JP3086310B2

JP3086310B2 - ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩の製造法

Info

Publication number: JP3086310B2
Application number: JP03311507A
Authority: JP
Inventors: 太喜広稲場; 隆恒竹野; 秀嘉長木; 稔山田; 海秀桃井
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1991-10-31
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 2000-09-11
Anticipated expiration: 2015-09-11
Also published as: JPH05125072A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症剤として有用な
３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキル
スルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
誘導体またはその塩の工業的製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗炎症剤として有用な３−アシルアミノ
−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその
塩の製造法は、特開平2-49778号公報に開示されてい
る。しかし、該公報記載の種々の方法は、低収率の工程
を含むなど、特に４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの
３位にアシルアミノ基を導入した化合物の工業的製造法
としては十分でなかった。また、それらの方法の中で、
中間体である、Ｎ−アシルアミノメチル＝２−ヒドロキ
シ−４−低級アルキルスルホニルアミノ−５−フェノキ
シフェニル＝ケトンを環形成化反応に付すことにより上
記目的化合物を得る方法が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、３
−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルス
ルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘
導体またはその塩を、高収率で得る工業的製造法の開発
が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、特開平2-
49778号公報に開示の製造法の中で、ー般式［５］

【化７】「式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を；Ｒ²は、低級アルキル基を；Ｒ³は、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアシル基を、それぞれ
示す。」で表わされる化合物またはその塩を、環形成化
反応に付し、目的とする一般式［６］

【化８】「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同様の
意味を有する。」で表わされる３−アシルアミノ−６−
フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩を得
る方法が工業的に有利な方法であると考え、一般式
［５］の化合物またはその塩の製造法を種々検討した。

【０００５】その結果、

【式１】「式中、Ｘは、ハロゲン原子を；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ
³は、それぞれ上記と同様の意味を有する。」で示され
る方法により、一般式［５］の化合物またはその塩が高
収率で得られ、得られた一般式［５］の化合物またはそ
の塩を自体公知の環形成化反応に付すことで、３−アシ
ルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニ
ルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体ま
たはその塩が、高収率で工業的に有利に製造することが
できることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に断わらない限り、ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子など
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、te
rt-ブチルおよびペンチルなどのＣ₁〜₅アルキル基を；
アシル基とは、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プ
ロピオニルおよびブチリルなどのＣ₂〜₈アルカノイル基
をそれぞれ意味する。

【０００７】本発明は以下の製造ルートで示される。

【式２】「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、それぞれ上記と同
様の意味を有する。」

【０００８】一般式［３］の化合物の塩としては、塩酸
および硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸のようなカルボ
ン酸との塩；p-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸
との塩が挙げられる。一般式［５］および［６］の化合
物の塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチル
アミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；並びにリ
ジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げ
られる。

【０００９】つぎに、本発明を前記製造ルートにしたが
って、詳細に説明する。 (1)一般式［１］の化合物を、溶媒中、ハロゲン化剤と
反応させることにより、一般式［２］の化合物を得るこ
とができる。この反応に使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されない
が、たとえば、メタノールおよびエタノールなどのアル
コール類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類；；並びにジオキサンのよ
うなエーテル類などが挙げられ、これらは適宜混合して
用いてもよい。この反応に使用されるハロゲン化剤とし
ては、たとえば、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ピ
リジニウムハイドロブロミドパーブロミドおよびベン
ジルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどが挙げ
らる。この反応は、塩化水素および臭化水素などのハロ
ゲン化水素ガスの存在下に行うことが好ましい。ハロゲ
ン化剤の使用量は、一般式［１］の化合物に対し0.1〜3
0倍モルである。この反応の反応温度および反応時間
は、通常、−20〜40℃で、0.5〜10時間である。一般式
［１］の化合物は、たとえば、特開平2-49778号に記載
の方法で製造すればよい。

【００１０】(2)一般式［２］の化合物をアミノ化反応
に付すことにより、一般式［３］の化合物を得ることが
できる。アミノ化反応としては、一般式［２］の化合物
を、たとえば、a)ヘキサメチレンテトラミンと反応させ
た後、加水分解を行う、b)アジ化ナトリウムのようなア
ジド化試薬と反応させた後、還元させる、c)フタルイミ
ドのカリウム塩のようなイミドのアルカリ金属塩と反応
させた後、加水分解を行う、d)アンモニアガスと反応さ
せる、などの種々のアミノ化反応が挙げられる。これら
の内、特にa)のヘキサメチレンテトラミンと反応させた
後、加水分解を行うアミノ化反応が好ましく、以下この
反応について具体的に説明する。

【００１１】この反応は、溶媒中で行われる。使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよび
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ジオキサンのようなエーテル類；アセトンようなケトン
類；酢酸エチルのようなエステル類；並びにアセトニト
リルのようなニトリル類などが挙げられ、これらは適宜
混合して用いてもよい。ヘキサメチレンテトラミンの使
用量は、一般式［２］の化合物に対し0.9〜1.3倍モルで
ある。この反応の反応温度および反応時間は、通常、20
〜40℃で、0.5〜24時間である。また、この反応を実施
するにあたり、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム
などを反応促進剤として添加してもよく、添加量は、一
般式［２］の化合物に対し0.1〜1.5倍モルである。つい
で、酸の存在下、加水分解を行うことにより、一般式
［３］の化合物の塩を得ることができる。この加水分解
に使用される酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸
および硫酸などの鉱酸類；p-トルエンスルホン酸および
メタンスルホン酸などのスルホン酸類；シュウ酸のよう
な有機カルボン酸などが挙げられる。この加水分解の反
応温度および反応時間は、通常、10〜50℃で、1〜24時
間である。なお、得られた一般式［３］の化合物の塩
を、他の酸により、一般式［３］の化合物の別の塩に変
換してもよい。

【００１２】(3)一般式［３］の化合物の塩を、溶媒
中、脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［４］の化
合物またはその反応性誘導体と反応させることにより、
一般式［５］の化合物またはその塩を得ることができ
る。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル
類；アセトンのようなケトン類；酢酸エチルのようなエ
ステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；並びに
水が挙げられ、これらは適宜混合して用いてもよい。一
般式［４］の化合物として、具体的には、たとえば、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸などのカルボン酸が
挙げられる。また、一般式［４］の化合物のの反応性誘
導体としては、活性エステル、酸塩化物、活性酸アミ
ド、酸無水物および混合酸無水物などが挙げられ、具体
的には、たとえば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩化アセチ
ル、塩化プロピオニル、ギ酸と酢酸との混合酸無水物、
ギ酸とメタンスルホン酸との混合酸無水物などが挙げら
れる。一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体の
使用量は、一般式［３］の化合物の塩に対し、1〜5倍モ
ルである。この反応の反応温度および反応時間は、通
常、−30〜30℃で、0.5〜10時間である。この反応にお
いて、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、たとえ
ば、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基；
炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩
類；ギ酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムなどのカルボ
ン酸の塩類；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリが挙げられる。脱酸剤の使用
量は、一般式［４］の化合物の塩に対し、1〜1.5倍モル
である。

【００１３】(4)一般式［５］の化合物またはその塩を
環形成化反応に付すことにより、一般式［６］の化合物
またはその塩を得ることができる。この環形成化反応に
は環化縮合剤が用いられるが、その環化縮合剤として
は、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
低級アルキルアセタール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジシクロヘキシルアセタール；オルトギ酸メチルもし
くはオルトギ酸エチルなどのオルトギ酸エステルとピリ
ジンまたは無水酢酸との組み合せ；オキシ塩化リンと
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの組合せによるビルス
マイヤー試薬；およびギ酸と酢酸との混合酸無水物とギ
酸ナトリウムとの組合せなどが挙げられ、これらは、反
応系内で調製して用いてもよい。この反応は溶媒中で行
うこともでき、使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；
メタノ−ルのようなアルコ−ル類；塩化メチレンのよう
なハロゲン化炭化水素類；ジオキサンおよびテトラヒド
ロフランなどのエ−テル類；酢酸メチルおよび酢酸エチ
ルなどのエステル類；並びにアセトニトリルのようなニ
トリル類が挙げられる。また、環化縮合剤を過剰量用い
ることによって、溶媒兼用とすることもできる。この反
応において、副反応を抑制するために、氷酢酸などを添
加してもよい。環化縮合剤の使用量は、一般式［５］の
化合物またはその塩に対し、1〜10倍モルである。この
反応の反応温度および反応時間は、通常、−30〜150
℃、好ましくは10〜100℃で、1〜24時間である。

【００１４】上記した製造法における一般式［１］およ
び［２］の化合物；一般式［３］の化合物の塩；一般式
［５］および［６］またはそれらの塩において、異性体
（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、これらの全ての異性体を使用する
ことができ、また、全ての水和物、溶媒和物および種々
の結晶形を使用することができる。このようにして得ら
れた本発明の各一般式の化合物またはその塩は、抽出、
晶出、再結晶およびカラム分離などの常法にしたがっ
て、単離精製することができる。

【実施例】

【００１５】つぎに、本発明を実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
ＩＲにおける波数は、カルボニルの吸収を示し、表およ
び文中の［］は、再結晶溶媒を示す。

【００１６】実施例１塩化水素11gを含むメタノール45mlと塩化メチレン160ml
の混合液に、メチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルスル
ホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン10gを
溶解させ、−10℃に冷却する。この溶液に、−10〜−5
℃を保って、攪拌下、臭素5.5gを1時間を要して滴下す
る。同温度で、さらに2時間攪拌した後、反応混合物を
チオ硫酸ナトリウム3.5gの水溶液70ml中に注ぐ。これを
25〜30℃に昇温させた後、有機層を分取し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた固体を少量の塩化メチレンで洗浄した後、
乾燥させれば、（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニ
ルアミノ−５−フェノキシ）フェナシルブロミド11.4g
（収率91.9%）を得る。融点；165-166℃ IR(KBr)cm^-1；1641 NMR(CDCl₃)δ値；3.11(3H,s),4.17(2H,s),6.90-7.56(8
H,m),11.85(1H,s)

【００１７】同様にして、表１に示す化合物を得る。な
お、表１におけるＲ¹およびＲ²は、それぞれつぎの式

【化９】で表わされる化合物の置換基を示す。

【００１８】

【表１】

【００１９】実施例２塩化メチレン300mlに、（２−ヒドロキシ−４−メチル
スルホニルアミノ−５−フェノキシ）フェナシルブロミ
ド10gを溶解させ、この溶液にヘキサメチレンテトラミ
ン3.85gを添加し、25〜30℃で2時間攪拌する。析出晶を
濾取し、塩化メチレン30mlで洗浄した後、乾燥させれ
ば、（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−
５−フェノキシ）フェナシルヘキサメチレンテトラモ
ニウムブロミド12.8g（収率94.8%）を得る。融点；176-177℃ IR(KBr)cm^-1；1652 NMR(DMSO-d₆)δ値；3.13(3H,s),4.58(8H,bs),5.40(6H,b
s),6.90-7.55(7H,m),9.70(1H,bs),11.20(1H,bs)

【００２０】同様にして、表２に示す化合物を得る。な
お、表２におけるＲ¹およびＲ²は、それぞれつぎの式

【化１０】で表わされる化合物の置換基を示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】実施例３メタノール40mlと水6.74mlの混合液に、63.2%硫酸8.86g
を滴下する。これに（２−ヒドロキシ−４−メチルスル
ホニルアミノ−５−フェノキシ）フェナシルヘキサメチ
レンテトラモニウムブロミド10gを加え、30℃を保っ
て5時間攪拌する。さらに、10〜15℃を保って2時間攪拌
した後、析出晶を濾取する。水およびアセトニトリルで
順次洗浄した後、乾燥させれば、アミノメチル＝２−ヒ
ドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキ
シフェニル＝ケトンの1/2硫酸塩6.35g（収率89.1%）を
得る。融点；225-226℃ IR(KBr)cm^-1；1648 NMR(CF₃CO₂D)δ値；3.32(3H,s),4.65(2H,s),6.98-7.57
(7H,m),11.28(5H,bs)

【００２３】同様にして、表３に示す化合物を得る。な
お、表３におけるＲ¹およびＲ²は、それぞれつぎの式

【化１１】で表わされる化合物の置換基を示す。

【００２４】

【表３】

【００２５】実施例４ 98%ギ酸5.1gに無水酢酸4.5gを添加後、40〜45℃を保っ
て2時間攪拌する（Ａ液）。一方、アセトニトリル40ml
に、アミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルスルホ
ニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトンの1/2硫
酸塩10gを添加し、−10℃まで冷却する。この懸濁液に
先に調製したＡ液を加え、ついで、攪拌下、トリエチル
アミン3.67gを30分を要して滴下する。0℃を保って2時
間攪拌した後、水100mlを加え5〜10℃で3時間攪拌す
る。析出晶を濾取し、水およびイソプロパノールで順次
洗浄した後、乾燥させれば、ホルミルアミノメチル＝２
−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェ
ノキシフェニル＝ケトン8.22g（収率87.0%）を得る。融点；173-174.5℃ IR(KBr)cm^-1；1664,1639 NMR(DMSOーd₆)δ値；3.09(3H,s),4.55(2H,d,J=5.4Hz),6.
90-7.50(7H,m),8.13(1H,s),8.15(1H,t,J=5.4Hz),9.68(1
H,S),11.22(1H,s)

【００２６】同様にして、表４に示す化合物を得る。な
お、表４におけるＲ¹は、つぎの式

【化１２】で表わされる化合物の置換基を示す。

【００２７】

【表４】

【００２８】実施例５無水酢酸とアミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチル
スルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトンの
1/2硫酸塩を用い、実施例４と同様にして、アセチルア
ミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルア
ミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトンを得る。融点；191-192℃［エタノール］ IR(KBr)cm^-1；1677,1645 NMR(DMSO-d₆)δ値；1.87(3H,s),3.08(3H,s),4.45(2H,d,
J=5.8Hz),6.89-7.50(7H,m),8.01(1H,t,J=5.8Hz),9.67(1
H,s),11.27(1H,s)

【００２９】実施例６Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlにＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール40.9gを加え、10〜1
5℃に冷却する。これに氷酢酸8.24gおよびホルミルアミ
ノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミ
ノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン50.0gを順次加
え、15〜20℃で5時間攪拌する。反応懸濁液に塩化メチ
レン250mlを加えて、均一に溶解させた液を、水500mlに
滴下する。pHを5.0に調整し、析出晶を濾取する。得ら
れた析出晶を塩化メチレン、水およびエタノールで順次
洗浄した後、乾燥させる。ついで、得られた結晶を水酸
化カリウム7.1gを用い、含水アセトンに溶解させた後、
2N塩酸で中和し、結晶を濾取する。得られた結晶を水で
洗浄した後、乾燥させれば、３−ホルミルアミノ−７−
メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン44.4g（収率86.4%）を得る。融点；236ー238℃ IR(KBr)cm^-1；1680,1615 NMR(DMSO-d₆)δ値；3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.35
(1H,s),7.72(1H,s),8.36(1H,s),9.28(1H,s),9.79(1H,
s),10.04(1H,s)

【００３０】同様にして、つぎの化合物および表５に示
す化合物を得る。３−アセチルアミノ−７−メチルスル
ホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４ーオン融点；254ー256℃ IR(KBr)cm^-1；1665,1615 NMR(DMSO-d₆)δ値；2.12(3H,s),3.22(3H,s),7.05-7.61
(5H,m),7.35(1H,s),7.71(1H,s),9.18(1H,s),9.18(1H,
s),9.99(1H,s) なお、表５におけるＲ¹は、つぎの式

【化１３】で表わされる化合物の置換基を示す。

【００３１】

【表５】

【００３２】

【発明の効果】本発明方法によれば、抗炎症剤として有
用な３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アル
キルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン誘導体またはその塩を、高収率で工業的に有利に製
造することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平２−49778（ＪＰ，Ａ) 特開平５−97840（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/22 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】(1)ー般式【化１】「式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を；Ｒ²は、低級アルキル基を、それぞれ示
す。」で表わされるベンゼン誘導体にハロゲン化剤を反
応させ、一般式【化２】「式中、Ｘは、ハロゲン原子を；Ｒ¹およびＲ²は、それ
ぞれ上記と同様の意味を有する。」で表わされる化合物
とし、ついで、この化合物をアミノ化反応に付し、一般
式、【化３】「式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ上記と同様の意味を
有する。」で表わされる化合物の塩とし、この化合物の
塩に一般式、【化４】「式中、Ｒ³は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基を示す。」で表わされる化合物またはその反応
性誘導体を反応させ、一般式【化５】「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同様の
意味を有する。」で表わされる化合物またはその塩と
し、ついで、この化合物またはその塩を環形成化反応に
付すことを特徴とする一般式【化６】「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同様の
意味を有する。」で表わされる３−アシルアミノ−６−
フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩の製
造法。