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CN107397760A - 基于铁的氢氧化物－低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

基于铁的氢氧化物－低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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CN107397760A CN201610341394.6A CN201610341394A CN107397760A CN 107397760 A CN107397760 A CN 107397760A CN 201610341394 A CN201610341394 A CN 201610341394A CN 107397760 A CN107397760 A CN 107397760A
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Abstract

本发明提供了基于铁的氢氧化物－低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用，具体地，本发明提供了一种磷结合剂，包括铁的氢氧化物和低分子量糖，其中，所述低分子量糖的单糖单元数为3‑20，并且以所述磷结合剂的总重计，铁的质量比为2－45wt％。实验表明，该磷结合剂具有显著的降低血磷浓度的效果，因而具有广泛的应用前景。

Description

基于铁的氢氧化物－低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种磷结合剂，具体地，涉及一种基于铁盐－低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用。
背景技术
高磷血症是慢性肾功能不全(CKD)的主要并发症之一，血磷浓度增高与CKD患者死亡率密切相关，并且血磷浓度增高会导致肾功能进一步衰退、继发性甲状腺功能抗进、血管钙化和矿物质，骨代谢紊乱。现代普遍认为调节磷代谢是减少心血管并发症、提高透析患者生活质量、降低病残率和死亡率的关键。
近年来不断有新型的磷结合剂问世。其中，含铁磷结合剂被证实是一种高效磷结合剂，并且不会导致异位钙化、并能够改善甲状腺功能抗进。同时，有助于纠正CKD患者贫血状态，并且对体内的铁代谢没有明显的影响。
由于患者每天的饮食中含有大量的磷，而现有的磷结合剂的磷吸附能力过低，因此为了控制血磷浓度到一个正常的水平，患者每天需要使用大量的磷酸结合剂，而过量服用会给患者带来其他的副作用。
因此，本领域迫切需要开发一种能够大幅度提高磷吸附能力，减少副作用的磷结合剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够大幅度提高磷吸附能力，减少副作用的磷结合剂。
本发明第一方面提供了一种磷结合剂，包括：
铁的氢氧化物；和
低分子量糖；
其中，所述低分子量糖的单糖单元数为3-20，并且以所述磷结合剂的总重计，铁的质量比为2－45wt％。
在另一优选例中，所述铁的质量比为10－35wt％，较佳地，25－33wt％，以所述磷结合剂总重计。
在另一优选例中，所述低分子量糖的单糖单元数为3-10，较佳地，4-9，更佳地，4-7。
在另一优选例中，所示低分子量糖包括低聚糖。
在另一优选例中，所述低聚糖选自下组：低聚果糖、低聚半乳糖、低聚乳糖、低聚葡萄糖、低聚甘露糖、低聚木糖、海藻糖、乳蔗糖、低聚麦芽糖、异麦芽低聚糖、环糊精、壳质低聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、低聚琼脂糖、水苏糖、低聚果胶、乳果糖、棉子糖、帕拉金低聚糖、或其组合。
在另一优选例中，所述铁的氢氧化物与所述低分子量糖的重量比为1:0.25-4，较佳地，1:0.5-1，更佳地，1:0.6-0.7。
在另一优选例中，所述铁的氢氧化物选自下组：氢氧化铁、羟基氧化铁、铁的氧化物、或其组合。
在另一优选例中，所述铁的氢氧化物通过氢键或吸附作用与所述低分子量糖形成稳定的结构。
在另一优选例中，所述磷结合剂中柠檬酸根的残留量＜1％，较佳地，＜0.5％，更佳地，＜0.1％。
本发明第二方面提供了本发明第一方面所述磷结合剂的用途，用于制备抑制血磷浓度升高的组合物。
在另一优选例中，所述组合物还用于(i)提高机体免疫力；和/或(ii)治疗或者预防高磷血症、甲状旁腺功能亢进、钙磷乘积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病以及心血管并发症相关的疾病。
在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物、保健组合物、食品组合物、或其组合。
在另一优选例中，所述组合物包括安全有效量的(i)铁的氢氧化物；(ii)低分子糖；
在另一优选例中，所述的组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述的组合物为选自下组的制剂：末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片。
在另一优选例中，所述的组合物含有治疗有效量的铁盐、碳水化合物、以及选自下组的添加剂：矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料、胶囊壳、助溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，或其组合。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述磷结合剂的制法，包括步骤：
(a)提供一低分子量糖和弱碱；
(b)将所述低分子量糖和所述弱碱与铁的氢氧化物混合，得到本发明第一方面所述的磷结合剂。
在另一优选例中，所述铁的氢氧化物为已配好、或现配的。
在另一优选例中，所述弱碱为柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或它们的混合物。
在另一优选例中，所述弱碱包括柠檬酸钠。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述低分子量糖与所述弱碱的质量比为1:0.01-1，较佳地，1:0.1-0.5，更佳地，1:0.2-0.3。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述低分子量糖与所述铁的氢氧化物的质量比为1:0.2-4，较佳地，1:0.5-1，更佳地，1:0.6-0.7。
在另一优选例中，在步骤(b)中，包括步骤(b1)：将步骤(a)的低分子量糖、柠檬酸钠和碱在水中混合，加铁盐和碱，得到产物，分离纯化，得到本发明第一方面所述的磷结合剂。
在另一优选例中，所述步骤(b1)具有一个或多个以下特征：
(i)溶液温度为20-100℃，较佳地，60-95℃，更佳地，80-90℃；
(ii)反应时间为1-48h，较佳地，1-24h，更佳地，4-16h；
(iii)冷却温度为0-40℃；
(iv)pH调节至6-12，较佳地，7-10。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，用乙醇进行纯化。
在另一优选例中，所述乙醇含有5-20％的水。
在另一优选例中，所述乙醇为无水乙醇或90-95％的乙醇。
在另一优选例中，所述乙醇与水(v/v)为1:0.05－1:10。
在另一优选例中，所述步骤(b1)还包括搅拌和冷却步骤。
在另一优选例中，在步骤(b1)中，所述铁盐选自下组：二价铁盐、三价铁盐、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(b1)中，所述铁盐为三价铁盐，选自下组：氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、柠檬酸铁、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(b1)中，所述碱选自下组：自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、或其组合。
在另一优选例中，所述碱与低分子量糖的质量比为1:1-5，优选1:2-4。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(c)，通过干燥分离产物，以得到干粉形式的所述磷结合剂。
在另一优选例中，所述干燥包括产物晾干、加热烘干、喷雾干燥或流化喷雾干燥。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(d)，将步骤(c)得到的所述干粉形式的磷结合剂进行制剂。
本发明第四方面提供了一种组合物，包括：本发明第一方面所述的磷结合剂；和
药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物、保健组合物、食品组合物、或其组合。
在另一优选例中，所述的组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述的组合物为选自下组的制剂：末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片。
在另一优选例中，所述的组合物含有治疗有效量的铁盐、碳水化合物、以及选自下组的添加剂：矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料、胶囊壳、助溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，或其组合。
在另一优选例中，在所述组合物中，含有0.1－99wt％，较佳地10-90wt％所述的磷结合剂，以所述组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的组合物为单元剂型(一片、一粒胶囊或一小瓶)，每个单元剂型中所述组合物的质量为0.05-5g，较佳地为0.5-2g。
本发明第五方面提供了一种抑制血磷浓度升高的方法，对抑制对象施用有效量的本发明第一方面所述的磷结合剂，或本发明第四方面所述的组合物。
在另一优选例中，所述对象包括人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如小鼠、大鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，以柠檬酸钠为催化剂，将铁盐、低分子量糖以一定比例混合在一起，具有显著的降低血磷浓度的效果。在此基础上，本发明人完成了本发明。
铁的氢氧化物
本发明的铁的氢氧化物没有特别限制，一种优选的铁的氢氧化物为氢氧化铁、羟基氧化铁、铁的氧化物。
在本发明中，在磷结合剂中，铁的质量比没有特别限制，一种优选的质量比为10wt％－45wt％，较佳地，20wt％－40wt％；更佳地，25wt％－32wt％。
单糖单元
在本发明中，所述每个低分子量糖平均包括3-20个(较佳地，3-10，更佳地，4-9，更佳地，4-7)单糖单元，通常低分子量糖的大小(即单糖单元数)可以通过预处理(例如，使用酸和/或加热或酶，如α－淀粉酶)而降低，低分子量糖可以是以(1→4)糖苷键连接的单糖单元的直链；或可以通过形成(1→6)糖苷键而支化。
低分子糖
在本发明中，所述低分子量糖指单糖单元数为3-20，较佳地，3-10，更佳地，4-9，更佳地，4-7，优选膳食纤维性低分子量糖。
本发明的低分子量糖没有特别的限制，一种典型的低分子量糖包括低聚糖。其中，所述低聚糖选自下组：低聚果糖、低聚半乳糖、低聚乳糖、低聚葡萄糖、低聚甘露糖、低聚木糖、海藻糖、乳蔗糖、低聚麦芽糖、异麦芽低聚糖、环糊精、壳质低聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、低聚琼脂糖、水苏糖、低聚果胶、乳果糖、棉子糖、帕拉金低聚糖、或其组合；所述单糖选自下组：葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖、果糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、或其组合，优选木糖和阿拉伯糖。
本发明中的部分低分子量糖，属于水溶性膳食纤维，不易被人体吸收，能直达大肠。在大肠内，能被场内益生菌酵解，有利于益生菌的生长，同时能抑制沙门氏菌等有害菌的生长，减少肠道内致癌物质和有害代谢物的生成和积累，真正起到清除肠道垃圾的作用，并且不会对干扰体内的铁代谢。
本发明的磷结合剂及其制备
通常，为了获得可用作药物的具有良好的磷酸盐结合能力的铁的氢氧化物，需要获得稳定的基于铁的化合物。已知铁的氢氧化物，尤其是三价铁的氢氧化物很不稳定，随时间会发生老化，导致最初随机分布的分子重新组合，并形成大致规则的晶体点阵。老化也可导致基于铁的磷结合剂释放铁，从含铁药物中释放铁可能会引起对安全性的担忧，因为过量的铁对身体器官是有毒的。人体每天摄入的铁量应不超过20mg，由于肠道铁吸收的不适当增加，导致过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞中，导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。
一类典型的磷结合剂是用低分子糖和柠檬酸钠(催化剂)来预防铁的氢氧化物的老化。
在本发明中，“本发明的磷结合剂”包括铁的氢氧化物和低分子量糖，制备过程中，弱碱如柠檬酸钠起到使低分子量糖和铁的稳定结合的催化作用。
本发明的低分子糖没有特别的限制，一种典型的低分子糖包括低聚糖。本发明的低分子糖，属于水溶性膳食纤维，不易被人体吸收，能直达大肠。在大肠内，能被场内益生菌酵解，有利于益生菌的生长，同时能抑制沙门氏菌等有害菌的生长，减少肠道内致癌物质和有害代谢物的生成和积累，真正起到清除肠道垃圾的作用，并且不会对干扰体内的铁代谢。
本发明的铁的氢氧化物没有特别限制，一种优选的铁的氢氧化物为氢氧化铁、羟基氧化铁、铁的氧化物。
在本发明中，在磷结合剂中，铁的质量比没有特别限制，一种优选的质量比为2－45wt％，较佳地，10－35wt％；更佳地，25－33wt％，以磷结合剂的总重计。
本发明的磷结合剂具有很高的磷结合能力。在本发明中，所述铁的氢氧化物与低分子糖的重量比为1:0.25-4，较佳地，1:0.5-1，更佳地，1:0.6-0.7。
且铁的质量比为25-30％时，本发明的磷结合剂具有显著优异的磷结合能力(磷吸收量为200-300mg/g)。
本发明的磷结合剂可以用常规方法制备，在本发明中，本发明的磷结合剂用如下方法制备：
(a)提供一低分子糖和柠檬酸钠；
(b)将所述低分子糖和柠檬酸钠与铁的氢氧化物混合，得到本发明第一方面所述的磷结合剂。
在一优选的实施方式中，所述方法还包括步骤(c)，通过干燥分离产物，以得到干粉形式的所述磷结合剂。
在一优选的实施方式中，所述方法还包括步骤(d)，将步骤(c)得到的所述干粉形式的磷结合剂进行制剂。
一种优选的磷结合剂的制备方法包括如下几个步骤：
Ⅰ溶解：将糖与弱碱溶于水中，溶液温度为30-100℃；
Ⅱ络合：在30-100℃温度下向溶液中滴加铁盐的水溶液，同时滴加碱溶液控制反应液的pH，滴加一定量的铁盐溶液和碱溶液后，停止滴加，并继续搅拌1-48h，得到产物溶液；
Ⅲ分离：冷却至室温后，离心或过滤分离取红棕色液体，加入1-5倍体积的乙醇，完全析出沉淀后离心或过滤分离，并用乙醇或乙醚清洗；
Ⅳ收粉：干燥分离步骤III所得到的产物；
Ⅴ制剂：将步骤Ⅳ得到的粉末进行制剂。
在本发明中，铁盐没有特别限制，一种优选的铁盐为氯化铁。
组合物及其应用
本发明还提供了一种组合物，优选地，为药物组合物。所述组合物包括有效量的磷结合剂。在一优选例中，所述的组合物为液态制剂、固态制剂、半固态制剂。在一优选例中，所述的液态制剂选自下组：溶液制品或悬浮液制品。
在一优选例中，所述的组合物的剂型选自下组：粉末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、和舌下含片。
本发明药物组合物可以以药物片剂，针剂或胶囊的任一种形式给药，所述药物制剂包括赋形剂、药物允许的媒介和载体，这些物质可根据给药途径进行选择。本发明中药物制剂可进一步包含辅助的活性组份。
乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油等都可用作本发明中药物组合物的载体、赋形剂或稀释剂等。
此外，本发明的药物组合物可进一步包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂和香料等。本发明的药物组合物可通过多种公知的方法以肠衣制剂生产，以便于药物组合物的活性成分能顺利通过胃而不被胃酸所破坏。
说明书中“药物有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。比如，在本发明中，可制备含有1％－99％(特别的，可含有30％—90％；更特别地，可含有50％—80％)的磷结合剂的制剂。
当用于制备药物组合物时，所用的磷结合剂的有效剂量可随施用的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约含有1％－99％(特别的，可含有30％—90％；更特别地，可含有50％—80％)的磷结合剂。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述的磷结合剂可通过口服等途径给予。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：培养基、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合磷结合剂特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。
将本发明组合物施用给所述个体，每天给药1次或多次。给药剂量单位表示其形式上能分开且适用于人类或其他所有哺乳动物个体的剂量。每一单位含有药物允许的载体和有效治疗量的本发明的磷结合剂。给药量随病人的血磷水平、所包括的补充活性组份和所使用的磷结合剂而变化。此外如可能，可分开给药，并且如需要可连续给药。因此，所述给药量不会对本发明造成限制。此外，本发明中的“组合物”不仅意味着药品而且表示可作为功能性食品和健康补充食品。在一个优选例中，所述组合物包括：食品、保健品、药品等。在本发明的一个优选例中，还提供了一种食品组合物，它含有有效量的磷结合剂，以及余量的食品上可接受的载体，所述的食物组合物的剂型选自固体、乳品、溶液制品、粉末制品、或悬浮液制品。
在一优选例中，所述组合物的配方如下：
0.1-90wt％的磷结合剂；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
在另一优选例中，所述组合物的配方如下：
10-80wt％的磷结合剂；以及食品上或药学上可接受的载体，和/或赋形剂。
本发明的含有磷结合剂的组合物具有显著优异的磷结合能力，因此可以用来治疗和/或预防哺乳动物的高磷血症。本发明的哺乳动物可以指人，也可以指温血动物，尤其是猫、狗等。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明开发了一种由铁和低分子量糖的磷结合剂，使用了柠檬酸钠等弱碱催化反应，本发明能够显著提高其结合铁的能力、单位铁的磷吸收量等等，极大程度的降低了患者的服用剂量。
(2)本发明所述的低分子量糖属于水溶性膳食纤维，不易被人体吸收，能直达大肠。在大肠内，能被场内益生菌酵解，有利于益生菌的生长，同时能抑制沙门氏菌等有害菌的生长，减少肠道内致癌物质和有害代谢物的生成和积累，真正起到清除肠道垃圾的作用，并且不会对干扰体内的铁代谢，有利于慢性肾功能不全患者的饮食控制。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用方法：
磷酸吸收能力测试方法为：配置浓度为2μg/mL的磷酸溶液，用盐酸氢氧化钠调节pH为3.0，并取样定为标液Control A。取Control A 25mL加入制备好的磷结合剂100±5mg(记为B)，低速搅拌下在37℃下反应24h。24小时后，将反应液离心分离(14000rpm)，取上层清液，其浓度为C。使用紫外分光光度计分别测定A和C的浓度。磷酸盐结合能力按一下公式计算：
吸附活性(mg/g)定义为每克API所能吸附的磷酸根(PO4 3-)的质量
铁含量用ICP电感耦合等离子体发射光谱仪测定。
分子量的测定用GFC凝胶过滤色谱测定。
实施例1
实验方法：
将20g低聚半乳糖溶解在200g水中，加入4g柠檬酸钠，升高温度为80℃，搅拌至充分溶解；在80℃温度下向溶液中滴加20％质量比的六水合氯化铁水溶液250g，同时滴加20％质量比的NaOH水溶液控制反应液的pH为7.5-8.5，滴加完毕后在90℃下搅拌4h，得到红棕色溶液；冷却至室温后，加入3倍体积的95％乙醇，完全析出沉淀后离心分离，并用80％乙醇洗涤固体两次；所得产品加热干燥，共收得28.6g产品，产品呈深黑褐色。
实验结果：
产物研磨粉碎后，测得铁含量为32.4％，磷吸收为271.9mg/g。
实施例2
实验方法：
将300g低聚果糖溶解在2000g水中，加入40g柠檬酸钠和20g碳酸钠，升高温度为90℃，搅拌至充分溶解；在90℃温度下向溶液中滴加30％质量比的六水合氯化铁水溶液2500g，同时滴加20％质量比的NaOH水溶液控制反应液的pH为7.0-8.5，滴加完毕后在90℃下搅拌8h，得到红棕色悬浊液；冷却至室温后，加入4倍体积的95％乙醇，完全析出沉淀后离心分离，并用80％乙醇洗涤固体两次；所得产品加热干燥，共收得402.4g产品，产品呈黑褐色。
实验结果：
产物研磨粉碎后，测得铁含量为32.4％，磷吸收为342.1mg/g。
对比例1
实验方法：
将200g阿拉伯糖溶解在2000g水中，加入40g柠檬酸钠，升高温度为90℃，搅拌至充分溶解；在90℃温度下向溶液中滴加30％质量比的六水合氯化铁水溶液2500g，同时滴加20％质量比的NaOH水溶液控制反应液的pH为8.0-9.0，滴加完毕后在90℃下搅拌4h，得到红棕色悬浊液；冷却至室温后，加入4倍体积的95％乙醇，完全析出沉淀后离心分离，并分别用70％乙醇和80％乙醇，洗涤固体两次；所得产品加热干燥，共收得372.4g产品，产品呈深黑褐色。
实验结果：
产物研磨粉碎后，测得铁含量为31.2％，磷吸收为195.6mg/g。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种磷结合剂，其特征在于，包括：
铁的氢氧化物；和
低分子量糖；
其中，所述低分子量糖的单糖单元数为3-20，并且以所述磷结合剂的总重计，铁的质量比为2－45wt％。
2.如权利要求1所述的磷结合剂，其特征在于，所述低分子量糖包括低聚糖。
3.如权利要求1所述的磷结合剂，其特征在于，所述铁的氢氧化物与所述低分子量糖的重量比为1:0.25-4，较佳地，1:0.5-1，更佳地，1:0.6-0.7。
4.如权利要求1所述磷结合剂的用途，其特征在于，用于制备抑制血磷浓度升高的组合物。
5.如权利要求1所述磷结合剂的制法，其特征在于，包括步骤：
(a)提供一低分子量糖和弱碱；
(b)将所述低分子量糖和所述弱碱、铁的氢氧化物混合，得到权利要求1所述的磷结合剂。
6.如权利要求5所述的制法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述低分子量糖与所述弱碱的质量比为1:0.01-1，较佳地，1:0.1-0.5，更佳地，1:0.2-0.3。
7.如权利要求5所述的制法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述低分子量糖与所述铁的氢氧化物的质量比为1:0.2-4，较佳地，1:0.5-1，更佳地，1:0.6-0.7。
8.如权利要求5所述的制法，其特征在于，所述方法还包括步骤(c)，通过干燥分离产物，以得到干粉形式的所述磷结合剂。
9.一种组合物，其特征在于，包括：权利要求1所述的磷结合剂；和
药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，在所述组合物中，含有0.1－99wt％，较佳地，10-90wt％所述的磷结合剂，以所述组合物的总重量计。
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