CN101029046A - 取代的异穿心莲内酯衍生物、制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物有较好的COX－2表达抑制、TNF－α抑制和IL－6抑制作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及取代的异穿心莲内酯衍生物，它们的合成方法，含有它们的药物组合物。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的主要有效成分之一。具有解热、抗炎(邓文龙，等.药学学报，1980，15(10)：590)、镇痛、抗菌(徐珞珊等，中国药材学(下册).北京：中国医药科技出版社，1996：1580)、降血糖、抗动脉粥样硬化等广泛的生理活性，临床上主要用于治疗上呼吸道感染等疾病。随着对穿心莲内酯药理作用研究的不断深入，其在免疫调节、抗病毒、抗肿瘤等方面显示了诱人的应用前景。(戴桂馥，王俊峰，何帅伟，等.中成药，2006，28(7)：1032-1035.)
有文献报道，异穿心莲内酯具有抗炎及抗肿瘤的用途。(韩光，刘蕾，徐启泰，等.CN1785177A)
TNF-α是一种前体炎症细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，参与许多炎症反应过程。内毒素(LPS)是TNF-α的诱导剂。研究发现，TNF-α具有多种生物活性：(1)杀伤或抑制肿瘤细胞；(2)提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，参与炎症反应：(3)抗感染等。据文献报道，TNF-α抑制剂可用于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏病、艾滋病痴呆综合征、早老性痴呆、抑郁症、脓毒症、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener’s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、肥胖等多种病症的治疗。(Ogata H，Hibi T.et al.Curr Pharm Des.2003，9(14)：1107-1113；Moller DR.et al.J Intern Med.2003 Jan，253(1)：31-40；Taylor PC.et al.CurrPharm Des.2003，9(14)：1095-1106；Wilkinson N.et al.Arch Dis Child.2003，88(3)：186-191；Nishimura F.et al.J Periodontol.2003 Jan，74(1)：97-102；Weinberg JM.et al.Cutis.2003，71(1)：41-45；Burnham E.et al.Crit Care Med.2001 Mar，29(3)：690-691；Sack M.et al.PharmacolTher.2002，94(1-2)：123-135；Barnes PJ.et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002，42：81-98；Mageed RA.et al.Lupus.2002，11(12)：850-855)
IL-6又名B细胞刺激因子，多种细胞都能自发或在其它因素刺激下产生IL-6。许多细胞因子如IL-1、TNF、干扰素和血清中的聚胞苷酸都能增强不同细胞IL-6基因的表达，IL-6在外周和中枢神经系统发育、分化、再生和变性中起重要作用。研究发现，IL-6抑制剂可用于阿尔茨海默病、精神分裂症、癌症、痛风性关节炎、强直性脊柱病、糖尿病、抑郁症等多种病症的治疗。(Handraskar B，Mitchell DH.Hepatograstroenterology.1998，45(23)：1807-1812；Rosler N，Wichart I，Jollinger KA.Acta Neurol Scand.2001，103(2)：126-130；Castrili G，Tatone D，Dioduro MG，et al.Br J Cancer.1997，75(6)：855-859；Punzi L，Calo L，Plobani M.Crit Rev ClinLab Sci.2002，39(1)：63-88；Maes M，et al.Am J Psychiatry.1993，150：1189-1193；Jahromi MM，Millward BA，Demaine AG.J Interferon Cytokine Res.2000，20：885-888；许明智，等.中国神经精神疾病杂志.1999，25(2)：98)
环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。COX是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜，它有2种同工酶：COX-1和COX-2。COX-2被认为是“早期即刻基因”，在正常生理状态下虽然有些组织如脑、肾、妊娠后期的胎盘表达COX-2，但多数组织内检测不到，只有当细胞受到刺激才能迅速诱导表达COX-2。这些刺激因素主要包括各种生长因子：如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、肝细胞生长因子(HGF)、细胞因子(如ET-1，内皮素1)、血清、脂多糖(LPS)、致癌剂(如佛波酯二醇)及高渗状态等。(Sano H，Kawahito Y，Wilder RI，et al.Cancer Res，1995，55(17)：3785-3789；Sugiyama T，Yoshimoto T，Sato R，et al.J Cardiovasc Pharmacol，2004，44(1)：S332-335)
近年来流行病学、动物学实验以及细胞学实验等多方面的研究表明，COX-2在多种肿瘤中普遍存在过度表达现象，Masferrer等在150多种各类肿瘤中检测到COX-2的表达，而且在大多数肿瘤新生血管中可以清楚地检测到COX-2的存在。这表明COX-2有可能在肿瘤诱导的新生血管和随之而来的转移性疾病中起到了相应的作用。这些现象提示COX-2在肿瘤的发生和发展及转移中有重要的生理功能，其表达的增加可能是肿瘤发生的一个早期事件，检测COX-2的水平可能有助于肿瘤的早期诊断，抑制COX-2的表达可能有助于肿瘤的治疗。此外，研究发现COX-2有可能通过PKC或PKA途径调节P-gp表达，从而参与肿瘤多药耐药的病理过程。因此，COX-2可能成为新的安全有效的逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药药物研发的新靶点。(Masferrer JL，Leahy KM，Koki AT，et al.Cancer Res，2000，60(4)：1306-1311；Zhang H，Sun XF.Am J Gastro，2002，97(4)：1037-1041；Williams CS.Smalley W，DuBois RN.JClin Invest，1997，100(6)：1325-1329；Kinoshita T，Takahashi Y，Sakashita T，et al.Biochim-Biophys Acta，1999，1438(1)：120-130；Kojima M，Morisaki T，Lzubara K，et al.Oncogene，2000，19(9)：1225-1231；Patel VA，Dunn MJ，Sorokin A.J Biol Chem，2002，277：38915-38920；DraperMP，Martell RL，Levy SB.Br J Cancer，1997，75：810-815；Negishi M，Sugimoto Y，Ichikawa A.Prog Lipid Res，1993，32：417-434.)
有文献报道，COX-2在心血管疾病如动脉粥样硬化、血栓形成、心肌缺血缺氧、心力衰竭等病理过程中发挥作用，抑制COX-2的表达及选择性COX-2抑制剂可能成为治疗上述疾病的新方法。(Linton MF，Fazio S.Curr Opin L ipidol，2002，13(5)：497-504；Jackson SP，Schoen-waelder SM.Nat Rev Drug Discov，2003，2(10)：775-789；Schmedtje JF Jr，Ji YS，Liu WL，et al.JBiol Chem，1997，272(1)：601-608；Wong SC，Fukuchi M，Melnyk P，et al.Circulation，1998，98(2)：100-103.)
有文献报道，COX-2参与神经系统的许多生理和病理过程，如：兴奋性神经元的突触传递、炎性过程、痛觉过敏和各种脑损伤(TBI，脑血管病和癫痫)；也参与神经变性病如阿尔茨海默病和帕金森病的病理过程。抑制COX-2的表达及选择性COX-2抑制剂可能成为治疗上述疾病的新方法。(汪丙昂，李改丽.中国临床康复，2005，9(33)：133-135.)
现有文献中未见有关异穿心莲内酯及其衍生物具有抑制COX-2、TNF-α和IL-6表达的活性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的取代的异穿心莲内酯衍生物。其抑制COX-2表达、THF-α和IL-6合成的作用，可用于制备新型COX-2表达抑制剂、TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂。
本发明的目的还在于提供一种新型COX-2表达抑制剂、TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有COX-2表达抑制剂和/或TNF-α抑制剂和/或IL-6抑制剂的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中，R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
R2代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环；
R3代表
其中X代表氧，硫，氮，NR4；
R4代表氢，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基。
上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
上述C1～C8的烷氧基是指1～8个碳的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
上述C1～C8的烷酰基是指1～8个碳的直链或支链的烷酰基。例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、仲丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。
上述C1～C8的卤烷基是指含有卤素的1～8个碳的直链或支链的烷基。例如氯甲基、1-氯乙基、1-氯丙基、1-氯异丙基、1-氯丁基、1-氯异丁基、氯叔丁基、1-氯仲丁基、1-氯戊基、1-氯新戊基、1-氯己基、1-氯庚基、1-氯辛基等。
上述C1～C8的卤烷氧基是指含有卤素的1～8个碳的直链或支链的烷氧基。例如1-氯乙氧基、1-氯丙氧基、1-氯异丙氧基、1-氯丁氧基、1-氯异丁氧基、氯叔丁氧基、1-氯仲丁氧基、1-氯戊氧基、1-氯新戊氧基、1-氯己氧基、1-氯庚氧基、1-氯辛氧基等。
上述C1～C8的卤烷酰基是指含有卤素的1～8个碳的直链或支链的烷酰基。例如氯乙酰基、1-氯丙酰基、1-氯异丙酰基、1-氯丁酰基、1-氯异丁酰基、氯叔丁酰基、1-氯仲丁酰基、1-氯戊酰基、1-氯新戊酰基、1-氯己酰基、1-氯庚酰基、1-氯辛酰基等。
上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳香氧基是指含有1～5个取代基的芳香氧环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳香酰基是指含有1～5个取代基的芳香酰环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳杂基是指含有1～5个取代基的芳杂环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳杂氧基是指含有1～5个取代基的芳杂氧环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳杂酰基是指含有1～5个取代基的芳杂酰环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
优选的化合物为：
其中R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香酰基，R2代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环。
部分化合物的结构为：
R4
IB1 H
IB2 CH3
IB3 CH2CH2CH3
IB4 CH2CH2CH2CH3
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列无机碱形成的碱加成盐：与金属、特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钾、钠、镁、铝、钙等)形成的盐。
通式I化合物制备方法，方法如下：
IA类化合物：穿心莲内酯(1)与浓盐酸在室温下搅拌24小时，生成异穿心莲内酯(2)，2与取代的酸，酸酐，酰氯及卤代烃反应，得到目的物IA。
具体反应步骤为：
另一种制备方法为：
IB类化合物：异穿心莲内酯(2)用硼氢化钠，六水合氯化镍还原生成4，4与氯化氢气体反应生成5，5与胺反应，得到目的物IB。
具体反应步骤为：
其中化合物2的制备为参考文献方法获得(王新杨，徐浩，吴晓明，等.异穿心莲内酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性.中国药科大学学报，2005，36(6)：504-510)。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、化合物对小鼠巨噬细胞中正常COX-2表达和脂多糖(LPS)诱导的COX-2表达的抑制作用
蛋白质印迹免疫分析：取小鼠J774A.1的巨噬细胞，加入20μM的待试化合物、穿心莲内酯、溶剂对照孵化24h。按惯例制备细胞溶解液。Bio-Rad蛋白分析试剂测定蛋白浓度。将该蛋白(10μg)再溶解到10％Bis-Tris凝胶并转移至硝酸纤维素膜上。4℃下，将该膜置于含5％无脂牛奶的TBS缓冲液中免疫印迹封闭，与COX-1，COX-2或肌动蛋白抗体孵化过夜。再用辣根过氧化酶偶联的二级抗体进行二抗结合并加入Western Lightning Chemiluminesence试剂显色。最后用Image J计算软件计算印迹密度。化合物对小鼠巨噬细胞中正常COX-2表达和脂多糖(LPS)诱导的COX-2表达的抑制作用如表1，结果表明化合物均显示有对COX-2表达的抑制作用，其中IA2、IA3、IA6、IA7、IA8、IA10、IA15这7个化合物对LPS诱导的COX-2表达的抑制作用超过了穿心莲内酯，IB1抑制作用与穿心莲内酯相当。
表1.化合物对小鼠巨噬细胞中正常COX-2表达和LPS诱导的COX-2表达的抑制作用
| Normal(％) | LPS-induced(％) | |
| Control | 100 | 100 |
| 穿心莲内酯 | 75 | 85 |
| IA3 | 61 | 51 |
| IA7 | 35 | 56 |
| IA2 | 28 | 43 |
| IA10 | 42 | 48 |
| IA8 | 3 | 25 |
| IA15 | 58 | 67 |
| IA6 | 53 | 52 |
| 4 | 118 | 87 |
| 5 | 78 | 77 |
| IB1 | 84 | 83 |
| IB3 | 111 | 144 |
| IB4 | 118 | 107 |
2、化合物对小鼠巨噬细胞中正常IL-6/TNF-α表达和脂多糖(LPS)诱导的IL-6/TNF-α表达的抑制作用
IL-6和TNF-α的酶联免疫吸附实验分析(ELISA)：取小鼠J774A.1的巨噬细胞，加入20μM的待试化合物、穿心莲内酯、溶剂对照孵化24h。收集培养基，离心五分钟(14000rpm)。取上清液分组于-70℃保存。以小鼠TNF-α和IL-6的ELISA试剂盒检测培养基中TNF-α和IL-6的含量。活细胞组的蛋白总浓度用Bio-Rad蛋白分析试剂测定。根据蛋白总量得培养基中TNF-α和IL-6的总量。化合物对小鼠巨噬细胞中正常IL-6表达和LPS诱导的IL-6表达的抑制作用如表2，结果表明化合物均显示有对IL-6表达的抑制作用，其中IA8、IA12对LPS诱导的IL-6表达的抑制作用超过了穿心莲内酯，IA10的抑制作用与穿心莲内酯相当。化合物对小鼠巨噬细胞中正常TNF-α表达和LPS诱导的TNF-α表达的抑制作用如表3，结果表明化合物均显示有对TNF-α表达的抑制作用，其中IA2、IA7、IA8这3个化合物的对LPS诱导的TNF-α表达的抑制作用超过了穿心莲内酯。
表2.化合物对小鼠巨噬细胞中正常IL-6表达和LPS诱导的IL-6表达的抑制作用
| Normal(％) | LPS induced IL-6(％) | |
| Control | 100 | 100 |
| 穿心莲内酯 | 49.21 | 56 |
| IA3 | 48.20 | 107.19 |
| IA7 | 27.67 | 85.71 |
| IA1 | 60.53 | 110.25 |
| IA2 | 31.39 | 85.25 |
| IA9 | 55.02 | 114.12 |
| IA10 | 41.61 | 55.37 |
| IA11 | 43.13 | 63.35 |
| IA12 | 63.26 | 31.51 |
| IA8 | 9.89 | 10.93 |
| IA15 | 79.66 | 207.64 |
| IA6 | 69.80 | 101.81 |
| 4 | 125.29 | 163.91 |
| 5 | 106.38 | 215.12 |
| IB1 | 129.89 | 105.15 |
| IB2 | 108.77 | 104.23 |
| IB3 | 90.17 | 134.78 |
| IB4 | 56.33 | 131.24 |
表3.化合物对小鼠巨噬细胞中正常TNF-α表达和LPS诱导的TNF-α表达的抑制作用
| Normal(％) | LPS induced TNF-α(％) | |
| Control | 100 | 100 |
| 穿心莲内酯 | 63.94 | 62.54 |
| IA3 | 203.54 | 293.69 |
| IA7 | 28.54 | 36.45 |
| IA1 | 82.78 | 114.69 |
| IA2 | 35.66 | 43.75 |
| IA9 | 81.74 | 128.62 |
| IA10 | 76.19 | 134.12 |
| IA11 | 80.40 | 172.6 |
| IA12 | 90.03 | 185.76 |
| IA8 | 13.72 | 14.59 |
| IA15 | 61.82 | 230.56 |
| IA6 | 44.40 | 105.88 |
| 4 | 85.66 | 152.21 |
| 5 | 65.93 | 86.83 |
| IB1 | 92.59 | 122.05 |
| IB2 | 108.45 | 117.96 |
| IB3 | 92.45 | 243.66 |
| IB4 | 77.64 | 245.2 |
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的抑制COX-2表达、抑制TNF-α表达、抑制IL-6表达的作用。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-800mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
实施例1
异穿心莲内酯(2)的制备：
150ml圆底烧瓶中加入5.0g1(14.3mmol)，81ml浓盐酸，室温搅拌至完全溶解，至反应液变为红铜色后，紧闭瓶口，放置过夜。反应毕，将反应液倾入装有200ml冰冷饱和食盐水的烧杯中，搅拌下缓缓加入饱和碳酸钠溶液至pH约为7。待无气泡产生后，乙酸乙酯(100ml×8)萃取，合并有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，有固体析出，抽滤，粗品用乙醇重结晶得白色固体3.0g，收率60％，mp：136-138℃(文献mp：136-137℃)。
实施例2
3，19-二丙酰基异穿心莲内酯(IA1)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入0.292(0.57mmol)，2ml丙酸酐(21.2mol)，5ml甲苯，加热回流8h，停止加热冷至室温，减压蒸去溶剂，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体0.2g，收率80％，，mp：109-111℃。
IR(KBr)v：2983，2848，2360，1750，1730，1464，1345，1203，1132.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28(t，1H，14-H)，4.83(t，2H，15-H)，4.76(t，1H，12-H)，4.62(t，1H，3-H)，4.38(dd，2H，19-H)，2.33(m，4H，CH3 CH 2
C＝O)，1.56-1.03(m，15H，
CH 3
CH2C＝O，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：463.3(M+H)+(base peak).
3，19-二正己酰基异穿心莲内酯(IA2)的制备：
参照IA1的制备方法，由2与正己酸酐制得化合物IA2，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得白色固体，收率65％，mp：80-82℃。
IR(KBr)v：2957，2872，2360，1727，1456，1372，1248，1178，1132.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28(s，1H，14-H)，4.83(t，2H，15-H)，4.76(t，1H，12-H)，4.60(t，1H，3-H)，4.31(dd，2H，19-H)，2.30(m，4H，C4H9 CH 2
C＝O)，1.12-0.88(m，15-H，17-CH3，18-CH3，20-CH3，CH 3
C4H9C＝O)；MS(ESI，m/z)：569.2(M+Na)+(base peak).
3，19-二苯甲酰基异穿心莲内酯(IA3)的制备：
参照IA1的制备方法，由2与苯甲酰氯制得化合物IA3，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率50％，mp：173℃(dec.)。
IR(KBr)v：3067，2980，1759，1715，1602，1584，1449，1315，1116.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.99-7.95(d，4H，Ph)，7.53-7.19(m，7H，Ph，14-H)，4.95(t，2H，15-H)，4.83-4.73(m，3H，12-H，3-H，19-H)，4.60(d，1H，19-H)，1.32(s，3H，17-CH3)，1.15(s，3H，18-CH3)，1.12(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：581.2(M+Na)+(base peak).
19-苯甲酰基异穿心莲内酯(IA7)的制备：
参照IA1的制备方法，由2与苯甲酰氯制得化合物IA7，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率20％，mp：185-186℃。
IR(KBr)v：3554，3105，2938，1755，1708，1470，1295，1124.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.97(d，2H，Ph)，7.65-7.45(t，3H，Ph)，7.27(s，1H，14-H)，4.83(s，2H，15-H)，4.70-4.66(m，3H，12-H，3-H，19-H)，4.44(d，1H，19-H)，3.40(br，1H，3-OH)，1.29(s，3H，17-CH3)，1.13(s，3H，18-CH3)，1.04(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：477.2(M+Na)+(base peak).
3，19-二(3-羧基正丙酰基)异穿心莲内酯(IA9)的制备：
参照IA1的制备方法，由2与丁二酸酐制得化合物IA9，乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体，收率55％，mp：170-172℃。
IR(KBr)v：3436，2936，2859，2664，1757，1728，1709，1419，1315，1205，1177.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.26(s，1H，14-H)，4.82(s，2H，15-H)，4.72(t，1H，12-H)，4.63(t，1H，3-H)，4.54(dd，2H，19-H)，2.73(m，8H，HOOC
CH 2CH2
C＝O)，1.11(s，3H，17-CH3)，1.02(s，3H，18-CH3)，0.99(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：573.3(M+Na)+(base peak).
3，19-环亚砜异穿心莲内酯(IA15)的制备：
参照IA1的制备方法，由2与二氯亚砜制得化合物IA15，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率30％，mp：186℃(dec.)。
IR(KBr)v：3091，2942，2883，2346，1747，1709，1655，1445，1374，1283，1198。
H1-NMR(CDCl3，300MH)δ：7.28(s，1H，14-H)，5.27(d，1H，19-H)，4.81(s，2H，15-H)，4.70(t，1H，12-H)，3.80(dd，1H，3-H)，3.42(d，1H，19-H)，1.13-0.84(m，9H，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：395.1(M-H)-(base peak)
3，19-环磷酰氯异穿心莲内酯(IA16)的制备：
参照IA1的制备方法，由2与三氯氧磷制得化合物IA16，乙酸乙酯重结晶，得白色固体，收率46％，mp：202℃(dec.)。
IR(KBr)v：3444，2982，2926，2844，1751，1646，1298，1207，1079，1031.
H1-NMR(CDCl3，300MHδ：7.28(s，1H，14-H)，4.90(dd，1H，19-H)，4.86(s，2H，15-H)，4.70(t，1H，12-H)，4.05(m，1H，3-H)，3.92(dd，1H，19-H)，1.17-1.03(m，9H，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：453.1(M+Na)+(base peak).
实施例3
19-三苯基异穿心莲内酯(IA8)的制备：
100ml圆底烧瓶中加入1.0g2(2.9mmol)，1.0g三苯基氯甲烷(3.7mmol)，二氯甲烷25ml。搅拌溶解，加入0.4ml N-甲基吗啉(3.6mmol)，室温搅拌12h，蒸去溶剂，残余物用150ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得黄色油状物，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体1.35g，收率80％，mp：208℃(dec.)。
IR(KBr)v：3546，3061，2027，2844，1754，1741，1734，1448，1351，1207.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.51-7.22(m，16H，Ph，14-H)，4，78(s，2H，15-H)，4.57(t，1H，12-H)，4.10(d，1H，3-H)，3.46(d，1H，19-H)，3.21(m，2H，19-H，3-OH)，1.06(s，3H，17-CH3)，0.93(t，3H，18-CH3)，0.46(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：615.2(M+Na)+(base peak).
实施例4
3-乙酰基异穿心莲内酯(IA4)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入0.5g IA8(0.84mmol)，乙酸酐2ml(21.2mol)，二氯甲烷10ml。加热回流5h，停止加热冷至室温，蒸去溶剂，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅黄色油状物，二氯甲烷10ml溶解，加入甲酸2ml，室温搅拌30min，蒸去溶剂，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得白色固体0.2g，收率62％，mp：170-171℃。
IR(KBr)v：3531，2948，2877，1744，1722，1452，1373，1254，1204，1101.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28(s，1H，14-H)，4.81(s，2H，15-H)，4.73(m，2H，19-H)，4.24(d，1H，12-H)，3.44(t，1H，3-H)，2.09(s，2H，
CH 3
C＝O)，1,25-0.96(s，s，9H，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：415.2(M+Na)+(base peak).
3-丙酰基异穿心莲内酯(IA5)的制备：
参照IA4的制备方法，由IA8与丙酸酐制得IA5，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率44％，mp：147-150℃。
IR(KBr)v：3608，3448，3097，2955，2880，1753，1733，1643，1473，1239，1184.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28(s，1H，14-H)，4.82(s，2H，15-H)，4.80(m，2H，19-H)，4.24(d，1H，12-H)，3.40(t，1H，3-H)，2.37(q，2H，-
CH 2
C＝O)，1.25-0.91(m，12H，
CH 3
CH2C＝O，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：445.2(M+K)+(base peak).
3-正己酰基异穿心莲内酯(IA6)的制备：
参照IA4的制备方法，由IA8与正己酸酐制得IA6，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体，收率35％，mp：109-112℃。
IR(KBr)v：3588，3451，3090，2955，1751，1728，1646，1466，1243，1181，1097.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28(s，1H，14-H)，4.82(s，2H，15-H)，4.81(m，2H，19-H)，4.24(d，1H，12-H)，3.40(t，1H，3-H)，2.32(t，2H，-
CH 2
C＝O)，1.11-0.87(m，12H，
CH 3
C4H9C＝O，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：471.3(M+Na)+(base peak).
实施例5
3，19-二[2-(6-甲氧基萘丙酰基]异穿心莲内酯(IA10)的制备：
50ml圆底烧瓶中0.35g2(1.0mmol)，0.70g(S)-萘普生(3.0mmol)，25ml二氯甲烷，DMAP催化量，室温搅拌30min。冰浴下加入0.58gDCC(2.8mmol)，继续搅拌10h，过滤，滤液蒸去溶剂，残余物用25ml乙酸乙酯溶解，置冰箱中过夜，过滤，滤液蒸去溶剂得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体0.5g，收率64％，mp：92-95℃。
IR(KBr)v：3057，2933，2850，1756，1728，1606，1265，1176，1032.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.59(m，8H，Ph)，7.21(s，1H，14-H)，7.20-7.04(m，4H，Ph)，4.80(s，2H，15-2H)，4.50(t，1H，12-H)，4.29(t，1H，3-H)，4.15(dd，2H，19-H)，3.91(s，3H，CH3O-)，3.87(s，3H，CH3O-)，3.67(q，1H，CH3 CHC＝O)，3.65(q，1H，CH3 CHC＝O)，1.61(d，6H，
CH 3
CHC＝O)，1.01(s，3H，17-CH3)，0.88(s，3H，18-CH3)，0.68(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：813.3(M+K)+(base peak).
3，19-二[2-(4-苯甲酰苯丙酰基]异穿心莲内酯(IA11)的制备：
参照IA10的制备方法，由2与酮洛芬制得IA11，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率65％，mp：76-77℃。
IR(KBr)v：2977，2932，2361，1755，1730，1660，1448，1283，1177.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.91-7.72(m，10H，Ph)，7.51-7.45(m，9H，Ph，14-H)，4.82(s，2H，15-H)，4.54(m，2H，12-H，3-H)，4.15(m，2H，19-H)，3.76(m，2H，-
CHC＝O)，1.53(m，6H，
CH 3
CHPh)，1.06-0.74(m，9H，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：845.3(M+Na)+(base peak).
3，19-二[2-(4-(2，6-二氯苯胺)苯乙酰基]异穿心莲内酯(IA12)的制备：
参照IA10的制备方法，由2与双氯芬酸制得IA12，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体，收率78％，mp：108-110℃。
IR(KBr)v：3067，2927，1757，1720，1566，1506，1452，1254，1148.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.35-7.31(4H，m，Ph)，7.28(s，1H，14-H)，7.18(t，2H，Ph)，6.98(t，2H，Ph)，6.93(m，6H，Ph)，6.56(dd，2H，NH-)，4.82(s，2H，15-H)，4.69(m，2H，12-H，3-H)，4.49(dd，2H，19-H)，3.81(s，2H，-
CH 2
C＝O)，3.72(d，2H，-
CH 2
C＝O)，1.19-1.01(s，s，9H，17-CH3，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：929.1(M+Na)+(base peak).
实施例6
13，14-二氢异穿心莲内酯(4)的制备：
将1.0g(2.9mmol)2加入带有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈瓶中，加入30ml甲醇，水浴加热使完全溶解。撤除水浴，待温度降至40℃，加入0.22g(0.93mmol)六水合氯化镍，搅拌溶解形成浅绿色溶液。改用冰盐浴，控制温度在-5-5℃下，分批加入0.25g(6.6mmol)硼氢化钠，约30min内加完。加毕，在该温度下继续搅拌反应30min(TLC跟踪反应)。加入40ml冰冷的饱和食盐水，搅拌20min，乙酸乙酯(50ml×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，即析出12，13-二氢穿心莲内酯结晶，抽滤，烘干，得40.6g，滤液经柱层析，石油醚-乙酸乙酯(v∶v＝2∶3)洗脱得40.1g，白色固体，收率70％，mp：118-120℃。
IR(KBr)v：3347，2972，2934，1773，1463，1371，1214，1127，1040，1015.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.35(m，1H，12-H)，4.25(m，2H，15-H)，3.98(q，1H，3-H)，3.41(q，2H，19-H)，2.60(q，1H，13-H)，1.23(s，3H，17-CH3)，1.15(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：177.5，82.2，81.0，77.4，66.9，64.1，58.7，51.7，47.1，42.5，39.4，35.5，33.2，31.5，27.5，26.9，22.4，18.1，16.6；MS(ESI，m/z)：375.1(M+Na)+(base peak).
实施例7
15-氯-14-脱氧-12，13-二氢穿心莲酸甲酯(5)的制备：
在50ml二颈瓶中加入1.0g4(2.8mmol)、25ml绝对甲醇，其中一瓶口为带有干燥管的回流冷凝管，另一瓶口加塞，置于70℃油浴中，加热至甲醇回流，通入干燥的氯化氢气体约6个小时，撤除油浴，冷至室温，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，再饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯洗脱(v∶v＝2∶1)得白色固体0.54g，收率52％，mp：123-126℃。
IR(KBr)v：3314，2942，2911，2874，1727，1452，1434，1386，1295，1197，1035.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.24(d，1H，12-H)，3.94(q，1H，3-H)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.62(q，1H，15-H)，3.60(q，1H，15-H)，3.52(q，1H，19-H)，3.50(t，1H，19-H)，2.85(m，1H，13-H)，1.24(s，3H，17-CH3)，1.22(s，3H，18-CH3)，0.85(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.5，82.2，80.9，78.5，64.2，58.2，52.4，51.8，51.5，43.0，42.5，39.1，36.3，35.5，33.7，32.5，31.5，27.4，22.6，18.2，16.6；MS(ESI，m/z)：425.2(M+Na)+(base peak).
实施例8
13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB1)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入0.5g 5(1.2mmol)，5ml甲醇，搅拌溶解后，加入5ml浓氨水，搅拌过夜。置40℃油浴中继续反应，TLC跟踪反应，反应毕，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，10％盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗至pH约为7，再饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯)，得白色固体，收率34％，mp：226℃(dec.)。
IR(KBr)v：3315，3239，2925，1690，1681，1455，1358，1283，1045.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.66(s，1H，-NH)，4.26(d，1H，12-H)，3.94(q，1H，3-H)，3.37(m，4H，15-H，19-H)，2.42(m，1H，13-H)，1.44(s，3H，17-CH3)，1.43(s，3H，18-CH3)，0.88(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHzδ：178.0，81.8，81.0，77.9，64.1，58.8，51.7，48.2，42.5，40.2，39.4，35.7，35.4，33.2，31.5，27.5，22.4，18.1，16.6；MS(ESI，m/z)：374(M+Na)+(base peak).
N-甲基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB2)的制备：
参照IB1的制备方法，由5与甲胺制得IB2，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，得白色固体，收率35％，mp：167-171℃。
IR(KBr)v：3385，2927，2882，1673，1663，1502，1452，1303，1236，1135，1044.
1H-NMR(CDCl3.300MHz)δ：4.26(d，1H，12-H)，3.90(q，1H，3-H)，3.31(m，4H，15-H，19-H)，2.82(s，3H，-NCH3)，2.47(q，1H，13-H)，1.47(s，3H，17-CH3)，1.43(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.5，81.7，81.0，78.3，64.1，58.8，51.7，49.3，47.6，42.5，39.5，35.7，35.5，33.2，31.5，29.6，27.5，22.6，22.4，18.2，16.6；MS(ESI，m/z)：366(M+H)+(base peak).
N-正丙基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB3)的制备：
参照IB1的制备方法，由5与正丙胺制得IB3，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体，收率30％，mp：140-141℃。
IR(KBr)v：3483，3322，2989，2931，2849，2729，1664，1497，1446，1302，1125，1050.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.26(d，1H，12-H)，3.91(q，1H，3-H)，3.33(m，6H，15-H，19-H，-NCH2-)，2.49(q，1H，13-H)，1.23(s，3H，17-CH3)，1.14(s，3H，18-CH3)，0.86(d，6H，20-CH3，-NCH2CH2 CH 3
)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.4，81.6，81.0，78.5，64.1，58.7，51.8，45.3，44.1，42.5，39.4，35.6，35.6，33.2，31.6，27.5，23.0，22.4，20.4，18.2，16.6，11.2；MS(ESI，m/z)：394(M+H)+(base peak).
N-正丁基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB4)的制备：
参照IB1的制备方法，由5与正正胺制得IB4，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体，收率30％，mp：111-115℃。
IR(KBr)v：3340，2927，2883，1660，1621，1463，1285，1131，1041.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.25(d，1H，12-H)，3.90(q，1H，3-H)，3.41(m，2H，15-H)，3.25(m，4H，19-H，N-CH2-)，2.50(q，1H，13-H)，1.22(2，3H，17-H)，1.14(s，3H，18-H)，0.91(s，3H，20-H)，0.86(s，3H，N-CH2CH2CH2CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.3，81.6，81.0，78.4，77.4，77.0，76.6，64.1，58.7，51.8，49.9，45.3，42.4，42.2，39.4，35.6，35.6，33.2，31.6，29.2，27.5，23.0，22.5，19.9，18.2，16.6，13.7；MS(ESI)m/z：408(M+H)+(base peak)
实施例9
3，19-异亚丙基-N-正丙基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB5)的制备：
在25ml圆底烧瓶中加入0.3g IB3(0.76mmol)，5ml 2，2-二甲氧基丙烷，催化量对甲苯磺酸吡啶盐(PPTs)，20ml二氯甲烷，加热回流30min，反应毕。反应液冷至室温，加入三乙胺调PH约为8，加入100ml二氯甲烷稀释反应液，饱和食盐水(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得无色固体0.2g，收率60％，mp：71-74℃。
IR(KBr)v：2989，2873，1689，1675，1490，1431，1366，1245，1191，1095.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.10(dd，1H，12-H)，3.94(m，1H，3-H)，3.43(m，1H，19-H)，3.29(m，2H，15-H)，3.21(m，3H，-NCH2-，19-H)，2.55(q，1H，13-H)，1.44(s，3H，22-CH3)，1.37(s，3H，23-CH3)，1.23(s，3H，17-CH3)，1.14(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，20-CH3)，0.88(s，3H，-NCH2CH2 CH 3
)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.3，98.5，81.7，78.4，78.1，63.6，58.5，49.9，49.9，45.2，44.0，37.6，37.0，35.4，35.1，33.1，31.8，27.9，26.5，25.9，25.3，23.1，20.5，17.5，17.3，11.2；MS(ESI，m/z)：434(M+H)+(base peak).
Claims (9)
1.下述通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
R2代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环；
R3代表
其中X代表氧，硫，氮，NR4；
R4代表氢，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基。
上述取代或未取代的芳基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳香氧基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳香酰基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳杂基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳杂氧基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳杂酰基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
2.按照权利要求1的通式(I)的化合物及其药用盐，R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；R2代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环；R3代表
其中X代表氧，硫。
3.按照权利要求1的通式(I)的化合物及其药用盐，R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；R2代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环；R3代表
X代表氮，NR4；R4代表氢，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基。
4.按照权利要求2的通式(I)的化合物及其药用盐，R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香酰基；R2代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环；R3代表
X代表氧。
5.按照权利要求3的通式(I)的化合物及其药用盐，R1代表羟基；R2代表羟基，或R1与R2一起形成含有碳与氧的六元环；R3代表
X代表氮，NR4；R4代表氢，C1～C8的直链或支链烷基，取代或未取代的芳基。
6.按照权利要求4的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐：
3，19-二丙酰基异穿心莲内酯(IA1)
12α-3，19-二丙酰基异穿心莲内酯
12β-3，19-二丙酰基异穿心莲内酯
3，19-二正己酰基异穿心莲内酯(IA2)
12α-3，19-二正己酰基异穿心莲内酯
12β-3，19-二正己酰基异穿心莲内酯
3，19-二苯甲酰基异穿心莲内酯(IA3)
12α-3，19-二苯甲酰基异穿心莲内酯
12β-3，19-二苯甲酰基异穿心莲内酯
3-乙酰基异穿心莲内酯(IA4)
12α-3-乙酰基异穿心莲内酯
12β-3-乙酰基异穿心莲内酯
3-丙酰基异穿心莲内酯(IA5)
12α-3-丙酰基异穿心莲内酯
12β-3-丙酰基异穿心莲内酯
3-正己酰基异穿心莲内酯(IA6)
12α-3-正己酰基异穿心莲内酯
12β-3-正己酰基异穿心莲内酯
19-苯甲酰基异穿心莲内酯(IA7)
12α-19-苯甲酰基异穿心莲内酯
12β-19-苯甲酰基异穿心莲内酯
19-三苯基异穿心莲内酯(IA8)
12α-19-三苯基异穿心莲内酯
12β-19-三苯基异穿心莲内酯
3，19-二(3-羧基正丙酰基)异穿心莲内酯(IA9)
12α-3，19-二(3-羧基正丙酰基)异穿心莲内酯
12β-3，19-二(3-羧基正丙酰基)异穿心莲内酯
3，19-二[2-(6-甲氧基萘)丙酰基]异穿心莲内酯(IA10)
12α-3，19-二[2-(6-甲氧基萘)丙酰基]异穿心莲内酯
12β-3，19-二[2-(6-甲氧基萘)丙酰基]异穿心莲内酯
3，19-二[2-(4-苯甲酰苯)丙酰基]异穿心莲内酯(IA11)
12α-3，19-二[2-(4-苯甲酰苯)丙酰基]异穿心莲内酯
12β-3，19-二[2-(4-苯甲酰苯)丙酰基]异穿心莲内酯
3，19-二[2-(4-(2，6-二氯苯胺)苯乙酰基]异穿心莲内酯(IA12)
12α-3，19-二[2-(4-(2，6-二氯苯胺)苯乙酰基]异穿心莲内酯
12β-3，19-二[2-(4-(2，6-二氯苯胺)苯乙酰基]异穿心莲内酯
3，19-二[2-(4-异丁基)苯丙酰基]异穿心莲内酯(IA13)
12α-3，19-二[2-(4-异丁基)苯丙酰基]异穿心莲内酯
12β-3，19-二[2-(4-异丁基)苯丙酰基]异穿心莲内酯
3，19-二(2-乙酰氧基苯甲酰基)异穿心莲内酯(IA14)
12α-3，19-二(2-乙酰氧基苯甲酰基)异穿心莲内酯
12β-3，19-二(2-乙酰氧基苯甲酰基)异穿心莲内酯
3，19-环亚砜异穿心莲内酯(IA15)
12α-3，19-环亚砜异穿心莲内酯
12β-3，19-环亚砜异穿心莲内酯
3，19-环磷酰氯异穿心莲内酯(IA16)
12α-3，19-环磷酰氯异穿心莲内酯
12β-3，19-环磷酰氯异穿心莲内酯
7.按照权利要求5的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐：
13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB1)
12α/β-13α/β-13，14-二氢异穿心莲内酰胺
N-甲基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB2)
N-甲基-12α/β-13α/β-13，14-二氢异穿心莲内酰胺
N-正丙基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB3)
N-正丙基-12α/β-13α/β-13，14-二氢异穿心莲内酰胺
N-正丁基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB4)
N-正丁基-12α/β-13α/β-13，14-二氢异穿心莲内酰胺
3，19-异亚丙基-N-正丙基-13，14-二氢异穿心莲内酰胺(IB5)
3，19-异亚丙基-N-正丙基-12α/β-13α/β-13，14-二氢异穿心莲内酰胺
8.一种权利要求1的化合物的制备方法，其包括：
1)一种制备IA类化合物的方法：穿心莲内酯经浓盐酸重排生成异穿心莲内酯，异穿心莲内酯与酸，酸酐，酰氯及卤代烃反应，得到目的物IA；
2)一种制备IB类化合物的方法：异穿心莲内酯经硼氢化钠，六水合氯化镍还原，氯化氢气体水解反应后，与胺经取代酰化反应，得到目的物IB。
9.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其盐及药学上可接受的载体。
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