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CN1430604A - 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体 - Google Patents

吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体 Download PDF

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CN1430604A
CN1430604A CN01810202.6A CN01810202A CN1430604A CN 1430604 A CN1430604 A CN 1430604A CN 01810202 A CN01810202 A CN 01810202A CN 1430604 A CN1430604 A CN 1430604A
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Abstract

一种制备具有(1)通式的化合物的方法，其中，R1是C1－C6烷基，X是氢、烃基或阳离子，该方法中，还原具有(2)通式的化合物，其中，R1如上所定义，R2是氢或烃基，得到具有(3)通式的化合物，使上述化合物与引入－CH2－COOR3基团的化合物反应，其中，R3的含义与上述R2相同，得到具有(4)通式的化合物，还原并任选地水解上述化合物。

Description

吲哚衍生物的制备方法 和该方法的中间体
本发明涉及吲哚衍生物的制备方法和新颖的中间体。
具有下式(1)的吲哚衍生物被称为药物活性组分(例如请参见US-A-4 739 073)。氟伐他停是一种用于治疗高脂蛋白血和动脉硬化的重要吲哚衍生物，它是一种HMF-CoA还原酶抑制剂，即一种胆固醇生物合成抑制剂。
已知的制备式(1)吲哚化合物的方法在产率和经济性方面并不能满足所有需要。
因此，本申请的目的在于利用一种新方法来制备式(1)的吲哚化合物，通过该方法可使这些化合物达到尽可能高的产率。
因此，本发明涉及一种制备具有以下各式的化合物的方法，
Figure A0181020200121
其中，R1是C1-C6烷基，X是氢、烃基或阳离子，在该方法中：还原一种具有下式的化合物，
Figure A0181020200122
其中，R1如上所定义，R2是氢或烃基，得到具有下式的化合物，
其中，R1和R2如上所定义，使该化合物与一种引入-CH2-COOR3基团的化合物反应，其中，R3的含义与上述R2相同，得到具有下式的化合物，
Figure A0181020200132
还原并任选地水解上述化合物。
可考虑作为R1的C1-C6烷基实例是甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，和直链或支链戊基或己基。优选C1-C4烷基。优选R1是丙基，特别是异丙基。
可考虑作为R2、R3和X的各自独立的烃基实例是未取代的或取代的烷基、链烯基、炔基和苯基。特别应列举未取代的或取代的C1-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12炔基和苯基。优选R2、R3和X是相互独立的未取代的或取代的烷基，特别是C1-C12烷基，并优选C1-C6烷基。可列举作为烷基的取代基实例是未取代的苯基或苯环被硝基或羟基进一步取代的苯基。可列举作为R2、R3和X的的实例是：甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，烯丙基，苄基，硝基苄基和羟基苄基。特别优选R2、R3和X是C1-C4烷基。更优选R2是甲基或乙基，尤其是甲基。尤其优选R3和X是丁基，特别是叔丁基。
如果X基团是一种阳离子，则它可以是例如钠或钾，特别是钠。
将式(2)化合物还原成式(3)化合物的反应可根据常用方法进行，例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，卷7/2b，第1991页以下，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1976中所描述的方法。例如，可在无水惰性有机溶剂，例如醚如四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，2-二乙氧基乙烷中，用一种金属氢化物例如氢化铝锂、氢化二异丁基铝或特别是硼氢化钠来实现上述还原反应。如果使用硼氢化钠，则优选采用这些醚类与低级醇特别是甲醇的混合物来作为溶剂。例如可考虑作为该反应的温度范围是-80～25℃。优选该反应在惰性气氛中进行。
由式(3)化合物形成式(4)化合物的反应可根据例如US-A-4 870199中所描述的方法进行。例如，一种具有式CH3-COOR3的化合物例如乙酸叔丁酯可被用作引入-CH2-COOR3基团的化合物，R3具有上述含义和优选含义。上述反应一般是在强碱例如二异丙基氨化锂的存在下进行，以形成一种具有式CH3-COOR3的化合物的单阴离子。该反应通常是在无水惰性有机溶剂，例如醚如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或特别是四氢呋喃中进行，该反应一般是在-80～25℃下于惰性气氛中进行。在下一步骤中，已形成的单阴离子与式(3)的化合物反应，例如该反应通常是在-80～25℃下于相同溶剂和惰性气氛中进行。
可用硼氢化钠通过环硼酸盐来还原式(4)的化合物，如O.Tempkin，在Tetrahedron，Vol.53，No.31，10659-10670(1997)中所描述的。例如可在-50～-80℃下于醚和/或低级醇例如四氢呋喃或甲醇中进行上述还原反应。可考虑作为硼烷的实例是二乙基甲氧基硼烷。或者可选择用氢化二异丁基铝或氢化三丁基锡来进行上述还原反应，如S.Kiyooka在Tetrahedron Letters，Vol.27，No.26，3009-3012(1986)中所描述的，或用硼氢化锌来进行上述还原反应，如F.Kathawala，Helv.Chim.Acta，Vol.69，803-805(1986)中所描述的。在三乙基硼烷作为配位剂的存在下，还可用NaBH4来进行该还原反应，如US-A-4 739 073中所描述的。
还原式(4)化合物后所得到的化合物的水解可通过例如酯的常规碱水解来进行。为此，可在例如0～80℃下于水和水溶性有机溶剂的混合物中，用大约1摩尔无机碱例如碱金属氢氧化物来处理还原式(4)化合物后所得到的化合物，其中，水溶性有机溶剂的实例是低级醇或醚例如甲醇、乙醇或四氢呋喃，碱金属氢氧化物的实例是氢氧化钾或特别是氢氧化钠。也有可能用稍低于化学计量的碱来进行上述水解，然后用与水不混溶的有机溶剂例如叔丁基甲醚来萃取除去过量的酯；然后进行冷冻干燥。为了形成游离酸，还可在酸性介质中进行酯的水解，有可能根据已知方法本身进行上述水解。优选在还原式(4)化合物之后，优选用氢氧化钠进行水解。
式(2)化合物是新颖的，例如可根据下列方法获得：
根据一种制备式(2)化合物的方法变型a)，使具有下式的化合物与引入-CH＝CH-Z基团的化合物反应，
其中，R1具有上述含义和优选含义，Y是溴、氯、碘、-OSO2CF3或-COCl，特别是溴，Z是-COOR4、-COR5或-CN基团，R4是氢或烃基，R5是烃基或者是未取代的或取代的氨基，得到的化合物具有下式：
任选在将式(6)化合物(其中Z是OCOOR4基团)转化成相应的酰基氯或游离酸后，使之与引入-CH2-COOR2基团的化合物反应。
如果R4和R5是烃基，则其含义和优选含义与上述R2的烃基相同。可考虑作为R5的未取代的或取代的氨基实例是被C1-C12烷基和/或C1-C12烷氧基取代的氨基。在这种情况下，优选考虑具有通式-N(OR6)R7的基团，其中，R6和R7是氢或烃基，特别是C1-C6烷基并优选甲基。
如果R6和R7是烃基，则其含义和优选含义与上述R2的烃基相同。
优选作为Z基团的是具有通式-COOR4或-CO-N(OR6)R7的基团，其中，R4、R6和R7具有上述含义和优选含义。
因此，作为式(6)化合物，具有下列各式的化合物尤其重要，
Figure A0181020200161
和
Figure A0181020200162
由式(5)化合物形成式(6)化合物的反应可根据已知方法本身进行。例如，该方法可通过所谓的Heck反应来进行，其中，特别是使芳族碘化物或溴化物在钯催化剂存在下与烯烃反应。例如该方法被描述于R.F.Heck，Acc.Chem.Res.1979，12，146；R.F.Heck，Org.React.1982，27，345；和R.F.Heck著《Palladium Reactions inSynthesis》(合成中的钯反应)，Academic Press，伦敦1985；S.Brse和A.De Meijere，《Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions》(金属催化的交叉-偶合反应)，第3章，Wiley-VCH，DE-Weinheim 1998和WO-A-99/47474中。
可考虑作为钯催化剂的尤其是在WO-A-99/47474中所描述的具有通式(VIIa)的那些，优选在说明书所列举的实施例中所列出的K1～K11催化剂，有可能尤其按该说明书中所示的量使用上述催化剂。
可考虑作为引入其中Z为-COOR4的-CH＝CH-Z基团的化合物实例是具有通式CH2＝CH-COOR4的化合物，例如丙烯酸。可考虑作为引入其中Z为-CO-N(OR6)R7的-CH＝CH-Z基团的化合物实例是具有通式CH2＝CH-CO-N(OR6)R7的化合物，例如N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺。还可列举具有通式CH2＝CH-CN的化合物作为引入-CH＝CH-Z基团的化合物。
这些偶联反应的反应组分的摩尔比(式(5)化合物/引入-CH＝CH-Z基团的化合物)范围一般为1∶1～1∶10，优选该比率范围为1∶1～1∶2。该反应是在加热至最高到溶剂沸腾温度的条件下进行的，特别是从室温至最高到溶剂沸腾温度(回流条件)。合适的溶剂是常用溶剂，特别是沸点较高的溶剂，例如非极性非质子溶剂，如二甲苯或甲苯，或者极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或二甲基乙酰胺。可收集得到的反应产物(6)并按已知方式本身通过常用提纯方法进行分离，例如通过溶剂脱除和后续分离步骤例如精馏、重结晶、制备性薄层色谱法、柱色谱法或制备气相色谱法进行分离。
如果在所得到的式(6)化合物中，Z是-COOR4基团，R4是一种烃基，那么，接着可通过酯的酸解来将化合物转化成游离酸。如果需要，可在进一步反应之前将该化合物转化成酰基氯。可根据已知方法按常用方式来进行酸解和将化合物转化成酰基氯。
式(6)化合物、特别是式(7)化合物与引入-CH2-COOR2基团的化合物的反应可根据A.Nudelman，Synthesis，No.4，568-570(1999)中所描述的方法进行。式(6)化合物转化成酰基氯和与引入-CH2-COOR2基团的化合物的反应可根据W.Wierenga，J.Org.Chem.，Vol.44，No.2，310-311(1979)中所描述的方法进行。可列举作为引入-CH2-COOR2基团的化合物实例是具有通式HOOC-CH2-COOR2的化合物，例如丙二酸一甲酯或丙二酸一乙酯，应理解还包括这些化合物的盐例如钾盐。
式(6)化合物、特别是式(8)化合物与引入-CH2-COOR2基团的化合物的反应，可以类似于上述由式(3)化合物形成式(4)化合物的反应方法进行。可列举作为引入-CH2-COOR2基团的化合物实例是具有通式CH3-COOR2的化合物，例如乙酸乙酯。利用Claisen反应的典型反应描述于J.A.Turner，J.Org.Chem.，Vol.54，4229-4231(1989)中。
例如，式(5)化合物可通过卤化其中Y为氢的相应化合物获得。可根据常用的已知方法来进行上述卤化作用。溴化作用可参照例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Volume 5/4，第233页以下，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1960进行。可考虑用于溴化作用的实例是惰性溶剂中的元素溴、N-溴丁二酰亚胺、过溴化溴化吡啶鎓或二溴化三苯膦，惰性溶剂优选卤化溶剂例如四氯化碳、氯仿、氯苯或二氯苯。溴化温度一般为-5～25℃，如果使用N-溴丁二酰亚胺，则温度大约为40～85℃。
其中Y为氢的起始化合物是已知的，或者可通过已知方法类似地获得，例如US-A-4 739 073中所描述的方法。
根据另一种制备式(2)化合物的方法变型b)，使具有下式的化合物与通式为CH3-CO-CH2-COOR2的化合物反应，
Figure A0181020200181
然后，任选地与一种引入保护基的化合物反应，以制备具有下列通式的化合物，
其中，R1和R2的含义和优选含义如上所述，R8和R9是氢或一种保护基，双键是在酸性或碱性条件下引入的，并且除去任何可能存在的保护基。
作为引入保护基的化合物，有可能使用能实现该目的的常用化合物，例如可形成易脱除的酯类或碳酸盐的化合物。它们的实例包括具有通式(R10-CO)2O的酸酐和具有通式R10-CO-Cl的酰基氯，其中R10是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
优选R8和R9是各自独立的氢、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基，特别是氢、乙酰基或乙氧基羰基。
具有通式(9)的化合物与具有通式CH3-CO-CH2-COOR2的化合物的反应是如下进行的，例如通过一种强碱使通式为CH3-CO-CH2-COOR2的化合物形成二价阴离子，然后使上述二价阴离子与具有通式(9)的化合物反应。可考虑作为强碱的实例是正丁基锂、二异丙基氨基化锂和氢化钠。氢化钠只形成单阴离子，因此，如果使用了氢化钠，则可用另一种碱例如正丁基锂或二异丙基氨基化锂来使单阴离子形成二价阴离子。所有反应可在-80～25℃下于惰性气氛和无水惰性有机溶剂例如四氢呋喃、二乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行。用易脱除的保护基阻断所得化合物，然后在惰性溶剂例如四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或甲苯中于酸性或碱性条件下引入双键。接着该被护烯醇同样可在碱性或酸性条件下进行水解。也有可能在酸性条件下水解中间体二价阴离子并除去醇。
根据另一种制备具有式(2)化合物的方法变型c)，该方法包括使一种具有通式(9)的化合物与具有通式(11a)或(11b)的化合物反应，
Figure A0181020200192
或
Figure A0181020200193
得到一种具有下列通式的化合物，
使上述化合物与一种引入-CH2-COOR2基团的化合物反应，其中，R1和R2的含义和优选含义如上所述，R6和R7是氢或烃基，R11是C1-C4烷基或苯基，特别是甲基或乙基，优选乙基，Ph是苯基，和An-是一种阴离子。
R6和R7的含义和优选含义如上所述，优选R6和R7是C1-C6烷基，特别是甲基或乙基，优选甲基。
在式(11b)化合物中，尤其可考虑用卤素作为阴离子，例如溴或优选氯。
通式(9)化合物与通式(11a)或(11b)化合物的反应一般是在-10～30℃和一种碱例如正丁基锂或特别是氢化钠的存在下，于一种诸如醚这样的有机溶剂例如二乙醚或四氢呋喃中进行。相应的反应描述于J.Boutagy，Chemical Reviews，Vol.74，No.1，87-99(1974)中。
在该方法变型中优选用通式(11a)化合物与通式(9)化合物进行反应。
由通式(8)化合物形成通式(2)化合物的反应可按上述步骤进行。
优选采用方法变型a)和b)来制备具有通式(2)的化合物，优选方法变型a)。
得到的具有通式(3)的化合物可以是外消旋体，或者是具有下列(R)构型的通式(3a)的对映异构纯化合物形式，
Figure A0181020200211
或者特别是具有下列(S)构型的通式(3b)的对映异构纯化合物形式，
可通过已知的用于分离对映体的方法来将上述外消旋体溶解在旋光纯对映体中，例如通过使用手性载体的制备性色谱法(HPLC)或通过使用旋光纯沉淀剂的酯化和结晶作用，沉淀剂实例为D-(-)或L-(-)-扁桃酸或(+)-或(-)-10-樟脑-磺酸。
在这里和在下文中的对映异构纯化合物或立体异构纯化合物应理解为纯态至少为60％、特别是80％并优选为90％的化合物。尤其优选对映异构纯态或立体异构纯态至少为95％、优选为97.5％、并特别优选为99％。
所得到的具有通式(1)的化合物可以是立体异构体混合形态或纯态，特别是具有下列构型(3R，5S)：
Figure A0181020200221
可列举的其它立体异构体是具有相应的(3R，5R)、(3S，5S)和(3S，5R)构型的那些。
具有通式(1)的立体异构纯化合物例如具有通式(1a)的那些化合物，可根据已知方法来获得。在通式(3a)和(3b)下，可按上述方法进行外消旋体裂解。
本发明还涉及具有通式(2)、(3)、(5)和(8)的新颖化合物及它们的制备方法，并且还涉及在制备具有通式(1)的化合物时将具有通式(2)、(3)、(5)或(8)的化合物用作中间体。本发明还涉及在制备具有通式(2)的化合物时将具有通式(5)或(8)的化合物用作中间体。
上述优选含义适用于具有通式(2)、(3)、(5)和(8)的新颖化合物。
可考虑作为具有通式(2)的化合物的制备方法实例是方法变型a)、b)或c)的制备方法，特别是方法变型a)或b)，优选方法变型a)。
可考虑作为通式(3)化合物的制备方法的实例是通式(2)化合物的还原反应。此时，优选方法变型a)、b)或c)，特别是方法变型a)或b)，优选根据方法变型a)来制备具有通式(2)的化合物。
可考虑作为具有通式(5)的化合物的制备方法实例是上述Y为氢的相应化合物的卤化作用，特别是溴化作用。
可考虑作为具有通式(8)的化合物的制备方法实例特别是具有通式(5)的化合物与一种引入-CH＝CH-CO-N(OR6)R7基团的化合物的反应，或者是具有通式(9)的化合物与具有通式(11a)或(11b)的化合物的反应，优选前一种反应。
下列实施例阐明了本发明：
实施例1：
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛(carbaldehyde)
称量5.77g(78.96mmol)DMF，将其加入到一个100毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器和氮气输入管线，并在搅拌下使之冷却至3℃。接着缓慢地逐滴加入12.11g(78.96mmol)磷酰氯，使内部温度不超过10℃。然后将上述反应混合物加热至80℃，并在30分钟内逐滴加入溶解于10ml DMF中的10g(39.48mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚。接着在该温度下搅拌1.5小时。然后用10ml DMF进行冷却和稀释。将上述反应混合物转移到滴液漏斗中，并在40℃和搅拌下，缓慢地逐滴加入到溶解于200ml水中的10g(0.25mol)氢氧化钠溶液中。用50ml甲苯萃取水相四次，合并的有机相经100ml水洗涤6次。随后，加入10g硅胶，将该混合物搅拌1小时并进行过滤，接着用50ml甲苯洗涤3次并进行蒸发浓缩。得到10.17g褐油，在回流下将其溶解于100ml己烷中。加入10g硅胶并趁热过滤，然后用50ml热己烷洗涤3次。蒸发浓缩上述滤液并用94％乙醇对残余物进行重结晶。得到熔点为89.5～91℃的浅褐色晶体。
实施例2：
5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基己-2-烯酸甲酯
Figure A0181020200241
将3.85g(88.16mmol)氢化钠(55％)加入到一个彻底加热的500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有温度计、滴液漏斗、隔膜、氮气输入管线和磁搅拌器，并用25ml戊烷洗涤两次。用吸液管除去戊烷，并用氮气吹干氢化钠。然后加入用钠无水化的100ml THF，并在搅拌下通过冰浴将悬浮液冷却至5℃。接着缓慢地逐滴加入溶解于50ml无水THF中的10.24g(88.16mmol)乙酰乙酸甲酯，以使内部温度不超过10℃。然后在用冰冷却的同时将该悬浮液搅拌30分钟。将56.3ml(90.12mmol)丁基锂(在己烷中浓度为1.6M)缓慢地逐滴加入到上述几乎透明的溶液中，以使内部温度不超过10℃。在用冰冷却的同时将该透明黄色溶液搅拌20分钟。在5分钟内逐滴加入溶解于100ml无水THF中的15.0g(53.32mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛，在该过程中内部温度升高到10℃。45分钟后，得到一种黄色稠悬浮液，往该悬浮液中逐滴加入54.4g(533.2mmol)乙酸酐，以使内部温度不超过10℃。将上述稍微混浊的黄色溶液搅拌15分钟，然后加热至室温。将该反应混合物注入250ml 1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经50ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，经100ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤1次，再经饱和氯化钠溶液洗涤3次以使其呈中性，然后在硫酸镁上干燥，过滤并在80℃下蒸发浓缩。得到一种橙色油，根据NMR，它还包含已经消除的产物((E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸甲酯)。
实施例3：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-l-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸甲酯
Figure A0181020200251
将溶解于50ml甲苯中的2.0g粗5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基己-2-烯酸甲酯加入到一个100毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气导输入线，再加入0.9g(8.87mmol)三乙胺，并在搅拌下回流加热该黄色溶液。2小时后，冷却该反应混合物，用50ml甲苯稀释，用100ml 1N盐酸洗涤1次，并用50ml水洗涤3次，再用旋转蒸发仪进行蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(flash chromatography)(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化上述粗产物(橙色油)。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂包含大约30％(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯(酮和烯醇形式的混合物)。
实施例4：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯
Figure A0181020200252
将溶解于20ml THF中的0.63g(1.49mmol)(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸甲酯加入到一个50毫升圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器和氮气输入管线，再加入4ml1N氢氧化铵溶液，并在室温下将该混合物搅拌6小时。将该反应混合物注入200ml饱和氯化钠溶液中，并用100ml乙酸乙酯萃取2次，该有机相经50ml水洗涤3次后，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化上述粗产物。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂是一种酮-烯醇平衡大约为3∶1的产物。
实施例5：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯
Figure A0181020200261
在一个装有磁搅拌器和氮气输入管线的2升圆底烧瓶中，将30.5g粗5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基己-2-烯酸甲酯溶解于250ml THF中，加入13.49g(133.3mmol)三乙胺并将该黄色溶液在回流下加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，加入53ml(212mmol)4N氢氧化铵溶液并将该混合物剧烈搅拌3小时。接着，将上述反应混合物注入1升饱和氯化钠溶液中，并用250ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经100ml 1N盐酸洗涤1次和经饱和氯化钠溶液洗涤3次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化上述粗产物(22.78g橙色树脂)。得到一种树脂，根据NMR，该树脂是一种酮-烯醇平衡大约为3∶1的产物。
实施例6：
5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基戊-2-烯酸甲酯
将0.256g(5.87mmol)氢化钠(55％)加入到一个彻底加热的100毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗和氮气输入管线，用5ml戊烷洗涤两次。用吸液管除去戊烷，并用氮气吹干氢化钠。然后加入20ml用钠无水化的THF，并在搅拌下通过冰浴将悬浮液冷却至3℃。接着缓慢地逐滴加入溶解于5ml无水THF中的0.68g(5.87mmol)乙酰乙酸甲酯，以使内部温度不超过5℃。在用冰冷却的同时将该悬浮液搅拌15分钟。将3.75ml(6.0mmol)丁基锂(在己烷中浓度为1.6M)缓慢地逐滴加入到上述几乎透明的溶液中，以使内部温度不超过5℃。在用冰冷却的同时将该透明黄色溶液搅拌20分钟。在2分钟内逐滴加入溶解于5ml无水THF中的1.0g(3.55mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛，在该过程中内部温度升高到10℃。4小时后，将上述反应混合物注入100ml冰水中，搅拌10分钟，并用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经100ml饱和氯化钠溶液洗涤2次以使其呈中性，然后在硫酸镁上干燥，过滤并在80℃下蒸发浓缩。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂是烯醇形式，并且该树脂无需纯化即可进一步使用。
实施例7：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯
将溶解于50ml甲苯中的1g粗5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基戊-2-烯酸甲酯加入到一个100ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气输入管线，接着加入48mg(0.025mmol)甲苯-4-磺酸并将该混合物在回流下搅拌4小时。然后将该混合物冷却至室温，用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次和用50ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化上述粗产物。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂是一种酮-烯醇平衡大约为3∶1的产物。
实施例8：
3，5-双-乙氧甲酰氧基-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]戊-2-烯酸甲酯
将0.256g(5.87mmol)氢化钠(55％)加入到一个彻底加热的100毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗和氮气输入管线，用5ml戊烷洗涤两次。用吸液管除去戊烷，并用氮气吹干氢化钠。然后加入20ml用钠无水化的THF，并在搅拌下通过冰浴将该悬浮液冷却至3℃。接着缓慢地逐滴加入溶解于5ml无水THF中的0.68g(5.87mmol)乙酰乙酸甲酯，以使内部温度不超过5℃。在用冰冷却的同时将该悬浮液搅拌15分钟。将3.75ml(6.0mmol)丁基锂(在己烷中浓度为1.6M)缓慢地逐滴加入到上述几乎透明的溶液中，以使内部温度不超过5℃。在用冰冷却的同时将该透明黄色溶液搅拌20分钟。在2分钟内逐滴加入溶解于10ml无水THF中的1.0g(3.55mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛，在该过程中内部温度升高到10℃。1.5小时后，将上述反应混合物冷却至-10℃，逐滴加入5.39g(49.7mmol)氯甲酸乙酯，并在-10℃下搅拌30分钟。然后，加热至室温，加入15ml水、10ml 2N盐酸和25ml丙酮，并搅拌1小时。进行相分离，用50ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并的有机相经50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次和经50ml饱和氯化钠溶液洗涤3次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂实际上是纯的，无需纯化即可进一步使用。
实施例9：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯
Figure A0181020200291
在一个装有磁搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气输入管线的100ml三颈圆底烧瓶中，将2.17g粗3，5-双-乙氧甲酰氧基-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-戊-2-烯酸甲酯溶解于50ml DMF中，加入1.0g对甲苯磺酸吡啶鎓，在80℃搅拌4小时。然后冷却该反应混合物，将其注入150ml饱和氯化钠溶液中，并用50ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相经50ml水洗涤6次后，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化上述粗产物(发褐色的橙色树脂)。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂是一种酮-烯醇平衡大约为3∶1的产物。
实施例10：
2-溴-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚
Figure A0181020200301
将20g(78.95mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、200ml THF和200ml氯苯加入到在一个装有锚式搅拌器、温度计和氮气输入管线的1.5升磺化烧瓶中，在搅拌下冷却至3℃。接着，加入26.58g(78.95mmol)过溴化溴化吡啶鎓，在3℃下搅拌1.25小时。然后在10分钟内逐滴加入680g 5％碳酸氢钠溶液。进行相分离，用150ml氯苯萃取水相3次。合并的有机相经340ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤2次和经220ml水洗涤2次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。将褐色残余物溶解在125ml二氯甲烷中，加入125ml 94％乙醇并通过常压蒸馏除去二氯甲烷。将溶液缓慢冷却至室温，然后冷却至3℃，过滤除去沉淀物，用10ml冰冷却的94％乙醇洗涤3次并在RT/125T下干燥过夜。得到熔点为110～111.5℃的浅褐色晶体。元素分析结果获得值为：4.95％ H；61.23％ C；4.04％ N；22.9％ Br；5.67％F。理论值为：4.55％ H；61.46％ C；4.22％ N；24.05％ Br；5.72％F。
实施例11：
(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺
Figure A0181020200311
将2g(6.02mmol)2-溴-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚和10mlDMF加入到在一个已用氮气清洗过的50ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、回流冷凝器、气体导入管和氮气导入管线，通入氮气脱气45分钟。然后加入24mg(1.0mol％)WO-A-99/47474中的催化剂K4和0.539g(6.59mmol)乙酸钠，进一步脱气15分钟。接着加入1.08g(8.43mmol)  N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(制备过程类似于S.Nahm，Tetrahedron Letters 22，3815(1981))，在回流下将悬浮液加热1.75小时。再加入0.5g(4.34mmol)N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺并回流1.5小时。然后进行冷却，随后用50mml水稀释并用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经50ml水洗涤3次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化后得到一种黄色固体，根据NMR测得该固体是纯的。经过94％乙醇重结晶后得到熔点为123～124℃的浅黄色晶体。
实施例12：
(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺
将0.465g(10.65mmol)氢化钠(55％)加入到一个100毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗和氮气输入管线，并用5ml戊烷洗涤两次。用吸液管除去戊烷，并用氮气吹干氢化钠。然后加入10ml用钠无水化的THF，并缓慢地逐滴加入溶解于5ml THF中的1.84g(7.46mmol)膦酸二乙(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基-甲基)酯，以使温度不超过30℃。接着逐滴加入溶解于10ml THF中的1.0g(3.55mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛，并将该透明的浅黄色溶液搅拌过夜。将上述反应混合物注入100ml水中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经50ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化和经过94％乙醇重结晶后得到熔点为123～124℃的浅黄色晶体。
实施例13：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸乙酯
将溶解于6ml用钠无水化的THF中的经KOH干燥的1.85ml(12.97mmol)二异丙胺加入到一个彻底加热的50毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计和氮气输入管线，并用乙醇/干冰浴冷却至-50℃。缓慢地逐滴加入8.1ml(12.97mmol)丁基锂(在己烷中浓度为1.6M)，以使内部温度不超过-40℃。缓慢加热至-5～0℃，接着在室温下搅拌30分钟。然后冷却至-65℃并缓慢地逐滴加入1.30ml(12.94mmol)乙酸乙酯，以使内部温度不超过-60℃。接着在-65℃下搅拌40分钟，再在25分钟内逐滴加入溶解于5ml THF中的1.20g(3.28mmol)(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺，并在室温下搅拌1小时。然后在15分钟内使温度升高到-5℃并搅拌45分钟。在3分钟内逐滴加入8ml饱和氯化铵溶液，在该过程中温度升高至12℃。再搅拌15分钟，加入10ml甲苯，并进行相分离，用20ml甲苯萃取水相3次。合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤至中性，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化上述粗产物，得到一种粘性橙色树脂，根据NMR，该树脂是一种酮-烯醇平衡大约为3∶1的产物。
实施例14：
(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-丙烯酸
将2g(6.02mmol)2-溴-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、10mlDMF和0.5ml水加入到一个已用氮气清洗过的50ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、回流冷凝器、气体输入管和氮气输送管线，通入氮气脱气30分钟。然后加入24mg(1.0mol％)WO-A-99/47474中的催化剂K4和2.15g(6.6mmol)碳酸铯，再脱气1小时。接着加入1.0g(13.8mmol)丙烯酸并在回流下将悬浮液加热2小时。蒸馏除去DMF，冷却残余物，加入10ml 1N盐酸并用50ml乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相经30ml饱和碳酸钠溶液洗涤3次后，再用1N盐酸稍微酸化，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤3次使其呈中性。在硫酸镁上干燥后，进行过滤和蒸发浓缩。将残余物(1.83g)溶解在THF中，加入5g硅胶并用旋转蒸发仪蒸发浓缩该溶液。将充满的硅胶转化成玻璃料，用己烷/乙酸乙酯＝10∶1的液体洗脱非极性二级产物，再用乙酸乙酯洗脱上述产物。蒸发浓缩后得到一种黄色固体，根据NMR，该固体是纯的所需产物。
实施例15：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯
将溶解于4ml THF中的0.8g(2.46mmol)(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-丙烯酸加入到一个50ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气输送管线，接着在5分钟内分批加入0.5g(2.96mmol)1，1-羰基二咪唑，在室温下搅拌1小时。随后加入0.24g(2.46mmol)氯化镁和0.39g(2.46mmol)丙二酸单甲酯的钾盐，于35℃下将该悬浮液搅拌24小时。冷却上述反应混合物并进行过滤，再用25ml THF将残余物洗涤2次。蒸发浓缩滤液，并将其溶解在30ml乙酸乙酯中，先用15ml 1N盐酸进行洗涤，接着用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用饱和氯化钠溶液洗涤3次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝8∶1)纯化上述残余物。得到一种橙色树脂，根据NMR，该树脂是一种酮-烯醇平衡大约为3∶1的产物。
实施例16：
(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基戊-4-烯酸甲酯
Figure A0181020200351
将溶解于300ml THF/甲醇＝1∶1的溶液中的15.39g(40.56mmol)(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代戊-4-烯酸甲酯加入到一个500ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计和氮气输送管线，通过乙醇/干冰浴冷却至-65℃。加入1.84g(48.67mmol)硼氢化钠并在-65℃下将该溶液搅拌1.25小时。然后除去冷却装置，在35分钟内将反应混合物加热至0℃，再在该温度下搅拌35分钟。将上述反应混合物注入溶解于1.5升水中的24g(0.39mmol)乙酸中，用500ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经300ml水洗涤3次后在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得到一种Rf值为0.23(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)的橙色树脂。根据NMR，该产物是纯的。
上述对映体可通过HPLC在Chiracel AD柱上进行解析，其中，流速为1ml/min，正己烷/乙醇＝99∶1，保留时间为25.29分钟和28.02分钟。
实施例17：
(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸叔丁酯
称重11.41g(112.72mmol)二异丙胺(经过KOH干燥)，加入彻底加热的500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗、氮气输送管线和乙醇/干冰浴，再加入50ml THF(经过钠干燥)。在氮气气氛下冷却至-50℃，接着在30分钟内逐滴加入70.45ml(112.72mmol)丁基锂(在己烷中浓度为1.6M)，这样温度保持为-55℃～-45℃。在15分钟内将反应混合物加热至-5℃，并在该温度下保持30分钟。然后冷却至-65℃并在30分钟内逐滴加入13.09g(112.72mmol)乙酸叔丁酯，在该温度下搅拌40分钟。在30分钟内逐滴加入溶解于50ml THF(经过钠干燥)中的10.78g(28.18mmol)(E)-5-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基戊-4-烯酸甲酯。然后在-60℃下搅拌1小时，接着在45分钟内加热至-5℃并在该温度下保持30分钟。用65ml饱和氯化铵溶液水解3分钟并搅拌10分钟。进行相分离，并用250ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经10ml 1N盐酸分批洗涤至pH呈酸性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。得到一种橙色产物，根据NMR，该树脂仍包含乙酸叔丁酯。
上述对映体可通过HPLC在Chiracel OD柱上进行解析，其中，流速为1ml/min，正己烷/乙醇＝98∶2，保留时间为21.68分钟和28.02分钟。
实施例18：
赤型(erythro)-(+/-)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯
将100ml THF(经过钠干燥)加入到一个彻底加热的500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗、氮气输送管线和丙酮/干冰浴，在氮气气氛和搅拌下冷却至-78℃。加入2.05g(54.12mmol)硼氢化钠并搅拌5分钟。在15分钟内逐滴加入40.59ml(40.59mmol)二乙基甲氧基硼烷(在THF中为1M)并搅拌15分钟。然后在1小时内逐滴加入溶解于35ml THF(经过钠干燥)中的14.97g粗(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸叔丁酯和45ml甲醇(经过4分子筛干燥)，以使温度不超过-75℃。在搅拌下将上述反应混合物注入125ml饱和碳酸氢钠溶液和125ml乙酸乙酯的混合物中。往该混合物中加入150ml水，以溶解沉淀出的盐，进行相分离，并用250ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经50ml饱和氯化钠溶液洗涤4次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。得到一种黄色树脂，将其溶解在170ml乙酸乙酯中，并在20分钟内加入18.29g 30％过氧化氢溶液，通过水浴使温度保持为20℃。然后在室温下搅拌18小时，加入130ml饱和氯化钠溶液，进行相分离，用130ml 10％亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，以便后来用碘化钾/淀粉试纸进行过氧化物试验的结果为阴性。接着用50ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥，并进行过滤和蒸发浓缩。经过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶2)后，得到所需产物，根据13C-NMR，顺式/反式比率大于70∶1(请参见K.M.Chen，Tetrahedron Letters 28，155(1987))。
上述对映体可通过HPLC在Chiracel OD柱上进行解析，其中，流速为1ml/min，正己烷/乙醇＝93∶7，保留时间为6.93分钟和8.89分钟。
实施例19：
赤型-(+/-)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠
Figure A0181020200381
将溶解在5ml乙醇中的0.49g(1.05mmol)叠-(+/-)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯加入到一个10毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有搅拌器、温度计、隔膜、注射器和氮气输送管线，逐滴加入1.00ml(1.00mmol)1N氢氧化钠溶液，并在室温下搅拌2.5小时。过滤上述透明溶液，用6ml水稀释，并用7ml叔丁基甲基醚萃取2次。蒸馏除去大约2ml水，冷冻干燥剩余的溶液，得到一种浅褐色粉末，该粉末的NMR对应于商业产品的NMR。

Claims (28)

1.具有下列通式的化合物的制备方法，
Figure A0181020200021
其中，R1是C1-C6烷基，X是氢、烃基或阳离子，在该方法中，还原具有下列通式的化合物，
其中，R1如上所定义，R2是氢或烃基，得到具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200023
其中，R1和R2如上所定义，使上述化合物与引入-CH2-COOR3基团的化合物反应，其中，R3的含义与上述R2相同，得到具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200031
还原并任选地水解上述化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中，式(2)化合物是如下制备的：使具有下列通式的化合物与引入-CH＝CH-Z基团的化合物反应，
Figure A0181020200032
其中，R1如权利要求1中所定义，Y是溴、氯、碘、-OSO2CF3或-COCl，特别是溴，
Z是-COOR4、-COR5或-CN基团，R4是氢或烃基，R5是烃基或者是未取代的或取代的氨基，
反应得到具有下列通式的化合物，任选地在将其中Z为-COOR4基团的式(6)化合物转化成相应的酰基氯或游离酸后，使式(6)化合物与引入-CH2-COOR2基团的化合物反应，其中，R2如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的方法，其中，具有通式(2)的化合物是如下制备的：使具有下列通式的化合物与通式为CH3-CO-CH2-COOR2的化合物反应，
Figure A0181020200041
然后任选地与引入保护基的化合物反应，得到具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200042
其中，R1和R2如权利要求1中所定义，R8和R9是氢或一种保护基，
在酸性或碱性条件下引入双键，并除去可能存在的任何保护基。
4.根据权利要求1的方法，其中，具有通式(2)的化合物是如下制备的：使具有通式(9)的化合物与具有通式(11a)或(11b)的化合物反应，
Figure A0181020200052
或
Figure A0181020200053
得到具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200054
使该化合物与引入-CH2-COOR2基团的化合物反应，其中R1和R2如权利要求1中所定义，R6和R7是氢或烃基，R11是C1-C4烷基或苯基，特别是甲基或乙基，Ph是苯基，和An-是阴离子。
5.根据权利要求1～4中任一项的方法，其中，具有下列通式的化合物被用作具有通式(3)的化合物，
Figure A0181020200055
或
Figure A0181020200061
其中，R1和R2如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1～5中任一项的方法，其中，具有通式(4)的化合物被水解。
7.根据权利要求1～6中任一项的方法，其中，R1是异丙基。
8.根据权利要求1～7中任一项的方法，其中，R2、R3、R4、R6和R7是C1-C6烷基。
9.根据权利要求1～8中任一项的方法，其中，R5是C1-C6烷基或具有通式-N(OR6)R7的基团，其中R6和R7是C1-C6烷基。
10.根据权利要求3和5～8中任一项的方法，其中，R8和R9各自独立地是氢、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基。
11.根据权利要求2和6～9中任一项的方法，其中，Y是溴。
12.根据权利要求1～11中任一项的方法，其中，X是阳离子，特别是钠。
13.一种具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200062
其中，R1是C1-C6烷基，R2是氢或烃基，特别是C1-C6烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中，R1是异丙基，R2是C1-C6烷基。
15.根据权利要求13的具有通式(2)的化合物的制备方法，其中，使具有下列通式的化合物与引入-CH＝CH-Z基团的化合物反应，
其中，R1如权利要求13中所定义，Y是溴、氯、碘、-OSO2CF3或-COCl，特别是溴，
Z是-COOR4、-COR5或-CN基团，R4是氢或烃基，R5是烃基或者是未取代的或取代的氨基，
得到具有下列通式的化合物，
任选地在将其中Z为-COOR4基团的式(6)化合物转化成相应的酰基氯或游离酸后，使之与引入-CH2-COOR2基团的化合物反应，其中，R2如权利要求13中所定义。
16.根据权利要求13的具有通式(2)的化合物的制备方法，其中，使具有下列通式的化合物与通式为CH3-CO-CH2-COOR2的化合物反应，然后任选地与引入保护基的化合物反应，得到具有下列通式的化合物，
其中，R1和R2如权利要求13中所定义，R8和R9是氢或保护基，
在酸性或碱性条件下引入双键，并除去可能存在的任何保护基。
17.根据权利要求13的具有通式(2)的化合物的制备方法，其中，使具有通式(9)的化合物与具有通式(11a)或(11b)的化合物反应，
Figure A0181020200083
Figure A0181020200084
或
Figure A0181020200085
得到具有下列通式的化合物，
使该化合物与引入-CH2-COOR2基团的化合物反应，其中R1和R2如权利要求13中所定义，R6和R7是氢或烃基，R11是C1-C4烷基或苯基，特别是甲基或乙基，Ph是苯基，和An-是阴离子。
18.根据权利要求13的具有通式(2)的化合物的用途，该化合物在制备权利要求1中具有通式(1)的化合物时被用作中间体。
19.一种具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200092
其中，R1是C1-C6烷基，R2是氢或烃基，特别是C1-C6烷基。
20.根据权利要求19的一种具有下列通式的化合物，或
Figure A0181020200101
其中，R1和R2如权利要求19中所定义。
21.根据权利要求19或20中任一项的化合物，其中，R1是异丙基，R2是C1-C6烷基。
22.根据权利要求19的具有通式(3)的化合物的用途，该化合物在制备权利要求1中具有通式(1)的化合物时被用作中间体。
23.一种具有下列通式的化合物，
Figure A0181020200102
其中，R1是C1-C6烷基，R6和R7是氢或烃基，特别是C1-C6烷基。
24.根据权利要求23的化合物，其中，R1是异丙基，R6和R7是C1-C6烷基。
25.根据权利要求23的具有通式(8)的化合物的用途，该化合物在制备权利要求1中具有通式(1)的化合物或权利要求13中具有通式(2)的化合物时被用作中间体。
26.一种具有下列通式的化合物，
其中，R1是C1-C6烷基，Y是溴、氯或碘，特别是溴。
27.根据权利要求26的化合物，其中，R1是异丙基，Y是溴。
28.根据权利要求26的具有通式(5)的化合物的用途，该化合物在制备权利要求1中具有通式(1)的化合物或权利要求13中具有通式(2)的化合物时被用作中间体。
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