JP5458528B2 - 光学活性ビフェニルリン酸誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規光学活性ビフェニルリン酸誘導体及びその用途に関する。

有機触媒反応においては、近年、金属触媒を用いない反応が注目されている。特に不斉有機触媒反応において、これまで用いられていた金属触媒は、不安定であるため取り扱いに注意が必要で、さらに高価であるという難点がある。これに対し、有機触媒は安価で、水や酸素にも安定であること等から大きな利点を有する。さらに、金属触媒を用いた場合には製品への金属混入の問題があり、特に、医薬中間体製造などの分野においては大きな問題となっていた。この金属の混入の問題についても、有機触媒を用いることにより解決されるため、有機触媒はこれまでの金属触媒に代わる新しい触媒として非常に期待されている。

このような有機触媒として、光学活性なリン酸触媒であるビナフチル型の光学活性リン酸化合物が、本発明者らにより開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、多様な不斉反応の触媒として用いるためには、反応に必要な修飾等の容易さにおいて、より優れた触媒の開発が求められていた。
即ち、ビナフチル型の光学活性リン酸化合物には、本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体のようなベンジル位がないため、反応性が低く、修飾の多様性において不利である。また、ビナフチル型の光学活性リン酸化合物は、分子量が大きいために必ずしも工業的に適したものとはいえず、より分子量の小さい化合物からなる触媒の開発も求められていた。

ビナフチル型以外の光学活性リン酸化化合物が開示された例としては、光学活性なビフェノールを得る目的で、ラセミのビフェニルリン酸へシンコナアルカロイドを作用させて光学分割する際の中間体としてビフェニルリン酸化合物が記載されている（ここで用いているビフェニルリン酸は５，５’位がメチル基で置換されている。）のみであり（例えば、非特許文献２、特許文献１参照）、不斉反応の触媒としてこれを用いた例はない。

また、ビフェニル骨格ならびにビナフチル骨格を持たない光学活性リン酸誘導体の例として、光学活性な酒石酸（ＴＡＤＤＯＬ）から誘導した光学活性リン酸化合物（非特許文献３）やビフェナンスロール（ＶＡＰＯＬ）から誘導した光学活性リン酸化合物（非特許文献４）が知られているが、ビナフチル骨格を持つ光学活性リン酸誘導体に比べ、不斉反応に利用した例が非常に少ない。酒石酸から誘導した光学活性リン酸化合物は、グリニヤ反応により化合物の修飾を行うが、グリニヤ反応に適さない基質は使うことができない。また、ビフェナンスロール（ＶＡＰＯＬ）から誘導した光学活性リン酸化合物は、構造上、修飾できる場所がない。

また、光学活性リン化合物を遷移金属との錯体として、不斉反応触媒として用いた例はある（例えば、特許文献２参照）が、金属を含まない光学活性リン化合物のみでは反応を進行させることはできていない。
ＷＯ２００２−０４０４９１号公報 特開２００３−１７６２９３号公報 Ｔ．Ａｋｉｙａｍａ；Ｊ．Ｉｔｏｈ；Ｋ．Ｙｏｋｏｔａ；Ｋ．Ｆｕｃｈｉｂｅ；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，１５６６（２００４） ＪｏｈｎＢ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ；ＤａｎｉｅｌＳ．Ｌａ；ＤｕｓｔｉｎＲ．Ｃｅｆａｌｏ；ＡｍｉｒＨ．Ｈｏｖｅｙｄａ；ＲｉｃｈａｒｄＲ．Ｓｃｈｒｏｃｋ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０，４０４１（１９９８） Ｔ．Ａｋｉｙａｍａ等、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，３４７，１５２３（２００５） ＧｅｒａｌｄＢ．Ｒｏｗｌａｎｄ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７，１５６９６（２００５）

本発明は、不斉求核反応において、高い反応性と高い光学純度で目的物を得ることができ、公知の有機触媒よりも低分子量でしかも反応に必要な修飾等が容易でコストのかからない工業的に有利な触媒を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の構造を有する光学活性ビフェニルリン酸誘導体が、低分子量でしかも反応に必要な修飾等が容易であり、また、この光学活性ビフェニルリン酸誘導体を用いることにより、高い反応性と高い光学純度にて不斉マンニッヒ反応、不斉フリーデルクラフト反応等の不斉求核反応により目的物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下を要旨とする。

［１］一般式（ｉ）又は（ii）で示される光学活性ビフェニルリン酸誘導体。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、炭素数１〜２０の置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換シリル基を表す。）

［２］下記式（３）又は（４）で表される光学活性６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールを出発原料として用い、その３，３’位に置換基Ｒ _１ 及びＲ _２ を導入し、オキシ塩化リンと反応させることを特徴とする、上記［１］に記載の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造方法。

［３］上記［１］に記載の光学活性ビフェニルリン酸誘導体を含む不斉求核反応触媒。

［４］上記［３］に記載の不斉求核反応触媒の存在下で行うことを特徴とする不斉求核反応。

本発明の新規光学活性ビフェニルリン酸誘導体は、分子量が小さく、修飾もし易いこと等から工業的に有利に用いることができる。しかして、この光学活性ビフェニルリン酸誘導体は、各種不斉求核反応において高い反応性を示し、且つ高い光学純度の反応生成物を与えることができる。
本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の存在下で行われる不斉求核反応により製造される目的物は、医薬、農薬等の中間体や原料等として有用な化合物である。

以下に、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、以下に記載する構成要件の説明は、本発明の実施の形態の一例（代表例）であり、本発明はその要旨を超えない限り、これらの内容には特定されない。

なお、本明細書において、各種官能基の「炭素数」とは、当該官能基が置換基を有する場合、その置換基を含めた合計の炭素数をさす。

［光学活性ビフェニルリン酸誘導体］
本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体は、下記一般式（１）又は（２）で表され、式中Ｒ_１、Ｒ_２は、炭素数１〜２０の置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換シリル基であって、Ｒ_１とＲ_２は互いに同一であっても異なるものであってもよい。

Ｒ_１、Ｒ_２で示される炭素数１〜２０の置換基を有していてもよい炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられ、その中でもアリール基が好ましく用いられる。また、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、ビフェニル基、ターフェニル基等が挙げられる。

また、これらの炭化水素基が有していてもよい置換基としては、炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環基、水酸基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、置換イミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基又はハロゲン原子等が挙げられ、特にニトロ基やトリフルオロメチル基等の電気吸引性の基であることが好ましい。これらの置換基の置換位置は、本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体が不斉求核反応の触媒活性を有する限りいずれでも良いが、例えばＲ_１、Ｒ_２の炭化水素基がフェニル基でその置換基が電子吸引性の基である場合には、フェニル基の２位及び／又は４位であることが好ましい。

置換シリル基としては、例えば、トリアルキルシリル基（アルキル基の炭素数は好ましくは１〜１０）、トリアリールシリル基、トリアラルキルシリル基（アラルキル基の炭素数は好ましくは２〜１０）、ジアルキルアリールシリル基（アルキル基の炭素数は好ましくは１〜１０）、ジアリールアルキルシリル基（アルキル基の炭素数は好ましくは１〜１０）等が挙げられる。具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリフェニルシリル基、トリキシリルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基等が挙げられ、その中でも特にトリフェニルシリル基が好ましい。

上記で示したＲ_１とＲ_２については、不斉求核反応の触媒として用いた場合に、収率や光学純度に影響を及ぼすことが多々あるので、光学活性ビフェニルリン酸誘導体の使用目的に応じて、以下の例を参考に適宜選択することができる。

例えば、下記一般式（ａ）又は（ｂ）で表される、ビフェニル骨格類似の光学活性ビナフチルリン酸化合物を用いた場合、アルジミンとシリルケテンアセタールを反応基質とした不斉マンニッヒ反応において、Ｒ_ａ＝Ｒ_ｂ＝Ｈでは収率５７％，光学純度０％ｅｅ、Ｒ_ａ＝Ｒ_ｂ＝Ｐｈ（フェニル基）では収率１００％，光学純度２７％ｅｅ、Ｒ_ａ＝Ｒ_ｂ＝４−ＮＯ_２Ｐｈでは収率９６％，光学純度８７％ｅｅである（Ｔ．Ａｋｉｙａｍａ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，１５６６（２００４））。

また、同様に上記光学活性ビナフチルリン酸化合物を用いた場合、アルジミンとジアルキルホスファイトを反応基質とした不斉ヒドロホスホニル化反応において、Ｒ_ａ＝Ｒ_ｂ＝４−ＮＯ_２Ｐｈでは収率９０％，光学純度２３％ｅｅ、Ｒ_ａ＝Ｒ_ｂ＝３，５−（ＣＦ_３）_２Ｐｈでは収率９９％，光学純度４３％ｅｅとなる（Ｔ．Ａｋｉｙａｍａ等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，７，１３，２５８３（２００５））。

本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体における置換基Ｒ_１，Ｒ_２も、このような光学活性ビナフチルリン酸化合物の置換基Ｒ_ａ，Ｒ_ｂと同様の傾向を示すため、このような情報をもとに、目的とする不斉求核反応に好適な触媒構成とすることができる。

本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体は、ビフェニル骨格を基本骨格とするものであり、従来の光学活性ビナフチルリン酸化合物等に比べて分子量が小さく、工業的に有利である。また、本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体では、上記一般式（１），（２）中のＲ_１およびＲ_２において様々な修飾が可能である。さらに、本発明の光学活性ビフェニルリン酸化合物は、ビフェニルの６，６’位にメチル基を有しており、反応性に富んだベンジル位であるため、容易に６，６’位からの修飾が可能である。一方で、従来の光学活性ビナフチルリン酸化合物には、このようなベンジル位がないため、反応に必要な修飾等が容易ではない。従って、修飾の多様性においても、本発明の光学活性ビフェニルリン酸化合物は工業的に有利であるといえる。

［光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造方法］
本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造方法については、特に制限はないが、公知の光学活性ビナフチルリン酸誘導体の製造方法に基づいて行うことができる。具体的には、例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，１５６６（２００４）やＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２８，８４（２００６）に記載の方法を適用することができる。

また、Ｒ_１位およびＲ_２位の修飾、即ち置換基Ｒ_１，Ｒ_２の導入方法については、公知の通常用いられる方法で行うことができ、例えば、Ｂｒ化、及びアミノ化には、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００７）、１１（３）、６２８−６３２に記載の方法等が用いることができる。また、Ｂｒ化、及び環化反応としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、６８（２３）、８９１８−８、あるいはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９８８）、（６）、１３０５−１１記載の方法を用いることができる。

具体的な製造方法の一例を、以下に説明する。

＜３，３’−ジアリール置換光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造＞
特開２００４−１８９６９６号公報に記載されている、下記一般式（３）又は（４）で表される光学活性６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールを出発原料として、６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ビス（メトキシメチル）エーテルを調製し、次いで強塩基下で３，３’位にホウ素基を導入する。

反応生成物をハロゲン置換アリール化合物とパラジウム触媒の存在下にカップリング反応をさせることで、３，３’位にアリール基を導入する。この後、メトキシメチル基を脱保護し、オキシ塩化リンと反応させた後に加水分解することで３，３’−ジアリール置換光学活性ビフェニルリン酸誘導体を製造することができる。

＜３，３’−ジシリル光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造＞
特開２００４−１８９６９６号公報に記載されている上記一般式（３）又は（４）で表される光学活性６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールを出発原料として、６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ビス（メトキシメチル）エーテルを調製し、強塩基下で、ハロゲン置換シリル化合物と反応させることで３，３’位に置換シリル基を導入する。その後、メトキシメチル基を脱保護し、オキシ塩化リンと反応させた後に加水分解することで３，３’−ジシリル置換光学活性ビフェニルリン酸誘導体を製造することができる。

［不斉求核反応］
本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体は、不斉求核反応の有機触媒として好適に用いることができる。
本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体を適用することができる不斉求核反応としては、例えば、不斉マンニッヒ反応、不斉フリーデルクラフト反応、不斉マイケル付加反応等が挙げられる。

この不斉求核反応において、本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体は、１種を単独で用いても２種以上を混合して用いても良い。また、本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体のみで用いてもよいが、例えば反応を活性化する目的で各種の添加剤と併用してもよい。

本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体と併用し得る添加剤の例としては、モレキュラシーブス^ＴＭ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどの脱水剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、１種を単独で用いても２種以上を混合して用いても良い。

本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体を不斉求核反応に用いる場合、一般的に、その使用量は、原料（求電子剤）に対して０．１〜５０モル％であることが好ましく、特に０．５〜２０モル％であることが好ましい。また、上記の脱水剤を併用する場合、脱水剤は、原料（求電子剤）に対して１〜２００重量％、特に５〜１００重量％程度用いることが好ましい。

本発明に係る不斉求核反応に用いることができる原料、溶媒、反応条件等について、下記に例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜不斉マンニッヒ反応＞
不斉マンニッヒ反応の求核剤としては、例えばケテンシリルアセタール化合物やケトン類等が用いられる。また、求電子剤としてイミン化合物等が用いられ、該イミン化合物は、アルデヒド化合物とアミン化合物を原料として用いて、反応系内で発生させることもできる。

不斉マンニッヒ反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、及びジクロロエタン等のハロゲン溶媒や、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、あるいは水などが用いられる。また、これらの溶媒は、単独でもしくは共溶媒として用いることができる。

反応温度は、反応基質によって変化するが、−７８〜８０℃の範囲であることが好ましい。但し、高い光学純度を達成するためには、一般的に低温の方がよく、−７８〜４０℃の範囲であることが特に好ましい。

＜不斉フリーデルクラフト反応＞
不斉フリーデルクラフト反応の求核剤としては、インドール化合物、ピロール化合物、フラン化合物、アニリン化合物等が用いられ、求電子剤としては、ニトロアルケン化合物、α，β−不飽和カルボニル化合物（ケトン類、アルデヒド類、エステル類）、あるいはイミン化合物等が挙げられる。

不斉フリーデルクラフト反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン溶媒や、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール溶媒、あるいは水などが用いられる。これらの溶媒は、単独でもしくは共溶媒として用いることができる。

反応温度は、反応基質によって変化するが、−７８〜８０℃の範囲であることが好ましい。但し、高い光学純度を達成するためには、一般的に低温の方がよく、−７８〜室温（例えば２５℃程度）の範囲であることが特に好ましい。

＜不斉マイケル付加反応＞
不斉マイケル付加反応の求核剤としてマロン酸ジエステル、ジケトン類、β−ケトエステル類、ニトロアルカン類、シアノアルカン類、イミノ酢酸エステル類、アルコール類、フェノール類、チオール類などの硫黄化合物、アジ化物、あるいはヒドロキシジアリールホスフィン類などが用いられる。また、求電子剤としては、α，β−不飽和カルボニル化合物（ケトン類、アルデヒド類、エステル類）やニトロアルケン化合物などが挙げられる。

不斉マイケル付加反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン溶媒やテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、あるいは水などが用いられる。これらの溶媒は、単独でもしくは共溶媒として用いることができる。

反応温度は、反応基質によって変化するが、−７８〜８０℃の範囲であることが好ましい。但し、高い光学純度を達成するためには、一般的に低温の方がよく、−７８〜室温（例えば２５℃程度）の範囲であることが特に好ましい。

これらの不斉求核反応で得られる反応生成物は、医薬、農薬などの各種の有用化合物の中間体や原料として用いることができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例によって限定されるものではない。なお、以下においては、光学活性化合物の（Ｓ）体のみを示すが、（Ｒ）体についても同様であり、（Ｒ）体の反応も同様に進行する。

［実施例１：Ｒ_１＝Ｒ_２＝ｐ−ニトロフェニル基の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造］

＜メトキシメチル化＞

ガラス製三口フラスコにＮａＨ ０．３５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ．）及びジメチルホルムアミド１８ｍｌを入れ、これを氷冷した後、ジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解させたジオール（ｉ）１．５２１ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて投入した。次にメトキシメチルクロライド（ＭｅＯＣＨ_２Ｃｌ）１．１ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ．）を、氷冷下で滴下した。これを室温に戻し、さらに３時間攪拌した。反応後、反応液を氷冷し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。これを酢酸エチルで３回抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、メトキシメチル保護体（ii）（ＭＯＭ＝ＭｅＯＣＨ_２−）を定量的（１．９０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）に得た。

＜ホウ素化＞

ガラス製三口フラスコにメトキシメチル保護体（ii）１．９０ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン３．８ｍｌ（２５．０２ｍｍｏｌ，４ｅｑ．）及びテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、これを−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液１６．１ｍｌ（４ｅｑ．）を、窒素雰囲気下にて投入した。これを０℃まで加温し、３時間攪拌した。次にこれを−７８℃に冷却した後、ピナコールにより保護したホウ酸エステル７．１６７ｇ（６ｅｑ．）を、窒素雰囲気下にて投入した。これを室温まで加温し、終夜攪拌した。反応後、反応液をゲル濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ホウ素化体(iii)１．８２０ｇ（３．２８ｍｍｏｌ，収率５２％）で得た。

＜カップリング反応（ｐ−ニトロフェニル基の導入）＞

ガラス製三口フラスコにホウ素化体(iii)１．００２ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロブロモベンゼン０．８０３ｇ（３．９７ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．１０５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）、水酸化バリウム・８水和物１．７１３ｇ（５．４３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）及びジオキサン２１ｍｌと水７ｍｌを入れ、加熱還流下で４０時間攪拌した。反応後、セライト濾過を行い、溶媒を留去し、得られたｐ−ニトロフェニル置換体（iv）を精製することなく次工程に用いた。

＜脱保護＞

ガラス製三口フラスコにカップリング反応の粗生成物であるｐ−ニトロフェニル置換体（iv）１．２００ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、濃塩酸８ｍｌ及びジオキサン２３ｍｌを入れ、５０℃で２１時間攪拌した。反応後、水１００ｍｌを加え、ジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、脱保護体（ｖ）０．６０９ｇ（１．３３ｍｍｏｌ，カップリング反応と脱保護の２工程合算で収率７３％）を得た。

＜リン酸化＞

ガラス製三口フラスコに脱保護体（ｖ）３８４．１ｍｇ（０．８４１ｍｍｏｌ）及びピリジン８ｍｌを入れ、これにオキシ塩化リン１５７μｌ（１．６８４ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にて投入した。次に、これを加温し、加熱還流下で２時間攪拌した。反応後、反応液を室温まで冷却し、水２ｍｌを加え、再びこれを加温し、加熱還流下で３０分攪拌した。溶媒を留去して、残渣に６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、塩化メチレンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをテトラヒドロフラン／６Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いで塩化メチレン／ヘキサンによる再結晶で精製し、６，６’−ジメチル−３，３’−ビス（ｐ−ニトロフェニル）置換ビフェニルリン酸（vi）４１５．３ｍｇ（０．８０２ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。このものの分析結果は以下の通りである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．０６−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）

［実施例２：Ｒ_１＝Ｒ_２＝２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造］
＜カップリング反応（２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基の導入）＞

ホウ素化体(iii)に、ｐ−ニトロブロモベンゼンの代りに２，４−ジトリフルオロメチルブロモベンゼン１．１９０ｇ（４．０６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）をカップリング反応させた以外は実施例１におけるカップリング反応と同様の操作を行って、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル置換体(vii)を得た。

＜脱保護＞

実施例１における脱保護と同様の操作で行って、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル置換体(vii)から脱保護体(viii)０．７７１４ｇ（１．２０８ｍｍｏｌ，カップリング反応と脱保護の２工程合算で収率６５％）を得た。

＜リン酸化＞

脱保護体(viii)に対して、実施例１のリン酸化と同様の操作を行って、６，６’−ジメチル−３，３’−ビス（２，４−トリフルオロメチルフェニル）置換ビフェニルリン酸（ix）６８２．５ｍｇ（０．９７４３ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。このものの分析結果は以下の通りである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，４Ｈ），２．３５-２．２６（ｍ，６Ｈ）

［実施例３：Ｒ_１＝Ｒ_２＝トリフェニルシリル基の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造］
＜トリフェニルシリル化＞

ガラス製三口フラスコに、実施例１のメトキシメチル化で得られたメトキシメチル保護体（ii）０．９９４ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル４７ｍｌを入れ、室温でｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液５．２ｍｌ（４ｅｑ．）を、窒素雰囲気下にて投入した。これを１．５時間攪拌した。次にトリフェニルシリルクロライド２．９５２ｇ（１０．０４ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かし、０℃で窒素雰囲気下にて投入した。これを室温まで加温し、４５時間攪拌した。反応後、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を投入し、これを酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、得られたトリフェニルシリル置換体（ｘ）精製することなく次工程に用いた。

＜脱保護＞

実施例１における脱保護と同様の操作を行って、トリフェニルシリル置換体（ｘ）から脱保護体（xi）０．５７４ｇ（０．７９ｍｍｏｌ，トリフェニルシリル化と脱保護の２工程合算で収率２４％）を得た。

＜リン酸化＞

脱保護体（xi）に対して実施例１のリン酸化と同様の操作を行って、６，６’−ジメチル−３，３’−ビス（トリフェニルシリル）置換ビフェニルリン酸(xii)０．５３３ｇ（０．７３ｍｍｏｌ，収率４３％）を得た。このものの分析結果は以下の通りである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．５６−７．５４（ｍ，１２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２０Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）

［実施例４：不斉マンニッヒ反応］

乾燥した二口ナス型フラスコに、窒素雰囲気下、−７８℃で光学活性ビフェニルリン酸誘導体（vi）（１０．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、イミン（Ａ）（３８．０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１ｍｌ）を投入して２０分間撹拌した。続いて、ケテンシリルアセタール（Ｂ）（ＴＭＳ：トリメチルシリル基）（７０μｌ，０．２９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、２９時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応を停止し、これを酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した後、薄層クロマトグラフィーにより精製し、マンニッヒ付加体（Ｃ）（５４．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ，収率９３．６％，光学純度８７．３％ｅｅ）を得た。光学純度は液体高速クロマトグラフィーにより求めた。このものの分析結果は以下の通りである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２９−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．６９−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）

［実施例５：不斉フリーデルクラフト反応］

二口ナス型フラスコにモレキュラシーブス３Ａ^ＴＭ（１９．９ｍｇ）を入れ、減圧下、ヒートガンにより１０分間加熱した後、容器内を窒素置換した。そこに光学活性ビフェニルリン酸誘導体(xii)（１６．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ニトロスチレン（Ｅ）（１４７．５ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、ベンゼン（０．５ｍｌ）、１，２-ジクロロエタン（０．５ｍｌ）を−３５℃で投入した。１０分間撹拌後、インドール（Ｄ）を投入し、４７時間反応させた。これをカラムクロマトグラフィーにて精製し、インドール付加体（Ｆ）（収率１００％，光学純度８４％ｅｅ）を得た。光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて求めた。このものの分析結果は以下の通りである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，７Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）

［実施例６：不斉マイケル付加反応］

乾燥した試験管に窒素雰囲気下、室温で光学活性ビフェニルリン酸誘導体（ix）（１４．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、β-ケトエステル（Ｈ）（３８．２ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）を投入し、４０℃に昇温した。続いて、メチルビニルケトン（Ｇ）（４９μｌ，０．６０１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０時間撹拌した。これをカラムクロマトグラフィーにて精製し、マイケル付加体（Ｉ）（４７．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ，収率９０％，光学純度７２％ｅｅ）を得た。光学純度は高速液体クロマトグラフィーにより求めた。このものの分析結果は以下の通りである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）

［比較例１：不斉フリーデルクラフト反応（Angew.Chem.Int.Ed.,44,6576(2005)より）］
光学活性ビフェニルリン酸誘導体(xii)の代わりに光学活性チオウレア化合物(xiv)を用いて、実施例５と同基質での不斉フリーデルクラフト反応を行った結果、収率７８％、光学純度８５％ｅｅであった。

［比較例２：不斉マンニッヒ反応］
光学活性ビフェニルリン酸誘導体（vi）の代わりに光学活性ビナフチルリン酸化合物（xv）を用いて、実施例４と同基質での不斉マンニッヒ反応を行った結果、収率９３％、光学純度８９％ｅｅであった。

［比較例３：不斉フリーデルクラフト反応］
光学活性ビフェニルリン酸誘導体(xii)の代わりに光学活性ビナフチルリン酸化合物(xvi)を用いて、実施例５と同基質での不斉フリーデルクラフト反応を行った結果、収率９８％、光学純度９２％ｅｅであった。

［比較例４：不斉マイケル付加反応］
光学活性ビフェニルリン酸誘導体（ix）の代わりに光学活性ビナフチルリン酸化合物(xvii)を用いて、実施例６と同基質での不斉マイケル付加反応を行った結果、収率９６％、光学純度７１％ｅｅであった。

以上の結果から、本発明の光学活性ビフェニルリン酸誘導体を用いて、高い反応効率で光学純度の高い不斉求核反応生成物を得ることができることが分かる。

Claims (4)

1. 一般式（１）又は（２）で示される光学活性ビフェニルリン酸誘導体。
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立して、炭素数１〜２０の置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換シリル基を表す。）
2. 下記式（３）又は（４）で表される光学活性６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールを出発原料として用い、その３，３’位に置換基Ｒ _１ 及びＲ _２ を導入し、オキシ塩化リンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性ビフェニルリン酸誘導体の製造方法。
   

   
3. 請求項１に記載の光学活性ビフェニルリン酸誘導体を含む不斉求核反応触媒。
4. 請求項３に記載の不斉求核反応触媒の存在下で行うことを特徴とする不斉求核反応。