JP7553689B2 - フェニルイソオキサゾリン系化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、有機合成分野に属し、具体的には、フェニルイソオキサゾリン系化合物の製造方法に関する。
特許ＷＯ２０１６０９５７６８には、式Iで表されるフェニルイソオキサゾリン系化合物が開示されている。
式Iの化合物は、良好な除草活性を有し、ヒエ、エノコログサ、タマガヤツリ、ミズガヤツリ、オヒシバ、コブナグサ、イチビ、ヒャクニチソウ、アオゲイトウ、スベリヒユ、オナモミ、イヌホオズキ、エビスグサ、ギンセンカ、ツルマメなどの雑草を効果的に制御することができ、低用量下でも非常に良い除草効果を得ることができるため、農業では除草剤として使用できる。特許ＷＯ２０１６０９５７６８およびＣＮ１０８５７００４１にもこの化合物の製造が開示されているが、いずれもイソオキサゾリン環を合成した後、ウラシル環を合成する。
このような合成方法には、先に合成したイソオキサゾリン環の安定性が低く、ウラシル閉環時の温度およびアルカリ度に対する要求が比較的高く、副生成物が生じやすく、反応時間が長く、収率が低いなどの欠点がある。
本発明の目的は、原料が低下で入手しやすく、合成プロセスが簡単なフェニルイソオキサゾリン系化合物の製造方法を提供することにある。
上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的手段を採用する。
フェニルイソオキサゾリン系化合物の合成方法であって、
２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリンおよびクロロホルメート系化合物を原料として反応させ、ウレタン系化合物を生成するステップ１）と、
ステップ１）で生成したウレタンとトリフルオロアミノクロトネートとを反応させた後、メチル化試薬でメチル化してウラシルを得るステップ２）と、
ステップ２）で生成したウラシルを酸化またはジハロゲン化加水分解してウラシルベンズアルデヒドを得るステップ３）と、
ステップ３）で生成したウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてウラシルベンズアルデヒドオキシムを得るステップ４）と、
ステップ４）で生成したウラシルベンズアルデヒドオキシムをＮＣＳで塩素化した後、アルケン系化合物と閉環してフェニルイソオキサゾリン化合物を得るステップ５）と、
を含む、合成方法。
２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリンおよびクロロホルメート系化合物を原料として反応させ、ウレタン系化合物を生成するステップ１）と、
ステップ１）で生成したウレタンとトリフルオロアミノクロトネートとを反応させた後、メチル化試薬でメチル化してウラシルを得るステップ２）と、
ステップ２）で生成したウラシルを酸化またはジハロゲン化加水分解してウラシルベンズアルデヒドを得るステップ３）と、
ステップ３）で生成したウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてウラシルベンズアルデヒドオキシムを得るステップ４）と、
ステップ４）で生成したウラシルベンズアルデヒドオキシムをＮＣＳで塩素化した後、アルケン系化合物と閉環してフェニルイソオキサゾリン化合物を得るステップ５）と、
を含む、合成方法。
合成経路は、下式である。
（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、フェニル、４－ニトロフェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルオキシＣ２－Ｃ３アルキル、および非置換もしくは１－４個の置換基で置換されたベンジル、フリルメチレン、テトラヒドロフリルンメチレンから選択され、前記１－４個の置換基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルチオＣ２－Ｃ４アルキルカルボニル、および非置換もしくは１－４個の置換基で置換されたフェニルＣ１－Ｃ２アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ１－Ｃ２アルキルカルボニル、フェニルＣ２－Ｃ４アルケニルカルボニル、フェノキシＣ１－Ｃ２アルキルカルボニル、チオフェンカルボニル、ピラゾールカルボニル、キノリンカルボニルから選択され、前記１－４個の置換基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルまたは１－４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシもしくはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシで独立して置換されたフェノキシから選択される。）
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルオキシＣ２－Ｃ３アルキル、および非置換もしくは１－４個の置換基で置換されたベンジル、フリルメチレン、テトラヒドロフリルンメチレンから選択され、前記１－４個の置換基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルチオＣ２－Ｃ４アルキルカルボニル、および非置換もしくは１－４個の置換基で置換されたフェニルＣ１－Ｃ２アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ１－Ｃ２アルキルカルボニル、フェニルＣ２－Ｃ４アルケニルカルボニル、フェノキシＣ１－Ｃ２アルキルカルボニル、チオフェンカルボニル、ピラゾールカルボニル、キノリンカルボニルから選択され、前記１－４個の置換基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルまたは１－４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシもしくはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシで独立して置換されたフェノキシから選択される。）
さらに、式IＩおよびＶＩＩ中、
Ｒ１は、メチル、エチル、フェニル、４－ニトロフェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルオキシＣ２－Ｃ３アルキル、ベンジル、フリルンメチレンまたはテトラヒドロフリルンメチレンから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニルから選択される。
Ｒ１は、メチル、エチル、フェニル、４－ニトロフェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルオキシＣ２－Ｃ３アルキル、ベンジル、フリルンメチレンまたはテトラヒドロフリルンメチレンから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニルから選択される。
さらに、式IＩおよびＶＩＩ中、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルオキシＣ２－Ｃ３アルキル、ベンジル、フリルンメチレンまたはテトラヒドロフリルンメチレンから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニルから選択される。
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ４またはＣＨ２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルオキシＣ２－Ｃ３アルキル、ベンジル、フリルンメチレンまたはテトラヒドロフリルンメチレンから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニルから選択される。
好ましくは、式IＩおよびＶＩＩ中、
Ｒ１は、エチルであり、
Ｒ２は、水素、シアノ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルまたはＣＯ２Ｒ４から選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、アリル、プロパルギル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルカルボニルオキシエチル、２－テトラヒドロフリルンメチレンまたは３－テトラヒドロフリルンメチレンから選択される。
Ｒ１は、エチルであり、
Ｒ２は、水素、シアノ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルまたはＣＯ２Ｒ４から選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロエチル、アリル、プロパルギル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルカルボニルオキシエチル、２－テトラヒドロフリルンメチレンまたは３－テトラヒドロフリルンメチレンから選択される。
さらに、前記ステップ１）において、２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン（Ｉ）を溶媒中、アルカリ性条件下で６０－１００℃に加熱し、クロロホルメート系化合物を滴下した後、１－４ｈ反応させ、ウレタン系化合物（ＩＩ）を生成し、ここで、２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン（Ｉ）と、アルカリと、クロロホルメート系化合物とのモル比は１：（１－４）：（１－２）である。
前記ステップ２）において、ステップ１）で得られた生成物であるウレタン系化合物（ＩＩ）およびトリフルオロアミノクロトネートを溶媒中、アルカリ性条件、触媒の存在下、１００－１４０℃で３－８時間反応させ、反応後、室温に降温し、メチル化試薬を加え、アルカリを追加し、２０－８０℃で２－８時間反応させることでウラシル（ＩＩＩ）が得られる。
ここで、ウレタン（ＩＩ）と、トリフルオロアミノクロトネートと、アルカリと、触媒と、メチル化試薬とのモル比は１：（１－１．２）：（１．５－３）：（０．０１－０．１）：（１－２）である。
ここで、ウレタン（ＩＩ）と、トリフルオロアミノクロトネートと、アルカリと、触媒と、メチル化試薬とのモル比は１：（１－１．２）：（１．５－３）：（０．０１－０．１）：（１－２）である。
前記ステップ３）において、ステップ２）で得られたウラシル（ＩＩＩ）、ハロゲン化試薬、溶媒、触媒を混合し、５０－１５０℃で２－１０時間反応させ、反応後、室温に降温し、抽出して有機相を収集し、減圧蒸留してジハロゲン化物が得られ、酸を加えて加水分解し、５０－１００℃で４－１２時間反応させ、減圧蒸留し、反応系のｐＨを中性に中和し、濾過してウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）が得られ、
ここで、ウラシル（ＩＩＩ）と、ハロゲン化試薬と、触媒と、酸とのモル比は１：（２．５－３．５）：（０．０１－０．１）：（１０－３０）である。
ここで、ウラシル（ＩＩＩ）と、ハロゲン化試薬と、触媒と、酸とのモル比は１：（２．５－３．５）：（０．０１－０．１）：（１０－３０）である。
前記ステップ４）において、ウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）と塩酸ヒドロキシルアミンをアルコール中、室温下で１－６時間反応させ、濾過してウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）が得られ、ここで、ウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）と、塩酸ヒドロキシルアミンとのモル比は１：（１－１．５）である。
前記ステップ５）において、ステップ４）で得られたウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）を溶媒に加え、２０－４０℃でハロゲン化試薬を加え、この温度下で１－２時間反応させ、０－１５℃に降温し、この温度下でアルケン系化合物（ＶＩ）およびアルカリを加え、１－４時間保持し、反応物を抽出して層分離し、有機相を洗浄した後、減圧蒸留して製品フェニルイソオキサゾリン化合物（ＶＩＩ）が得られ、
ここで、ウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）と、ハロゲン化試薬と、アルケン系化合物（ＶＩ）と、アルカリとのモル比は１：（１－１．５）：１：（１－２）である。
ここで、ウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）と、ハロゲン化試薬と、アルケン系化合物（ＶＩ）と、アルカリとのモル比は１：（１－１．５）：１：（１－２）である。
前記ステップ１）において、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、２－ブタノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどから選択される。前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ピリジンまたは４－ジメチルアミノピリジンから選択される。
好ましくは、前記ステップ１）において、前記２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン（Ｉ）と、アルカリと、クロロホルメート系化合物とのモル比は、１：（１．５～３）：（１～１．５）であり、前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチルまたは２－ブタノンから選択され、前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムから選択される。
前記ステップ２）において、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、２－ブタノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドから選択される１種または２種である。前記アルカリ環境および追加されるアルカリは、いずれも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ピリジンまたは４－ジメチルアミノピリジンから選択される。前記触媒は、ポリエーテル類相間移動触媒、環状クラウンエーテル類相間移動触媒、第四級アンモニウム塩類相間移動触媒、第三級アミン類相間移動触媒、第四級アンモニウム塩基類相間移動触媒、第四級ホスホニウム塩類相間移動触媒から選択される１種または２種である。前記メチル化試薬は、ヨードメタン、硫酸ジメチルまたはクロロメタンから選択される。
好ましくは、前記ステップ２）において、精留装置を用いて反応中の水分および低沸点溶媒を分離することができる。前記ウレタン（ＩＩ）と、トリフルオロアミノクロトネートと、アルカリとのモル比は、１：（１～１．１）：（１～２．５）である。前記溶媒は、アセトニトリル、２－ブタノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドから選択される１種または２種である。前記アルカリ環境および追加されるアルカリは、いずれも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムから選択される。前記触媒は、ＰＥＧ－２００、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－６００、１８－クラウン－６、１５－クラウン－５、シクロデキストリン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、塩化トリブチルメチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ピリジン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）またはトリエチレンジアミンから選択される１種または２種である。
さらに好ましくは、前記ステップ２）において、触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化トリブチルメチルアンモニウムまたはＤＢＵから選択される１種または２種である。
前記ステップ３）において、ハロゲン化試薬は、ＮＢＳ、ＮＣＳ、塩素または臭素から選択され、前記溶媒は、四塩化炭素、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはベンゼンから選択され、前記触媒は、アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルから選択され、前記酸は、塩酸、硫酸、ギ酸から選択され、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムから選択される。
好ましくは、前記ステップ３）において、ハロゲン化試薬は、ＮＢＳから選択される。前記溶媒は、四塩化炭素または１，４－ジオキサンから選択される。前記アルカリは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される。
前記ステップ４）において、アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールから選択される。
好ましくは、ステップ４）において、前記反応時間は、１～３時間である。
前記ステップ５）において、反応物を抽出して層分離し、有機相を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧蒸留して製品フェニルイソオキサゾリン化合物（ＶＩＩ）が得られる。前記ハロゲン化試薬は、ＮＢＳ、ＮＣＳ、塩素または臭素から選択される。前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンから選択される。前記溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドから選択される１種または２種である。
好ましくは、前記ステップ５）において、前記ハロゲン化試薬は、ＮＣＳまたは臭素から選択される。前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはトリエチルアミンから選択される。
好ましくは、前記ステップ５）において、前記ハロゲン化試薬は、ＮＣＳまたは臭素から選択される。前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはトリエチルアミンから選択される。
上記製造過程において、生成物の含有量は外部標準法による高速液体クロマトグラフィーによって測定される。
また、本発明で使用される原料クロロホルメート、２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン、３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチルおよびアルケン系化合物（ＶＩ）は、いずれも市販品である。
本発明は、フェニルイソオキサゾリン系化合物を合成するための中間体化合物に関する。中間体化合物の構造式は、反応式における式Ｖで表される。その置換基の選択は、上記と同様である。
本発明は、ウラシルを含むイソキサゾリン系化合物の合成における前記化合物の使用にも関する。
本発明の利点は以下の通りである。
本発明の製造方法において、まずウラシル環を合成し、最後にイソオキサゾリン環を合成し、高価なジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドを使用せず、採用される原料は入手しやすく、コストが低く、プロセスコストを効果的に減少できるとともに、本発明の方法に係る反応はいずれも通常の操作であり、操作が簡単で、工業化されやすく、反応過程に関連する中間体は比較的安定し、副生成物が生成しにくく、反応過程において一部の中間体は精製する必要がなく、そのまま次の反応に使用することができるため、工業の連続的な操作に有利であり、収率は従来技術よりも顕著に高く、総収率は３倍も高くなる。
本発明の製造方法において、まずウラシル環を合成し、最後にイソオキサゾリン環を合成し、高価なジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドを使用せず、採用される原料は入手しやすく、コストが低く、プロセスコストを効果的に減少できるとともに、本発明の方法に係る反応はいずれも通常の操作であり、操作が簡単で、工業化されやすく、反応過程に関連する中間体は比較的安定し、副生成物が生成しにくく、反応過程において一部の中間体は精製する必要がなく、そのまま次の反応に使用することができるため、工業の連続的な操作に有利であり、収率は従来技術よりも顕著に高く、総収率は３倍も高くなる。
以下、具体的な実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は、これらの例に限定されない。以下の実施例に記載の含有量、純度などの百分率は、全て質量百分率である。
実施例１：中間体Ｖの合成
２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン６３．８ｇ（０．４ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム６７．２ｇ（０．８ｍｏｌ）を順次３００ｍｌ酢酸エチルが入った反応フラスコに加え、微還流状態となるまで昇温させ、クロロギ酸エチル４８．８ｇ（０．４５ｍｏｌ）を滴下し、還流を４時間保持し、ＨＰＬＣにより完全に反応したことが確認された後、温加に冷却して水を加え、抽出して層分離し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で脱溶媒して油状物の中間体ＩＩを９４．２ｇ得た（含有量９８％（ＨＰＬＣ正規化；以下同じ））。
上記油状物および２００ｍｌアセトニトリルを２００ｍｌのＤＭＦ、５６．６ｇ（０．４１ｍｏｌ）炭酸カリウム、７５ｇ（０．４１ｍｏｌ）３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチルおよび４．９８ｇ臭化テトラブチルアンモニウム（１５．４６ｍｍｏｌ）が入った蒸留カラムと凝縮器を備えた反応フラスコに加え、還流まで昇温させ、低沸点溶媒を分離し、４時間後、ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、室温に降温した後、５６．６ｇ（０．４１ｍｏｌ）炭酸カリウムを追加し、８５．２ｇ（０．６ｍｏｌ）ヨードメタンを滴下し、室温に維持しながら６時間撹拌し、ＨＰＬＣにより完全に反応したことが確認された後、反応液を水にゆっくりと加え、３０分間撹拌し、濾過して乾燥させ、淡黄色固体の中間体ＩＩＩを１２８ｇ得た（含有量９７．８％、収率９３％（２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリンを基準）、融点１１７－１１９℃）。
６８．８ｇ（０．２ｍｏｌ）ＩＩ、７８．５ｇ（０．４４ｍｏｌ）ＮＢＳ、３．５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）アゾビスイソブチロニトリル、３００ｍｌ四塩化炭素を順次反応フラスコに加え、還流反応まで昇温させ、２時間後に１１ｇ（０．０６ｍｏｌ）および０．５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）アゾビスイソブチロニトリルを追加し、引き続き２時間反応させ、ＨＰＬＣにより完全に反応したことが確認された後、二臭化物の含有量は９１．８％、一臭化物の含有量は３．８５％であった。室温まで降温し、１ＮのＨＣｌを１００ｍｌ加え、有機相を分離し、水相に２００ｍｌジクロロメタンを加え、抽出して有機相を分離し、有機相を合わせ、減圧で脱溶媒し、１５０ｍｌの８８％ギ酸を加え、還流まで昇温させ、温度８時間保持し、溶媒を減圧留去し、慎重に水に加え、水酸化ナトリウムでｐＨを９に調節し、１５分間撹拌し、濾過して乾燥させ、淡黄色固体ＩＶを６６．７ｇ得た（含有量９４．５％、収率８９．９％、融点１７６－１７７℃）。
６６．４ｇ（０．１８ｍｏｌ）ＩＶを２００ｍｌエタノールに加え、室温で１０分間撹拌し、その後、１４．４ｇ（０．２０７ｍｏｌ）と５０ｍｌ水の混合液を滴下し、室温下で撹拌し、徐々に淡黄色の濁った液体が形成され、１時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応を停止し、静置し、濾過した後、５０ｍＬ水で洗浄し、乾燥させて淡黄色固体Ｖを６４．９ｇ得た（含有量９６．１％、収率９４．８％、融点１８２－１８５℃）。
２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン基準で、収率は７９．３％であった。
実施例２：化合物ＶＩＩ－１の合成
０．７６ｇ（２ｍｍｏｌ）ウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）を２０ｍｌジクロロメタンおよび５ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、３５℃に昇温させ、この温度下で０．２８ｇ（２．１ｍｏｌ）ＮＣＳを慎重に加え、この温度に維持しながら１時間反応させた。０～５℃降温し、０．２３ｇ（２ｍｍｏｌ）メタクリル酸エチルと０．２２ｇ（２．２ｍｏｌ）トリエチルアミンおよび５ｍｌジクロロメタンの混合液を滴下し、この温度下で１．５時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、順次１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱溶媒して淡黄色油状物０．８１ｇを得た（含有量９６．７％、収率８１．７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，内部標準ＴＭＳ，溶媒ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）。
０．７６ｇ（２ｍｍｏｌ）ウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）を２０ｍｌジクロロメタンおよび５ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、３５℃に昇温させ、この温度下で０．２８ｇ（２．１ｍｏｌ）ＮＣＳを慎重に加え、この温度に維持しながら１時間反応させた。０～５℃降温し、０．２３ｇ（２ｍｍｏｌ）メタクリル酸エチルと０．２２ｇ（２．２ｍｏｌ）トリエチルアミンおよび５ｍｌジクロロメタンの混合液を滴下し、この温度下で１．５時間反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了を監視した後、順次１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱溶媒して淡黄色油状物０．８１ｇを得た（含有量９６．７％、収率８１．７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，内部標準ＴＭＳ，溶媒ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）。
２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン基準で、総収率は６４．８％であった。
比較例１：化合物ＶＩＩ－１の調製（ＷＯ２０１６０９５７６８）
１）２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドオキシムの調製
４２ｇ（０．２０６ｍｏｌ）の２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドを２００ｍｌエタノールに溶解し、０℃に降温し、撹拌しながら１７．４ｇ（０．２５ｍｏｌ）塩酸ヒドロキシルアミンの水溶液を滴下し、その後、室温まで昇温させ、撹拌しながら反応させた。２時間後、ＴＬＣにより反応が完了したことを監視した。水に入れ、濾過して白色固体３８．３ｇ（９８％）を得た（収率８３．４％）。
４２ｇ（０．２０６ｍｏｌ）の２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドを２００ｍｌエタノールに溶解し、０℃に降温し、撹拌しながら１７．４ｇ（０．２５ｍｏｌ）塩酸ヒドロキシルアミンの水溶液を滴下し、その後、室温まで昇温させ、撹拌しながら反応させた。２時間後、ＴＬＣにより反応が完了したことを監視した。水に入れ、濾過して白色固体３８．３ｇ（９８％）を得た（収率８３．４％）。
２）３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルの調製
４３．７ｇ（０．２ｍｏｌ）２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドオキシムを１５０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、３０℃に昇温させ、この温度下で３２ｇ（０．２４ｍｏｌ）ＮＣＳをバッチで添加して淡黄色溶液を形成し、３５℃に維持しながら１時間反応させた。室温まで降温し、３００ｍｌジクロロメタンを加え、その後、１Ｎ塩酸で２回洗浄し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、ジクロロメタン溶液を０－５℃に降温し、３４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）メタクリル酸エチルと３１ｇ（０．３ｍｏｌ）トリエチルアミンの混合液を滴下し、この温度下で１時間反応させた。順次１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱溶媒後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で精製して淡黄色固体５７ｇ（９７％）を得た（収率８３．６％）。
４３．７ｇ（０．２ｍｏｌ）２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドオキシムを１５０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、３０℃に昇温させ、この温度下で３２ｇ（０．２４ｍｏｌ）ＮＣＳをバッチで添加して淡黄色溶液を形成し、３５℃に維持しながら１時間反応させた。室温まで降温し、３００ｍｌジクロロメタンを加え、その後、１Ｎ塩酸で２回洗浄し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、ジクロロメタン溶液を０－５℃に降温し、３４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）メタクリル酸エチルと３１ｇ（０．３ｍｏｌ）トリエチルアミンの混合液を滴下し、この温度下で１時間反応させた。順次１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱溶媒後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で精製して淡黄色固体５７ｇ（９７％）を得た（収率８３．６％）。
３）３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－アミノフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルの調製
５７ｇ（０．１８ｍｏｌ）３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルを３００ｍｌ酢酸エチルに溶解し、加熱しながら１６３ｇ（０．７２ｍｏｌ）塩化第一スズ二水和物をバッチで添加し、その後、還流下で８時間反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを監視した。室温に冷却し、氷水に入れ、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧蒸留して３１ｇ油状物を得た（含有量９０％、収率５１．６％）。精製せずにそのまま次の反応に用いた。
５７ｇ（０．１８ｍｏｌ）３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルを３００ｍｌ酢酸エチルに溶解し、加熱しながら１６３ｇ（０．７２ｍｏｌ）塩化第一スズ二水和物をバッチで添加し、その後、還流下で８時間反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを監視した。室温に冷却し、氷水に入れ、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧蒸留して３１ｇ油状物を得た（含有量９０％、収率５１．６％）。精製せずにそのまま次の反応に用いた。
４）２－ジメチルアミノ－４－トリフルオロメチル－６Ｈ－１，３－オキサジン－６－オンの調製
２５ｇ（０．１５ｍｏｌ）ジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドを１００ｍｌクロロホルムに加え、６０℃に昇温し、２５ｇ（０．１４ｍｏｌ）３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチルと１５ｍｌクロロホルムの混合液を滴下し、引き続き還流反応させ、溶液は淡黄色濁りから透明に徐々に変化し、４時間後に、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認された。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留して淡黄色固体３０．８ｇを得た。
２５ｇ（０．１５ｍｏｌ）ジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドを１００ｍｌクロロホルムに加え、６０℃に昇温し、２５ｇ（０．１４ｍｏｌ）３－アミノ－４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチルと１５ｍｌクロロホルムの混合液を滴下し、引き続き還流反応させ、溶液は淡黄色濁りから透明に徐々に変化し、４時間後に、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認された。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留して淡黄色固体３０．８ｇを得た。
５）３－（２－クロロ－５－（２，６－ジオキシ－４－トリフルオロメチル－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルの調製
１３．２ｇ（０．０４６ｍｏｌ）３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－アミノフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルおよび９．８ｇ（０．０４７ｍｏｌ）２－ジメチルアミノ－４－トリフルオロメチル－６Ｈ－１，３－オキサジン－６－オンを順次１００ｍｌ酢酸が入った反応フラスコに加え、還流反応まで加熱して深色溶液を形成し、この温度下で６ｈ反応させ、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、粗製品を取得し、エタノールで再結晶して白色固体１４．５ｇ（９５％）を得た（収率６４．６％）。
１３．２ｇ（０．０４６ｍｏｌ）３－（２－クロロ－４－フルオロ－５－アミノフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチルおよび９．８ｇ（０．０４７ｍｏｌ）２－ジメチルアミノ－４－トリフルオロメチル－６Ｈ－１，３－オキサジン－６－オンを順次１００ｍｌ酢酸が入った反応フラスコに加え、還流反応まで加熱して深色溶液を形成し、この温度下で６ｈ反応させ、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、粗製品を取得し、エタノールで再結晶して白色固体１４．５ｇ（９５％）を得た（収率６４．６％）。
６）化合物ＶＩＩ－１の調製
１４ｇ（０．０３１ｍｏｌ）３－（２－クロロ－５－（２，６－ジオキシ－４－トリフルオロメチル－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチル、１２．９ｇ（０．０９４ｍｏｌ）炭酸カリウムを順次１５０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが入った反応フラスコに加え、０℃に冷却し、８．９ｇ（０．０６２ｍｏｌ）ヨードメタンを滴下し、その後、室温に昇温させ、撹拌しながら６ｈ反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことが確認された後、水に入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相無水を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して１３．２ｇ油状物（９４％）を得た（収率８３．８％）。
１４ｇ（０．０３１ｍｏｌ）３－（２－クロロ－５－（２，６－ジオキシ－４－トリフルオロメチル－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボン酸エチル、１２．９ｇ（０．０９４ｍｏｌ）炭酸カリウムを順次１５０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが入った反応フラスコに加え、０℃に冷却し、８．９ｇ（０．０６２ｍｏｌ）ヨードメタンを滴下し、その後、室温に昇温させ、撹拌しながら６ｈ反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことが確認された後、水に入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相無水を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して１３．２ｇ油状物（９４％）を得た（収率８３．８％）。
２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド基準で、総収率は１９．５％であった。
上記実施例１および２に記載の方法に従って、合成実施例２におけるメタクリル酸エチルをメタクリル酸メチル、メタクリル酸イソプロピル、メタクリル酸ｎ－ブチル、メタクリル酸ｎ－プロピル、メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル、メタクリル酸２－エトキシエチル、２－（トリフルオロメチル）アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、２－メチル－１－ヘプテン、２，４－ジメチル－１－ペンテンに変更することにより、化合物ＶＩＩ－１以外の他の式ＶＩＩで表される化合物を製造することができる。他の式ＶＩＩ化合物のＮＭＲデータおよび収率を表１に示す。
また、反応式における原料の異なる置換基を変更し、上記の製造プロセスに従って製造することによって、異なる置換基を有する式Iの化合物を得ることができる。これは、本発明方法の適用の普遍性を示している。
Claims (6)
- フェニルイソオキサゾリン系化合物の合成方法であって、
合成経路は、下式であり、
Ｒ ２ は、水素、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、ＣＯ ２ Ｒ ４ またはＣＨ ２ ＯＲ ５ から選択され、
Ｒ ３ は、水素、シアノ、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキル、ＣＯ ２ Ｒ ４ またはＣＨ ２ ＯＲ ５ から選択され、
Ｒ ４ は、水素、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキル、Ｃ ３ －Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ３ －Ｃ ４ アルキニル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシＣ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルカルボニルオキシＣ ２ －Ｃ ３ アルキル、および非置換もしくは１－４個の置換基で置換されたベンジル、フリルメチレン、テトラヒドロフリルンメチレンから選択され、前記１－４個の置換基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルまたはＣ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキルから選択され、
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシカルボニル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルカルボニル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキルカルボニル、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルカルボニル、Ｃ ３ －Ｃ ６ ハロゲン化シクロアルキルカルボニル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルスルホニル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキルスルホニル、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキルアミノスルホニル、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ １ －Ｃ ２ アルキルチオＣ ２ －Ｃ ４ アルキルカルボニル、および非置換もしくは１－４個の置換基で置換されたフェニルＣ １ －Ｃ ２ アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ １ －Ｃ ２ アルキルカルボニル、フェニルＣ ２ －Ｃ ４ アルケニルカルボニル、フェノキシＣ １ －Ｃ ２ アルキルカルボニル、チオフェンカルボニル、ピラゾールカルボニル、キノリンカルボニルから選択され、前記１－４個の置換基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシカルボニル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルチオ、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキルスルホニルまたは１－４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシもしくはＣ １ －Ｃ ４ ハロゲン化アルコキシで独立して置換されたフェノキシから選択される。）
前記合成経路において、以下の合成ステップであり、
２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン（Ｉ）およびクロロホルメート系化合物を原料として反応させ、ウレタン系化合物（ＩＩ）を生成するステップ１）と、
ステップ１）で生成したウレタンとトリフルオロアミノクロトネートとを反応させた後、メチル化試薬でメチル化してウラシル（ＩＩＩ）を得るステップ２）と、
ステップ２）で生成したウラシル（ＩＩＩ）を酸化またはジハロゲン化加水分解してウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）を得るステップ３）と、
ステップ３）で生成したウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）を得るステップ４）と、
ステップ４）で生成したウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）をＮＣＳで塩素化した後、アルケン系化合物と閉環してフェニルイソオキサゾリン化合物（ＶＩＩ）を得るステップ５）と、
を含むことを特徴とする、合成方法。 - 前記ステップ１）において、２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン（Ｉ）を溶媒中、アルカリ性条件下で６０－１００℃に加熱し、クロロホルメート系化合物を滴下した後、１－４ｈ反応させ、ウレタン系化合物（ＩＩ）を生成し、ここで、２－フルオロ－４－クロロ－５－メチルアニリン（Ｉ）と、アルカリと、クロロホルメート系化合物とのモル比は１：（１－４）：（１－２）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
- 前記ステップ２）において、ステップ１）で得られた生成物であるウレタン系化合物（ＩＩ）およびトリフルオロアミノクロトネートを溶媒中、アルカリ性条件、触媒の存在下、１００－１４０℃で３－８時間反応させ、反応後、室温に降温し、メチル化試薬を加え、アルカリを追加し、２０－８０℃で２－８時間反応させることでウラシル（ＩＩＩ）が得られ、
ここで、ウレタン（ＩＩ）と、トリフルオロアミノクロトネートと、アルカリと、触媒と、メチル化試薬とのモル比は１：（１－１．２）：（１．５－３）：（０．０１－０．１）：（１－２）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。 - 前記ステップ３）において、ステップ２）で得られたウラシル（ＩＩＩ）、ハロゲン化試薬、溶媒、触媒を混合し、５０－１５０℃で２－１０時間反応させ、反応後、室温に降温し、抽出して有機相を収集し、減圧蒸留してジハロゲン化物が得られ、酸を加えて加水分解し、５０－１００℃で４－１２時間反応させ、減圧蒸留し、反応系のｐＨを中性に中和し、濾過してウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）が得られ、
ここで、ウラシル（ＩＩＩ）と、ハロゲン化試薬と、触媒と、酸とのモル比は１：（２．５－３．５）：（０．０１－０．１）：（１０－３０）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。 - 前記ステップ４）において、ウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）と塩酸ヒドロキシルアミンをアルコール中、室温下で１－６時間反応させ、濾過してウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）が得られ、ここで、ウラシルベンズアルデヒド（ＩＶ）と、塩酸ヒドロキシルアミンとのモル比は１：（１－１．５）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
- 前記ステップ５）において、ステップ４）で得られたウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）を溶媒に加え、２０－４０℃でハロゲン化試薬を加え、この温度下で０．５－２時間反応させ、０－１５℃に降温し、この温度下でアルケン系化合物（ＶＩ）およびアルカリを加え、１－４時間保持し、反応物を抽出して層分離し、有機相を洗浄した後、減圧蒸留して製品フェニルイソオキサゾリン化合物（ＶＩＩ）が得られ、
ここで、ウラシルベンズアルデヒドオキシム（Ｖ）と、ハロゲン化試薬と、アルケン系化合物（ＶＩ）と、アルカリとのモル比は１：（１－１．５）：１：（１－２）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
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