CN1310891C - N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物 - Google Patents
N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机酸盐及其药物组合物。本发明有机酸盐配位的有机酸都是可以食用的或在人体中存在的，对人体没有副作用，因而更安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-哌啶基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺有机酸盐及其药物组合物。
背景技术
结构式I化合物，国际通用名rimonabant是首个大麻酯(CB1)受体阻断剂(EP656354)，它通过阻断内源性大麻素类样物质，阻断中枢食欲调节系统的核心。不仅能定量调节热量的消耗，而且可以降低对脂肪性食物及加糖食物的食欲，是比以往减肥药更安全的减肥药。结构式I化合物在减肥的同时还在控制胆固醇及其它心脏病风险因素方面有较好的改善作用。
研究还显示(CN01804713.0)，结构式I化合物的戒烟效果与市场上的主流药物相同。但与市场上的戒烟药戒烟时使体重增加的情形不同，用结构式I化合物戒烟甚至还会减肥。
另外，结构式I化合物在治疗酒精依赖性方面也有较大的潜力(US 6344474)。
结构式I化合物是难溶的弱碱性化合物，口服时生物利用度较差。为提高其口服生物利用度，在实际药用时是将该化合物制成盐的形式。欧洲专利EP656354(等同专利CN94119030.7和US5624941)申请保护了其盐酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，硫酸盐，磷酸盐和半富马酸盐等六种，并提及了硫酸甲酯盐，氢溴酸盐，草酸盐，马来酸盐，萘-2-磺酸盐，葡萄糖酸盐，柠檬酸盐、羟乙磺酸盐。在上述提到的盐中，大多数酸是不能直接食用的无机酸或有机强酸，对人体刺激大，存在一定的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构式I化合物的有机酸盐。
本发明的另一目的在于提供含有上述结构式I化合物的有机酸盐的药物组合物。
为实现上述目的，是通过如下技术方案实现的：
结构式I化合物按J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995；1549报道的公知方法合成，其合成路线如下：
本发明的N-哌啶基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺有机酸盐用下述通式(II)表示：
其中A为有机酸。
上述的有机酸A是指分子式为R-COOH的有机烷酸，其中R为碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基，如乙酸、丙酸等。
上述的有机酸A是指分子式为R-CH(OH)-COOH的羟基烷酸，其中R为H、碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基，如羟乙酸、乳酸等。
上述的有机酸A是指分子式为R-SO3H的烷基磺酸，其中R为碳原子数为2∽10的直链或枝链烷基，如乙磺酸、丙磺酸等。
上述的有机酸A是指烟酸。
上述的有机酸A是指焦谷氨酸、吡喃烷酮酸、琥珀酸、苹果酸或酒石酸。
结构式I化合物的有机酸盐是按以下方法合成的：
将结构式I化合物溶入有机溶剂中，加入等摩尔数的有机酸，在一定的温度下反应，冷却结晶，滤出固体，干燥即为目的化合物。
此处有机溶剂为碳原子数为1∽8的醇类或碳原子数为3∽8的酮类或碳原子数为2∽10的醚类或碳原子数为1∽4的卤代烷烃类或含氧环状化合物，优选甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等，最优选丙酮。有机溶剂的用量与结构式I化合物的比(体积比重量)优选为1∶1∽50∶1，最优选3∶1∽15∶1。
此处有机酸为：
1.分子式为R-COOH的有机烷酸，其中R为碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基，如乙酸、丙酸等；
2.分子式为R-CH(OH)-COOH的羟基烷酸，其中R为H、碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基，如羟乙酸、乳酸等；
3.分子式为R-SO3H的烷基磺酸，其中R为碳原子数为2∽8的直链或枝链烷基。如乙磺酸、丙磺酸等；
4.烟酸。
5.其他有机酸，如焦谷氨酸、吡喃烷酮酸、琥珀酸、苹果酸或酒石酸等。
此处反应温度为0℃∽100℃，优选15℃∽45℃，最优选室温。
本发明的结构式I化合物的有机酸盐配位的有机酸都是可以食用的或在人体中存在的，对人体没有副作用，因而更安全。
本发明的药品组合物含有上述通式(II)表示的化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物制剂的辅料。这种药物制剂的辅料是指经过药政部门批准，符合药用辅料标准的辅料。它们根据功能不同分为两类：一类为加工生产药物制剂所必须的辅料，这类辅料有稀释剂，粘合剂，助流剂，助悬剂及润滑剂等；另一类是促使药物在体内消化吸收的辅料，这类辅料有崩解剂，助溶剂等。它们在人体内没有活性，既不产生疗效也不产生毒性。
上述辅料中，稀释剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：淀粉，改性淀粉，蔗糖，一水乳糖，无水乳糖，葡萄糖，苷露醇，各种规格牌号的微晶纤维素如AvicelTMPH101、AvicelTMPH102、AvicelTMPH112等。其用量为1％～90％，优选30％～70％。
上述辅料中，助流剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：微粉化硅胶。其用量为0.1％～5％，优选0.5％～2％。
上述辅料中，粘合剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉，聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)，羧甲基纤维素及其衍生物，甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉，糖等，优选羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉和聚维酮。其用量为1％～20％，优选3％～10％。
上述辅料中，润滑剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：硬脂酸镁，滑石粉，I型氢化蔬菜油。其用量为0.1％～5％，优选0.5％～3％。
上述辅料中，助悬剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：明胶，果胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素。其用量为1％～70％，优选5％～50％。
上述辅料中，崩解剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：淀粉，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，交联聚维酮，交联纤维素及交联羧甲基纤维素钠。其用量为1％～10％，优选3％～7％。
上述辅料中，助溶剂可以选自下列物质中的一种或一种以上：司盘系列，吐温系列，聚乙二醇系列，大豆卵膦脂等。其用量为1％～70％，优选3％～30％。
上述药物组合物可以是下述口服制剂的任何一种剂型：1、素片；2、薄膜包衣片；3、糖衣片；4、肠衣片；5、分散片；6、胶囊；7、颗粒剂；8、混悬液，9溶液。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如：使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.005％～50％的活性成分，最优选含有重量比为2％～20％的活性成分。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专利技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺烟酸盐
将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中，搅拌，加入烟酸1.23g(0.01mol)与丙酮6.15ml的溶液，室温搅拌24小时，置冰箱内冷却，充分结晶。抽滤，滤出固体，固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺烟酸盐。
元素分析结果：
| C | H | N | Cl | |
| 理论值 | 57.30 | 4.47 | 11.93 | 18.12 |
| 实测值 | 57.17 | 4.45 | 11.71 | 17.95 |
实施例2：N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乳酸盐
将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中，搅拌，加入乳酸0.90g(0.01mol)，室温搅拌24小时，置冰箱内冷却，充分结晶。抽滤，滤出固体，固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乳酸盐。
元素分析结果：
| C | H | N | Cl | |
| 理论值 | 54.21 | 4.91 | 10.12 | 19.20 |
| 实测值 | 54.06 | 4.94 | 10.25 | 19.07 |
实施例3：N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺吡咯烷酮酸盐
将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中，搅拌，加入吡咯烷酮酸1.29g(0.01mol)/丙酮6.45ml，室温搅拌24小时，置冰箱内冷却，充分结晶。抽滤，滤出固体，固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺吡咯烷酮酸盐。
元素分析结果：
| C | H | N | Cl | |
| 理论值 | 54.70 | 4.76 | 11.81 | 17.94 |
| 实测值 | 54.81 | 4.71 | 12.00 | 17.78 |
实施例4：N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺丙酮酸盐
将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中，搅拌，加入丙酮酸0.88g(0.01mol)，室温搅拌24小时，置冰箱内冷却，充分结晶。抽滤，滤出固体，固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺丙酮酸盐。
元素分析结果：
| C | H | N | Cl | |
| 理论值 | 54.41 | 4.57 | 10.15 | 19.27 |
| 实测值 | 54.26 | 4.74 | 10.03 | 19.37 |
实施例5：N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙酸盐
将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中，搅拌，加入乙酸0.60g(0.01mol)，室温搅拌24小时，置冰箱内冷却，充分结晶。抽滤，滤出固体，固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙酸盐。
元素分析结果：
| C | H | N | Cl | |
| 理论值 | 55.03 | 4.81 | 10.70 | 20.30 |
| 实测值 | 55.16 | 4.84 | 10.53 | 20.18 |
实施例6：N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙基磺酸盐
将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中，搅拌，加入乙基磺酸1.10g(0.01mol)，室温搅拌24小时，置冰箱内冷却，充分结晶。抽滤，滤出固体，固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙基磺酸盐。
元素分析结果：
| C | H | N | Cl | S | |
| 理论值 | 50.23 | 4.74 | 9.76 | 18.53 | 5.59 |
| 实测值 | 50.02 | 4.66 | 9.98 | 18.47 | 5.75 |
Claims (3)
1、式(II)表示的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺烟酸盐：
其中A为烟酸。
2、一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
3、根据权利要求2的药物组合物，其特征在于这种药物组合物的剂型可以是下列剂型中的一种：①素片；②包衣片；③糖衣片；④肠衣片；⑤分散片；⑥颗粒剂；⑦胶囊；⑧混悬液；⑨溶液。
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