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CN1380279A - (4－炔基)－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用 - Google Patents

(4－炔基)－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用 Download PDF

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CN1380279A
CN1380279A CN 02111515 CN02111515A CN1380279A CN 1380279 A CN1380279 A CN 1380279A CN 02111515 CN02111515 CN 02111515 CN 02111515 A CN02111515 A CN 02111515A CN 1380279 A CN1380279 A CN 1380279A
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CN
China
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acid
halogenophenyl
oxidation
alkynyl
butyric
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CN 02111515
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马大为
丁克
叶其壮
李佳
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Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明涉及(4－炔基)－芳香酮酸类化合物、合成方法及其应用。该化合物具有I结构式:其中R为H或C1－10的烃基;R1为H、C1－10的烃基或CH2OR5;R2为H、C1－6的直链或带有支链的烷基;R3或/和R4为H,OH,OR5,NHCOOR5;R5为C1－10的烃基;所述的烃基是直链烷基、带有支链或芳基的烷基、芳基或取代芳基。可作为基质蛋白酶的抑制剂,因而有可能被用于治疗癌症,关节炎,机体溃疡,肺气肿、血管粥样硬化等疾病。

Description

(4-炔基)-芳基酮酸类化合物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及(4-炔基)-芳香酮酸类化合物、合成方法及其应用。该化合物可作为基质蛋白酶的抑制剂，因而有可能被用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等疾病。
背景技术
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一族含锌的肽链内切酶，可以降解细胞外基质的所有主要成分，从而参与结缔组织的更新(Ryoichi Hirayama，Minoru Yamamota.Bioorg.Med.Chem.1997，5，765)。研究表明，MMP的某些亚型是人体正常生理活动所必需的，而另外一些亚型则在某些病理进程中扮演着极其重要的角色，如骨关节炎、肿瘤的转移和扩散、多发性动脉硬化等(Schwartz，M.A.；Van Eart，H.E.Prog.Med.Chem.1992，29，271)。这些酶的过度表达会导致大量疾病如癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等发生。因此，以MMPs作为靶酶，研制基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)来治疗这些疾病是十多年来药物化学家们热衷的课题之一。这些抑制剂按结构和作用机理不同，可分为琥珀酰羟酸类、磺酰氨羟肟酸类，羧酸类等。
其中羧酸类基质金属蛋白酶抑制剂由于其对各个类型基质金属蛋白酶的极高的选择性，越来越受到各国药物化学家的重视。
发明内容
本发明目的是提供一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物。
本发明目的还提供一种上述(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的合成方法。
本发明另一目的是提供一种上述(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的应用。
本发明中所涉及的(4-炔基)-芳基酮酸类化合物羧酸类基质蛋白酶抑制剂，结构新颖，经过活性测定表明它们中的一部分具有强效的和选择性抑制基质金属蛋白酶不同亚基的能力。有可能被用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等疾病。
本发明的(4-炔基)-芳基酮酸类化合物具有如下结构式：其中R为H或C1-10的烃基；R1为H、C1-10的烃基或CH2OR5；R2为H、C1-6的直链或带有支链的烷基；R3或/和R4为H，OH，OR5，NHCOOR5；R5为C1-10的烃基；所述的烃基是直链烷基、带有支链或芳基的烷基、芳基或取代芳基。如以下化合物为例：
本发明的化合物的合成方法可分类描述如下：
R2和/或R3为手性取代的化合物的合成：以R2和/或R3手性取代的丁二酸内酯为起始原料，在极性有机溶剂中和路易斯酸作用下，手性取代的R2和/或R3丁二酸内酯、卤代苯和路易斯酸的摩尔比为1∶1-1.5∶3-7，回流16-36小时，发生傅克酰化生成R2和/或R3手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸；或者再酯化得相应R2和/或R3手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯。反应式如下：对于R2和/或R3取代的内消旋化合物，有以下两种方法：一是以卤代苯和
Figure A0211151500083
为原料，路易斯酸为催化剂，室温下，有机溶剂中反应16-24小时，生成分子式为
Figure A0211151500084
卤代苯基酮，其中卤代苯、 和路易斯酸的摩尔比为1∶1-2∶1-3；在-78℃-室温和C1-8的烷基锂作用下，4-卤代苯基酮与α-卤代酸酯发生烷基化反应，反应5-20小时，得到R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸，其中4-卤代苯基酮、α-卤代酸酯和C1-8的烷基锂的摩尔比依次为1∶1.00-1.5∶1.0-2.0。该反应最好在无水无氧条件下和四氢呋喃溶液中进行。
R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸再酯化得相应的R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯。
所述的C1-8的烷基锂可以是丁基锂，二丁基锂，二异丙基锂(LDA)，辛基锂等。
二是卤代苯与卤代乙酰卤同上条件发生傅克酰化，生成卤代乙酰基卤代苯基酮；卤代乙酰基卤代苯基酮与二取代乙酸酯PhCH(C2H5)COOR无水无氧条件下同上发生烷基化反应，即在-78℃-室温和C1-8的烷基锂作用下，反应5-20小时同样得到R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸。其中卤代乙酰基卤代苯基酮、二取代乙酸酯和C1-8的烷基锂的摩尔比依次为1∶1.00-1.5∶1.0-2.0。该反应最好在无水无氧条件下和四氢呋喃溶液中。或者再酯化得相应的R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯。反应式如下：
Figure A0211151500092
上述R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸的酯化反应，由R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸与饱和的醇ROH/盐酸室温反应1-10小时，可成为相应的R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯。
在有机极性溶剂中，R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯、相应的炔CH≡CR1、氮上含有孤对电子的有机化合物缚酸剂和催化剂，50-100℃反应16-36小时，引入4位炔基，得4-炔基取代的γ-羰基苯丁酸酯化合物其中R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯、炔CH≡CR1和缚酸剂的摩尔比为1∶1-3∶0.01-0.15，4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯与催化剂的重量比为1∶0.001-0.010，所述的催化剂是二氯二三苯基磷钯、碘化亚铜、四丁基碘化铵或它们的混合物。所述的氮上含有孤对电子的有机化合物缚酸剂是吡啶、三甲胺、三乙胺、三辛胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺或联二吡啶。
上述的R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯用氢氧化钠或钾的水溶液水解，酸化得相应的R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸。
Figure A0211151500101
在上述方法中，R、R1、R2、R3、R4或R5如前所述。
本发明的(4-炔基)-芳香酮酸类化合物不仅合成方法简便，而且测试了它们对三种基质蛋白酶的抑制活性，表明该化合物可作为基质蛋白酶的抑制剂，因而可被用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等疾病的药物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
                         实施例14-(4-苯乙炔基)-苯基-4-氧化-1-丁酸(1)的合成1.将三氯化铝(10mmol)和溴苯(2mmol)混合在50mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，再慢慢滴加丁二酸内酯的二氯甲烷溶液(1.8mmol/10ml)。自然升至室温，再加热回流24小时。反应完全后，将反应混合物倒入由30g冰和50mL 3M盐酸配成的混合物中，搅拌1小时。将有机相分离出来，水相用氯仿提取三次。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物4-(4-溴苯基)-4-氧化-1-丁酸。产率79％；
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，
2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝6.5Hz，2H)；EIMS(m/z)：256
(M+)，183，155。2.  将化合物4-(4-溴苯基)-4-氧化-1-丁酸(25.4mmol)溶于100mL饱和
MeOH/HCl中，室温搅拌12小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸
乙酯溶解，再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经
柱层析得产物4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸甲酯。产率84.4％。1HNMR(300MHz，
CDCl3)：δ7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，
3.29(t，J＝6.5Hz，2H)，2.78(t，J＝6.3Hz，2H)；EIMS(m/z)：270(M+)，
272(M++2)，183。3.  在氩气保护下将1-苯乙炔(20mmol)和化合物4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸
甲酯混合于50mL DMF和5mL三乙胺中，再加入二氯二三苯基磷钯(20mg)、
碘化亚铜(20mg)和四丁基碘化铵(20mg)。然后，加热至75℃搅拌24小
时。反应完全后，加入甲醇15mL淬灭反应。减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸
乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱
层析得产物4-(4-苯乙炔基)-苯基-4-氧化-1-丁酸甲酯。产率96％；1HNMR
(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝10.0Hz，2H)，7.62(d，J＝10.8Hz，2H)，
7.56(m，2H)，7.39(m，3H)，3.72(s，3H)，3.33(t，J＝6.7Hz，2H)，2.79
(t，J＝6.7Hz，2H)；EIMS(m/z)：292(M+)，205，176；HRMS(m/z)found
292.11014 C19H16O3required 292.10995.4.  将底物4-(4-苯乙炔基)-苯基-4-氧化-1-丁酸甲酯溶解在甲醇中，再加入20％
的氢氧化钠水溶液，室温搅拌。反应完全后，用2M盐酸调PH＝1，再用氯
仿提取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层
析得产物4-(4-苯乙炔基)-苯基-4-氧化-1-丁酸。产率52％。1HNMR(300MHz，
CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(m 2H)，
7.36(m，3H)，3.30(t，J＝6.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.5Hz，2H)；EIMS
(m/z)：278(M+)，205，176；HRMS(m/z)found 278.09179 C18H16O3 required
278.09430.
                              实施例2(S)4-(4-3-甲氧基-1-丙炔基)-苯基-4-氧化-2-甲氧羰基氨基-1-丁酸叔丁酯(7)的合成1.  将三氯化铝(10mmol)和溴苯(2mmol)混合在50mL二氯甲烷中，冰浴冷
却至0℃，再慢慢滴加化合物(R)-3-甲氧羰基氨基丁二酸内酯的二氯甲烷溶
液(1.8mmol/10ml)。自然升至室温，再加热回流24小时。反应完全后，
将反应混合物倒入由30g冰和50mL 3M盐酸配成的混合物中，搅拌1小时。
将有机相分离出来，水相用氯仿提取三次。合并有机相，并用饱和食盐水洗
涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物(S)-2-(甲氧羰
基)氨基-4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸，产率67％；[α]20 D75.6(c 3.8，CHCl3)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，
2H)，5.91(br，1H)，4.73(m，1H)，3.75(m，1H)，3.67(s，3H)，3.56(m，
1H)；EIMS(m/z)：329(M+)，284，183；HRMS(m/z)：found 328.99471，
C12H12BrNO5 requires 328.98088.2.  将化合物(s)-2-(甲氧羰基)氨基-4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸(5.0g，15.2
mmol)溶于70mL叔丁醇中，然后加入Boc2O(3.82g，7.5mmol)和DMAP
(100mg)。室温搅拌3小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙
酯溶解，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残
余物经柱层析得(s)-2-(甲氧羰基)氨基-4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸叔丁酯，
5.58g，产率95.3％。[α]26 D26.6(c 1.20，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：
δ7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.632(d，J＝8.4Hz，2H)，5.74(br，1H)，4.64
(m，1H)，3.67(s，3H)，3.61(dd，J＝17.6，4.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝
17.6，4.3Hz，1H)，1.43(s，9H)；EIMS(m/z)：286(M+-COOt-Bu)，185。3.  在氩气保护下将3-甲氧基-1-丙炔(20mmol)和化合物(s)-2-(甲氧羰基)氨
基-4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸叔丁酯混合于50mL DMF和5mL三乙胺中，再
加入二氯二三苯基磷钯(20mg)、碘化亚铜(20mg)和四丁基碘化铵(20mg)。
然后，加热至75℃搅拌24小时。反应完全后，加入甲醇15mL淬灭反应。
减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物(S)4-(4-3-甲氧基-1-丙炔基)-苯基
-4-氧化-2-甲氧羰基氨基-1-丁酸叔丁酯，产率93％；[α]26 D16.7(c 0.66，
CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝
8.3Hz，2H)，5.55(br，1H)，4.60(t，J＝4.2Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.67
(，m，1H)，3.64(s，3H)，3.46(s，3H)，3.43(m，1H)，1.42(s，9H)；
EIMS(m/z)：376(M++1)，320，302；HRMS(m/z)found 302.10371
(C20H25NO5-OC4H9)required 302.10284。
                          实施例3(+/-)4-(4-3-羟基-1-丙炔基)-苯基-4-氧化-2-乙基-2-苯基-1-丁酸(19)的合成1.  将三氯化铝(20mmol)和溴苯(10mmol)混合在50mL二氯甲烷中，冰浴
冷却至0℃，再慢慢滴加溴乙酰溴的二氯甲烷溶液(10mmol/10ml)。自然升
至室温，继续搅拌24小时。反应完全后，将反应混合物倒入由30g冰和50
mL 3M盐酸配成的混合物中，搅拌1小时。将有机相分离出来，饱和食盐水洗
涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物4-溴苯基-溴甲
基酮，收率大约75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝10.9Hz，2H)，
7.57(d，J＝10.8Hz，2H)，4.33(s，2H)；EIMS(m/z)：274(M+)，276，278。2.  化合物(+/-)α-乙基苯乙酸甲酯(2.50g，14.0mmol)溶于100mL四氢呋
喃中。氩气保护下将此溶液冷至-78℃，再慢慢加入LDA(1.0M，15mL，15.0
mmol)。在此温度下继续搅拌1小时，再慢慢加入化合物4-溴苯基-溴甲基酮
的四氢呋喃溶液(4.1g，15.0mmol in 40mL THF).反应混合物在-78℃继
续搅拌1小时，再升至室温，继续搅拌8小时。反应完全后，向反应混合物
中加入150mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。再加入150mL饱和NaCl水溶
液，乙酸乙酯(250mL)提取。有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残
余物经柱层析得4.5g(85.7％)烷基化产物(+/-)2-乙基-2-苯基-4-(4-溴苯
基)-4-氧化-丁酸甲酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36｀7.25(m，5H)，3.77(s，2H)，3.30(s，
3H)，2.39~2.22(m，2H)，0.67(t，J＝7.5Hz，3H)；EIMS(m/z)：375(M++1)，
377，314，316，185，187。3.  在氩气保护下将3-羟基-1-丙炔(20mmol)和化合物(+/-)2-乙基-2-苯基
-4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸甲酯混合于50mL DMF和5mL三乙胺中，再加
入二氯二三苯基磷钯(20mg)、碘化亚铜(20mg)和四丁基碘化铵(20mg)。
然后，加热至75℃搅拌24小时。反应完全后，加入甲醇15mL淬灭反应。
减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物(+/-)4-(4-3-羟基-1-丙炔基)-苯基
-4-氧化-2-乙基-2-苯基-1-丁酸甲酯，产率46％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92
(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38~7.25(m，5H)，4.57
(d，J＝5.5Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)，2.37~2.29(m，2H)，
0.69(t，J＝7，5Hz，3H)；EIMS(m/z)：351(M++1)，290，159；HRMS(m/z)
found 350.15214 C22H22O4 required 350.14984。4.  将底物(+/-)4-(4-3-羟基-1-丙炔基)-苯基-4-氧化-2-乙基-2-苯基-1-丁酸
甲酯溶解在甲醇中，再加入20％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌。反应完全后，
用2M盐酸调PH＝1，再用氯仿提取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。
减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物(+/-)4-(4-3-羟基-1-丙炔基)-苯基
-4-氧化-2-乙基-2-苯基-1-丁酸，产率83％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92
(d，J＝7.5Hz，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42~7.25(m，5H)，4.52
(s，2H)，3.80(m，2H)，2.34~2.25(m，2H)，0.72(t，J＝7.0Hz，3H)；
EIMS(m/z)：337(M++1)，319，263，174，159；HRMS(m/z)found 318.12426
(C21H20O4-H2O)required 318.12559.
                                 实施例3(+/-)4-(4-1-正癸炔基)-苯基-4-氧化-3-乙基-1-丁酸甲酯(16)的合成1.  将三氯化铝(20mmol)和溴苯(10mmol)混合在50mL二氯甲烷中，冰浴
冷却至0℃，再慢慢滴加正丁酰氯的二氯甲烷溶液(10mmol in 10ml)。自然
升至室温，继续搅拌24小时。反应完全后，将反应混合物倒入由30g冰和
50mL 3M盐酸配成的混合物中，搅拌1小时。将有机相分离出来，饱和食盐
水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得产物4-溴苯基-
正丙基酮，收率大约75％1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝10.7Hz，
2H)，7.60(d，J＝10.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80~1.67
(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；EIMS(m/z)：220(M+)，222，185，
183。2.  化合物4-溴苯基-正丙基酮(3.00g，13.6mmol)溶于100mL四氢呋喃中。
氩气保护下将此溶液冷至-78℃，再慢慢加入LDA(1.0M，15mL，15.0mmol)。
在此温度下继续搅拌1小时，再慢慢加入溴乙酸甲酯的四氢呋喃溶液(2.1g，
14.0mmol in 12mL THF).反应混合物在-78℃继续搅拌1小时，再升至室
温，继续搅拌8小时。反应完全后，向反应混合物中加入50mL饱和氯化铵
水溶液淬灭反应。再加入50mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯(250mL)提
取。有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析得3.3g(81.5％)
烷基化产物(+/-)3-乙基-4-(4-溴苯基)-4-氧化-丁酸甲酯。1HNMR(300MHz，
CDCl3)：δ7.78(d，J＝10.8Hz，2H)，7.55(d，J＝10.6Hz，2H)，3.72(M，
1H)，3.40(S，3H)，2.88(DD，J＝17.0，9.5Hz，1H)，2.44(，dd，J＝17.0，
4.7Hz，1H)，1.71~1.42(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)；EIMS(m/z)：
298(M+)，299。3.  在氩气保护下将正癸炔(20mmol)和化合物(+/-)3-乙基-4-(4-溴苯基)-4-
氧化-丁酸甲酯混合于50mL DMF和5mL三乙氨中，再加入二氯二三苯基磷
钯(20mg)、碘化亚铜(20mg)和四丁基碘化铵(20mg)。然后，加热至75℃
搅拌24小时。反应完全后，加入甲醇15mL淬灭反应。减压蒸除溶剂，剩
余物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，
残余物经柱层析得产物(+/-)4-(4-1-正癸炔基)-苯基-4-氧化-3-乙基-1-丁
酸甲酯，产率76.6％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝10.8Hz，2H)，
7.41(d，10.6Hz，2H)，3.73(m，1H)，3.43(s，3H)，2.98(dd，J＝17.0，
4.7Hz，1H)，2.61~2.47(m，3H)，1.78~0.86(m，17H)；EIMS(m/z)：356
(M+)，241；HRMS(m/z)found 356.23524 C23H32O3 required 356.23514。
                              实施例4
本发明的化合物经中国科学院上海药物研究所国家药物筛选中心的叶其壮研究员测试了这些化合物对基质蛋白酶的抑制活性。测试了这些化合物对MMP-1(胶原酶-1)，MMP-3(基质水解酶-1)，MMP-9(明胶酶-B)，MMP-12(巨噬细胞弹性蛋白酶)，MMP-13(胶原酶-3)，MMP-15(膜型2-MMPs)，MMP-16(膜型3-MMPs)的抑制作用，结果如下表所示。
表1 4-取代的γ-羰基苯丁酸类化合物对基质金属蛋白酶的抑制活性
化合物                                     IC50(μM)
MMP-1     MMP-3     MMP-9     MMP-12     MMP-13     MMP-15     MMP-16
    2345101112131415171819202122 ＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞6.25＞83.25＞83.25＞83.2572.557＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25     54.33152.1465.5305.32350.00617.6721.653.8576.0993.753＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25     ＞83.25＞83.2510.99017.884＞83.2515.023＞6.25＞83.2582.27921.6810.762＞83.25＞83.2536.25531.15646.348     40.44033.2113.1886.09626.3325.5370.1674.3404.8123.37187.715＞83.25＞83.25＞83.2515.330＞83.25     ＞83.25＞83.2568.776＞83.25＞83.25＞83.25＞6.25＞83.2537.659＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.2531.382＞83.25     ＞83.25＞83.2547.150＞83.25＞83.25＞83.25＞6.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25     ＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞6.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25＞83.25
由表中可以看出，合成的4-炔基取代的γ-羰基苯丁酸类化合物对基质金属蛋白酶具有较好的抑制活性。它们可以选择性的抑制MMP-3、MMP-9、MMP-12，而对MMP-1、MMP-13、MMP-15和MMP-16几乎没有影响。该类化合物4位炔基取代基是具有对MMP-3、MMP-9、MMP-12抑制作用的必须基团。并且随着4位炔基取代基体积增大和亲脂性增强，其对MMP-3、MMP-12的抑制活性也明显增强，亲脂性减弱，对MMP-9的抑制活性明显增强。在酯基的β位引入取代基，可以改善它们对MMP-3、MMP-12的抑制活性，而在酯基α位引入取代基，则引起抑制活性的降低甚至消失。在酯基的α位引入烷氧羰基氨基，可以提高对MMP-3、MMP-12的抑制活性。

Claims (8)

1.一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物，其具有如下结构式：
Figure A0211151500021
其中R为H或C1-10的烃基；R1为H、C1-10的烃基或CH2OR5；R2为H、C1-6的直链或带有支链的烷基；R3或/和R4为H，OH，OR5，NHCOOR5；R5为C1-10的烃基；所述的烃基是直链烷基、带有支链或芳基的烷基、芳基或取代芳基。
2.如权利要求1所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物，其特征是具有如下结构式：
Figure A0211151500022
Figure A0211151500031
3.如权利要求1所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的合成方法，其特征是通过如下方法分别合成：
1)在极性有机溶剂中，手性取代的R2和/或R3丁二酸内酯、卤代苯和路易斯酸的摩尔比为1∶1-1.5∶3-7时，在路易斯酸作用下，回流16-36小时，发生傅克酰化生成R2和/或R3手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸
Figure A0211151500032
或者R2和/或R3手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸用氢氧化钠或钾的水溶液水解，无机酸酸化得R2和/或R3手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯；
2)有机溶剂中和路易斯酸催化下，卤代苯和
Figure A0211151500033
室温反应16-24小时，生成分子式为 卤代苯基酮，其中卤代苯、
Figure A0211151500035
和路易斯酸的摩尔比为1∶1-2∶1-3；
在-78℃-室温和C1-8的烷基锂作用下，4-卤代苯基酮与α-卤代酸酯XCH2COOR发生烷基化反应，反应5-20小时，得到R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸内消旋化合物 其中4-卤代苯基酮、α-卤代酸酯和C1-8的烷基锂的摩尔比依次为1∶1.00-1.5∶1.0-2.0；
R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸用氢氧化钠或钾的水溶液水解，无机酸酸化得R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯；
3)在在极性有机溶剂中路易斯酸作用下，卤代苯与卤代乙酰卤
Figure A0211151500041
和路易斯酸的摩尔比为1∶1-1.5∶3-7时，回流16-36小时发生傅克酰化生成卤代乙酰基卤代苯基酮；
在-78℃-室温和C1-8的烷基锂作用下，卤代乙酰基卤代苯基酮与二取代乙酸酯PhCH(C2H5)COOR发生烷基化反应，反应5-20小时得到R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸
Figure A0211151500042
其中，卤代乙酰基卤代苯基酮与二取代乙酸酯和C1-8的烷基锂的摩尔比依次为1∶1.00-1.5∶1.0-2.0；
或者由R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸与饱和的醇ROH/盐酸室温反应1-10小时，可成为相应的R2和/或R3取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯。
4)取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸，与饱和的醇ROH/盐酸室温反应10-1小时，成为4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯
Figure A0211151500043
在有机极性溶剂中，4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯、相应的炔CH≡CR1、氮上含有孤对电子的有机化合物缚酸剂和催化剂，50-100℃反应16-36小时，引入4位炔基，得4-炔基取代的γ-羰基苯丁酸类化合物 其中4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯、炔CH≡CR1和缚酸剂的摩尔比为1∶1-3∶0.01-0.15，4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯与催化剂的重量比为1∶0.001-0.010，所述的催化剂是二氯二三苯基磷钯、碘化亚铜、四丁基碘化铵或它们的混合物，
Figure A0211151500045
5)上述的R2和/或R3手性或非手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸用氢氧化钠或钾的水溶液水解，无机酸酸化得酯化得R2和/或R3手性或非手性取代的4-(4-卤代苯基)-4-氧化-丁酸酯。
4.权利要求3所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的合成方法，其特征是其中2)和3)的反应是在无水无氧条件下和四氢呋喃溶液中进行。
5.如权利要求3所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的合成方法，其特征是所述的氮上含有孤对电子的有机化合物缚酸剂是吡啶、三甲胺、三乙胺、三辛胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺或联二吡啶。
6.如权利要求3所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的合成方法，其特征是所述的C1-8的烷基锂是丁基锂，二异丙基锂，辛基锂。
7.如权利要求1所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的用途，其特征是基质蛋白酶的抑制剂。
8.如权利要求7所述的一种(4-炔基)-芳基酮酸类化合物的用途，其特征是一种治疗癌症，、关节炎、机体溃疡、肺气肿或血管粥样硬化疾病的药物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101959845A (zh) * 2008-03-19 2011-01-26 诺瓦提斯公司 制备2-氨基-2-[2-(4-c3-c21-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇类化合物的方法
JP2013544799A (ja) * 2010-10-27 2013-12-19 プロメティック・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド がん治療のための化合物および組成物
CN110330420A (zh) * 2019-07-31 2019-10-15 湖南大学 不同取代基的酸的制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101959845A (zh) * 2008-03-19 2011-01-26 诺瓦提斯公司 制备2-氨基-2-[2-(4-c3-c21-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇类化合物的方法
US8809571B2 (en) 2008-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Process for the production of 2-amino-2-[2-(4-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols, and to compounds for use therein
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JP2013544799A (ja) * 2010-10-27 2013-12-19 プロメティック・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド がん治療のための化合物および組成物
CN110330420A (zh) * 2019-07-31 2019-10-15 湖南大学 不同取代基的酸的制备方法
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