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CN104974212A - 有抗癌作用的阿比特龙衍生物 - Google Patents

有抗癌作用的阿比特龙衍生物 Download PDF

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CN104974212A
CN104974212A CN201410129202.6A CN201410129202A CN104974212A CN 104974212 A CN104974212 A CN 104974212A CN 201410129202 A CN201410129202 A CN 201410129202A CN 104974212 A CN104974212 A CN 104974212A
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China
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abiraterone derivative
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CN201410129202.6A
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丁炬平
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Beijing Lang Rebone Technology Co Ltd
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Beijing Lang Rebone Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

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Abstract

有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其结构通式如下：

Description

有抗癌作用的阿比特龙衍生物
技术领域
本发明涉及制药工程，具体为有抗癌作用的阿比特龙(Abiraterone)衍生物。
背景技术
阿比特龙(结构式I)是一种17a-hydroxylase/C17，201yase(CYP17Al)抑制齐，它具有强活性(IC50=4nM)和高选择性等特点；CYP17Al是体内生物合成雄性激素和雌性激素一种重要的酶，在睾丸、肾上腺、前列腺等癌症组织中高表达。CYP17Al的作用是催化转化孕酮(progresterone)和孕烯醇酮(prognenolone)成相应的17-羟基衍生物，随后进一步催化转化形成andrognesdehydropiandrosterone(DEHA)和androsteredione，而DEHA是睾丸素(testosterone)的生物合成前体。因此，阻断CYP17Al的活性将降低前列腺癌症病人体内睾丸素和其它雄性激素的浓度，达到抑制癌症的效果。
阿比特龙溶解性差，生物可利用度很低(在大鼠中4.1％，Biomedical Chromatography，2012，26，761-768)。临床使用的是它的一种衍生物-醋酸阿比特龙(结构式II，商品名：Zytiga)，用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，醋酸阿比特龙作用基理是口服后通过肠胃吸收，然后在肝中降解成为活性成分阿比特龙。
尽管醋酸阿比特龙的生物物理属性比阿比特龙有所提高，仍然被定义为BCS(Biopharmaceutics Classification System)四类药，通常这类药不能很好的被吸收，属于低溶解度和低生物可利用度的药。醋酸阿比特龙水溶性仍然低于0.01mg/mL，而美国药典定义水溶性低于0.1mg/mL为“不溶”。水溶性低也是导致生物可利用度差的原因之一。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者需每天口服1000mg醋酸阿比特龙(四片250mg Zytiga)，浓度峰值(Cmax)为226±178ng/mL，AUC为1173±690ng.hr/mL，绝对生物可利用度不超过10％(以上数据来自FDA Zytiga prescribing information和WO2014009434)，醋酸阿比特龙的生物物理属性有很大提高的空间。同时，由于该药脂溶性较好，因此食物对它的药代有非常大的影响。和空腹服用相比，食用某些高脂食物会5到10倍地增加该药的吸收，极可能增加药物副作用。因此，Zytiga标注为只能空腹服用。
因此在医药领域，存在提高阿比特龙和醋酸阿比特龙溶解性，生物可利用度和降低食物对药物吸收影响的需要。
前体药物(prodrug)，也称前药，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。Phosphonomethyl结构被用来生成一些有药学活性化合物的前药，比如在文献J.Med.Chem.1999，42，3094-3100中的报导。醋酸阿比特龙是阿比特龙的-种前药。
虽然前药形式的原理在本技术领域被广泛接受，但前药形式的实际使用却并不容易。因为前药形式必须保证能提高存在提高溶解性，生物可利用度等生物物理属性；在制剂和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。找到符合所有条件的前药形式有可能很困难。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供有抗癌作用的阿比特龙衍生物，以解决上述背景技术中的缺点。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其结构通式如下：
包括各种盐以及互变异构体，其中：
R1和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R1和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基；
n是一选自0，1，2，3的整数；
X选自H或药学上可接受的盐。
有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其另一结构通式如下：
包括各种盐以及互变异构体，其中：
R1和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R1和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基；
X选自H或正离子形成药学上可接受的盐；
本发明中，X可以是有机或无机正离子，包括但不限于含苯乍生(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱(choline)、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的正离子；优选自Li+，Na+，K+，和Ca2+
本发明中，所述结构通式(IV)的合成包括以下步骤：
其中阿比特龙(Abiraterone，结构式I)的合成在本技术领域已有文献报导，比如WO93/20097，WO95/09178和WO2006/021777。
本发明中，其中R1和R2可以是H。
本发明中，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物具体表现但不局限为下列结构：
本发明中，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物用于治疗前列腺癌。
有益效果：本发明能保证提高阿比特龙溶解性，生物可利用度等生物物理属性；在制剂和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
运用已知的有机合成技术能便捷地制备所示的化合物。许多具体制备方法发表在本领域技术人员熟知的参考文献中。其中一个代表文献是March1994，Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechani sm and Structure，N.Y，McGraw Hi ll。本实施例具体为以下结构的合成步骤：
第一步：原料I(109mg，0.31mmol)溶于乙酸(5mL)，乙酸酐(1.0mL，10.5mmol)和DMSO(1.5mL)的混合液。反应在室温下搅拌5天，倒入100mL水中，用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。用柱色谱硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯2/1)分离，得产物1a(65mg，产率50％)；用乙酸乙酯稀释。有机相依此用盐酸(1N)，饱和碳酸氢钠和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。得到粗产物溶于甲笨，加入单水合对甲苯磺酸(228mg，1.2mmol)。加热回流三小时，冷却至室温，浓缩后用柱色谱硅胶柱层析法。
第二步：1a(49mg，0.12mmol)，磷酸(82mg，0.84mmol)，活性粉末分子筛(500mg)混合于10mL四氢呋喃，冷却至0℃，加入N-iodosuccinimide(NIS，41mg，0.18mmol)的四氢呋喃混合液(2mL).反应在室温下搅拌1小时，然后过滤，有机相用硫代硫酸钠(1M)洗至无色，加入碳酸钠(13mg/3mL水，0.12mmol)，浓缩，用乙醚洗，水相浓缩后用C-18反向柱色谱硅胶柱层析法(乙腈和水)分离，得例1(42mg，产率70％)电喷雾质谱(MS-ESI)(M+1：460)。
实施例2
本实施例与实施例1有相似的合成步骤，合成如下结构的步骤本领域技术人员可知道改变起始原料和反应条件合成出下列化合物。
(2)
实施例3
本实施例与实施例1有相似的合成步骤，合成如下结构的步骤本领域技术人员可知道改变起始原料和反应条件合成出下列化合物。
实施例4
本实施例与实施例1有相似的合成步骤，合成如下结构的步骤本领域技术人员可知道改变起始原料和反应条件合成出下列化合物。
实施例5
本实施例为测试实施例1、2、3产物的溶解性和稳定性，实施例1、2、3的溶解性和稳定性评估结果如表1所示。在pH=7.4的条件下，例1溶解度高于65mg/mL，例2，3溶解度高于50mg/mL。在室温下，在Tri s buffer和borate buffer两种缓冲液中，例1，2，3一周内没有降解。而在碱性磷酸酶缓冲液环境下，例1，2，3迅速降解。碱性磷酸酶是一种水解酶，负责从许多种分子中去除磷酸基团，大量存在于活体血液，肝脏和骨头中。碱性磷酸酶溶液配制方法是：1rmM ZnC12，1mM MgC12和0.1M甘氨酸，pH用2N NaOH调至9.8得到甘氨酸缓冲溶液，甘氨酸缓冲溶液中加入碱性磷酸酶(2000U/L)得到碱性磷酸酶溶液.测试时，往120L的例1，2，3溶液(360M，甘氨酸缓冲溶液)加入200L的碱性磷酸酶溶液，摇床，37℃。分别在5，10，20，30，60分钟时间点，用乙酸(0.4N，100M)和乙腈(0.2mL)停止反应，HPLC分析得到例1，2，3降解时效图和t1/2。
表1、实施例1、2、3合成产物的溶解性和稳定性
实施例6
本实施例为抗癌细胞活性测定，化合物抑制癌细胞的效果是根据该化合物在不同浓度下对细胞存活能力的影响来鉴别的。细胞在培养液中孵化24小时，加入样品后继续孵化72小时。在72小时后，分离剩余样品及培养液，细胞在37摄氏度CellTiter-Blue(从Promega，WI，USA购买)试剂和培养液中继续孵化1到4小时。然后使用Beckman-Coulter DTX-880微板读数器测量535/590nM的荧光值。IC50(和空白对照相比，抑制50％细胞生长所须浓度)由下述方法计算：
％细胞生长=(F测量值/F空白对照)×100
其中F测量值是样品的荧光值，F空白对照是空白对照(培养液)的荧光值.
剂量反应图和IC50值由Prism4软件计算得出。
未激活指化合物直接溶于DMSO；激活指化合物经过碱性磷酸酶溶液(见例5)预处理。未激活的化合物在细胞中没有活性，而激活后化合物显示和活性化合物相同的活性。
表2、抗癌细胞活性测定表
VCaP细胞 例1(未激活) 例1(激活) 例2(激活) 阿比特龙
IC50(M) >50 5.1 4.6 5.2
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，其结构通式如下： 
包括各种盐以及互变异构体，其中： 
R1和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； 
R1和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基； 
n是一选自0，1，2，3的整数； 
X选自H或药学上可接受的盐。 
2.有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，其另一结构通式如下： 
包括各种盐以及互变异构体，其中： 
R1和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； 
R1和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基； 
X选自H或正离子形成药学上可接受的盐。 
3.根据权利要求1或者2所述的有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，X可以是有机或无机正离子，包括但不限于含苯乍生(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱(choline)、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的正离子。 
4.根据权利要求2所述的有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，所述结构通式(IV)的合成包括以下步骤： 
5.根据权利要求1或者2所述的有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，其中X是Li+，Na+，K+，和Ca2+。 
6.根据权利要求1或者2所述的有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，其中R1和R2可以是H。 
7.根据权利要求1或者2所述的有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物具体表现但不局限为 
下列结构： 
8.根据权利要求1或者2所述的有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物用于治疗前列腺癌。 
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