[go: up one dir, main page]

WO2012174685A1 - 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012174685A1
WO2012174685A1 PCT/CN2011/001101 CN2011001101W WO2012174685A1 WO 2012174685 A1 WO2012174685 A1 WO 2012174685A1 CN 2011001101 W CN2011001101 W CN 2011001101W WO 2012174685 A1 WO2012174685 A1 WO 2012174685A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
substituted
triazole
group
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/001101
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
江岳恒
阙利民
蔡彤�
林志刚
Original Assignee
苏州雅本化学股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州雅本化学股份有限公司 filed Critical 苏州雅本化学股份有限公司
Publication of WO2012174685A1 publication Critical patent/WO2012174685A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to the field of preparation of organic synthetic intermediates, in particular to 2-substituted-2H-1,2,3-tri A method for preparing a azole derivative. Background technique
  • 2-Substituted -2H-1,2,3-triazole derivatives are a new class of compounds with great developmental value. Triazole-based compounds have a wide range of potential applications and are important intermediates for many drugs, herbicides, and insecticides. They are also the major pharmacophores in many drug molecules. Disclosure of the Invention Objects of the Invention: An object of the present invention is to provide a process for the preparation of a novel 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative.
  • R1 represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group;
  • R2 represents hydrogen or C1 ⁇ C10 fluorenyl group, preferably hydrogen or C1 ⁇ C4 fluorenyl group, C1 ⁇ C4 fluorenyl group Including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl;
  • R3 represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, or a heterocyclic fluorenyl group.
  • the compound of the formula I is prepared from the compound of formula VI.
  • R1 represents an indenyl group, an aryl group, an aryl group R NI group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group;
  • R2 represents hydrogen, C1 ⁇ C10 fluorenyl.
  • the compound of the present invention is a compound of the formula VI and the compound R3-Br, wherein R3 represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic ring.
  • the molar ratio of the compound of the formula VI to the 2M sodium carbonate solution of the present invention is 1: 2 to 5
  • the molar ratio of the compound of the formula VI to the boric acid is 1:1 to 2
  • the molar ratio of palladium chloride is 1:0.01-0.2, preferably h 0.05-0.1 o
  • the compound of the formula VI of the present invention is prepared from the compound of formula V.
  • R1 represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, or a heterocyclic fluorenyl group.
  • the compound of the present invention is dissolved in tetrahydrofuran, cooled to -78 to -10 ° C, added to the format reagent isopropyl magnesium chloride, stirred for 0.5 to 2 hours, and added to the compound. After 0.5 ⁇ 2 hours, the compound VI is obtained by post-treatment.
  • R2 represents a C1 ⁇ C10 fluorenyl group.
  • the compound is dissolved in methanol, and 1 to 10% by mole of sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium methoxide is added to catalyze alcoholysis, and the C1 ⁇ C10 compound in the compound is converted into hydrogen.
  • the compound of the present invention is dissolved in tetrahydrofuran, cooled to -78 to -10 ° C, added to the format reagent isopropylmagnesium chloride, stirred for 0.5 to 2 hours, and passed through carbon dioxide gas for about 10 to 30 minutes.
  • the molar ratio of the compound of the formula V to the isopropylmagnesium chloride of the present invention is 1: 0.8-1.5, preferably 1.1, and the molar ratio of the compound formula to R ⁇ , fork ⁇ :1 or carbon dioxide is 1:1-10. The preferred number is 1: 1.2.
  • Compound V is subjected to a format exchange reaction with the format reagent isopropylmagnesium chloride to form compound VII.
  • R 1 represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group;
  • X represents fluorine, chlorine, Bromine, iodine.
  • the compound of the formula III and the compound R1-X are mixed in an organic solvent in a molar ratio of 1:1 to 5, and an inorganic base or an organic base is added, and the reaction is carried out at -20 to 100 ° C for 0.5 to 12 hours to obtain 2 -Substituting -2H-4,5-dibromo-1,2,3-triazole (formula V) and 1-substituted-4,5-dibromo-1 ⁇ -1,2,3-triazole (form IV) mixture, ratio 2.5 ⁇ 10: 1 NH
  • the organic solvent of the present invention is N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, methyl tert-butyl
  • One or a mixture of two or more of the ethers, acetone or methyl ethyl ketone is preferably N,N-dimethylformamide.
  • the inorganic base according to the present invention is an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate, and includes sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, and sodium hydrogencarbonate.
  • the organic base of the present invention is diethylamine, triethylamine, triethylenediamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-methylpyridine, 4-dimethylamine pyridine. .
  • the C1 ⁇ C4 lower alcohols of the present invention include: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, N-butanol, tert-butanol.
  • the ratio of lower alcohol to water is 1: 0.5-10, preferably 1:2.5.
  • the molar ratio of bismuth-bromosuccinimide to 1,2,3-triazole according to the present invention is 0.8 to 1.2: 1, and preferably 1 : 1.
  • the molar ratio of 4,5-dibromohydantoin to 1,2,3-triazole in the present invention is 0.5 to 1.0:1, and the first choice is 0.5:1.
  • the compound 4,5-dibromo-2 ⁇ -1,2,3-triazole can also be used according to J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 1341, from 1,2,3-triazole and bromine. The reaction is obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物（式I）的制备方法。

Description

说 明 书
一种 2-取代 -2H-1 , 2， 3-三氮唑衍生物的制备方法 技术领域 本发明涉及有机合成中间体制备技术领域，尤其涉及 2-取代 -2H- 1,2,3- 三氮唑衍生物的制备方法。 背景技术
2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物是一类新型的具有巨大开发价值的化 合物。 以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值， 是目前许多药 物、 除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体， 也是很多药物分子中主要的 药效基团。 发明内容 发明目的： 本发明的目的在于提供一种新型 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑 衍生物的制备方法。
技术方案： 为了实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下： 一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法， 其特征在于 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：
R3 COORo
N H、 .N
N
I
Ri 式 I 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基；
R2表示氢或 C1~C10垸基， 首选为氢或 C1~C4垸基， C1~C4垸基包 括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基；
R3 表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳 基垸基、 杂环垸基。
本发明所述的化合物式 I由化合物式 VI制备得到
Br. COOR
II W
N N
式 V] 其中， R1表示垸基、 芳基、 芳垸R NI基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基；
R2表示氢、 C1~C10垸基。
本发明所述的化合物式 VI与化合物 R3-Br， 其中， R3表示垸基、 芳 基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基， 按 摩尔比 1 : 1~2混合， 溶于 5~10倍体积的乙腈、 乙醇、 1， 4-二氧六环或 甲苯， 加入 2M碳酸钠溶液和硼酸， 在催化剂双 (三苯基磷:)二氯化钯存在 下， 加热至 50~100°C， 搅拌 3~10小时， 发生偶联缩合反应。 反应液经后 处理得到化合物式 I。
本发明所述的化合物式 VI与 2M碳酸钠溶液摩尔比为 1 : 2~5， 化合 物式 VI与硼酸的摩尔比为 1 : 1~2， 化合物式 VI与双 (三苯基磷:)二氯化钯 的摩尔比为 1 : 0.01-0.2, 首选为 h 0.05-0.1 o 本发明所述的化合物式 VI由化合物式 V制备得到
Figure imgf000003_0001
式 V 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。 本发明所述的化合物式 V溶于四氢呋喃， 冷却至 -78〜- 10°C， 加入格 式试剂异丙基氯化镁， 搅拌 0.5~2小时， 加入化合物
Figure imgf000004_0001
0.5~2 小时， 经后处理得到化合物式 VI。 其中， R2表示 C1~C10垸基。将该化合物溶解于甲醇中，加入 1~10% 摩尔比的氢氧化钠、 氢氧化钾或甲醇钠催化醇解， 化合物中的 C1~C10院 基转化为氢。
本发明所述的化合物式 V溶于四氢呋喃， 冷却至 -78〜- 10°C， 加入格 式试剂异丙基氯化镁，搅拌 0.5~2小时，通入二氧化碳气体约 10~30分钟， 经后处理得到化合物式 VI。 其中， R2表示氢。 本发明所述的化合物式 V与异丙基氯化镁的摩尔比为 1 : 0.8-1.5 , 首 选为 1.1， 化合物式 ¥与 R^、叉\：1或二氧化碳的摩尔比为 1 : 1-10, 首 选为 1 : 1.2。 化合物式 V与格式试剂异丙基氯化镁发生格式交换反应，生成化合物 式 VII。
反应式如下所示：
Figure imgf000004_0002
V VI I
Figure imgf000004_0003
Br' Br
// W
N ,N 式 III 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基； X表示氟、 氯、 溴、 碘。
本发明所述的化合物式 III与化合物 R1-X按摩尔比 1 : 1~5混合溶于 有机溶剂， 加入无机碱或有机碱， 在 -20~100°C， 反应 0.5~12小时， 得到 2-取代 -2H-4,5-二溴 -1,2,3-三氮唑 (式 V)和 1-取代 -4,5-二溴 -1Η-1,2,3-三氮唑 (式 IV)的混合物， 比例为 2.5~10： 1 NH
Br. Br
Br^ ^ ^Br II \\
Ν、 . Ν
Ν
D ζ Ν、 ', Ν
K1 Ν R 式 IV 式 V: 本发明所述的有机溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯垸酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 丙酮或丁酮中的一种或两种以上任 意比例的混合， 首选为 N,N-二甲基甲酰胺。
本发明所述的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐， 包括碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳酸氢钠。 碳酸氢钾、 氢氧化钾、 氢氧化 钠、 氢氧化锂、 氢氧化钡， 首选为碳酸钾。
本发明所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、 N-甲基吗啡啉、 吡啶、 4-甲基吡啶、 4-二甲胺吡啶。
本发明所述的 2-取代 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 V)和 1-取代 -4,5-二 溴 -1H-1,2,3-三氮唑 (式 IV)的混合物， 经柱层析或用 C1~C4低级醇与水的 混合溶液进行重结晶，得到纯度 99%的 2-取代 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 V)。
本发明所述的 C1~C4低级醇包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇。 低级醇与水的比例为 1 : 0.5-10, 首选为 1 : 2.5。
将 ΝΗ N-溴代丁二酰亚胺或 4,5-二溴海因悬浮于水中， 在 0~50°C下滴加 1 ,2,3-三氮唑 (式 II), 加毕， 0~50°C下继续反应 1~5小时， 过滤， 水洗， <40 °C干燥， 得到化合物 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 III)
Ν m、
Ν
Η 式 II。 本发明所述的 Ν-溴代丁二酰亚胺与 1,2,3-三氮唑的摩尔比为 0.8~1.2： 1， 首选为 1 : 1。
本发明所述的 4,5-二溴海因与 1,2,3-三氮唑的摩尔比为 0.5~1.0： 1， 首 选为 0.5 : 1。
化合物 4,5-二溴 -2Η- 1,2,3-三氮唑也可按照文献 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1， 1996， 1341， 由 1,2,3-三氮唑与溴素反应得到。
反应式如下所示：
B
Ν、 . Ν
OR2
Figure imgf000006_0001
具体实施方式 下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释 <
实施例 1：
Figure imgf000006_0002
将 140.7 g (492 mmol) 二溴海因悬浮于 700 ml水中， 冷却至 10°C， 滴加 1,2,3-三氮唑 29 ml (495 mmol) , 保持温度<25°〇。 加毕， 继续搅拌 1 小时， 过滤， 用 200 ml水洗涤， <40°C真空干燥。 得到 4,5-二溴 -2H-1,2,3- 三氮唑固体 105 g， 收率 94%, 纯度 98.5%。
实施例 2 :
操作方法同实施例 1，将二溴海因替换为 175.1 g (985 mmol) N-溴代丁 二酰亚胺，得到 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑固体 102 g，收率 91%,纯度 99%。
实施例
Br r
Figure imgf000007_0001
将 22.7 g (100 mmol) 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 150 ml N,N-二甲基 甲酰胺中， 加入 13.8g (100 mmol) 碳酸钾， 冷却至 -10°C， 加入 14.2g (100 mmol)碘甲垸。 室温反应， 直至反应完毕。 加入 300 ml水， 用甲基叔丁 基醚萃取， 减压浓缩至 50 ml, 缓慢加入 150 ml正己垸， 有固体析出， 加 毕， 室温搅拌 1~2小时。过滤， 固体主要为 1-甲基 -4,5-二溴 -1H-1,2,3-三氮 唑。 滤液减压浓缩至干， 加入 80 ml异丙醇， 加热至 50~60°C， 缓慢滴加 200 ml水， 有固体析出， 冷却至室温， 继续搅拌 2~5小时， 过滤， 用少量 水洗涤， <40°C真空干燥。得到固体 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 10.8 g， 收率 45%。 NMR (400 MHz, CDC13): 5 4.17 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz,
Figure imgf000007_0002
实施例 4:
r
Figure imgf000007_0003
将 22.7 g (100 mmol) 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 150 ml N,N-二甲基 甲酰胺中， 加入 13.8g (100 mmol) 碳酸钾， 冷却至 -10°C， 加入 10.9 g (100 mmol) 溴乙垸。 -5~5°C反应， 直至反应完毕。 加入 300 ml水， 用 300 ml 甲基叔丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 加入 200 ml异丙醇， 减压浓缩至 80~100 ml。 加热至 50~60°C， 缓慢滴加 200 ml水， 有固体析 出， 冷却至室温， 继续搅拌 2~5小时， 过滤， 用少量水洗涤， <40°C真空 干燥。得到固体 2-乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 19.4g，收率 ό^/ο^Η ΝΜΙ (500 MHz, CDC13): δ 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.50 (t, J =7.5 Hz, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDC13): δ 124.1, 51.9, 14.7。
实施例
Figure imgf000008_0001
操作方法同实施例 4， 将溴乙垸替换为 12.3 g (100 mmol) 1-溴丙垸， 得到固体 2-正丙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 21.5 g， 收率 80%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.34 (t, J = 8Hz, 2H)， 1.96(m, 2H), 0.91(t, / = 8Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 124.0, 58.2, 22.9, 10.94。
实施例 6:
Figure imgf000008_0002
将 2.27g (10 mmol) 4,5-二溴 -2H- 1,2,3-三氮唑溶于 25 ml N,N-二甲基甲 酰胺中，加入 1.4g (0.01 mol)碳酸钾，冷却至 0°C，加入 1.5g (10 mmol) 溴 代环戊垸。 加毕， 室温搅拌过夜， 反应完毕。 加入 50 ml水， 用 100 ml 甲基叔丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 残余液柱层析， 得到 2- 环戊基 -4,5-二溴 -2H- 1,2,3-三氮唑 2.5g， 收率 86%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.92 (m, 1Η), 2.19-2.06 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 123.6, 67.9, 32.7, 24.3。
实施例 7:
Figure imgf000009_0001
将 2.27 g (10 mmol) 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 25 ml N,N-二甲基甲 酰胺中，加入 1.4 g (0.01mol)碳酸钾，冷却至 0°C，加入 1.65g (10 mmol) 溴 代环戊垸。加毕， 50~60°C搅拌过夜， 反应完毕。加入 50 ml水， 用 100 ml 甲基叔丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 残余液柱层析， 得到 2- 环己基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 2.7g， 收率 88%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.39 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.71 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) , 1.26 (m, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 123.5, 66.0, 32.4, 24.9
实施例 8 :
Figure imgf000009_0002
将 10 g (44 mmol) 4,5-二溴 -2H- 1,2,3-三氮唑溶于 50 ml N,N-二甲基甲 酰胺中， 加入 6. lg (45 mmol)碳酸钾， 冷却至 -10°C， 加入 7.6g (45 mmol) 溴化苄。 -5~5°C反应， 直至反应完毕。 加入 100 ml水， 用 100 ml甲基叔 丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 加入 50 ml异丙醇， 减压浓缩 至 20~30 ml。 加热至 50~60°C， 缓慢滴加 200 ml水， 有固体析出， 缓慢冷 却至 0~5 °C， 继续搅拌 2~5小时， 过滤， 用少量水洗涤， <40°C真空干燥。 得到固体 2-苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1 ,2,3-三氮唑 9.4g，收率 68%。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.38-7.34 (m, 5H), 5.51 (s, 1H); 13C NMR (500 MHz, CDC13): δ 134.0, 129.1 , 129.0, 128.5, 124.9, 60.4。
实施例 9 :
Figure imgf000010_0001
操作方法同买施例 8， 将溴化苄替换为 8.2 g (45 mmol) 2-溴乙基苯， 得到 2-苯乙基 -4,5-二溴 -2H- 1 ,2,3-三氮唑 11.6 g， 收率 80%。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.28 (t, / = 8 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDC13): δ 136.7, 128.9, 128.8, 127.2, 124.4, 57.7, 35.9。
实施例 10 :
Figure imgf000010_0002
操作方法同买施例 8， 将溴化苄替换为 9.1 g (45mmol) 1-溴甲基 -3-甲 氧基苯， 得到 2-(3-甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H- 1 ,2,3-三氮唑 11.4 g， 收率 75%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.32-7.27 (m, 1H), 6.94 (t, J = 12 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.5 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 159.9, 135.3, 130.1 , 124.8, 120.6, 114.3, 114.0, 60.2, 55.3。 实施例 l h
Figure imgf000011_0001
操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 10.7 g (45mmol) 4-三氟甲基溴 化苄， 得到 2-(4-三氟甲基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 13.7 g， 收率 81%。 ^ NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.6 (ABq, / = 8·1 Hz, 2Η), 7.45 (ABq, J = 8.1 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDC13): δ 137.6, 131.1, 128.7, 126.0, 125.3, 124.9, 122.7, 59.6。
实施例 12:
Figure imgf000011_0002
操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 8.5 g (45mmol) 1-溴甲基 -4-氟 苯， 得到 2-(4-氟)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 11.3 g, 收率 77%。 ¾ NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDC13): δ 163.0， 130.4, 129.7, 125.0, 116.0, 59.4。
实施例 13 :
Figure imgf000011_0003
操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 9.3 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4-氯 苯， 得到 2-(4-氯)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 11.1 g, 收率 72%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.34 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (ABq, J = 8.4 Hz: 2H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 135.0, 132.3, 129.8, 129.2, 125.1, 59.4。
实施例 14:
Figure imgf000012_0001
操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 11.25 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4- 溴苯， 得到 2-(4-溴)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 12.7 g， 收率 72%。 !H NM (400 MHz, CDC13): δ 7.49 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 132.8, 132.2, 130.1, 125.1, 123.2, 59.5。
实施例 15:
Figure imgf000012_0002
操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 9.1 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4-甲 氧基苯， 得到 2-(4-甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 8.2 g， 收率 54% !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.30 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.42 (s， 2H)， 3.78(s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 160.0, 130.0, 126.0, 124.6, 114.3, 59.8, 55.3。
实施例 16:
Figure imgf000013_0001
操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 11.45 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4- 三氟甲氧基苯， 得到 2-(4-三氟甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 12.35 g， 收率 70%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.39 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.5 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 149.6， 132.5 , 130.0, 125.1, 121.4, 120.4, 59.3。
实施例 17:
Figure imgf000013_0002
将 4.8 g (20 mmol) 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 50ml四氢呋 喃， 冷却至 -30〜- 20°C， 缓慢加入 11 ml (22 mmol) 2M异丙基氯化镁四氢呋 喃溶液， 加毕， 继续反应 0.5~1小时。 通入二氧化碳气体 30分钟， 温度 <-10°C。用 0.1M盐酸酸化后，用 100 ml乙酸乙酯萃取， 有机层再用 75 ml 0.1M氢氧化钠洗涤， 水层用 0.1M盐酸酸化至 pH<5， 再用 100 ml乙酸乙 酯萃取， 有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至 10 ml, 加入 50 ml正己 垸搅拌结晶。 过滤， 真空干燥， 得到 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 3.9 g， 收率 95%。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.18 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 160.4, 137.6, 123.9, 42.8
实施例 18:
Br\ ,Br
Figure imgf000013_0003
操作方法同实施例 17，将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 5.1g (20 mmol) 2-乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-乙基 -2H-1,2,3-三 氮唑—4-羧酸 3.96 g，收率 90%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 10.84 (br, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 160.7, 138.4, 125.1, 52.3, 14.6。
实施例 19:
Figure imgf000014_0001
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 5.38g (20 mmol) 2-正丙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-正丙基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 4.1 g，收率 88%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 4.48 (t, / = 8 Hz, 2H)， 2.05 (m, 2H), 0.93 (t, / = 8 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 159.8, 137.5, 124.3, 57.7, 22.5, 10.24。
实施例 20:
Figure imgf000014_0002
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 5.9 g (20 mmol) 2-环戊基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-环戊基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 4.6 g，收率 90%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 5.12 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)； 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 159.9, 137.22, 124.1, 67.7, 32.4, 24.0 o 实施例 21 :
Figure imgf000015_0001
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.2 g (20 mmol) 2-环己基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-环己基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.0 g，收率 91%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 4.56 (tt, / = 11.01, 3.90 Hz, IH), 2.20 (dd, J = 12.43, 3.36 Hz, 2H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.81-1.65 (m, IH), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, IH); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 159.9, 137.1, 124.0, 65.4, 32.1, 24.4
实施例 22:
Figure imgf000015_0002
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.3g(20 mmol) 2-苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 4.9 g，收率 87%。 ^ NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7.41-7.35(m, 5Η), 5.71 (s, IH); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 160.7, 138.9, 135.5, 129.5, 125.7, 60.6。
Figure imgf000015_0003
'ZH ο·8 = ¾ev) 99'L XRZ ¾i ο·8 = ¾ev) 9 L 9： (εαοο3εαο ' n OOP)
¾W HT ° % 傘^ ^ ί-ς纖篛 舊三 -ε' ' ΐ -RZ- ώ ώ ≡- )-Z- '^ fli 舊三- 二 簿三 （ ram o^) §
L'L ^^ ¾¾ -ε' 'ΐ-ίκ-υ二 乙琳 'Li um^M ^
Figure imgf000016_0001
°9'ξξ '£'09 Ό'ξΙΙ 'ί'ΙΖΙ
'ί'ςζι '6·οπ '8·9Π 'ο·6Π '9·09ΐ δ： (εαοο3εαο ' n OOP) ¾W οεΐ '(H
's) 6 Z ΧΐΙΖ 's) '(H ¾ ζ6·9—66·9 '(Ηΐ 8 = Ί) ΐΓ δ： (εα303εα3 n OOP) ¾^^°%06¾|1 9·ς纖篛 三 -ε'ζ' ΐ-ικ-¾ώ¾(¾¾ώ -z)-z- -^ fii 舊三- ε' 'ΐ-ίκ-υ二 (\°mm z) §
6·9 ^^ϋ¾¾ -ε''ΐ-ίκ-υ:-ς ¾ώ-乙琳 'Li um^M ^
Figure imgf000016_0002
°o-9e
'ΐ·8 'ζ'ςζι '9'ίζι 'ς'βζι 'Γ8Π 'Γ09ΐ δ ： (εαοο3εαο ' n OOP) ¾W
3εΐ '(H^ 'ZH Z'L = Γ Ί) £ ' (HZ 'ZH Z'L = Γ Ί) 9f Xm ZZL-M'L 2
： (εαοο3εαο 'ZHW ooi) ¾W HT °%Ϊ6傘^ '^νς纖篛 -t-^ii -s i-iK- ^ ^-dJ-s 隨 舊三- 二 -S ^ ^ ( ram o^) §
9·9 ^^ϋ¾¾ -ε' 'ΐ-ίκ-υ二 乙琳 'Li um^M ^
I0ll00/110ZN3/X3d S89tJ Z OAV 2H), 5.89 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 160.6, 139.6, 131.6 131.1, 130.0, 126.7, 126.6, 125.1, 59.9。
实施例 26:
Br
Figure imgf000017_0001
操作方法同实施例 17，将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.7g (20 mmol) 2-(4-氟)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-(4-氟)苯 甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.76 g， 收率 96%。 ¾ NMR (500 MHz, CD3COCD3): 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.72 (s, 2H); 13C NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ 163.7, 160.7, 139.1, 131.7, 125.8, 116.5, 59.8。
实施例 27:
Br
Figure imgf000017_0002
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 7.0 g (20 mmol) 2-(4-氯)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 5-溴 -2-(4-氯) 苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.88 g， 收率 93%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7.46 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 160.6, 139.1， 139.1, 135.0, 134.3 131.2, 129.8, 125.9, 59.8。
实施例 28:
Figure imgf000018_0001
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 7.9 g (20 mmol) 2-(4-溴)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-(4-溴) 苯甲基 -2H- 1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 6.8 g， 收率 94%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): 7.60 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 160.5, 139.2, 139.1, 134.8, 132.8, 131.5, 125.8, 123.2, 59.8。
实施例 29:
Figure imgf000018_0002
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.9 g (20 mmol) 2-(4-甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑，得到 5-溴 -2-(4- 甲氧基)苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.92 g， 收率 95%。 ¾ NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ 7.39 (ABq, / = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (ABq, / = 9.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ 161.0, 160.7, 138.8, 131.0, 127.3, 125.6, 115.0, 60.2, 55.6。
Figure imgf000018_0003
操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 8.0 g (20 mmol) 2-(4-三氟甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-(4-三氟甲氧基)苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 6.59 g， 收率 90%。
NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7.60 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 160.7, 150.1 , 139.2, 134.6, 131.4, 126.0, 122.2, 121.4, 59.7。
实施例 31 :
Br. Br Br, COOCH3
^ )n(
N、 , N N、 , N
N N
I I 将 4.8g (20 mmol) 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 50 ml四氢呋 喃， 冷却至 -30〜- 20°C， 缓慢加入 11 ml(22 mmol) 2M异丙基氯化镁四氢呋 喃溶液， 加毕， 继续反应 0.5~1小时。 缓慢加入 2.27 g (24 mmol) 氯甲酸 甲酯， 温度 <-10°C。 加毕， 继续反应 0.5小时。 用 0.1M盐酸酸化后， 用 100 ml乙酸乙酯萃取，有机层再用 75 ml 0.1M氢氧化钠洗涤，水层用 0.1M 盐酸酸化至 pH<5，再用 100 ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。 残余液柱层析， 得到 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 甲酯 3.1 g， 收率 70% ¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.23 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 159.8, 137.6, 125.0, 52.5, 43.1。
实施例 32:
Br\ COOCH3 Br, CO OH
N Υ、 . N ^ *" N、 . N
N N
I I 将 4.4g (20 mmol) 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯溶于 50 ml 甲醇， 冷却至 0〜- 5°C， 加入 0.11g (2 mmol) 甲醇钠， 加毕， 继续反应 5~6 小时。 反应完毕， 用 0.1M盐酸酸化后， 用 100 ml乙酸乙酯萃取， 有机层 再用 75 ml 0.1M氢氧化钠洗涤， 水层用 0.1M盐酸酸化至 pH<5， 再用 100 ml乙酸乙酯萃取， 有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至 10 ml, 加入 50 ml正己垸搅拌结晶。 过滤， 真空干燥， 得到 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 3.9 g，收率 95% NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.18 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 160.4, 137.6, 123.9, 42.8。
实施例 33:
Figure imgf000020_0001
在氮气保护下， 将 2.1 g (10 mmol) 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧 酸溶于 20 ml甲苯， 分别加入 1.65 g (10 mmol) 2-溴噻吩， 20 ml 2M碳酸 钠溶液， 0.55 g (12 mmol) 硼酸， 0.35 g (0.5 mmol) 双 (三苯基磷)二氯化钯。 加热至 70~100°C， 反应 5~6小时。 反应完毕， 冷却至室温， 加入 10 ml 水， 过滤， 滤液用 20 ml甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取， 水层用 0.1M盐 酸酸化至 pH<5， 再用 50 ml乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩， 加入 20 ml 正己垸搅拌结晶。 过滤， 真空干燥， 得到 2-甲基 -5- (噻吩 -2- 基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 1.8 g， 收率 87%。 NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8.41 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.27 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 162.9, 146.1, 135.8, 131.3, 128.9, 127.2, 126.2, 42.6。
实施例 34:
Figure imgf000020_0002
操作方法同实施例 33， 将 2-溴噻吩替换为 1.57g(10mmol) 溴苯， 得 到 2-甲基 -5-苯基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 1.69 g， 收率 83%。 ^NMR^OO MHz, CD3COCD3): δ 8.74 (br, 1H), 7.90 (d, / = 6 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.28 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 162.6, 150.3 , 136.5, 130.8, 129.9 129.7, 128.9, 42.7。
实施例 35:
Figure imgf000021_0001
操作方法同实施例 33， 将 2-溴噻吩替换为 2.02 g (10 mmol)间溴硝基 苯，得到 2-甲基 -5-(3-硝基苯基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 2.33 g，收率 94%。 ¾ NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8.86 (t, / =2 Hz, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.77 (t, / = 8 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 162.5, 149.1 , 148.1, 137.0, 136.0, 132.8, 130.4, 124.4, 42.9 o
实施例 36:
Figure imgf000021_0002
操作方法同实施例 33，将 2-溴噻吩替换为 1.75 g (10 mmol)对氟溴苯， 得到 2-甲基 -5-(4-氟苯基 )-2Η-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 1.74 g， 收率 79%。
NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7.97 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.28 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 165.3 , 162.5, 149.4, 136.4, 132.1, 127.3, 115.8, 42.7。
实施例 37:
Figure imgf000022_0001
将 2.2 g (10 mmol) 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯溶于 20 ml 甲苯， 分别加入 1.65 g (10 mmol) 2-溴噻吩， 20 ml 2M碳酸钠溶液， 0.55 g (12 mmol)硼酸， 0.35 g (0.5mmol) 双 (三苯基磷)二氯化钯。 加热至 70~100 °C， 反应 5~6小时。 反应完毕， 冷却至室温， 加入 10ml水， 过滤， 滤液 用 50 ml乙酸乙酯萃取，减压浓缩至干，经柱层析，得到 2-甲基 -5- (噻吩 -2- 基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 1.78 g， 收率 80%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 161.7, 148.8, 134.8, 129.7, 127.8, 126.8, 125.3, 52.4, 42.4
实施例 38:
Figure imgf000022_0002
操作方法同实施例 37， 将 2-溴噻吩替换为 1.57 g (10 mmol) 溴苯， 得 到 2-甲基 -5-苯基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 1.7 g， 收率 78%。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.82 (d,/ = 4.8 Hz, 2H), 7.46-7.26 (m, 3H), 4.27 (s, 3H) : 3.92 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 161.6, 150.2, 135.4, 130.8, 129.2, 129.1, 128.2, 115.3, 52.3,42.4。
实施例 39:
Figure imgf000022_0003
操作方法同实施例 37， 将 2-溴噻吩替换为 2.02 g (10 mmol)间溴硝基 苯， 得到 2-甲基 -5-(3-硝基苯基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 2.22 g， 收率 85% ¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.82 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 7.62 (t, / = 8 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 161.4, 148.1, 147.8, 135.8, 135.0, 131.0, 129.3, 124.3, 123.9, 52.7, 42.7。
实施例 40:
Figure imgf000023_0001
操作方法同实施例 37，将 2-溴噻吩替换为 1.75 g (10 mmol)对氟溴苯， 得到 2-甲基 -5-(4-氟苯基 )-2Η-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 1.62 g, 收率 69%。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.15-7.10(m, 2H), 4.28(s 3H), 3.93(s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 164.6, 162.1, 149.3, 136.2， 131.1, 127.9, 125.4, 115.2, 52.4, 42.5

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法， 其特征在于： 2- 取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：
R3 COOR
Ν H、 , Ν
N
I
Ri 式 I 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基； R2表示氢、 C1~C10垸基； R3表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
2、 根据权利要求 1所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 化合物式 I由化合物式 VI制备得到
Figure imgf000024_0001
式 VI 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基； R2表示氢、 C1~C10垸基。
3、 根据权利要求 2所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 所述的化合物式 VI与化合物 R3-Br按摩尔比 1 : 1~2 混合， 溶于 5~10倍体积的乙腈、 乙醇、 1， 4-二氧六环或甲苯， 加入 2M 碳酸钠溶液和硼酸， 在催化剂双 (三苯基磷:)二氯化钯存在下， 加热至 50~100°C， 反应 3~10小时， 冷却至室温， 经后处理得到化合物式 I；
其中， R3表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
4、 根据权利要求 3所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法，其特征在于:所述的化合物式 VI与 2M碳酸钠溶液摩尔比为 1： 2~5， 化合物式 VI与硼酸的摩尔比为 1 : 1~2， 化合物式 VI与双 (三苯基磷:)二氯 化钯的摩尔比为 1 : 0.01~0.2。
5、 根据权利要求 2所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 化合物式 VI由化合物式 V制备得到
Figure imgf000025_0001
式 V 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
6、 根据权利要求 5所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 化合物式 V溶于四氢呋喃， 冷却至 -78〜- 10°C， 加入 异丙基氯化镁， 搅拌 0.5~2小时， 加入化合物 R R2、o叉Acl搅拌 0.5~2小时， 经后处理得到化合物式 VI； 其中， R2表示 C1~C10垸基。
7、 根据权利要求 5所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 化合物式 V溶于四氢呋喃， 冷却至 -78〜- 10°C， 加入 异丙基氯化镁， 搅拌 0.5~2小时， 通入二氧化碳气体约 10~30分钟， 经后 处理得到化合物式 VI；
其中， R2表示氢。
8、 根据权利要求 6所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 所述的化合物式 VI在甲醇中， 加入 1~10%摩尔比的 氢氧化钠、 氢氧化钾或甲醇钠催化醇解， 化合物式 VI中 C1~C10垸基转 化为氢。
9、 根据权利要求 6或 7所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的 制备方法，其特征在于:化合物式 V与异丙基氯化镁的摩尔比为 1： 0.8~1.2， 化合物式 与 、0入 ci或二氧化碳的摩尔比为 1 : 1~10。
10、 根据权利要求 5所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制 备方法， 其特征在于： 化合物式 V由化合物式 III与化合物 R1-X反应制 备得到
Figure imgf000026_0001
式 III 其中， R1表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基； X表示氟、 氯、 溴、 碘。
11、根据权利要求 9所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法， 其特征在于： 化合物式 III与化合物 R1-X按摩尔比 1 : 1~5混合溶 于有机溶剂， 加入无机碱或有机碱， 在 -20~100°C， 反应 0.5~12小时， 得 到 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑 (；式 V)和 1-取代 -lH-1,2,3-三氮唑 (；式 IV)的混合 比例为 2.5~10： 1 ;
R
Figure imgf000026_0002
式 IV 式 V。
12、 根据权利要求 10所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制 备方法， 其特征在于： 所述的有机溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基 乙酰胺、 N-甲基吡咯垸酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮中的一种或 两种以上任意比例的混合；所述的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸 盐， 包括碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳酸氢钠。 碳酸氢钾、 氢氧 化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡； 所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、 三乙撑二胺、 二异丙基乙胺、 N-甲基吗啡啉、 吡啶、 4-甲基吡啶、 4-二甲 胺吡啶。
13、 根据权利要求 10所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制 备方法， 其特征在于： 所述的 2-取代 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 V)和 1- 取代 -4,5-二溴 -1H-1,2,3-三氮唑 (式 IV)的混合物， 经柱层析或用 C1~C4低 级醇与水的混合溶液进行重结晶， 得到纯度 99%的 2-取代 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 V)o
14、 根据权利要求 12所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制 备方法， 其特征在于： 所述的 C1~C4低级醇包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇。 低级醇与水的比例为 1 : 0.5~20。
15、 根据权利要求 10所述的一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制 备方法， 其特征在于： 所述的化合物 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮挫 (式 III)的制 备方法如下： 将 N-溴代丁二酰亚胺或 4,5-二溴海因悬浮于水中， 在 0~50 °C下滴加 1,2,3-三氮唑 (式 II), 加毕， 0~50°C下继续反应 1~5小时， 过滤， 水洗， <40°C干燥
Figure imgf000027_0001
式 II。
16、 根据权利要求 15所述的一种 2-取代 -2Η-1,2,3-三氮唑衍生物的制 备方法， 其特征在于： 所述的 N-溴代丁二酰亚胺与 1,2,3-三氮唑的摩尔比 0.8-1.2： 1，所述的 4,5-二溴海因与 1,2,3-三氮唑的摩尔比为 0.5~1.0： 1。
PCT/CN2011/001101 2011-06-20 2011-07-04 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法 WO2012174685A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110166067.9A CN102408385B (zh) 2011-06-20 2011-06-20 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN201110166067.9 2011-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012174685A1 true WO2012174685A1 (zh) 2012-12-27

Family

ID=45910775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/001101 WO2012174685A1 (zh) 2011-06-20 2011-07-04 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102408385B (zh)
WO (1) WO2012174685A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12043626B2 (en) 2021-10-01 2024-07-23 Nuvalent, Inc. Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
US12054498B2 (en) 2020-05-05 2024-08-06 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
US12275742B2 (en) 2020-05-05 2025-04-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102786485B (zh) * 2012-08-24 2014-11-26 雅本化学股份有限公司 2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法
CN103073513B (zh) * 2012-12-14 2015-12-02 雅本化学股份有限公司 1-取代-5-氯-2h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法
CN103058940B (zh) * 2012-12-14 2015-12-23 雅本化学股份有限公司 1-取代-4-溴-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法
AU2019261274B2 (en) 2018-04-23 2021-10-28 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of preparing regioselective N-alkyl triazoles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1289326A (zh) * 1998-02-27 2001-03-28 辉瑞产品公司 用于治疗局部缺血的n－[(取代的五元二氮杂或三氮杂二不饱和环)羰基]胍衍生物
CN101389625A (zh) * 2006-02-27 2009-03-18 先正达有限公司 具有除草作用的异唑啉化合物
CN101687860A (zh) * 2007-04-23 2010-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗疼痛的新颖n-（8-杂芳基四氢萘-2-基）或n-（5-杂芳基色满-3-基）甲酰胺衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1289326A (zh) * 1998-02-27 2001-03-28 辉瑞产品公司 用于治疗局部缺血的n－[(取代的五元二氮杂或三氮杂二不饱和环)羰基]胍衍生物
CN101389625A (zh) * 2006-02-27 2009-03-18 先正达有限公司 具有除草作用的异唑啉化合物
CN101687860A (zh) * 2007-04-23 2010-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗疼痛的新颖n-（8-杂芳基四氢萘-2-基）或n-（5-杂芳基色满-3-基）甲酰胺衍生物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12054498B2 (en) 2020-05-05 2024-08-06 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
US12275742B2 (en) 2020-05-05 2025-04-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
US12043626B2 (en) 2021-10-01 2024-07-23 Nuvalent, Inc. Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN102408385A (zh) 2012-04-11
CN102408385B (zh) 2014-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012174685A1 (zh) 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法
JP6108112B2 (ja) 改良されたルフィナミド調製プロセス
EA010633B1 (ru) Новые бензальдоксимы, способ получения бензальдоксимов и его применение
JP2002338516A (ja) ２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法
JP4936895B2 (ja) フルオロメチル−置換された複素環
JP6732744B2 (ja) ルテニウム触媒作用によるアゾベンゾール類からのビフェニルアミン類の製造方法
JP7426481B2 (ja) ３－ｎ－シクロプロピルメチル－２－フルオロベンズアミド系化合物、およびその調製方法と使用
WO2010122794A1 (ja) ピラジンカルボン酸誘導体の製造方法及びその中間体
JP2008088172A (ja) フェニルテトラゾール化合物の製法
CN112390725A (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
CN111825653A (zh) 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途
JP7237385B2 (ja) ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成
KR102246226B1 (ko) 로잘탄 대사체 exp-3174의 제조방법
JP2005502701A (ja) ３−ブロモメチル安息香酸の製造方法
US7238719B2 (en) Process for producing 1,2,3-Triazole compounds
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物
JP4510805B2 (ja) ２−クロロメチル−６−メチル安息香酸エステルの合成
JP2008533099A (ja) ５−ハロ−２，４，６−トリフルオロイソフタル酸の製造方法
BR112020019277B1 (pt) Processo para produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos, e seus intermediários
WO2002064554A1 (fr) Derive cyanothioacetamide et procede de production associe
JPH0543554A (ja) ３，５−ジクロロピラゾール−４−カルボン酸エステル類の製造法
JP2004331554A (ja) フタラジンの製造方法
WO2017126197A1 (ja) ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法
JP2004075616A (ja) ４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造方法
JP2018154611A (ja) Ｎ−保護サルタン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11868156

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11868156

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1