JP2021014443A

JP2021014443A - ハロゲン化アセチル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2021014443A
Application number: JP2019235636A
Authority: JP
Inventors: 祐希林; Yuki Hayashi; 昇太吉田; Shota Yoshida
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2019-07-11
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2021-02-12

Abstract

【課題】簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製することによって、ハロゲン化アセチル誘導体を高収率、高純度で得るための製造方法の提供。【解決手段】アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、式（１）で示されるアセチル誘導体及びハロゲン化剤と接触させる、式（２）で示されるハロゲン化アセチル誘導体を製造する方法である。（Ｚは、複素環又はアリール基であり、複素環又はアリール基の環において少なくとも１つのＨは、アリールオキシ基などで置き換えられてもよい；Ｘ２は、臭素、ヨウ素、又は塩素である。）【選択図】なし

Description

本発明は新規なハロゲン化アセチル誘導体の製造方法に関する。

Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（以下、「ＩＧＭ」と略記する）は、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有し、抗炎症剤として有用であることが特許文献１に記載されている。下記ＩＧ−Ａ０６はＩＧＭの重要中間体で、ジクロロメタン及び６．７Ｍメタノール塩酸の混合液中、下記ＩＧ−Ａ０５に臭素を作用させて合成する方法が特許文献２に記載されている。

Ms = メチルスルホニル基

特開平２−４９７７８号公報特開平５−１２５０７２号公報

上記の方法にてＩＧ−Ａ０６を得ることができるが、無水ハロゲン化水素溶液の調製方法に課題があった。６．７Ｍの塩化水素を含有した有機溶媒は市販されておらず、入手が困難である。また、メタノールに塩化水素ガスを吹き込む方法は危険で、かつ溶液中の塩化水素濃度の管理が困難である。上記ＩＧ−Ａ０５に対する塩化水素の等量が少ないと、得られる上記ＩＧ−Ａ０６の収率及び純度の低下が懸念される点からも、簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製する方法の確立が望まれていた。

従って、本発明の目的は簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製することによって上記ＩＧ−Ａ０６を高収率、高純度で得るための製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、アルコールにハロゲン化物を作用させることによって、簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製出来ることを見出し、上記ＩＧ−Ａ０６を高収率かつ高純度で得られる本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の構成は以下の通りである。
項１アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、
下記式（１）

（式中、Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
で示されるアセチル誘導体およびハロゲン化剤と該ハロゲン化水素とを接触させる、下記式（２）

（式中、Ｘ^２は上記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
で示されるハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
項２上記アリール基がベンゼンである、項１に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
項３上記アリールオキシ基がフェニルオキシ基である、項１に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
項４上記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノールから選らばれる少なくとも一種である、項１から３のいずれかに記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
項５上記ハロゲン化物が、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル，または塩化ホスホリルである、項１から４のいずれかに記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
項６上記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）である、項１から５のいずれかに記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。

本発明の反応のメカニズムに関する詳細は分からないが、下記のメカニズムが推測される。すなわち、下記式（１）で示されるアセチル誘導体にハロゲン化水素が作用してエノール体を形成した後、ハロゲン化剤を作用させて下記式（２）で示されるハロゲン化アセチル誘導体を得る。

（式中、Ｘ^１は、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｘ^２は、臭素、ヨウ素、又は塩素である。）

本発明の方法によれば、簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製することができる。従って、上記ＩＧ−Ａ０６を安定的に高収率、高純度で得られる。

本発明の製造方法は、アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、
下記式（１）

（式中、Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
で示されるアセチル誘導体およびハロゲン化剤と接触させる、下記式（２）

（式中、Ｘ^２は上記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
で示される上記式（２）を得ることが特徴である。以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。

（式中、Ｘ^１は、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｘ^２は、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
（アセチル誘導体）

上記式中、Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。

上記複素環は特に制限はないが、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピロール、フラン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール等が挙げられる。また、上記アリール基は特に制限はないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンなどが挙げられる。ベンゼンが好ましい。それらアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。
（ハロゲン化アセチル誘導体）

上記式中、Ｘ^２は上記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。

上記複素環は特に制限はないが、ピリジン、ピラン、チオフェン、ピロール、フラン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール等が挙げられる。それら複素環における少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。

上記アリール基は特に制限はないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンなどが挙げられる。これらの中でも、ベンゼンが好ましい。それらアリール基における少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。
（ハロゲン化物）
上記ハロゲン化水素を示すＨＸ^１としてはハロゲン化水素であれば特に制限はないが、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが挙げられる。ハロゲン化はまず、アルコールにハロゲン化物を作用させ、ハロゲン化水素を生成させる。アルコールとしては特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールから選らばれる少なくとも一種が挙げられる。プロパノールは１−プロパノール及び２−プロパノールが挙げられる。ブタノールは１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノールが挙げられる。メタノール、エタノール、プロパノールが好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。

上記式（１）に対するアルコールの使用量はハロゲン化物が反応するに十分な量を用いればよく、上記式（１）１モルに対して１０〜１００モル、好ましくは１５〜５０モル、特に好ましくは２０〜３０モルの範囲で用いればよい。

ハロゲン化物としては特に制限はないが、塩化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチル、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、臭化スルフリル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどが挙げられる。

上記式（１）に対するハロゲン化物の使用量は特に制限されるものではない。上記式（１）１モルに対して２〜３０モル、好ましくは５〜２０モル、特に好ましくは８〜１５モルの範囲で用いればよい。

上記ハロゲン化剤としては特に制限はないが、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）などが挙げられる。特に塩素、臭素が好ましい。

上記式（１）に対するハロゲン化剤の使用量は上記式（１）が反応するに十分な量を用いればよく、上記式（１）１モルに対して１〜２モル、好ましくは１．１〜１．８モル、特に好ましくは１．１〜１．５モルの範囲で用いればよい。

上記反応に用いる溶媒としては特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、酢酸エチル、メタノールなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても、或いは上記溶媒の混合溶媒としてもよい。これらの溶媒は上記式（１）１ｇに対して５〜５０ｍL、好ましくは１０〜２５ｍL、特に好ましくは１５〜２５ｍLの範囲で用いればよい。
（反応温度）
本発明の製造方法における反応温度は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、−２０〜２０℃の範囲で実施することができる。また、−１０〜１０℃の範囲で実施することが好ましい。−１０〜０℃の範囲で実施することがさらに好ましい。
（反応時間）
本発明の製造方法における反応時間は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、０．５〜１２時間の範囲で実施することができる。また、１〜６時間の範囲で実施することが好ましい。

以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されることはない。

ＩＧ−Ａ０６は以下の条件にて測定した。

＜ＨＰＬＣ条件＞
装置：液体クロマトグラフ装置（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に、粒形５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充てんされたもの。
移動層Ａ：りん酸二水素カリウム８．１６ｇを水３０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えてｐＨ２．５に調製した混合液
移動層Ｂ：アセトニトリル
移動層の送液：移動層 A 及び移動層 B の混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

流量：毎分０．８ｍＬ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
測定時間：５０分
ＩＧ−Ａ０６の純度は、上記条件で測定される全ピーク（溶媒ピークを除く）の面積値の合計に対するＩＧ−Ａ０６の面積値の割合である。

＜ＩＲ測定条件＞
測定法：ＫＢｒ錠剤法
実施例１

Ms = メチルスルホニル基

ジクロロメタン１３０ｍＬとメタノール２０ｇ（６２２ｍｍｏｌ）の混合液に、塩化アセチル２４ｇ（３１１ｍｍｏｌ）を０〜−１０℃を保って滴下する。この溶液にＩＧ−Ａ０５１０ｇ（３１ｍｍｏｌ）を加え溶解させ、臭素５．５ｇ（１６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた溶液を０〜−１０℃を保って滴下する。同温度でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液７ｍＬに滴下する。有機層を分取し、水洗後、減圧下に溶媒を留去し、乾燥させればＩＧ−Ａ０６１１．１ｇ（２７ｍｍｏｌ）（収率８９．１％、純度９６．４％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１；１６４１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値；３．１１（３Ｈ,ｓ）,４．１７（２Ｈ,ｓ）,６．９０−７．５６（８Ｈ,Ｍ）,１１．８５（１Ｈ,ｓ）
比較例１
６．７Ｍメタノール塩酸４．５ｍＬとジクロロメタン１６ｍＬの混合液に、ＩＧ−Ａ０５１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を溶解させ、−１０℃に冷却する。この溶液に、−１０〜−５℃を保って、攪拌下、臭素０．５５ｇ（１６ｍｍｏｌ）を滴下する。同温度で、さらに２時間攪拌した後、反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液７ｍＬに滴下する。有機層を分取し、水洗後、減圧下に溶媒を留去し、乾燥させればＩＧ−Ａ０６０．９３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）（収率７４．４％、純度７７．２％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１；１６４１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値；３．１１（３Ｈ,ｓ）,４．１７（２Ｈ,ｓ）,６．９０−７．５６（８Ｈ,Ｍ）,１１．８５（１Ｈ,ｓ）

本発明は抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有し、抗炎症剤として有用なＩＧＭの中間体、上記式（２）の製造方法として用いることができる。

Claims

アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、
下記式（１）

（式中、Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
で示されるアセチル誘導体およびハロゲン化剤と接触させる、下記式（２）

（式中、Ｘ^２は前記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素である。Ｚは、複素環またはアリール基であり、複素環またはアリール基の環において少なくとも１つの水素は、フッ素、塩素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、または炭素数２〜９のアルケニルオキシ基で置き換えられてもよく、これらの基において、少なくとも１つの水素は、メチルスルホニル基、フッ素又は塩素で置き換えられてもよい。）
で示されるハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
前記アリール基がベンゼンである、請求項１に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
前記アリールオキシ基がフェニルオキシ基である、請求項１に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノールから選らばれる少なくとも一種である、請求項１から３のいずれか１項に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
前記ハロゲン化物が、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル，または塩化ホスホリルである、請求項１から４のいずれか１項に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。
前記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）である、請求項１から５のいずれか１項に記載のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法。