SA03240192B1 - تركيبة حلالة هوائية aerosol formulation للاستنشاق تحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium salt - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بتركيبة حلالة هوائية خالية من الغازات الداسرة -propelIant free aerosol formulation من ملح مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable salt من التيوتروبيوم tiotropium مذاب في الماء. وتكون التركيبة وفقا للاختراع ملائمة بصفة خاصة لترذيذ المادة الفعالة باستخدام مرذاذ atomiser لإعطائها بشكل مفضل لمعالجة أمراض الربو asthma و COPD عن طريق الاستنشاق inhalation.،

Description

تركيبة حلالة هوائية ‎aerosol formulation‏ للاستنشاق تحتوي على ملح تيوتروبيوم ‎tiotropium salt‏ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بتركيبة حلالة هوائية خالية من الغازات الداسرة ‎propellant-free‏ ‎aerosol formulation‏ من ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ من التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ مذاب في الماء. وتكون التركيبة وفقاآً للاختراع ملائمة بصفة خاصة لترذيذ المادة م الفعالة باستخدام مرذاذ ‎atomiser‏ لإعطاء المادة الفعالة عن طريق الاستنشاق. وتستعمل بشكل مفضل لمعالجة الربو ‎asthma‏ و ‎ia yall) COPD‏ الرئوي الانسدادي المزمن ‎chronic‏ ‎(obstructive pulmonary disease‏ . يعرف التيوتروبيوم ‎dtiotropium‏ وتركيبه الكيميائي (١ألفاء‏ ؟بيتاء ‎clint‏ 0 ألفاء ‎٠‏ بيتا)- ١-[(هيدروكسي‏ ثنائي- ؟-ثيينيل أسيتيل) ‎aE A]‏ مثيل--أكسا- ‎٠‏ 4-أزونيا ‎.١ FY]‏ صفر ' ] نونان ثلاشي حلقي -78(7 ‎(10,2B,4B,50,‏ ‎«[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0>*Jnonane‏ ‏ببروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ من طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم ‎VITAL‏ 18 ويكون لملح البروميد ‎bromide‏ من التيوتروبيوم ‎All tiotropium‏ الكيميائية الثالية: ‎Me Me‏ 0 ‎DP H .‏ ‎Br \o‏ 0 0 5 يمحم _ 0 2 v tiotropium ‏وللمركب خواص عقاقيرية مهمة ويعرف باسم بروميد التيوتروبيوم‎ ‏وأملاحه عبارة عن مضادات لفعل الكولين‎ tiotropium ‏والتيوتروبيوم‎ .bromide ‏فائدة علاجية في‎ de ‏فعالة بدرجة كبيرة ولذلك يسمكن أن‎ anticholinergics ‏(المرض الرئوي الانسدادي المزمن). ويعتبر مركب أحادي‎ COPD ‏معالجة الربو أو‎ ‏ذا قيمة من الناحية‎ tiotropium bromide monohydrate ‏هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ ° ‏العقاقيرية كذلك. ويعتبر المركبان هدف مفضل للاختراع الراهن.‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن بتركيبات مواد فعالة سائلة من هذه المركبات يمكن إعطاؤها عن‎ ‏للاختراع بمعايير الجودة العالية.‎ Ty ‏طريق الاستنشاق؛ وينبغي أن تفي التركيبات السائلة‎ ‏ومن المدرك أنه لتحقيق توزيع أمثل للمواد الفعالة في الرئة تستخدم تركيبة سائلة بدون غازات‎ ‏ملائمة. وتكون أجهزة‎ inhalers ‏تعطى باستخدام أجهزة استنشاق‎ propellant gases ‏داسرة‎ Ve ‏الاستنشاق تلك التي يكون بإمكانها ترذيذ مقدار قليل من تركيبة سائلة في الجرعة المطلوبة‎ ‏للأغراض العلاجية خلال ثوان قليلة لتحويله إلى حلالة هوائية ملائمة للاستنشاق العلاجي‎ ‏ملائمة بصفة خاصة. وضمن نطاق الاختراع؛ تتمثل المرذات المفضلة في تلك التي يمكنها‎ ov ‏ميكرولتر؛ ويفضل أن يقل عن‎ ٠٠١ ‏على نحو مفضل ترذيذ مقدار يقل عن‎ ‏ميكرولتر من محلول المادة الفعالة في نفخة‎ ٠١ ‏ميكرولتر؛ والأكثر تفضيلاً أن يقل عن‎ 0 ‏يقل‎ average particle size ‏واحدة أو تفختين لتشكيل حلالة هوائية لها متوسط حجم جسيمات‎ ‏ميكرون؛ بحيث يساوي الجزء القابل للاستنشاق من‎ ٠١ ‏ميكرون؛ ويفضل أن يقل عن‎ ٠١ ‏عن‎ ‏الحلالة الهوائية الكمية الفعالة علاجياً تماماً.‎ ‏من الغازات الداسرة مقدار‎ JB ‏ويوصف جهاز من هذا النوع لإعطاء على نحو‎ ‏معاير من تركيب صيدلي سائل يستخدم للاستنشاق بالتفصيل على سبيل المثال في طلب‎ Yo

Atomizing ‏براءة الاختراع الدولي رقم 91/144718 بعنوان "أداة وطرق للتذرية‎ ‏وكذلك في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 997/17 انظر‎ "Device and Methods ‏الشكلين “أ و7ب والوصف المرافق. وفي مرذة من هذا النوع يحول محلول صيدلي بواسطة‎ ‏إلى حلالة هوائية موجهة إلى الرثتين؛‎ (LL or) ‏ميغاباسكال‎ ٠٠ ‏ضغط مرتفع لا يزيد عن‎

حيث يتم رشها. وضمن نطاق المواصفة الراهنة يتم الرجوع خصيصاً إلى المحتويات الكلية

للنشرات العلمية المذكورة أعلاه.

وفي أجهزة استنشاق من هذا النوع تخزن تركيبات المحاليل في خزّان. ومن الضروري أن

تكون تركيبات المواد الفعالة المستخدمة ثابتة بشكل كاف عند التخزين وفي نفس الوقت يمكن © إعطاؤها مباشرة؛ إذا كان بالإمكان دون معالجة إضافية؛ ‎Bay‏ لأغراضها الطبية. وعلاوة على

ذلك؛ ينبغي أن لا تحتوي على أي مقومات قد تتفاعل مع جهاز الاستنشاق بطريقة تؤدي إلى

تلفه أو تقليل الجودة الصيدلية للمحلول أو الحلالة الهوائية الناتجة.

ولترذيذ المحلول تستخدم فوهة خاصة كما وصف على سبيل المثال في طلب براءة الاختراع

الدولي رقم 954/07765097 أو طلب براءة الاختراع الدولي رقم 6: 99/176057 ويتم الرجوع ‎٠‏ خصيصاً في هذا البيان إلى هذين الطلبين.

ويصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 98/797954 تركيبات لمحاليل لجهاز الاستنشاق

الموصوف أعلاه تحتوي على مادة مضافة من ملح ثنائي الصوديوم ‎disodium‏ لحمض الإديتيك disodium ‏(ثنائي هيدرات إثيلين ثنائي أمين رباعي أسيتات ثنائي الصوديوم‎ editic acid

‎ethylenediamine tetraacetate dihydrate‏ أو إديتات الصوديوم ‎(sodium edetate‏ ولتركيبات مائية ‎(eve‏ المحاليل التي ينبغي تحويلها إلى حلالات هوائية ‎ALE‏ للاستنشاق باستخدام جهاز الاستنشاق

‏الموصوف أعلاه؛ تفضّل المواصفة تركيزآ أدنى من إديتات الصوديوم ‎sodium edetate‏

‏مقداره ‎(Ja ٠٠١/مغلم 5٠‏ لتقليل حدوث عدم الانتظام في الرش. ومن ضمن الأمثلة

‏الموصوفة توجد تركيبة تحتوي على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ بدرجة حموضة

‎pH‏ تبلغ ‎YY‏ أو ‎YE‏ وفي هذه التركيبة تذاب المادة الفعالة في الماء. وتبلغ نسبة ‎٠‏ | إديتات الصوديوم ‎٠ sodium edetate‏ © ملغم/ ‎٠٠١‏ مل ‎Lad‏

‏الوصف العام للاختراع

‎a‏ وجد ‎Wa‏ بشكل مثير للدهشة أنه تكون تركيبات مائية لمحاليل من أملاح التيوتروبيوم

‎TN ‏ويفضل أن تقل عن‎ FY ‏ثابتة بصفة خاصة عندما تقل درجة حموضتها عن‎ tiotropium

‏ولقد وجد أيضاً أن تركيبات من هذا النوع تظهر انخفاضاً في تناثر التركيب المصرف؛ مقارنة ‎ve‏ مع التركيبة التي تحتوي على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ المعروفة من التقنية

‎ELA

السابقة؛ عند ترذيذها بواسطة جهاز الاستنشاق من نوع رسبيمات (علامة تجارية مسجلة) ‎(Respimat®‏ إذا كانت كمية إديتات الصوديوم ‎sodium edetate‏ تتراوح بين © ملغم و ‎٠١‏ ‏ملغم لكل ‎٠٠١‏ غم من التركيبة. وتكون جودة رش التركيبة ‎Gay‏ للاختراع جيدة جداً. ويكون لحلالة هوائية ‎Ail‏ بهذه الطريقة خواص جيدة ‎fa‏ لإعطائها عن ‎GLE Bk‏ ‎٠‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون للتركيبة ‎Gy‏ للاختراع ثبات أكبر وتعمل على تقليل عبء جرعة إديتات الصوديوم ‎sodium edetate‏ على المريض. ولذلك يتمثل هدف للاختراع الراهن في تزويد تركيبة مائية لمادة فعالة تحتوي على ملح تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ مقبول صيدلياً يفي بمعايير الجودة العالية المطلوبة للتمكن من تحقيق ترذيذ أمثل لمحلول باستخدام أجهزة الاستنشاق المذكورة ‎Gl‏ في هذا البيان. وينبغي أن تكون ‎٠‏ | تركيبات المواد الفعالة وفقآً للاختراع ذات جودة صيدلية عالية بشكل كاف؛ أي ينبغي أن تكون ثابتة صيدلياً خلال زمن تخزين يبلغ عدة سنوات؛ ويفضل سنة واحدة على الأقل؛ والأفضل ويتمثل هدف آخر في تزويد تركيبات خالية من الغازات الداسرة لمحاليل تحتوي على أملاح التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ ترذذ تحت ضغط باستخدام ‎lea‏ استنشاق؛ ويقع مقدار التركيب ‎vo‏ المصرف بواسطة الحلالة الهوائية الناتجة ضمن مدى محدد بشكلٍ يمكن إنتاجه. ويتمثل هدف ‎AT‏ في تزويد تركيبة قابلة للاستنشاق تحتوي على ملح تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ ‏في صورة تركيبة سائلة تحتوي على الماء كمذيب؛ تكون ثابتة وتعمل على تقليل عباء جرعة المواد الكيميائية على المريض إلى أدنى حد ممكن. ‎Gag‏ للاختراع؛ يمكن استخدام أي أملاح مقبولة صيدلياً من التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ للتركيبة. ‎Y.‏ وعند استخدام مصطلح ملح التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ ضمن نطاق الاختراع الراهنء ينبغي اعتباره كإشارة للتيوتروبيوم ‎.tiotropium‏ وتقابل الإشارة إلى التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ الإشارة إلى كاتيون الأمونيوم الحر ‎free ammonium cation‏ وبالتالي» يحتوي ملح التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ على أنيون في صورة أيون معاكس ‎.counter-ion‏ ويفضل أن تكون أملاح التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ التي يمكن استخدامها ضمن نطاق الاختراع الراهن عبارة عن ‎vo‏ مركبات تحتوي؛ بالإضافة إلى التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ بصفته الأيون المعاكس (أنيون) على

. كلوريد ‎chloride‏ بروميد ‎<bromide‏ يوديد ‎ciodide‏ ميثان كبريتونات ‎«methanesulphonate‏ بارا- تولوين كبريتونات ‎para-toluenesulphonate‏ و/أو مثيل كبريتات ‎.methylsulphate‏ ‏وضمن نطاق الاختراع الراهن يفضل بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ بصفته الملح. وينبغي دائماً اعتبار الإشارة إلى بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ ضمن نطاق الاختراع الراهن كإشارة إلى جميع الأشسكال المعدلة اللابلورية والبللورية الممكنة من بروميد التيوتروبيوم ‎.tiotropium bromide‏ وقد تحتوي هذه الأشكال على سبيل المثال على جزيئتات من مذيب في بنيتها البلورية. ومن بين جميع الأشكال المعدلة البلورية لبروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ تفضل تلك التي تحتوي ‎Lad‏ على ماء (مركبات الهيدرات ‎Ty (hydrates‏ للاختراع. ويفضل بصفة خاصة ضمن ‎١‏ نطاق الاختراع الراهن استخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ ‎.monohydrate‏ ‏ويفضل أن لا تحتوي التركيبة على أي مادة فعالة أخرى لا تحتوي على التيوتروبيوم ‎ tiotropium‏ ملح مقبول صيدلياً منه. وفي التركيبة ‎Gay‏ للاختراع يذاب ملح أو أملاح التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ في الماء. ولا ‎١‏ يستخدم ‎Cuda‏ آخر. وبصورة خاصة؛ تكون التركيبة خالية من الغازات الداسرة. ‎cp) madd Gg‏ يفضل أن تحتوي التركيبة على ملح تيوتروبيوم ‎tiotropium‏ واحد ‎«hil‏ ‏ويفضل بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ أو أحادي هيدرات بروميد. التيوتروبيوم ‎bromide monohydrate‏ صسدنمهمن. غير أن التركيبة قد تحتوي كذلك على خليط من أملاح وذوابات ‎slovates‏ التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ المختلفة. © | ويعتمد تركيز ملح التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ على أساس مقدار التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ في المستحضر الصيدلي تام الصنع على التأثير العلاجي المنشود. ويتراوح تركيز التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ لمعظم الأمراض التي تستجيب للتيوتروبيوم ‎tiotropium‏ بين ‎٠.0٠‏ غم/١٠٠‏ غم من التركيبة و ‎١,05‏ غم/١٠٠‏ غم من التركيبة. ولأن كثافة التركيبة تبلغ ‎Canfas ٠٠١‏ فإن ‎٠٠١‏ غم من التركيبة ‎lag‏ حجم ‎٠٠١ aly‏ مل منها. وضمن نطاق المواصفة الراهنة ‎vo‏ يقصد بالتعبير "لكل ‎٠٠١‏ مل" أو ‎٠٠١/"‏ مل" في كل حالة لكل ‎٠٠١‏ مل من التركيبة ما لم v ٠٠١ ‏غم‎ e000 ‏يذكر خلاف ذلك. ويفضل مقدار يتراوح من 0,016 غم/١٠٠ مل إلى‎ ‏مل.‎ ٠٠١/مغ‎ ie ‏ملء والأفضل مقدار يتراوح من 0,07 غم/١٠٠ مل إلى‎ ‏مل من التركيبة إلى‎ ٠٠١ ‏والأكثر تفضيلاً مقدار يتراوح من 0,077 + 0,001 غم لكل‎ ‏مل من التركيبة.‎ ٠٠١ ‏ما لا يزيد عن 0,046 + 0.001 غم لكل‎ ‏و‎ TA ‏و ١,؛ ويفضل بين‎ 7,١7 ‏للاختراع بين‎ Tay ‏وتتراوح درجة الحموضة للتركيبة‎ 0

YA ‏والأكثر تفضيلاً‎ Fr ‏و‎ YA ‏والأفضل بين‎ oF +5 ‏وتضبط درجة الحموضة عن طريق إضافة أحماض مقبولة عقاقيرياً. وتشمل أمثلة الأحماض‎ chydrochloric acid ‏غير العضوية المفضلة لتحقيق هذا الغرض: حمض الهيدروكلوريك‎ ‏حمض الكبريتيك‎ nitric acid ‏حمض النتريك‎ chydrobromic acid ‏حمض الهيدروبروميك‎ .phosphoric acid ‏و/أو حمض الفوسفوريك‎ sulphuric acid ٠١ cascorbic acid ‏ومن أمثلة الأحماض العضوية الملائمة بصفة خاصة: حمض الأسكوربيك‎ tartaric acid ‏حمض الطرطريك‎ malic acid ‏عتننه» حمض الماليك‎ acid ‏حمض الستريك‎ fumaric ‏حمض الفوماريك‎ succinic acid ‏حمض السكسنيك‎ maleic acid ‏حمض المالئيك‎ ‏و/أو حمض‎ formic acid ‏حمض الفورميك‎ acetic acid ‏حمض الأسيتيك‎ »: 10 ‏إلخ. وتتمثل الأحماض غير العضوية المفضلة في حمض‎ «propionic acid ‏البروبيونيك‎ Vo ‏الممكن كذلك‎ Gay sulphuric acid ‏وحمض الكبريتيك‎ hydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ‏ناتجاً عن إضافة حمض مع المادة الفعالة.‎ Tale ‏استخدام أحماض تشكل‎ ‏حمض الفوماريك‎ cascorbic acid ‏ومن الأحماض العضوية؛ يفضل حمض الأسكوربيك‎ citric acid ‏حمض الستريك‎ Sait ‏والأكثر‎ citric acid ‏وحمض الستريك‎ fumaric acid ‏وحسب الرغبة؛ يمكن كذلك استخدام مخاليط من الأحماض المذكورة أعلاه؛ وبصفة خاصة في‎ ve ‏تلك التي تعمل‎ She ‏حالة الأحماض التي لها خواص أخرى بالإضافة إلى خواصها التحميضية؛‎ ‏حمض الستريك‎ Jie cantioxidants ‏أو مواد مضادة للتأكسد‎ flavourings ‏كمواد منكهة‎ .ascorbic acid ‏أو حمض الأسكوربيك‎ citric acid hydrochloric acid ‏كل من حمض الهيدروكلوريك‎ SH ‏ومن الأحماض المذكورة أعلاه؛‎ ‏بصفتهما مفضلان بصفة خاصة.‎ Lala ‏ذكرا‎ citric acid ‏وحمض الستريك‎ | +٠

A

‏وحسب الرغبة؛ يمكن استخدام قواعد مقبولة عقاقيرياً لمعايرة درجة الحموضة بدقة. وتشمل‎ alkali metal hydroxides ‏القواعد الملائمة على سبيل المثال هيدروكسيدات فلزية قلوية‎ ‏ويكون الأيون القلوي المفضل عبارة عن‎ alkali metal carbonates ‏وكربونات فلزية قلوية‎ ‏وإذا استخدمت قواعد من هذا النوع؛ ينبغي توخي الحذر للتأكد من أن‎ sodium ‏صوديوم‎ ‏م الأملاح الناتجة؛ التي تتواجد فيما بعد في التركيبة الصيدلية تامة الصنع؛ متوافقة عقاقيرياً‎ ‏مع الحمض المذكور أعلاه.‎ ‏إثيلين‎ aes =EDTA) editic acid ‏للاختراع؛ تحتوي التركيبة على حمض الإديتيك‎ Gig,

Sia ‏أو أحد أملاحه المعروفة؛‎ (ethylenediaminetetra-acetic acid ‏ثنائي أمين رباعي الأسيتيك‎ ‏(إديتات‎ EDTA ‏أو ثنائي هيدرات ثنائي الصوديوم ل‎ EDTA ‏ل‎ sodium ‏ملح الصوديوم‎ ‏أو عامل تعقيد‎ stabiliser ‏في صورة مادة مثبتة‎ «(sodium edetate ‏الصوديوم‎ ٠١ .sodium edetate ‏ويفضل استخدام إديتات الصوديوم‎ complexing agent ‏بين © ملغم/١٠٠ مل من‎ sodium edetate ‏ويكون المحتوى على أساس إديتات الصوديوم‎ ‏مل من التركيبة؛ ويفضّل بين © ملغم/١٠٠ مل من التركيبة‎ ٠٠١/مغلم‎ 7١ ‏التركيبة و‎

VY ‏مل من التركيبة و‎ ٠٠١/مغلم‎ A ‏مل من التركيبة؛ والأفضل بين‎ ٠٠١/مغلم‎ Vo ‏و‎ ‏مل من التركيبة.‎ ٠٠١/مغلم‎ ٠١ ‏مل من التركيبة؛ والأكثر تفضيلاً‎ ٠٠١/مغلم‎ ve ‏أو الحمض نفسه؛ تستخدم مقادير‎ editic acid ‏وإذا استخدم ملح آخر من أملاح حمض الإديتيك‎ ‏مماثلة من عامل التعقيد.‎ ‏كذلك بشكل مشابه على‎ sodium edetate ‏وتنطبق الملاحظات التي تتعلق بإديتات الصوديوم‎ ‏أو أملاحه؛ لها‎ EDTA ‏مواد مضافة محتملة أخرى مماثلة؛ بالرغم من عدم تفضيلها على‎ ‏حمض_تتريلو ثلاثي الأسيتيك‎ Je ‏عنهاء‎ Lage Ledisi (Sey ديقعت_صاوخ‎ > ‏وأملاحه.‎ nitrilotriacetic acid ‏ويقصد بعوامل التعقيد ضمن نطاق الاختراع الراهن بشكل مفضسّل جزيئات تكون قادرة على‎ fail) ‏تكوين روابط معقدة. وينبغي بشكل مفضل أن يكون لهذه المركبات تأثير كاتيونات‎ ‏والأكثر تفضيلاً الكاتيونات الفلزية.‎ ‏للاختراع.‎ Gy ‏مقبولة عقاقيريا أخرى إلى التركيبة‎ adjuvants ‏ويمكن إضافة مواد مساعدة‎ vo

.0 ويقصد بالمواد المساعدة والمواد المضافة؛ في هذا السياق؛ أي مادة مقبولة عقاقيرياً ومفيدة ‎Ladle‏ لا تكون مادة فعالة؛ ولكن يمكن تشكيلها مع المادة الفعالة في المذيب الملائم عقاقيريا؛ لتحسين جودة تركيبة المادة الفعالة. ويفضل أن لا يكون لهذه المواد تأثيرات عقاقيرية مطلقاً أو تأثيرات عقاقيرية ملحوظة أو على الأقل غير مرغوبة في سياق العلاج المرغوب. وتشمل م المواد المساعدة والمواد المضافة؛ على سبيل ‎JB‏ مواد مثبتة أخرى؛ عوامل تعقيد؛ مضادات تأكسد و/أو مواد حافظة ‎preservatives‏ تعمل على إطالة عمر التخزين للتركيبة الصيدلية تامة الصنع؛ مواد منكهة؛ فيتامينات و/أو مواد مضافة أخرى معروفة في التقنية. وتشمل المواد المضافة كذلك أملاح مقبولة عقاقيريً مثل كلوريد الصوديوم ‎sodium‏ ‎-chloride‏ ‎ye‏ وتشمل السواغات ‎excipients‏ المفضلة مضادات تأكسد مثل حمض الأسكوربيك ‎cascopric acid‏ شريطة أن لا يكون قد استخدم مسبقاً لضبط درجة الحموضة؛ فيتامين أ؛ فيتامين ‎th‏ مركبات توكوفرول ‎tocopherols‏ وفيتامينات مشابهة أو طلائع الفيتامينات ‎provitamins‏ الموجودة في جسم الإنسان. ويمكن إضافة المواد الحافظة لوقاية التركيبة من التلوث ببكتيريا ممرضة. والمواد الحافظة ‎Vo‏ الملائمة هي تلك المعروفة من التقنية ‎AGL‏ وبصفة خاصة كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ أو حمض البنزويك ‎benzoic acid‏ أو مركبات البنزوات ‎Jie benzoates‏ بنزوات الصوديوم ‎sodium benzoate‏ بالتركيز المعروف من التقنية السابقة. ويفضل إضافة كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ إلى التركيبة ‎Gy‏ للاختراع. ويتراوح مقدار كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ بين © ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة و ‎7٠ >‏ ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة؛ ويفضل بين © ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة و ‎٠‏ ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة؛ والأفضل بين ‎A‏ ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة و ‎١‏ ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة؛ والأفضل أن يبلغ ‎٠١‏ ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة. ولا تحتوي التركيبات المفضلة إلا على كلوريد البنز الكونيوم ‎cbenzalkonium chloride‏ إديتات الصوديوم ‎sodium edetate‏ وكمية الحمض المطلوبة لضبط درجة الحموضة؛ حيث يفضل

١ ‏بالإضافة إلى المذيب وهو الماء وملح التيوتروبيوم‎ chydrochloric acid ‏حمض الهيدروكلوريك‎ .tiotropium ‏في براءة الاختراع‎ tiotropium bromide pons Pell ‏يوصف بروميد‎ (ee ‏ذكر‎ LE

AYA VITAL ‏الأوروبية رقم‎ tiotropium bromide monohydrate ‏ويمكن الحصول على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ 0 ‏البلوري باستخدام عملية ستوصف بتفصيل أوفى أدناه.‎ ‏للاختراع الراهن؛ ينبغي أن يذاب‎ Ty ‏البلوري‎ monohydrate ‏ولتحضير أحادي الهيدرات‎ ‏الذي حصل عليه بالطريقة الموصوفة في براءة‎ tiotropium bromide ‏بروميد التيوتروبيوم‎ ‏الماء؛ يسخن؛ ينقى‎ (BY JB ‏على سبيل‎ EVA VAT AL ‏الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏باستخدام فحم منشط؛ وبعد إزالة الفحم المنشط؛ يبلور أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ - ‏ببطء مع التبريد البطيء.‎ tiotropium bromide monohydrate ‏ويتبع الإجراء التالي بشكل مفضل:‎ tiotropium ‏ذي أبعاد ملائمة؛ يمزج المذيب مع بروميد التيوتروبيوم‎ Jeli ‏في وعاء‎

VITAL ‏الذي حصل عليه بالطريقة الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ cbromide

Sha YA \o ‏كغم؛‎ ٠,5 ‏يستخدم من 6,4 إلى‎ ctiotropium bromide ‏ولكل مول من بروميد التيوتروبيوم‎ ‏كغم من الماء بصفته مذيب.‎ ١,8 ‏كغم؛ والأكثر تفضيلاً حوالي‎ ١ ‏إلى‎ ١,1 ‏ويفضل من‎ ‏م؛ والأكثر تفضيلاً ما يزيد عن‎ ٠ ‏ويسخن المزيج الناتج مع التقليب؛ ويفضل إلى ما يزيد عن‎ ‏وتحدد درجة الحرارة العظمى التي يمكن اختيارها بواسطة درجة غليان المذيب‎ .م٠‎ ‏م.‎ ٠0 ‏المستخدم (الماء). ويفضل أن يسخن المزيج إلى مدى من 80 إلى‎ vy. ‏بالماء؛ إلى هذا المحلول. ويفضل أن يضاف من‎ Taye ‏أو‎ Bis ‏ويضاف الفحم المنشط إما‎ ‏غم من الفحم‎ YO ‏غم؛ والأكثر تفضيلاً حوالي‎ Fo ‏إلى‎ ١١5 ‏إلى 00 غم؛ والأفضل من‎ ٠ ‏المستخدم. وحسب الرغبة يعلق‎ tiotropium bromide ‏المنشط لكل مول من بروميد التيوتروبيوم‎ ‏الفحم المنشط في الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم‎ ‏غم؛‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏غم؛ ويفضل من‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١٠١ ‏ويستخدم من‎ .tiotropium bromide Yo

١ tiotropium ‏غم من الماء لكل مول من بروميد التيوتروبيوم‎ ١75 ‏والأفضل حوالي‎ ‏قبل إضافته إلى‎ Gua ‏لتعليق الفحم المنشط. وإذا علق الفحم المنشط في الماء‎ bromide ‏فإنه من المستحسن أن‎ ctiotropium bromide ‏المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم‎ ‏يُشطف مرة أخرى بنفس المقدار من الماء.‎

م وبعد إضافة الفحم المنشط؛ يستمر التقليب عند درجة حرارة ثابتة لمدة تتراوح من ؟ إلى ‎٠‏ دقيقة؛ ويفضل بين ‎٠١‏ و١"‏ دقيقة؛ والأفضل لمدة تبلغ حوالي ‎Yo‏ دقيقة ويرشح المزيج الناتج لإزالة الفحم المنتشط. ومن ثم يشطف المرشح بالماء. ويستخدم من ‎٠580‏ إلى 5060 غم؛ ويفضل من ‎7٠١0‏ إلى ‎77٠١‏ غم؛ والأفضل حوالي 77/60 غم من الماء لهذا الغفرض؛ لكل مول من بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ المستخدم.

‎٠‏ ومن ثم يبرد الراشح ببطء؛ ويفضل إلى درجة حرارة تتراوح من ‎٠١‏ إلى 75 م. ويفضل أن تجرى عملية التبريد بمعدل تبريد يراوح من ‎١‏ إلى ١٠م‏ كل ‎٠١‏ إلى ‎Te‏ دقيقة؛ ويفضل من ؟ إلى ‎aA‏ كل ‎٠١‏ إلى ‎٠‏ دقيقة؛ والأفضل من ‎ao IT‏ كل ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ ‏دقيقة؛ والأكثر تفضيلاً من © إلى #أم كل ‎Ye‏ دقيقة تقريباً. وحسب الرغبة؛ يمكن أن يُتبع التبريد عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠١‏ إلى 5لام بتبريد إضافي إلى ما يقل عن ‎ce Yo‏

‎ve‏ والأفضل إلى درجة حرارة تتراوح من ‎٠١‏ إلى 19 م. وبعد اكتمال عملية التبريد؛ يستمر التقليب لمدة تتراوح بين ‎٠١‏ دقيقة و ساعات؛ ويفضل بين ‎٠‏ دقيقة وساعتين؛ والأفضل لمدة تبلغ حوالي ساعة واحدة لإكمال عملية التبلور. ومن ثم تفصل البلورات الناتجة عن طريق الترشيح أو الترشيح الماص ‎suction‏ ‎AY filtering‏ المذيب. وإذا أثبث أنه من الضروري إخضاع البلورات الناتجة لخطوة غسل

‎x.‏ أخرىء فإنه يستحسن استخدام الماء أو الأسيتون ‎acetone‏ بصفته مذيب الغسل. ويمكن استخدام من )0 إلى ‎٠١‏ لترء ويفضل من ‎١/7‏ إلى © لترء والأفضل حوالي ‎١,“‏ لتر من المذيب لكل مول من بروميد التيوتروبيوم ‎ctiotropium bromide‏ لغسل بلورات أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ الناتجة. وحسب الاقتضاء؛ يمكن إعادة خطوة الغسل. ويجفف المنتج الناتج في الخواء أو باستخدام هواء دائر مسخن إلى أن يتم الحصول

‎JE ‏على محتوى مائي يتراوح من ,7 إلى‎ vo

‎Yay

VY

‏لأحد أوجه الاختراع الراهن يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات من محاليل من النوع‎ Gg, tiotropium ‏الموصوف أعلاه باستخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ ‏البلوري الذي يمكن الحصول عليه بالإجراءات الموصوفة أعلاه.‎ bromide monohydrate ‏وفقاً‎ tiotropium ‏ويفضل أن تستخدم التركيبات الصيدلية التي تحتوي على أملاح التيوتروبيوم‎ ‏في هذا البيان لإنتاج الحلالات‎ Gass ‏من النوع الموصوف‎ GLAS ‏للاختراع في جهاز‎ ٠ ‏للاختراع. وفي هذه الحالة ينبغي مرة أخرى أن‎ Gay ‏الهوائية الخالية من الغازات الداسرة‎ ‏تذكر بشكل خاص وثائق البراءات الموصوفة مسبقا في هذا البيان؛ والتي يتم الرجوع إليها في‎ ‏هذا البيان.‎ ‏وكما وصف في البداية؛ يوصف تجسيد مطور آخر لجهاز الاستنشاق المفضل في طلب براءة‎ ‏الاختراع الدولي رقم 97/177497 والشكل 1 فيه. ويمكن بشكل مفيد استخدام هذه المرذة (من‎ ‏لإنتاج حلالات هوائية قابلة للاستنشاق‎ (Respimat © ‏نوع رسبيمات (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏بصفته المادة الفعالة. وبسبب شكلها‎ tiotropium ‏للاختراع تحتوي على ملح تيوتروبيوم‎ Gg ‏سم طولاً و١ إلى‎ ١5 ‏الأسطواني وحجمها الملائم للاستخدام الذي يتراوح من أقل من 9 إلى‎

Laan ‏فإنه يمكن حمل الأداة في أي مكان من قبل المريض. وترش المرذة‎ (Lia ge ‏؛ سم‎ ‏محدداآً من التركيبة الصيدلية للخارج خلال فوهات صغيرة عند ضغوط عالية؛ لإنتاج حلالات‎ > ‏هوائية قابلة للاستتنشاق.‎ ‏مبيت‎ cupper housing part ‏ويتكون المرذاذ المفضل بصفة أساسية من جزء مبيت علوي‎ ‏مبيت للزنبرك‎ docking clamp ‏فوهة 002216 قامطة زنق‎ «pump housing ‏للمضخة‎ ‎em ‏زنبرك»؛ ووعاء للتخزين؛ ويتميز‎ espring housing ‏مبيت للمضخة مثبت في جزء المبيت العلوي ويحمل عند أحد طرفيه جسم فوهة مع‎ - Ye ‏الفوهة أو ترتيبة من الفوهاتء‎ «valve body ‏مع جسم صمام‎ hollow piston ‏مجوف‎ (ua - ‏يثبت فيها الجسم المجوف وتوجد في جزء‎ power take-off flange ‏شفة إطلاق قدرة‎ — ‏المبيت العلوي؛‎ ‏تركيبة قمط بالزئق موضوعة في جزء المبيت العلوي؛‎ - ve

VY

‏مبيت للزنبرك يكون الزنبرك موضوعاً فيه؛ مثبت بشكل قابل للدوران على جزء‎ - rotary bearing ‏المبيت العلوي بواسطة محمل دار‎ ‏مركب على مبيت الزنبرك في الاتجاه المحوري.‎ lower housing part ‏جزء مبيت سفلي‎ - ‏ويماثل المكبس المجوف مع جسم الصمام أداة موصوفة في طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎ ‏ليكون قابلاً للحركة‎ (LS yy ‏في أسطوانة مبيت المضخة‎ Gia ‏م 97/17187._ويبرز‎ ‏إلى 4؛ وعلى وجه‎ ١ ‏محورياً في الأسطوانة. ويتم الرجوع بصفة خاصة إلى الأشكال من‎ ‏التحديد الشكل 7 وأجزاؤه المرافقة من الوصف. ولحظة إطلاق الزنبرك؛ يبذل المكبس‎ ‏المجوف مع جسم الصمام؛ عند طرفه مرتفع الضغط؛ ضغطاً يتراوح من 0 إلى‎ ‏ميغاباسكال (من‎ ٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏إلى 100 بار)؛ ويفضل من‎ ٠٠ ‏ميغاباسكال (من حوالي‎ ٠ ‏إلى 090 بار) على المائع؛ وهو عبارة عن المقدار المقاس من محلول المادة‎ ٠ ‏حوالي‎ ٠ ‏إلى 00 ميكرولترء والأفضل أحجام تتراوح من‎ ٠١ ‏الفعالة. وتفضل أحجام تتراوح من‎ ‏ميكرولتر لكل‎ Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏بينما يفضل بصفة خاصة حجم يتراوح من‎ «ily Sua ٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏ويفضل أن يركب جسم الصمام عند طرف المكبس المجوف الذي يواجه جسم الفوهة.‎ ‏أي؛ يتم إنتاجها بواسطة‎ dual) ‏ويفضل أن تكون الفوهة الموجودة في جسم الفوهة دقيقة‎ ve ‏الهندسة الدقيقة. وتوصف أجسام فوهات دقيقة البنية على سبيل المثال في طلب براءة الاختراع‎ ‏الدولي رقم 99/1757+0؛ ويتم الرجوع في هذه البراءة إلى محتويات تلك المواصفة؛ وعلى‎ ‏والوصف المرافق.‎ ١ ‏وجه التحديد الشكل‎ ‏مثبتين‎ silicon ‏ويتكوّن جسم الفوهة على سبيل المثال من لوحين من زجاج و/أو سليكون‎ ‏بإحكام معاء ويكون لأحدهما على الأقل قناة دقيقة البنية واحدة أو أكثر تصل طرف مدخل‎ ov. ‏فتحة واحدة على الأقل مستديرة أو‎ da dll ‏مع طرف مخرجها. ويكون لطرف مخرج‎ da dl

Vo ‏ميكرون وعرضها يتراوح من * إلى‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏غير مستديرة عمقها يتراوح من‎ 7 ‏ميكرون؛ ويفضل أن يتراوح العمق من 5,؛ إلى 7,5 ميكرون وأن يتراوح الطول من‎ ‏إلى 9 ميكرون.‎ yay

¥ وإذا كان هنالك عدة فتحات للفوهة؛ ويفضل فتحتان؛ فقد تكون اتجاهات الرش للفوهات في جسم الفوهة موازية لبعضها البعض أو قد تكون منحنية بالنسبة لبعضها البعض في اتجاه فتحة الفوهة. وفي حالة جسم فوهة يحتوي على فتحتين على الأقل ‎da ll‏ عند طرف المخرج, فإن اتجاهات الرش قد تكون متحنية بالنسبة لبعضها البعض بزاوية تتراوح من ‎7٠١0‏ إلى 9760 م٠‏ ويفضل بزاوية تتراوح ‎age‏ إلى ‎75٠0‏ والأكثر تفضيلاً من 88 إلى ‎.٠٠١‏ ويفضل أن ترتب فتحات الفوهة بحيث تتراوح المسافة الفاصلة من ‎٠١‏ إلى ‎Yoo‏ ميكرون؛ والأفضل من ‎٠‏ إلى ‎٠٠١‏ ميكرون؛ والأفضل كذلك من ‎Ve‏ إلى ‎Ve‏ ميكرون. والأكثر تفضيلاً أن تبلغ المسافة الفاصلة ‎5+٠‏ ميكرون. ولذلك تتلاقى اتجاهات الرش في منطقة فتحات الفوهة. وكما ذكر مسبقآ؛ يصطدم المستحضر الصيدلي السائل بجسم الفوهة عند ضغط دخول لا يزيد عن ‎١٠‏ ميغاباسكال ‎(OL Te)‏ ويفضل أن يتراوح من ‎7١‏ إلى ‎Yo‏ ميغاباسكال ‎٠٠١(‏ إلى ‎٠‏ بار) ويرذذ من خلال فتحات الفوهة إلى حلالة هوائية ‎ALE‏ للاستنشاق. ولا تزيد أحجام الجسيمات المفضلة للحلالة الهوائية عن ‎٠١‏ ميكرون؛ ويفضل أن تتراوح من *؟ إلى ‎٠١‏ ‏ميكرون. ‏وتحتوي تركيبة القمط بالزنق على زنبرك؛ ويفضل أن تحتوي على زنبرك انضغاطي لولبي أسطواني يعمل كمخزن للطاقة الميكانيكية. ويؤثر الزنبرك على شفة إطلاق القدرة كعضو زنبركي وتحدد حركته عن طريق موضع عضو الزنق. ويحدد مدى تحرك شفة إطلاق القدرة بدقة بواسطة حاجز علوي ‎upper stop‏ وحاجز سفلي ‎lower stop‏ ويفضل أن يشد الزنبرك بواسطة مسننة رفع ‎gear‏ صندعدامم؛ ‎Sls‏ مسننة منزلقة لولبية ‎chelical sliding gear‏ عن طريق عزم دوران خارجي ‎external torque‏ يتولد عندما ‎Jy‏ جزء المبيت العلوي ‎dually‏ لمبيت الزنبرك في جزء المبيت السفلي. وفي هذه ‎Aad‏ يحتوي جزء ‎Conall‏ ‏العلوي وشفة إطلاق القدرة على مسننة مخددة ذات سرعة مفردة أو سرعات متعددة ‎-single-or multi-speed spline gear‏ ويرتب عضو الزنق مع سطوح الزئنق المتعشقة في شكل حلقي حول شفة إطلاق القدرة. ويتكون على سبيل المثال من حلقة مصنوعة من مواد بلاستيكية ‎plastics‏ أو فلز ‎ALE‏ للتشوه ‎Ye‏ بشكل مرن باتجاه نصف قطري بشكل متأصل. وترتب الحلقة في مستوى متعامد مع محور

المرذاذ. وبعد زنق الزنبرك؛ تنزلق سطوح الزنق لعضو الزنق في مسار شفة إطلاق القدرة وتمنع الزنبرك من أن يطلق. ويشغل عضو الزنق بواسطة زر. ويوصل زر التشغيل أو يقرن مع عضو الزنق. ولتشغيل تركيبة القمط بالزنق يحرك زر التشغيل بشكل مواز للمستوى الحلقي؛ ويفضل نحو المرذاذ؛ وبذلك تتشوه الحلقة القابلة للتشوه في المستوى الحلقي. وتوصف

© تفاصيل تركيب تركيبة القمط بالزنق في طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎AY[Y ood‏ ويُدفع جزء المبيت السفلي بشكل محوري على مبيت الزنبرك ويعمل على تغطية المحمل؛ ناقل حركة عمود الدوران ‎spindle‏ ووعاء تخزين المائع. وعند تشغيل المرذاذء يدار الجزء العلوي من المبيت بالنسبة للجزء السفلي؛ بحيث يأخذ الجزء ‎Jd)‏ مبيت الزنبرك معه. وفي هذه الأثناء يضغط الزنبرك وينحرف بواسطة المسننة

‎٠‏ - المنزلقة ‎Ad‏ وتعشق تركيبة القمط أوتوماتياآً. ويفضل أن تمتل زاوية الدوران جزء من عدد صحيح من 7760 مثلاً ‎VAY‏ وفي نفس وقت شد الزنبرك؛ يتحرك مكون إطلاق القدرة في جزء المبيت العلوي إلى الأمام بمقدار معين؛ ويسحب المكبس المجوف إلى الخلف داخل الأسطوانة في ‎Cue‏ المضخة؛ ونتيجة لذلك؛ يمتص بعض المائع من وعاء التخزين إلى حجيرة الضغط المرتفع أمام الفوهة.

‎o‏ وحسب الرغبة؛ يمكن إدخال عدة أوعية تخزين ‎ALE‏ للاستبدال تحتوي على المائع الذي ينبغي ترذيذه في المرذاذ وعاءً تلو الآخر ومن ثم تستخدم. ويحتوي وعاء التخزين على مستحضر الحلالة الهوائية المائي ‎Gay‏ للاختراع. وتبدأ عملية الترذيذ عن طريق الضغط بلطف على زر التشغيل. من ثم تفتح تركيبة القمط الطريق لمكون إطلاق القدرة. ويدفع الزنبرك المنحرف المكبس نحو الأسطوانة في مبيت

‎ye‏ المضخة. ويخرج المائع من فوهة المرذاذ على شكل رذاذ. وتوصف تفاصيل أخرى عن التركيب في طلبي براءتي الاختراع الدوليين ‎Gay‏ لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 997/17787_ورقم 47/706960 للإحالة إليهما كمرجع في هذا البيان. وتصنع مكونات المرذاذ (المرذة) من مادة ملائمة لعمله. ويفضل أن يصنع مبيت المرذاذ

‎vo‏ وأجزاء أخرى ‎(Lad‏ إذا سمح عملها بذلك؛ من مواد بلاستيكية؛ ‎Je‏ عن طريق القولبة بالحقن

‎injection moulding‏ وللاستخدامات ‎Adal‏ تستخدم مواد مقبولة فسيولوجياً ‎physiologically‏ ‎materials‏ 26066018016 . ويبين الشكلان ١أ/١ب؛‏ المماثلان للشكلين ‎G/T‏ من طلب براءة الاختراع الدولي رقم 99/1777 المرذة من نوع رسبيمات (علامة تجارية مسجلة) ‎Respimat®‏ التي يمكن م بواسطتها استنشاق مستحضرات الحلالات الهوائية المائية وفقآً للاختراع بشكل مفيد. شرح مختصر للرسوم الشكل ‎١‏ : يبين مقطعاً طولياً خلال المرذاذ في ‎Alla‏ شد الزنبرك؛ الشكل ‎١‏ : يبين مقطعآً طولياً خلال المرذاذ في حالة إطلاق الزنبرك. الوصف التفصيلى يحتوي جزء المبيت العلوي )09( على مبيت المضخة ‎(OF)‏ ويثبت على طرفه الحامل ‎(OF)‏ ‏لفوهة المرذاذ. ويوجد في الحامل جسم الفوهة ‎(0F)‏ ومرشح )00( ويبرز المكبس المجوف ‎(oY)‏ المثبت في شفة إطلاق القدرة )07( لتركيبة القمط بالزنق جزئياً في أسطوانة مبيت المضخة. وعند طرفه؛ يحمل المكبس المجوف جسم الصمام ‎(0A)‏ ويسد المكبس المجوف بواسطة الحشية ‎gasket‏ (59). ويوجد داخل جزء المبيت العلوي الحاجز ‎(Ve)‏ الذي تستند ‎\o‏ عليه شفة إطلاق القدرة عندما يرتخي الزنبرك. ويوجد على شفة إطلاق القدرة الحاجز )1( الذي تستند عليه شفة إطلاق القدرة عندما يكون الزنبرك مشدوداً. وبعد شد الزنبرك؛ ينزلق عضو الزنق ‎(TY)‏ بين الحاجز ‎(TV)‏ وداعم ‎(TF) support‏ في جزء المبيت العلوي. ويوصل زر التشغيل )16( بعضو الزنق. وينتهي جزء المبيت العلوي في قطعة القم ‎mouthpiece‏ )1°( ويغلق بواسطة الغطاء الواقي القابل للنزع ‎removable protective cap‏ ‎x.‏ )1 ويثبت مبيت الزنبرك ‎(TY)‏ مع الزنبرك الانضغاطي ‎(TA)‏ بشكل قابل للدوران على جزء المبيت العلوي بواسطة نتوءات التوافق الإطباقي ‎snap-fit lugs‏ )19( ومحامل دوارة. ويدفع جزء المبيت السفلي ‎)70١(‏ فوق مبيت الزنبرك. ويوجد داخل مبيت الزنبرك وعاء التخزين ‎Jia‏ للاستبدال ‎(VY)‏ للمائع ‎(YY)‏ الذي ينبغي ترذيذه. ويغلق وعاء التخزين بواسطة السدادة

١ ‏التي يبرز من خلالها المكبس المجوف في وعاء التخزين ويغمس طرفه في‎ (YY) stopper ‏المائع (مورد محلول المادة الفعالة).‎ ‏على الجزء الخارجي لمبيت‎ mechanical counter ‏للعداد الميكانيكي‎ (YE) ‏ويثبت عمود الدوران‎ ‏عند طرف عمود الدوران المواجه لجزء‎ (VO) drive pinion ‏الزنبرك. ويوضع ترس الإدارة‎ ‏على عمود الدوران.‎ )77( slider ‏م المبيت العلوي. وتوجد المزلقة‎ ‏للاختراع‎ Tay ‏وتكون المرذة الموصوفة أعلاه ملائمة لترذيذ مستحضرات الحلالات الهوائية‎ ‏لتشكيل حلالة هوائية ملائمة للاستنشاق.‎ ‏للاختراع باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه (من نوع رسبيمات‎ Gy ‏وإذا تم ترذيذ التركيبة‎ ‏(علامة تجارية مسجلة) ©:م«(1م:ع8)؛ فإنه ينبغي أن تساوي الكتلة المنفوثة؛ في 799 على‎ ‏الأقل؛ ويفضل 798 على الأقل من جميع عمليات التشغيل (النفخات) لجهاز الاستنشاق؛ كمية‎ - ‏من هذه الكمية. ويفضل‎ 77١ ‏محددة بمدى تفاوت لا يزيد عن 775 ويفضل أن لا يزيد عن‎ ‏أن يعطى ما يتراوح بين 0 و١" ملغم؛ والأفضل بين * و١7 ملغم من التركيبة في صورة‎ ‏كمية محددة لكل نفخة.‎ ‏باستخدام أجهزة استنشاق غير تلك‎ Lay ‏للاختراع‎ Gis ‏غير أنه يمكن ترذيذ التركيبة‎ .[61-95 8070 inhalers ‏على سبيل المثال أجهزة استنشاق ذات تيار نفثي‎ odie ‏الموصوفة‎ Vo ‏الأمثلة‎ ‎tiotropium bromide ‏مثال على عملية تخليق أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم‎ 1 monohydrate ‏إلى 75,7 كغم من الماء في‎ tiotropium bromide ‏كغم من بروميد التيوتروبيوم‎ ١5,٠ ‏أضيف‎ ‏وعاء تفاعل ملائم. وسخن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 880 إلى ٠م وقلب عند‎ ov. ‏كغم من الفحم المنشطء المرطب‎ ١,8 ‏وعلق‎ sila ‏درجة حرارة ثابتة حتى تشكل محلول‎ ‏بالماء» في £8 كغم من الماء؛ وأضيف هذا المزيج إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد‎ ‏وغسل باستخدام ؟,؛ كغم من الماء. وقلب المزيج الذي‎ tiotropium bromide ‏التيوتروبيوم‎ ‏دقيقة على الأقل عند درجة حرارة تراوحت من 88 إلى‎ ١١ ‏حصل عليه بهذه الكيفية لمدة‎ ‏إلى درجة حرارة خارجية‎ Base ‏#لأم ومن ثم رشح خلال مرشح مسخن في جهاز سخن‎ ve

\A

بلغت ‎Ve‏ م. وغسل المرشح باستخدام ‎AT‏ كغم من الماء. وبردت محتويات الجهاز إلى درجة حرارة تراوحت من ‎Ye‏ إلى 2#م بمعدل بلغ 20% كل ‎٠١‏ دقيقة. وبرد الجهاز ‎AX‏ ‏باستخدام ‎ele‏ بارد إلى درجة حرارة تراوحت من ‎٠١‏ إلى ١٠م‏ وتمت عملية التبلور عن طريق التقليب لمدة ساعة أخرى على الأقل. وفصلت البلورات باستخدام مجفف بالترشيح ° الماص» وغسلت الردغة البلورية المفصولة باستخدام 4 لترات من ماء بارد (درجة حرارته ‎١٠-٠‏ >( وأسيتون ‎acetone‏ بارد (درجة ‎Yom) edi ja‏ م وجففت البلورات الناتجة عند درجة حرارة بلغت © م لمدة ساعتين في تيار نتروجين ‎nitrogen‏ فنتج 17,4 كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبوم ‎tiotropium bromide monohydrate‏ (معدل الإنتاج-

7 من معدل الإنتاج النظري).

٠ ‏أمثلة علي التركيبات‎ -7 : ‏مل من المستحضر الصيدلي على ما يلي‎ ٠ ‏يحتوي‎ ‏مقار إديتات | درجة الحموضة؛‎ ١ ‏المثال مقدار بروميد مقدار أحادي مقدار كلوريد‎ ‏الصوديوم المضبوطة‎ ١ ‏التيوتروبيوم هيدرات بروميد البنزالكونيوم‎

HCI ‏باستخدام‎ sodium benzalkonium ‏التيوتروبيوم‎ stiotropium bromide ١ ‏(تركيزه‎ edetate chloride tiotropium bromide ‏على أساس مقدار‎ ‏عيار ي‎ monohydrate ‏التيوتروبيوم‎ ‎‘tiotropium ‎wa] eee ane ‏»د‎ eee an | ee] ‏عاط |4 اد‎ ae ee val ee an] ee] ene an fe ea] ee an [ee wee ae [ee eee anf ew] | ‏ل‎ ‏اد‎ | ee] ane ‏د‎ 6| eee an fee | ‏ا‎ ‏لاط إن اد‎ ae [ey ewe] an | em] ‏غم/سم” عند‎ ٠.٠١ ‏والكمية المتبقية عبارة عن ماء منقى أو ماء معد لعمليات الحقن بكثافة تبلغ‎

AY) ‏درجة حرارة تتراوح من ٠٠م إلى‎ :7 4 ‏إلى‎ ١١“ ‏أمثلة إضافية من‎ © ‏يساوي‎ sodium edetate ‏غير أن مقدار إديتات الصوديوم‎ OY ‏إلى‎ ١ ‏وهي مماثلة للأمثلة من‎ ‏ملغم.‎ 4 :77 ‏إلى‎ Yo ‏أمثلة إضافية من‎ ‏يساوي‎ sodium edetate ‏غير أن مقدار إديتات الصوديوم‎ NY ‏إلى‎ ١ ‏وهي مماثلة للأمثلة من‎ ‏ملغم.‎ ١ ٠١

PEA ‏أمثلة إضافية من 7١؟ إلى‎

Y. ‏غير أن مقدار كلوريد البنزالكونيوم‎ OY ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ABOU ‏مماثلة‎ ag ‏يساوي ؟ ملغم.‎ benzalkonium chloride :٠١ ‏أمثلة إضافية من 494 إلى‎ benzalkonium chioride ‏غير أن مقدار كلوريد البنزالكونيوم‎ VY ‏إلى‎ ١ ‏وهي مماثلة للأمثلة من‎ ‏ملغم.‎ ١ ١ ‏يساوي‎ ° . ‏ملغم‎ VY ‏أو‎ A benzalkonium chloride ‏وفي أمثلة أخرى؛ بلغ مقدار كلوريد البنزالكونيوم‎ ‏ملغم.‎ VY ‏أو‎ A sodium edetate ‏بلغ مقدار إديتات الصوديوم‎ eal ‏وفي أمثلة‎ ‏إلى 4 الأكثر تفضيلاً.‎ ١ ‏ومن بين الأمثلة؛ تعتبر الأمثلة من‎

Claims (1)

1. عناصر الحماية ‎١‏ = مستحضر صيدلي يتكون من: ‎A seg ® Y‏ تيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ بصفته المادة الفعالة و ‎active substance‏ بتركيز على أساس مقدار التيوتروبيوم ‎tiotropium‏ يتراوح ¢ بين 0 غم لكل ‎Yoo‏ مل من التركيبة و 0 +, + غم لكل ‎١‏ مل من التركيبة؛ ° حيث يوجد بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ في المستحضر الصيدلي 1 بشكل ذائب ‎«totally dissolved form WS‏ ‎ela © 7‏ بصفته المذيب الوحيد ‘ ‎SYA ‏بين 7,؟ و ١,؟ ويفضل‎ pH ‏لضبط درجة الحموضة‎ acid ‏حمض‎ @ A ¢ ‏ا‎ +0 q ‎o Ye‏ كلوريد بنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ بتركيز يتراوح بين ‎A‏ ملغم لكل ‎٠ ١١‏ ملو ‎VY‏ ملغم لكل ‎٠‏ ملء

   ‎٠. ١١‏ إديتات صوديوم ‎sodium edetate‏ بمقدار يتراوح بين ‎A‏ ملغم/ ‎Yoo‏ مل من ‎VY‏ التركيبة و ‎١١‏ ملغم/١٠٠‏ مل من التركيبة. ‎١‏ 7- مستحضر صيدلي ‎la,‏ لعنصر الحماية ‎١1‏ يتميز في أن درجة الحموضة تتراوح بين ‎YA 7‏ و ٠,؛‏ ويفضل أن تبلغ 7,1. ‎—Y ١‏ مستحضر صيدلي ‎(a‏ لأي من عنصري الحماية ‎١‏ أو ‎oY‏ يتميز في أنه تضبط درجة ‎Y‏ الحموضة باستخدام حمض غير عضوي ‎acid‏ ع8101ع112018؛ ويفضل حمض ‎v‏ الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ‎Ye ‏يتميز في أنه يحضر‎ oF ‏ب مستحضر صيدلى وفقاً لأي من عناصر الحماية من \ إلى‎ ١ ‏بروميد‎ pus ‏بإذابة 0.009 غم من أحادي‎ formulation ‏مل من التركيبة‎ Y

   YY و التيوتروبيوم ‎ctiotropium bromide monohydrate‏ ١٠-_ملغم_من‏ كلوريد ¢ البنزالكونيوم اللامائي ‎benzalkonium chloride‏ 015ا8097070؛ ‎٠١‏ ملغم من إديتات 8 الصوديوم ‎sodium edetate‏ في كمية كافية من الماء ليصبح الحجم النهائي ‎٠٠١‏ مل 1 وكمية من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بتركيز ‎١‏ عياري تكفي ‎baal‏ ‎da /‏ الحموضة إلى 7,5. ‎١‏ 8 مستحضر صيدلي وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎ov‏ يتميز في أنه يحضر دأ ‎Je Y‏ من التركيبة ‎formulation‏ بإذابة ‎YA‏ + غم_من أحادي هيدرات بروميد 7 التيوتروبيوم ‎ge pale Vo ctiotropium bromide monohydrate‏ كلوريد البنزالكونيوم اللامائي ‎٠١ canhydrous benzalkonium chloride‏ ملغم من إديتات هه الصوديوم ‎sodium edetate‏ في كمية كافية من الماء ليصبح الحجم النهائي ‎٠٠١‏ مل 1 وكمية من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بتركيز ‎١‏ عياري تكفي لضبط ‏ل درجة الحموضة إلى 7,1. ‎١‏ 1— استخد لم مستحضر صيدلي ‎(as‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 5 لصنع دواء

   ‎.COPD ‏و/أو‎ asthma ‏لمعالجة الربو‎ medicament Y ١ ‏ا‎