JP4398636B2 - Ｎ−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩の製造法並びに中間体 - Google Patents
Ｎ−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩の製造法並びに中間体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明は、抗炎症剤として有用な一般式［１］
【化５】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を示す。」で表されるN−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩の工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法として、特開平２−４９７７８号、特開平５−９７８４０号および特開平５−１２５０７２号に記載の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、N−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（以下、Ｔ−６１４と称する。）は、抗炎症剤として、さらには抗リウマチ薬としてとりわけ優れた化合物である。
Ｔ−６１４の工業的製造法として、特開平5-97840号および特開平5-125072号に記載の方法が知られているが、さらに工業的に有利な製造法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［２］
【化６】
「式中、Ｒ4は、水素原子またはアシル基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、上記と同様の意味を有する。」で表される新規なN−アシル−N−｛４−[２−（ジアシルアミノ）アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル｝アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩を、環形成化反応に付すことにより、N−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩を製造することができ、さらにはこの方法が工業的にとりわけ有利な方法であること、また、一般式［２］を製造するために、次の一般式［６］
【０００５】
【化７】
「式中、Ｒ3aは、低級アルキル基を；Ｘは、ハロゲン原子をそれぞれ示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、上記と同様の意味を有する。」で表される新規なN−アシル−N−[４−（２−ハロアセチル）−５−アルコキシ−２−フェノキシフェニル]アルキルスルホンアミド誘導体がその原料として好ましい化合物であることを見出し、本発明を完成させた。以下、本発明の製造方法について説明する。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、などのＣ1-5アルキル基を；アシル基とは、例えば、ホルミルまたはアセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのＣ2-8アルカノイル基をそれぞれ意味する。
【０００７】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【式１】
【０００８】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ4は、水素原子またはアシル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を、それぞれ示す。」
【０００９】
一般式［２］の化合物またはその塩を環形成化反応に付すことにより一般式［１］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応においては、反応と同時に2個のＲ5のうち1個が脱アシルする。
また、Ｒ4がアシル基である一般式［２］の化合物を用いた場合、反応と同時にＲ4のアシル基に脱アシル化反応が起こる。
この反応には、環化縮合剤が用いられるが、その環化縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジ低級アルキルアセタール；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール；オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどのオルトギ酸エステルとピリジンまたは無水酢酸との組み合せ；オキシ塩化リンとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとの組み合せによるビルスマイヤー試薬；およびギ酸と酢酸との混合酸無水物とギ酸ナトリウムとの組み合せなどが挙げられ、これらは、反応系内で調整して用いてもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。また、環化縮合剤を過剰量用いることによって、溶媒兼用とすることもできる。
この反応において、副反応を抑制するためにトリエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。
環化縮合剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し、1〜10倍モルである。また、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し、１倍モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
【００１０】
一般式［２］および［１］の化合物の塩としては、通常知られている酸性基における塩を挙げることができる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１１】
次に、本発明製造法の原料である一般式［２］の化合物またはその塩の製法について説明する。
【００１２】
【式２】
【００１３】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって低級アルキル基を；Ｒ4aは、アシル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を；Ｘはハロゲン原子を、それぞれ示す。」
【００１４】
一般式［３］、［６ｂ］、［８ｂ］および［２ｂ］の化合物の塩としては、通常知られている酸性基における塩を挙げることができる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１５】
（１）一般式［５］の化合物の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。一般式［４］の化合物の反応性誘導体としては、活性エステル、酸塩化物、活性酸アミド、酸無水物および混合酸無水物が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応においては塩基を用いることができ、その塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
一般式［４］の化合物、その反応性誘導体および塩基の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は通常、−50〜150℃、好ましくは、−20〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［５］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
一般式［３］の化合物またはその塩は、例えば、特開平2-49778号に記載の方法で製造すればよい。
【００１６】
（２）一般式［６ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に、ハロゲン化剤を反応させることにより、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素類；酢酸およびギ酸などの有機酸；塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ピリジニウハイドロブロミド パーブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム トリブロミドなどが挙げられる。
この反応は，塩化アルミニウムなどのルイス酸存在下に行うのが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。また、ルイス酸の使用量は、0.001〜1倍モル、好ましくは、0.05〜0.2倍モルである。
この反応は通常、−20〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［６ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１７】
（３）一般式［６ａ］の化合物の製法
一般式［５］の化合物に、ハロゲン化剤を反応させることにより、一般式［６ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（２）一般式［６ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
別法として、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記の「（１）一般式［５］の化合物の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［６ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１８】
（４）一般式［８ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式[６ｂ]の化合物またはその塩に、一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩を反応させることにより、一般式［８ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
具体的には、例えば、シンセシス(Synthesis）、第112頁、1990年に記載の方法により合成できる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
一般式［７］の化合物の有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩の使用量は、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に対して、1モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩は、用時調整してもよい。
この反応を実施するにあたり、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたは臭化ナトリウム、臭化カリウムなどを反応促進剤として添加してもよく、その添加量は、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜1.5倍モルである。
得られた一般式［８ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１９】
（５）一般式［８ａ］の化合物の製法
一般式［６ａ］の化合物に、一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩を反応させることにより、一般式［８ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（４）一般式［８ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［８ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２０】
（６）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式［８ｂ］の化合物またはその塩を脱アルキル化反応に付すことにより、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
（６−１）具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Green）著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,Inc.）、第145-162頁、1991年；ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）、第31巻、第4178頁、1983年に記載の方法などにより行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、アセトニトリルなどのニトリル類が好ましいが、反応に悪影響を及ぼさないものであれば溶媒を混合してもよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類が挙げられる。
脱アルキル化剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ素化物と塩化アルミニウムの組み合せなどが挙げられる。
ヨウ素化合物の使用量は、一般式［8ｂ］の化合物またはその塩に対して1〜4倍モル；塩化アルミニウムの使用量は、一般式［８ｂ］の化合物に対して、1〜4倍モルであればよい。
この反応は、通常、−20〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２１】
（６−２）別法として、溶媒に芳香族炭化水素類またはニトロ化合物類；脱アルキル化剤として塩化アルミニウムをそれぞれ使用し、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびアニソールなどの芳香族炭化水素類またはニトロメタンおよびニトロエタンなどのニトロ化合物類が好ましく、また、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類などを混合して使用してもよい。
塩化アルミニウムの使用量は、一般式［８ｂ］の化合物またはその塩に対して、1〜4倍モルであればよい。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２２】
（７）一般式［２ａ］の化合物の製法
一般式［８ａ］の化合物を脱アルキル化することにより、一般式［２ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（６）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［２a］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２３】
【実施例】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て容量比である。
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００２４】
参考例１
N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド10.0gをジクロロメタン50mL溶解し、この溶液に、トリエチルアミン4.6mL、次いで氷冷下、アセチルクロライド2.2 mLを滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に、イソプロパノールおよび水を加え、析出物を濾取し、N−アセチル−N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド9.7 gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,s), 2.61(3H,s), 3.26(3H,s), 3.96(3H,s), 6.96-7.38(7H,m)
【００２５】
参考例２
N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド20.0gをジクロロメタン100mLに溶解し、この溶液に、トリエチルアミン8.3mL、次いで氷冷下、アセチルクロライド4.0mLを滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールおよび水を加え、析出物を濾取し、N−アセチル−N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド21.6gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s), 3.28(3H,s), 3.99(3H,s), 4.76(2H,s), 6.98-7.55(7H,m)
【００２６】
参考例３
N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド10.0gをジクロロメタン60mLに溶解し、この溶液に、塩化アルミニウム0.40g、メタノール1.3mLを加え、次いで氷冷下、スルフリルクロライド2.6mLを含むジクロロメタン20mL溶液を滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、次いで6mol/L塩酸10mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールおよび水を加え析出物を濾取し、N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド8.9 gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s), 3.99(3H,s), 4.75(2H,s), 6.93-7.55(8H,m)
【００２７】
参考例４
N−アセチル−N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド3.0gをジクロロメタン18mLに溶解し、この溶液に、塩化アルミニウム0.11g、メタノール0.35mLを加え、次いで氷冷下スルフリルクロライド1.4 mLを含むジクロロメタン6 mL溶液を滴下して加え、さらに氷冷で 30 分間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、次いで6mol/L塩酸5 mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールを加え析出物を濾取し、N−アセチル−N−[４−（２−クロロアセチル）−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド2.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s), 3.28(3H,s), 3.99(3H,s), 4.76(2H,s), 6.98-7.55(7H,m)
【００２８】
参考例５
N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド4.0gをＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド16mLに溶解し、この溶液に、ジホルミルイミドナトリウム2.5gを加えた後、70℃に昇温し3時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル4mLおよび水40mLを添加し、2mol/L塩酸をゆっくり滴下してpH2に調整し撹拌する。析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s), 4.01(3H,s), 4.99(2H,s), 6.94-7.56(8H,m), 8.97 (2H,s)
【００２９】
参考例６
N−アセチル−N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド10.0gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、この溶液に、ジホルミルイミドナトリウム3.5g、次いでヨウ化ナトリウム4.4gを加え、室温で3時間攪拌する。反応混合物に水100 mL、酢酸エチル100mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド9.07gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.10(3H,s), 3.27(3H,s), 4.03(3H,s), 5.03(2H,s), 6.98- 7.54(7H,m), 8.97(2H,s)
【００３０】
参考例７
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド3.5gをアセトニトリル10.5mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム2.3g、ヨウ化ナトリウム1.4gを加えた後、30℃に昇温し3時間攪拌する。反応混合物を1%亜硫酸ナトリウム水溶液40mLに滴下する。析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.14(3H,s),4.86(2H,s),6.98-7.42(8H,m),9.00(2H,s),11.63(1H,s)
【００３１】
参考例８
N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gをアセトニトリル9mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム2.7g、ヨウ化ナトリウム3.0gを加え、室温で5時間攪拌する。反応混合物を1%亜硫酸ナトリウム水溶液50mLに滴下し、次いで酢酸エチル10mLを加え攪拌する。析出物を濾取し、N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド2.5gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,s),3.26(3H,s),4.90(2H,s),7.04-7.44(7H,m),9.01(2H,s),11.26(1H,s)
【００３２】
参考例９
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド1.00gをニトロメタン5.0mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム0.36gを加えた後、30℃に昇温し、さらに塩化アルミニウム0.36gを加え、同温度で5時間攪拌する。反応混合物に水20mL、酢酸エチル20mLを加え撹拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールを加え析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド0.85gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.14(3H,s),4.86(2H,s),6.98-7.42(8H,m),9.00(2H,s),11.63(1H,s)
【００３３】
実施例１
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド12 mLに溶解し、この溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.1mL(比重:0.897)を加え、室温で5時間攪拌する。反応混合物に水30 mLおよび活性炭0.3gを添加した後ろ過する。ろ液に水10mLを加え、2mol/L塩酸をゆっくり滴下してpH2に調整し撹拌する。析出物を濾取し、N−[３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル]メタンスルホンアミド2.2gを得た。NMR(d6-DMSO)δ値:3.24(3H,s),7.16-7.71(7H,m),8.33(1H,s),9.31(1H,s),9.90(1H,s),10.16(1H,s)
【００３４】
実施例２
N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド0.5gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド2.5mLに溶解し、この溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル1.2mLを加え、室温で 12 時間攪拌する。反応混合物にジクロロメタン5mL、水10mLを加え、次いで1mol/L塩酸を加えpH5に調整し攪拌する。析出物を濾取し、N− [３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル]メタンスルホンアミド0.31gを得た。
NMR(d6-DMSO)δ値:3.24(3H,s),7.16-7.71(7H,m),8.33(1H,s),9.31(1H,s),9.90(1H,s), 10.16(1H,s)
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造法は、N−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩、とりわけ、Ｔ−６１４の工業的製造法として有用である。
また、本発明のN−アシル−N−｛４−[２−（ジアシルアミノ）アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル｝アルキルスルホンアミド誘導体およびN−アシル−N−[４−（２−ハロアセチル）−５−アルコキシ−２−フェノキシフェニル]アルキルスルホンアミド誘導体は、製造中間体として有用である。
【発明に属する技術分野】
本発明は、抗炎症剤として有用な一般式［１］
【化５】
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法として、特開平２−４９７７８号、特開平５−９７８４０号および特開平５−１２５０７２号に記載の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、N−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（以下、Ｔ−６１４と称する。）は、抗炎症剤として、さらには抗リウマチ薬としてとりわけ優れた化合物である。
Ｔ−６１４の工業的製造法として、特開平5-97840号および特開平5-125072号に記載の方法が知られているが、さらに工業的に有利な製造法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［２］
【化６】
【０００５】
【化７】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、などのＣ1-5アルキル基を；アシル基とは、例えば、ホルミルまたはアセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのＣ2-8アルカノイル基をそれぞれ意味する。
【０００７】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【式１】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ4は、水素原子またはアシル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を、それぞれ示す。」
【０００９】
一般式［２］の化合物またはその塩を環形成化反応に付すことにより一般式［１］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応においては、反応と同時に2個のＲ5のうち1個が脱アシルする。
また、Ｒ4がアシル基である一般式［２］の化合物を用いた場合、反応と同時にＲ4のアシル基に脱アシル化反応が起こる。
この反応には、環化縮合剤が用いられるが、その環化縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジ低級アルキルアセタール；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール；オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどのオルトギ酸エステルとピリジンまたは無水酢酸との組み合せ；オキシ塩化リンとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとの組み合せによるビルスマイヤー試薬；およびギ酸と酢酸との混合酸無水物とギ酸ナトリウムとの組み合せなどが挙げられ、これらは、反応系内で調整して用いてもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。また、環化縮合剤を過剰量用いることによって、溶媒兼用とすることもできる。
この反応において、副反応を抑制するためにトリエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。
環化縮合剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し、1〜10倍モルである。また、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し、１倍モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
【００１０】
一般式［２］および［１］の化合物の塩としては、通常知られている酸性基における塩を挙げることができる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１１】
次に、本発明製造法の原料である一般式［２］の化合物またはその塩の製法について説明する。
【００１２】
【式２】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって低級アルキル基を；Ｒ4aは、アシル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を；Ｘはハロゲン原子を、それぞれ示す。」
【００１４】
一般式［３］、［６ｂ］、［８ｂ］および［２ｂ］の化合物の塩としては、通常知られている酸性基における塩を挙げることができる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１５】
（１）一般式［５］の化合物の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。一般式［４］の化合物の反応性誘導体としては、活性エステル、酸塩化物、活性酸アミド、酸無水物および混合酸無水物が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応においては塩基を用いることができ、その塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
一般式［４］の化合物、その反応性誘導体および塩基の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は通常、−50〜150℃、好ましくは、−20〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［５］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
一般式［３］の化合物またはその塩は、例えば、特開平2-49778号に記載の方法で製造すればよい。
【００１６】
（２）一般式［６ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に、ハロゲン化剤を反応させることにより、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素類；酢酸およびギ酸などの有機酸；塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ピリジニウハイドロブロミド パーブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム トリブロミドなどが挙げられる。
この反応は，塩化アルミニウムなどのルイス酸存在下に行うのが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。また、ルイス酸の使用量は、0.001〜1倍モル、好ましくは、0.05〜0.2倍モルである。
この反応は通常、−20〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［６ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１７】
（３）一般式［６ａ］の化合物の製法
一般式［５］の化合物に、ハロゲン化剤を反応させることにより、一般式［６ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（２）一般式［６ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
別法として、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記の「（１）一般式［５］の化合物の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［６ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１８】
（４）一般式［８ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式[６ｂ]の化合物またはその塩に、一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩を反応させることにより、一般式［８ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
具体的には、例えば、シンセシス(Synthesis）、第112頁、1990年に記載の方法により合成できる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
一般式［７］の化合物の有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩の使用量は、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に対して、1モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩は、用時調整してもよい。
この反応を実施するにあたり、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたは臭化ナトリウム、臭化カリウムなどを反応促進剤として添加してもよく、その添加量は、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜1.5倍モルである。
得られた一般式［８ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１９】
（５）一般式［８ａ］の化合物の製法
一般式［６ａ］の化合物に、一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩を反応させることにより、一般式［８ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（４）一般式［８ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［８ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２０】
（６）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式［８ｂ］の化合物またはその塩を脱アルキル化反応に付すことにより、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
（６−１）具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Green）著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,Inc.）、第145-162頁、1991年；ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）、第31巻、第4178頁、1983年に記載の方法などにより行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、アセトニトリルなどのニトリル類が好ましいが、反応に悪影響を及ぼさないものであれば溶媒を混合してもよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類が挙げられる。
脱アルキル化剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ素化物と塩化アルミニウムの組み合せなどが挙げられる。
ヨウ素化合物の使用量は、一般式［8ｂ］の化合物またはその塩に対して1〜4倍モル；塩化アルミニウムの使用量は、一般式［８ｂ］の化合物に対して、1〜4倍モルであればよい。
この反応は、通常、−20〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２１】
（６−２）別法として、溶媒に芳香族炭化水素類またはニトロ化合物類；脱アルキル化剤として塩化アルミニウムをそれぞれ使用し、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびアニソールなどの芳香族炭化水素類またはニトロメタンおよびニトロエタンなどのニトロ化合物類が好ましく、また、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類などを混合して使用してもよい。
塩化アルミニウムの使用量は、一般式［８ｂ］の化合物またはその塩に対して、1〜4倍モルであればよい。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２２】
（７）一般式［２ａ］の化合物の製法
一般式［８ａ］の化合物を脱アルキル化することにより、一般式［２ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（６）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［２a］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２３】
【実施例】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て容量比である。
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００２４】
参考例１
N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド10.0gをジクロロメタン50mL溶解し、この溶液に、トリエチルアミン4.6mL、次いで氷冷下、アセチルクロライド2.2 mLを滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に、イソプロパノールおよび水を加え、析出物を濾取し、N−アセチル−N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド9.7 gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,s), 2.61(3H,s), 3.26(3H,s), 3.96(3H,s), 6.96-7.38(7H,m)
【００２５】
参考例２
N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド20.0gをジクロロメタン100mLに溶解し、この溶液に、トリエチルアミン8.3mL、次いで氷冷下、アセチルクロライド4.0mLを滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールおよび水を加え、析出物を濾取し、N−アセチル−N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド21.6gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s), 3.28(3H,s), 3.99(3H,s), 4.76(2H,s), 6.98-7.55(7H,m)
【００２６】
参考例３
N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド10.0gをジクロロメタン60mLに溶解し、この溶液に、塩化アルミニウム0.40g、メタノール1.3mLを加え、次いで氷冷下、スルフリルクロライド2.6mLを含むジクロロメタン20mL溶液を滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、次いで6mol/L塩酸10mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールおよび水を加え析出物を濾取し、N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド8.9 gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s), 3.99(3H,s), 4.75(2H,s), 6.93-7.55(8H,m)
【００２７】
参考例４
N−アセチル−N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド3.0gをジクロロメタン18mLに溶解し、この溶液に、塩化アルミニウム0.11g、メタノール0.35mLを加え、次いで氷冷下スルフリルクロライド1.4 mLを含むジクロロメタン6 mL溶液を滴下して加え、さらに氷冷で 30 分間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、次いで6mol/L塩酸5 mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールを加え析出物を濾取し、N−アセチル−N−[４−（２−クロロアセチル）−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド2.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s), 3.28(3H,s), 3.99(3H,s), 4.76(2H,s), 6.98-7.55(7H,m)
【００２８】
参考例５
N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド4.0gをＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド16mLに溶解し、この溶液に、ジホルミルイミドナトリウム2.5gを加えた後、70℃に昇温し3時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル4mLおよび水40mLを添加し、2mol/L塩酸をゆっくり滴下してpH2に調整し撹拌する。析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s), 4.01(3H,s), 4.99(2H,s), 6.94-7.56(8H,m), 8.97 (2H,s)
【００２９】
参考例６
N−アセチル−N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド10.0gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、この溶液に、ジホルミルイミドナトリウム3.5g、次いでヨウ化ナトリウム4.4gを加え、室温で3時間攪拌する。反応混合物に水100 mL、酢酸エチル100mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド9.07gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.10(3H,s), 3.27(3H,s), 4.03(3H,s), 5.03(2H,s), 6.98- 7.54(7H,m), 8.97(2H,s)
【００３０】
参考例７
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド3.5gをアセトニトリル10.5mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム2.3g、ヨウ化ナトリウム1.4gを加えた後、30℃に昇温し3時間攪拌する。反応混合物を1%亜硫酸ナトリウム水溶液40mLに滴下する。析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.14(3H,s),4.86(2H,s),6.98-7.42(8H,m),9.00(2H,s),11.63(1H,s)
【００３１】
参考例８
N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gをアセトニトリル9mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム2.7g、ヨウ化ナトリウム3.0gを加え、室温で5時間攪拌する。反応混合物を1%亜硫酸ナトリウム水溶液50mLに滴下し、次いで酢酸エチル10mLを加え攪拌する。析出物を濾取し、N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド2.5gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,s),3.26(3H,s),4.90(2H,s),7.04-7.44(7H,m),9.01(2H,s),11.26(1H,s)
【００３２】
参考例９
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド1.00gをニトロメタン5.0mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム0.36gを加えた後、30℃に昇温し、さらに塩化アルミニウム0.36gを加え、同温度で5時間攪拌する。反応混合物に水20mL、酢酸エチル20mLを加え撹拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールを加え析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド0.85gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.14(3H,s),4.86(2H,s),6.98-7.42(8H,m),9.00(2H,s),11.63(1H,s)
【００３３】
実施例１
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド12 mLに溶解し、この溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.1mL(比重:0.897)を加え、室温で5時間攪拌する。反応混合物に水30 mLおよび活性炭0.3gを添加した後ろ過する。ろ液に水10mLを加え、2mol/L塩酸をゆっくり滴下してpH2に調整し撹拌する。析出物を濾取し、N−[３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル]メタンスルホンアミド2.2gを得た。NMR(d6-DMSO)δ値:3.24(3H,s),7.16-7.71(7H,m),8.33(1H,s),9.31(1H,s),9.90(1H,s),10.16(1H,s)
【００３４】
実施例２
N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド0.5gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド2.5mLに溶解し、この溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル1.2mLを加え、室温で 12 時間攪拌する。反応混合物にジクロロメタン5mL、水10mLを加え、次いで1mol/L塩酸を加えpH5に調整し攪拌する。析出物を濾取し、N− [３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル]メタンスルホンアミド0.31gを得た。
NMR(d6-DMSO)δ値:3.24(3H,s),7.16-7.71(7H,m),8.33(1H,s),9.31(1H,s),9.90(1H,s), 10.16(1H,s)
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造法は、N−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩、とりわけ、Ｔ−６１４の工業的製造法として有用である。
また、本発明のN−アシル−N−｛４−[２−（ジアシルアミノ）アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル｝アルキルスルホンアミド誘導体およびN−アシル−N−[４−（２−ハロアセチル）−５−アルコキシ−２−フェノキシフェニル]アルキルスルホンアミド誘導体は、製造中間体として有用である。
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