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CN112778364B - 一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112778364B
CN112778364B CN201911075152.7A CN201911075152A CN112778364B CN 112778364 B CN112778364 B CN 112778364B CN 201911075152 A CN201911075152 A CN 201911075152A CN 112778364 B CN112778364 B CN 112778364B
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Huachuang Synthetic Pharmaceutical Co ltd
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    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract

本发明提供了一种如通式I所示的硝基咪唑类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、多晶型物、氘代物和异构体；本发明还提供了包含其的药物组合物以及药物组合物的用途。本发明提供的硝基咪唑衍生物具有优异的药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。

Description

一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
技术领域：
本发明涉及一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途，更进一步涉及抗厌氧菌及抗原虫感染的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途。
技术背景：
奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子式中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋异构体，中国专利CN200510068478.9、CN200510083517.2描述了其水溶性极差，熔点低，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时毒性降解产物2-甲基-5硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。
现有技术公开了左奥硝唑磷酸酯及其药用盐，其大大增加了水溶性，但在放置过程中会有杂质产生，随着温度提高其降解程度增大，而且降解杂质毒性未知，极大的影响在临床中的使用。
本发明的化合物在水中也有优异的溶解性，并且本发明人惊奇的发现本发明的化合物稳定性较好，在加速放置过程不会产生降解杂质，发明人意外的发现本发明的化合物药代动力学数据优于已公开的左奥硝唑前药相关化合物且在动物实验中具备更佳安全性表现。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的硝基咪唑类衍生物其结构如下通式I：
其中：n为0～12
X为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇
R代表氢、碱金属、葡甲胺、胆碱、氨基酸。
本发明的目的在于提供上述式I化合物的制备方法,所述制备方法包括：
(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在溶剂中反应，形成式C所示的化合物；
(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物与式D所示的化合物在惰性气体存在下，在有机溶剂中反应，得到所述式I所示的化合物。
本发明的目的在于提供了硝基咪唑类衍生物，包括消旋体、S型异构体、R型异构体。结构式如下：
本发明的目的在于提供了硝基咪唑类衍生物，包括药学上可接受的药用盐、溶剂化合物或水合物。优选的化合物结构式如下：
本发明所述的硝基咪唑类衍生物是通过以下步骤实现的：
向反应瓶中加入溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，降温至0℃～5℃,滴加S-(+)-环氧氯丙烷，滴毕反应35小时后，停止反应，升温至85℃～95℃减压浓缩，浓缩残余物加水溶解，调pH至3～4，过滤，滤液用酸水萃取，酸水层用氨水调pH至7～8，搅拌析晶，过滤干燥得左奥硝唑。将左奥硝唑、有机溶剂与三氯氧磷加入反应瓶中。开启搅拌，升温反应4～8小时，反应结束后，减压浓缩至无滴液，将残余物置层析柱中，用有机溶剂进行洗脱，洗脱结束后将目标洗脱液浓缩至总体积的1/3，降温至-5℃～0℃，析晶8～12小时。过滤，滤饼置鼓风干燥箱中，控温20℃～30℃，干燥2～4小时，即得，硝基咪唑衍生物式I。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物制备方法中有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物制备方法中左奥硝唑与三氯氧磷的摩尔比为2:0.1～2。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物制备方法中的反应温度为40℃～90℃。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物制备方法中的洗脱溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙醇、异丙醇等溶剂中的一种或两种以上以任意比例混合的溶剂。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物制备方法中的析晶温度为-20℃～5℃。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物可以单独使用或配制为医学或药物组合，其除了包括活性成分外还包含药学上可接受的载体、辅料。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物的药物组合为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物的辅料为选自以下中的一种或多种：pH调节剂、稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物可以制备成高纯度，具有良好的溶解度和可出乎意料的稳定性。较已公开的药用盐具有优越的稳定性。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物其出色的稳定性使其在用于口服给药时能长时间放置，延长了有效期。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物其出色的稳定性使其在长期储存的过程中不需要苛刻的贮存条件，使其能在室温下长期保存。较已公开的药用盐15℃以下贮存具有优越性。
附图说明
图1为血中左奥硝唑测得量。
图2为血中硝基咪唑化合物II单钠盐与对比化合物测得量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：硝基咪唑化合物Ⅱ的制备
向反应瓶内加入139.4g甲酸及13.3g浓硫酸，开启搅拌，再加入2-甲基-5-硝基咪唑40.0g。控制反应液温度0℃～5℃，滴加S-(+)-环氧氯丙烷89.8g。滴加完毕，升温至5℃～10℃搅拌反应35小时后停止反应。升温至85℃～95℃减压浓缩，至回流管中无液体流出，停止浓缩。向浓缩残余物中加入190g纯化水，降温至0℃～5℃，然后滴加氨水调pH值为3～4，pH稳定后，继续搅拌2小时。甩滤，弃去滤饼，滤液抽至100mL反应瓶中。滤液用二氯甲烷萃取(135g×3)，弃去水层，合并二氯甲烷层抽至100mL反应瓶中，用10％盐酸溶液萃取(约60g×2)，合并酸水层。滴加氨水，调pH值为7～8。然后自然降温至25℃～30℃，搅拌析晶2～4小时，再降温至5～10℃，搅拌析晶4～8小时。然后甩滤，滤饼40℃～50℃干燥，得左奥硝唑，将左奥硝唑50g，乙腈100ml和17g三氯氧磷加入反应瓶中，开启搅拌，升温至回流反应4～8小时，反应结束后，减压浓缩至无滴液，将残余物置层析柱中，用二氯甲烷：甲醇(2:1)进行洗脱，洗脱结束后将目标洗脱液浓缩至总体积的1/3，降温至-5℃～0℃，析晶8～12小时。过滤，滤饼置鼓风干燥箱中，控温20℃～30℃，干燥2～4小时，得硝基咪唑化合物Ⅱ40.6g，收率73.64％。
实施例2：硝基咪唑化合物Ⅱ的制备
向反应瓶中加入100ml乙腈，17g三氯氧磷和50g左奥硝唑。开启搅拌，升温至回流反应4～8小时，反应结束后，减压浓缩至无滴液，将残余物置层析柱中，用二氯甲烷：甲醇(2:1)进行洗脱，洗脱结束后将目标洗脱液浓缩至总体积的1/3，降温至-5℃～0℃，析晶8～12小时。过滤，滤饼置鼓风干燥箱中，控温20℃～30℃，干燥2～4小时，得硝基咪唑化合物Ⅱ40.3g，收率73.09％。
实施例3：硝基咪唑化合物Ⅱ消旋体的制备
向反应瓶中加入100ml乙腈，17g三氯氧磷和50g奥硝唑。开启搅拌，升温至回流反应4～8小时，反应结束后，减压浓缩至无滴液，将残余物置层析柱中，用二氯甲烷：甲醇(2:1)进行洗脱，洗脱结束后将目标洗脱液浓缩至总体积的1/3，降温至-5℃～0℃，析晶8～12小时。过滤，滤饼置鼓风干燥箱中，控温20℃～30℃，干燥2～4小时，得硝基咪唑化合物Ⅱ消旋体43.5g，收率78.90％。
实施例4：硝基咪唑化合物Ⅱ右旋体的制备
向反应瓶中加入100ml乙腈，17g三氯氧磷和50g右奥硝唑。开启搅拌，升温至回流反应4～8小时，反应结束后，减压浓缩至无滴液，将残余物置层析柱中，用二氯甲烷：甲醇(2:1)进行洗脱，洗脱结束后将目标洗脱液浓缩至总体积的1/3，降温至-5℃～0℃，析晶8～12小时。过滤，滤饼置鼓风干燥箱中，控温20℃～30℃，干燥2～4小时，硝基咪唑化合物Ⅱ右旋体38.6g，收率70.01％。
实施例5：硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的制备
向反应瓶中加入200ml乙腈、17g三氯氧磷和50g左奥硝唑，开启搅拌，升温至45℃～55℃反应4～8小时，反应结束后，加入50g纯化水，升温至60℃～70℃，水解2～4小时，减压浓缩至干，残余物加1000ml乙醇溶解，过滤，滤液用30％氢氧化钠调pH至7～8，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用200ml甲醇/乙酸乙酯(1/4)升温至50℃～60℃加热溶解，溶清后加入2g活性炭，搅拌脱色10分钟，过滤，滤液降温至-5℃～0℃，搅拌析晶2～4小时，过滤，滤饼20℃～30℃干燥2～4小时，得硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐32.6g，收率59.13％。
实施例6：硝基咪唑化合物Ⅱ胆碱盐的制备
向反应瓶中加入200ml乙腈、17g三氯氧磷和50g左奥硝唑，开启搅拌，升温至45℃～55℃反应4～8小时，反应结束后，加入50g纯化水，升温至60℃～70℃，水解2～4小时，减压浓缩至干，残余物加1000ml乙醇溶解，过滤，滤液用30％氢氧化胆碱调pH至7～8，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用150ml乙醇/水(2/1)升温至50℃～60℃加热溶解，溶清后加入1.5g活性炭，搅拌脱色10分钟，过滤，滤液降温至-5℃～0℃，搅拌析晶2～4小时，过滤，滤饼20℃～30℃干燥2～4小时，得硝基咪唑化合物Ⅱ胆碱盐39.5g，收率71.64％。
实施例7：硝基咪唑化合物Ⅱ消旋体钠盐制备
向反应瓶中加入200ml乙腈、17g三氯氧磷和50g右奥硝唑，开启搅拌，升温至45℃～55℃反应4～8小时，反应结束后，加入50g纯化水，升温至60℃～70℃，水解2～4小时，减压浓缩至干，残余物加1000ml乙醇溶解，过滤，滤液用氢氧化钠调pH至7～8，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用200ml乙酸乙酯/甲醇(3/1)升温至50℃～60℃加热溶解，溶清后加入2g活性炭，搅拌脱色10分钟，过滤，滤液降温至-5℃～0℃，搅拌析晶2～4小时，过滤，滤饼20℃～30℃干燥2～4小时，得硝基咪唑化合物Ⅱ消旋体钠盐37.7g，收率68.38％。
实施例8：硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的六水合物的制备
向反应瓶中加入75％的乙醇200nl，加入硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐20g,升温至60℃～70℃，搅拌溶清，加入2g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液缓慢降温至-5～0℃析晶，过滤，滤饼40℃～50℃干燥，即得硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的六水合物15.3g，收率76.5％。
实施例9：硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的七水合物的制备
向反应瓶中加入40ml纯化水，加入硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐20g,室温搅拌溶清，加入2g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液缓慢控温至5～10℃，缓慢滴加无水乙醇300ml，滴毕搅拌2～4小时，过滤，滤饼40℃～50℃干燥，即硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的七水合物18.2g，收率91.0％。
实施例10：硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐片剂的制备
处方：
硝基咪唑化合物Ⅱ(钠盐) 12.5g
羟丙基甲基纤维素 5.97g
淀粉 6.55g
乳糖 0.75g
碳酸钠 0.12g
硬脂酸镁 0.25g
5％聚维酮 0.85g
制法：取硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐粉碎过80目筛；称取处方量的硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐和处方量的羟丙基甲基纤维素、淀粉、乳糖、碳酸钠混匀。用5％聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40～60℃干燥至颗粒中的水分为5％左右。过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例11：硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐颗粒剂的制备
处方：
硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐 12.5g
淀粉 6.55g
三氯蔗糖 10.0g
5％聚维酮 1.0g
制法：取硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐粉碎过80目筛；称取处方量的淀粉和三氯蔗糖，混匀。用5％聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40～60℃干燥至颗粒中的水分为5％左右。过20目筛整粒，测中间体含量，装袋。
实施例12：注射用硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的制备
处方：
制法：加入批量体积注射用水，称取处方量的硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐、甘露醇，搅拌使充分溶解后，用pH调节剂调节pH至4.0～9.0，0.22um微孔滤膜过滤，灌装；冷冻干燥，轧盖，包装。
实施例13:注射用硝基咪唑化合物Ⅱ的制备
处方：
硝基咪唑化合物Ⅱ 50g
pH调节剂 4.0-9.0
注射用水 500ml
制法：加入450ml注射用水，称取处方量的硝基咪唑化合物Ⅱ，搅拌使充分溶解后，用pH调节剂调节pH至4.0～9.0，补加纯化水至全量，然后加0.05％活药用炭，搅拌30分钟，用0.22um微孔滤膜过滤，0.22um微孔滤膜过滤，灌装；扎盖，灭菌，包装。
实验例1：本发明硝基咪唑化合物与对照化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试为测试本发明化合物和对比化合物的急性毒性，进行下述实验。
本发明化合物溶解到水中，对5只ICR小鼠给药(5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠)。静脉给药以确定半数致死量(LD50，mg/kg)。使用左奥硝唑作为对照。结果见下表所示。
化合物 半数致死量(LD50＞，mg/kg)
左奥硝唑 332
硝基咪唑化合物Ⅱ 487
硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐 493
硝基咪唑化合物Ⅱ胆碱盐 503
硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐七水合物 542
试验结果表明：本发明的化合物的LD50值高于左奥硝唑，提示本发明的硝基咪唑化合物安全性优于左奥硝唑。
实验例2：本发明化合物静脉给药对抗脆弱拟杆菌阴道炎实验
1.实验材料
1.1实验仪器
血细胞计数板、石蜡切片机、SPX-250B生化培养箱、超净化工作台、微量加样器、压力蒸汽灭菌器、光学显微镜、电子分析天平。
1.2实验试剂
苯甲酸雌二醇注射液，聚乙二醇，脆弱拟杆菌活化培养基肉汤。
1.3实验动物
KM小鼠，体重18-22g，雌性，由江苏省实验动物中心提供。
1.4实验菌株
标准脆弱拟杆菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为ATCC25285。
2.实验方法
上述小鼠称重后随机分组：左奥硝唑组、受试化合物组和溶媒组，每组20只。感染脆弱拟杆菌前，各组动物连续6天皮下注射给予0.5ml苯甲酸雌二醇(2mg/ml)，使其进入发情期，以后每2天注射1次持续至实验完毕。6天后，每只小鼠阴道注入20ul浓度为3.5*106CFU/m1的脆弱拟杆菌液，造成阴道感染模型。感染后第一天起，各组动物尾静脉给以相应药物20mg/kg(以左奥硝唑计算)，给荮体积0.1ml/kg，每天一次，连续5天，模型组给予等体积溶剂(生理盐水)。小鼠在感染后的第3、5日，用无菌棉签擦拭小鼠阴道，把棉签浸泡于0.9ml主理盐水中，按10倍递增将该菌液稀释成系列浓度，然后各取100ul各浓度菌液，接种于脆弱拟杆菌活化培养基肉汤上，观察脆弱拟杆菌在阴道上的真菌载荷量。
3.实验结果
脆弱拟杆菌阴道炎(静脉给药)：各组小鼠阴道真菌载荷量
注：数据以20只小鼠的CFU值的对数的均值±标准差表示。
从实验结果可以看出，静脉给药5天后，本发明的化合物组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，优于左奥硝唑组，取得了明显的疗效。
实施例3：本发明化合物灌胃给药对抗脆弱拟杆菌阴道炎实验
1、实验材料
1.1实验仪器
血细胞计数板、石蜡切片机、SPX-250B生化培养箱、超净化工作台、微量加样器、压力蒸汽灭菌器、光学显微镜、电子分析天平。
1.2实验试剂
苯甲酸雌二醇注射液、聚乙二醇、脆弱拟杆菌活化培养基肉汤。
1.3实验动物
KM小鼠，体重18-22g，雌性，由江苏省实验动物中心提供。
1.4实验菌株
标准菌株脆弱拟杆菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为ATCC25285。
2.实验方法
上述小鼠称重后随机分组：左奥硝唑组、受试化合物组和溶媒组，每组20只。感染脆弱拟杆菌前，各组动物连续6天皮下注射给予0.5ml苯甲酸雌二醇(2mg/ml)，使其进入发情期，以后每2天注射1次持续至实验完毕。6天后，每只小鼠阴道注入20ul浓度为3.5×l06CFU/m1的脆弱拟杆菌液，造成阴道感染模型。感染后第一天起，各组动物灌胃给药相应药物20mg/kg(以左奥硝唑计算)，给药体积0.1ml/kg，每天一次，连续15天，模型组给予等体积溶剂(生理盐水)。各组小鼠在感染后的第3、5、7、11及15日，用无菌棉签擦拭小鼠阴道，把棉签浸泡于0.9ml主理盐水中，按10倍递增将该菌液稀释成系列浓度，然后各取l00ul各浓度菌液，接种于脆弱拟杆菌活化培养基肉汤培养基上，观察脆弱拟杆菌在阴道上的真菌载荷量。
3.实验结果
脆弱拟杆菌阴道炎(灌胃)：各组小鼠阴道真菌载荷量
从实验结果可以看出，用药15天后，采用生理盐水溶解的本发明的化合物组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，优于左奥硝唑组，取得了明显的疗效。
实施例4：体内药代动力学试验
试验方法：实验动物为雄性比格犬，体重9.9-11.2kg，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于比格犬体重随机分成3组，每组3只动物。各组的给药剂量为30mg/kg(以左奥硝唑计算)和途径见下表。
组 药物 剂量(mg/kg) 途径 数量
组1 左奥硝唑 30 静脉 3
组2 硝基咪唑化合物Ⅱ单钠 30 静脉 3
组3 磷酸左奥硝唑酯单钠 30 静脉 3
在药代动力学试验前，将比格犬禁食12小时。然后按照上表中所示经静脉给药单个剂量的化合物。采取前腿静脉注射的方式在给药启定时收集血液2ml，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液；于2小时、4小时、8小时、12小时、24小时收集尿液。将血样收集于具有EDTA的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。
检测各时间点取得的血样和尿样中由测试化合物转化形成的左奥硝唑的浓度，由此对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：
HPLC：Shimadzu
MS：AB API4000Q
柱子：Phenomenex Luna 5um C18
流动相：100％乙腈(3mM乙酸铵)和100％水(3mM乙酸铵)
定量方法：内标法
体内药代动力学试验结果如下：
表血中左奥硝唑测得量单位：ng
表血中硝基咪唑化合物Ⅱ单钠盐与对比化合物测得量单位：ng
以实验结果可以看出，本发明的化合物达到稳态的血药浓度优于左奥硝唑和对比化合物，且本发明的化合物代谢速度较缓慢，存在缓慢释放过程故能够达到较高稳定血药浓度，数据表明本发明的化合物优于左奥硝唑和对比化合物。
实验例5：硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的七水合物与磷酸左奥硝唑酯二钠水合物稳定性比较研究
上述实施例9制备的硝基咪唑化合物Ⅱ钠盐的七水合物与磷酸左奥硝唑酯二钠水合物在放置60℃10天稳定性比较结果如下：
色谱条件：
流动相A：磷酸二氢钾6.8g/L，庚烷磺酸钠0.3g/L，用三乙胺调pH值至6.5。
流动相B：甲醇
检测波长：321nm；流速：l.0ml/min；柱温：25℃；样品浓度：2mg/ml
稀释介质：0.1mol/L磷酸二氢钾
梯度条件：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
10 75 25
20 75 25
25 55 45
45 55 45
50 85 15
60 85 15
本化合物与对比化合物稳定性比较结果
上述实验结果表明本发明的化合物与对照化合物在60℃放置10天后，本发明的化合物几乎没有杂质降解，而对照化合物10天后降解杂质明显，故本发明的化合物优于对照化合物。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种式Ⅰ硝基咪唑类衍生物
其中：n为6或7；
R代表氢、碱金属、氨基酸、胆碱、葡甲胺；
X为水。
2.根据权利要求1所述的硝基咪唑衍生物,其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤：(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在溶剂中反应，形成式C所示的化合物；
(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物与式D所示的化合物在惰性气体存在下，在有机溶剂中反应，得到所述式I的化合物；
3.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于,C化合物与D化合物的摩尔比为2:0.1～2。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述药物组合物，其特征在于，药物组合物用于治疗由于厌氧菌感染或原虫感染引起的疾病，也可用于预防厌氧菌感染或原虫感染。
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