及一种适于储存的含福莫特罗(formoterol)活性物质的浓缩液，它以溶液或悬浮液形式，用于吸入用吸入器或经鼻治疗法的吸入剂中。

Description

可储存的含福莫特罗 的活性物质浓缩液
本发明是有关一种不含推进剂且适于储存的含福莫特罗(formoterol)活性物质的浓缩液，可用于吸入治疗或经鼻治疗的吸入剂。
福莫特罗是式I所示的由肾上腺衍生的N-酰苯胺，并在呼吸系疾病的吸入疗法(尤其是在支气管性气喘的治疗)中作为β2-刺激剂。对可逆性阻塞性呼吸疾病的患者来说，福莫特罗具有支气管扩张的效果。在吸入后，仅1～3分钟疗效即开始显现，其支气管扩张的效果仍可明显持续12小时之久。福莫特罗可抑制白三烯及其他与炎症有关的信使物质如组胺的释放。此外，福莫特罗并有升高血糖的作用。
在过去，已知福莫特罗的液态气化喷雾制剂并不适用于要吸入疗法用的吸入剂中，因福莫特罗不能在溶液中充分稳定地储存，以致无法确保制剂在长期储存过程中的药物质量。因此福莫特罗只限于以粉末形式用于吸入疗法。
发明的描述
本发明是有关一种含福莫特罗的液体活性物质的浓缩液，该福莫特罗是以游离碱或其医药上可接受的盐类或加成产物的形式存在。优选的盐是福莫特罗富马酸盐，而优选的加成物为福莫特罗水合物。在本说明书中，除非有特别指明，术语福莫特罗是指式(I)的游离碱，福莫特罗的盐类及其加成产物。
本发明的活性物质浓缩液可用药物上可接受的液体稀释(该液体可任选地含有药物佐剂和添加剂)，而转换成药物制剂(气雾剂)，该药物制剂可藉助于喷雾器而转化成可吸入的气雾剂。
本发明也关于这种活性物质浓缩液在吸入治疗法中的用途。
本发明的活性物质浓缩液是指福莫特罗以高浓度浓缩形式溶解或悬浮在药理上合适的液体中而得到的溶液或悬浮液，其特征为活性物质福莫特罗可贮存数月至数年之久且其制剂品质不会受损。
“活性物质浓缩液”一词是指活性物质的溶液或悬浮液，其中活性物质福莫特罗以高浓缩形式存在于药理上可接受的液体中，而形成溶液或悬浮液。以悬浮液为优选，因为已证实长期储存时其特别稳定。
“高度浓缩”一词是指活性物质的浓度太高，以致对应的溶液或悬浮液在未经稀释下，不能供吸入而用于治疗。按照本发明活性物质浓缩液中福莫特罗的浓度在10mg/ml～500mg/ml之间。优选的，其最低浓度至少为75mg/ml。更优选的浓度范围为100～400mg/ml，特优选的浓度范围为250mg/ml～350mg/ml。浓度数据是指每毫升活性物质浓缩液中所含福莫特罗游离碱的毫克数。若为福莫特罗的盐类或加成化合物，则其浓度数值应转换为相当于游离碱时的浓度。
“药理上合适的液体”一词，在本发明中是指一种非液化推进气体的溶剂或悬浮剂。优选为极性流体，特别是质子流体。
极性溶剂或悬浮剂的实例例如有二甲基亚砜、或含羟基或其他极性基团的化合物，如水或醇类，尤其是乙醇、异丙醇、二醇类、特别是乙二醇，丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。
“质子性液体”(在本发明中为最合适的溶剂或悬浮剂)，是水，含一种或多种药物上可接受的盐类的食盐水溶液，乙醇或其混合物。
在水-醇混合液中，醇与水或食盐水溶液的体积比为5∶95至99∶1；其中优选的是40∶60至96∶4；更优选的是75∶25至96∶4；特优选为40∶60至60∶40之间。
就食盐溶液而言，可作为溶剂或悬浮剂或作为其成分的特别合适的盐类，是在投药后不具任何药理活性的或仅具极微而可被忽略的药理活性的。食盐水溶液优选是以用于悬浮浓缩液。盐类的添加将显著减少水中活性物质的溶解能力。因此对被悬浮粒子具稳定作用。若有需要，也可使用饱和食盐水溶液。所添加盐的量决定于溶剂或悬浮剂的确切组成及其溶解活性物质的能力。在本发明的活性物质浓缩液范围内的水性福莫特罗悬浮液中，福莫特罗呈溶解状态的量低于0.5重量％，优选低于0.1重量％，这重量％是基于福莫特罗的总重量计算的。若被溶解物质的量超过指定量，可通过添加盐类以降低其浓度。
通常溶解度可通过添加盐类而被减半，在某些场合可被降至1/5或者更低。优选是使用盐类浓度不超过50重量％，尤其不超过20重量％的食盐水。
作为盐类可使用有机盐及无机盐。无机盐则以氯化钠、碱金属或铵的卤化盐为优选，氯化钠最优选。适宜的有机盐如下列酸的钠盐、钾盐及铵盐：抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸和/或丙酸。
在溶剂或悬浮剂中可添加助溶剂，助溶剂适于增加添加剂和必要时的福莫特罗的溶解度。
优选的助溶剂是含有羟基或其他极性基团的，例如醇类，尤其是异丙醇为佳、二元醇，特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯，其条件是其不能用作溶剂或悬浮剂。
在本发明活性物质浓缩液中还可添加其他赋形剂及添加剂。
在本文中术语“赋形剂及添加剂”是指药理上合适的及治疗上有用的物质，它虽不是活性物质，但可和福莫特罗在药理上合适的溶剂或助悬剂中一起配伍，以改善活性物质浓缩液或药物制剂在稀释后作为吸入剂时的性质。此类物质优选的不具有药理活性，或者在要求治疗范围内不具有明显药理活性或至少不具有任何不希望有的药理活性。赋形剂及添加剂包括，例如可使悬浮液稳定的表面活性剂；其他稳定剂；络合剂；抗氧化剂及/或防腐剂。(可延长已配制好的制剂的使用期限)；调味剂；维生素；抗氧化剂及/或其他在现有技术中已知的添加剂。
在活性物质浓缩液中所添加的表面活性剂可以是大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨糖醇酯如脱水山梨糖醇三油酸酯或其他在现有技术中已知的表面活性剂，它们以常用浓度使用。
合适的是，添加有机或无机酸，尤其是和络合剂组合使用时，可改进一些含福莫特罗的溶液或悬浮液的稳定性(保存期限)，尤其是在以乙醇为溶剂时。
在这方面，优选的无机酸实例有盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适宜的有机酸实例有抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选的酸为盐酸及/或富马酸。
酸的浓度范围的选择是要使活性物质浓缩液的pH值维持在2.0～7.0之间，优选在pH4.0～6.0；更优选在4.5～5.5。可用的络合剂如EDTA(乙二胺四乙酸，或其盐；如二钠盐)，柠檬酸、次氮基三乙酸及其盐等。以EDTA为优选。
防腐剂可使浓缩液免于被致病微生物所污染。现有技术中已知的合适的防腐剂都适用，特别是氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠。
合适的抗氧化剂已知的在药理上可接受的抗氧化剂，尤其是如存于人体中的维生素及前维生素，例如抗坏血酸，维生素E。
若福莫特罗是以悬浮液形式存在于本发明的活性物质浓缩液中时，其粒径优选制成最大不超过20μm；而以不超过10μm为优选；最好不超过5μm。
活性物质浓缩液以悬浮液为最好。
本发明的活性物质浓缩液的优点是福莫特罗可调配成在相当长的时间内仍保持稳定。除了活性物质的浓度外，浓缩液无需与最终药物制剂的组成对应。例如，浓缩液的pH值若可使福莫特罗更稳定地保存，则可与要被给药的药物制剂的pH值实际上可以不同。
本发明的活性物质浓缩液通常不适合于直接给药，尤其不适合于直接吸入。如前所述，活性物质浓缩液必须转换成药物制剂(气雾剂制剂)而使用。在本文中，术语“药物制剂”是指一种适于吸入的药物制剂，其中药物物质或物质混合物可以以所需浓度和/或推荐浓度给药。
该药物制剂优选是能用适当雾化器、通过吸入而给药。
将活性物质浓缩液转化成适于给药的药物制剂的优选方法是用药理上适宜的溶剂或悬浮剂稀释活性物质浓缩液。
为得到适于给药的制剂，可将福莫特罗活性物质浓缩液用稀释剂稀释到0.9mg/ml～1.5mg/ml。
用于稀释的溶剂或悬浮剂是不含推进剂的液体，优选是极性液体，更优选为质子性液体。必须说明的是，若稀释剂的个别组成或成分是已与活性物质浓缩液相关的，则除非另有说明，否则这些成分的作用如上所述。
特别优选的稀释剂为水，含一种或多种药理上可接受的盐类的食盐水溶液，乙醇，或其混合液。在醇/水混合液的情况下，醇与水或食盐水溶液的体积比在5∶95至99∶1之间。优选为40∶60至96∶4；以75∶25至96∶4为最佳。特佳比例则为40∶60至60∶40。
稀释剂非显然或非必需与活性物质浓缩液的溶剂或悬浮剂相同。若必要，该溶剂或悬浮剂可只含有稀释剂的一种或少数成分。
需明确指出，与本发明活性物质浓缩液有关的助溶剂和/或赋形剂或添加物和/或活性物质也可能或仅溶于或悬浮于稀释剂中。
稀释剂的优选实例含有防腐剂和/或络合剂。
必要时，稀释剂也可含有缓冲物质如磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、Na-EDTA、EDTA，上述物质的混合物或现有技术已知的其他物质。优选的是磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸三钾及其混合物。当本发明的活性物质浓缩液具有的pH值明显不同于使用时所要求的，缓冲物质就特别有用，如，当储存时增加活性物质的稳定性。在此状况下，缓冲物质在稀释剂中的浓度是要在稀释剂和活性物质浓缩液混合后，能制成适于给药的气雾制剂，该制剂具有所要求的pH值，优选为2.0～7.0∶4.0～6.0更佳；4.5～5.5最佳。
在一优选实施例中，药物制剂含有络合剂，该络合剂优选选自有关活性物质浓缩液所提及的络合剂。该络合剂含量最多为100mg/100ml，优选至多50mg/100ml。优选的络合剂为EDTA。
给药的药物制剂与活性物质浓缩液一起确定稀释剂的精确组成。
本发明适合储存的活性物质浓缩液及经稀释后适于给药的药物制剂都不含推进剂。
优选的是，该混合是在室温及常压下进行。本发明的活性物质浓缩液的优点是通过稀释后可转换成具有疗效的制剂和/或适于在极短期间(即仅数分钟或数秒钟)内通过雾化器而给药。该混合也可以由不具任何药学常识的患者自行操作。
就用于吸入疗法而言，本发明的活性物质浓缩液在初次使用前，以一合适的雾化剂稀释，并将得到的药物制剂通过雾化器而雾化。
在本文中所提的“合适的雾化器”是指能雾化而没有推进剂的液体制剂。优选的雾化器如WO 91/14468“雾化装置及方法”所公开的吸入器或高压雾化器；或如WO 97/12687，尤其是图6a及6b所公开的，其全文列入本文作为参考。对此类雾化器而言，要给药的药物制剂是溶液形式通常优选是指悬浮液形式。
本发明的活性物质浓缩液及稀释剂是分开贮存在适于吸入的容器中，该容器被设计成当其被插入雾化器时或在即将初次使用之前，其中二种成分自动混合，亦即所谓的“就地”混合。为此，优选容器如PCT/EP95/03183，WO97/39831(尤其是其中的图1，2，2a，3b)，或如德国专利申请案序号198 47968.9(尤其是图1～11所例示的管形容器，特别是图3所示的)所公开的；这些文献以全文列入本文以作参考。这些容器特别适用于上述高压雾化器。
当容器中有2个或更多个独立小室时，本发明的活性物质浓缩液至少贮存于一小室，而稀释剂贮放在另一个小室中。容器的设计要使当该容器被插入供此目的用的吸入器中时，该二个分别储存的成份可简单地混合在一起。该二成份的量，要使当二种成分混合后，就能得到气雾剂制剂，其中活性物质的有效剂量可浓缩到合适的雾化器一次或数次喷出所推荐的治疗量。在本发明说明的范围内，这类产生供给药的气雾剂的方法和类似方法被称为“就地”法(in situ)或“类就地”法(quasi in situ)，也就是使用者无需在操作吸入器及通过吸入器使用气雾剂制剂的正常措施之外或之前，采取任何其他措施。
就储存于上述管形容器而言，在优选实施例中，本发明的适合储存的活性物质浓缩液的量在0.001至0.05ml范围内，优选0.001至0.02ml。
除了上述外，其他容器也可用于储存本发明的制剂。
当然稀释也可用药理上可接受的稀释剂以不同方式进行，例如将稀释剂与活性物质浓缩液在开放槽中混合，或通过一些其他方法混合。
实施例
实施例1
将5mg福莫特罗(粒径5μm)用0.015ml的水调成悬浮液以供储存。加入富马酸将pH值调整为5.0。
制备通过吸入给药的药物制剂：
为通过吸入给药，悬浮液用水∶乙醇为1∶1(v/v)的溶液4.5ml稀释、该稀释后溶液含有0.45mg氯苄烷铵及2.25mg的Na-EDTA。用盐酸将pH值调至5.0。
该活性物质浓缩液的浓度约为供给药溶液的浓度的300倍。
实施例2
将5mg福莫特罗(粒径5μm)用20重量％的氯化钠水溶液0.015ml制成适于储存的悬浮液。用富马酸将pH值调整为5.0。
制备通过吸入给药的药物制剂：
为用于吸入，悬浮液用水∶乙醇为1∶1(v/v)的溶液4.5ml稀释，该稀释溶液含0.45mg氯苄烷铵及2.25mg Na-EDTA。用盐酸将pH值调至5.0。
该活性物质的浓缩液的浓度约为供给药溶液浓度的300倍。
实施例3
在pH为5.0的水溶液中，于40℃下仅3个月时间福莫特罗浓度降至10％；而在相当的悬浮液中，在40℃储存6个月后并无任何种类的破坏被观察到。

Claims (25)

1.一种适于储存的、用于制备无推进剂的气雾剂制剂的无推进剂的活性物质浓缩液，其含有福莫特罗，该福莫特罗是以游离碱形式、其药理上可接受的盐之一形式或以其水合物之一作为活性物质形式，且存在在药理上可接受的溶剂或悬浮剂中，其中该福莫特罗的浓度为75mg/ml至500mg/ml之间，所述的浓缩液为悬浮液。
2.根据权利要求1的活性物质浓缩液，其特征在于，福莫特罗的浓度为100mg/ml至400mg/ml。
3.根据权利要求1的活性物质浓缩液，其特征在于，福莫特罗的浓度为250mg/ml至350mg/ml。
4.根据权利要求1的任活性物质浓缩液，其特征在于，溶剂或悬浮剂为极性。
5.根据权利要求1的任活性物质浓缩液，其特征在于，溶剂或悬浮剂为质子性液体。
6.根据权利要求1的活性物质浓缩液，其特征在于，溶剂或悬浮剂是水、食盐水溶液。
7.根据权利要求1的活性物质浓缩液，其特征在于，溶剂或悬浮剂是氯化钠溶液、乙醇或其混合物。
8.根据权利要求1至7中之一的活性物质浓缩液，其特征在于，该制剂含有一表面活性剂。
9.根据权利要求8的活性物质浓缩液，其特征在于，表面活性剂为脱水山梨糖醇酯、油酸及/或卵磷脂。
10.根据权利要求1至7中之一的活性物质浓缩液，其特征在于，活性物质浓缩液含有药物上可接受的酸。
11.根据权利要求10的活性物质浓缩液，其特征在于，所述的药物上可接受的酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、醋酸、甲酸及/或丙酸。
12.根据权利要求10的活性物质浓缩液，其特征在于，所述的药物上可接受的酸为盐酸和/或富马酸。
13.根据权利要求1至7中之一的活性物质浓缩液，其特征在于，活性物质浓缩液的pH值为2.0～7.0之间。
14.根据权利要求10的活性物质浓缩液，其特征在于，活性物质浓缩液的pH值为4.0～6.0。
15.根据权利要求11的活性物质浓缩液，其特征在于，活性物质浓缩液的pH值为4.5～5.5。
16.根据权利要求1-7中之一的活性物质浓缩液，其特征在于，活性物质浓缩液含有防腐剂、抗氧化剂和/或络合剂。
17.根据权利要求1至7中之一的活性物质浓缩液，其特征在于，制剂含有1种或多种另外的可吸入的活性药物物质，该药物物质选自β-受体作用物质、抗胆碱性药物、抗过敏性药物、白三烯拮抗剂和/或类固醇。
18.根据权利要求1的活性物质浓缩液，其特征在于福莫特罗是以悬浮于水的形式存在，其浓度在250mg/ml至350mg/m1之间；且该活性物质浓缩液的pH值被调整在4.5～5.5之间，并必要时可含有药理上可接受的盐，该盐的量为能使福莫特罗在溶液中的存在量低于0.5％重量程度。
19.权利要求18的适于储存的含福莫特罗作活性物质的活性物质浓缩液，其特征在于所述盐的量为能使福莫特罗在溶液中的存在量低于0.1％重量。
20.根据权利要求1至18中之一的活性物质浓缩液在制备吸入给药制剂中的用途，其特征在于，该制剂在给药前以一种无推进剂且药理上可接受的稀释剂稀释，以使福莫特罗的浓度为0.9～1.5mg/ml之间。
21.根据权利要求20的福莫特罗活性物质浓缩液的用途，其特征在于，稀释剂是水，食盐水溶液，乙醇或其混合物。
22.根据权利要求20的福莫特罗活性物质浓缩液的用途，其特征在于，福莫特罗制剂是按权利要求19的制剂，其稀释剂是水/乙醇混合物，并含有防腐剂和N-EDTA，pH值调节到4.5～5.5之间。
23.根据权利要求20的福莫特罗活性物质浓缩液的用途，其特征在于，所述的制剂为溶液制剂，它含有乙醇/水的溶剂混合物，其pH值调节至4.5～5.5之间，溶解的福莫特罗的浓度，基于福莫特罗为0.9～1.5mg/ml，药物可接受量的防腐剂及药物可接受量的N-EDTA。
24.根据权利要求1～18中之一的福莫特罗活性物质浓缩液的用途，它用于制备吸入给药用的含福莫特罗的气雾剂制剂。
25.根据权利要求1～18中之一的福莫特罗活性物质浓缩液的用途，它用于制备吸入治疗的吸入器。
CNB998121924A 1998-10-17 1999-10-09 可储存的含福莫特罗的活性物质浓缩液 Expired - Fee Related CN1187044C (zh)

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