CN101062418A - 一种恩替卡韦的环糊精包合物,其制备方法和含有该包合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恩替卡韦的环糊精包合物，其中恩替卡韦被包含在水溶性环糊精中，且两者的摩尔比为1∶1～1∶100。还提供了该包合物的制备方法和含有该包合物的药物组合物。采用这种包合物可使得活性成分恩替卡韦能很容易的从药剂中溶出，并且简化了制备工艺，适合工业化生产。

Description

一种恩替卡韦的环糊精包合物，其制备方法和含有该包合物的药物组合物

                          技术领域

本发明涉及含有恩替卡韦的药物的制剂技术，具体涉及一种恩替卡韦的环糊精包合物，其制备方法和含有该包合物的药物组合物，属于药物制剂领域。

                          背景技术

恩替卡韦最早由美国百时美施贵宝公司研制开发，2005年4月获得FDA批准率先在美国国内上市，商品名为Epivir。恩替卡韦为口服抗病毒药物，可以干扰乙肝病毒感染正常细胞的方式，阻断乙肝病毒在体内的复制。恩替卡韦的适应症为乙肝病毒活动性复制和有血清转氨酶持续升高或组织学检查显示有活动性肝病的成年慢性乙肝患者的治疗。

恩替卡韦的结构式为

其化学名为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-二氢-6-H-嘌呤-6-酮，一水合物。

作为治疗乙肝病毒感染的抗病毒物质恩替卡韦的制备和用途已经在US5206244中公开。在WO98/09964和WO04/052310中也公开了恩替卡韦的改进合成方法。

虽然上市的恩替卡韦的日服用剂量只有0.5毫克，但由于恩替卡韦微溶于水，制成的药剂一般为其自身重量的几百倍，制剂时一般采用混合的方法，但恩替卡韦和辅料很难混合均匀，造成产品不均匀，直接影响药品的疗效和安全性。在CN1310999中公开了一种制备含低剂量恩替卡韦药物制剂的制备方法，是先将恩替卡韦和粘合性物质混合并制成溶液，然后以喷雾或液流的方式把溶液沉积到载体基质颗粒的表面，干燥除去溶剂后再与其他辅料混合，制成固体制剂。这种方法虽然保证了活性成分的均匀性，但工艺非常复杂，对设备要求很高，且载体基质颗粒容易集聚，很难制成活性成分分布均匀良好的固体制剂。

恩替卡韦微溶于水，在水中溶解度为2.4毫克/毫升，不利于恩替卡韦从固体制剂中溶出，直接影响到药物的生物利用度。为解决此问题，CN1699365A公开了将恩替卡韦制成钠盐的方法，提高了药物的水溶性，但此法在恩替卡韦上增加了一个盐基，改变了化学构效，一定程度上影响了疗效。

在CN1833643中公开了一种将恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸混合制成固体分散组合物的方法，在该方法中，将恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸溶于溶剂中，然后通过喷雾干燥，减压干燥，粉碎，得恩替卡韦固体分散组合物。此制剂方法虽然也能使恩替卡韦的水溶性得到大幅度提高，但其制备工艺复杂，工序较多，操作性不强。

                          发明内容

本发明的目的是为了克服上述缺陷，提供一种恩替卡韦的水溶性环糊精包合物，该包合物在水中时其活性成分恩替卡韦能很容易的溶出。

本发明的另一个目的是提供一种本发明的恩替卡韦的环糊精包合物的制备方法，该制备方法非常简单，易操作，适合工业化生产。

本发明还有一个目的是提供含本发明的恩替卡韦的环糊精包合物的药物组合物。

本发明提供了一种恩替卡韦的环糊精包合物，其中恩替卡韦被包含在水溶性环糊精中，恩替卡韦和水溶性环糊精的摩尔比为1∶1～1∶100，优选的摩尔比为1∶1～1∶10，最优选的摩尔比为1∶2～1∶5。

优选的水溶性环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、上述三者的衍生物中的一种或几种的混合物。所述的衍生物为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精上的一个或多个羟基被C₁₆的烷基、环烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷基、烷氧羧基烷基或羧基烷基取代得到的衍生物。

本发明还提供了一种制备本发明的恩替卡韦的环糊精包合物的方法，具体如下：将恩替卡韦和水溶性环糊精置于反应溶剂中，搅拌使之混合充分并控制所得溶液的温度在40℃～60℃下进行反应，反应后去除溶剂得到恩替卡韦的环糊精包合物或将恩替卡韦和水溶性环糊精并置于反应溶剂中，充分研磨使之混合充分进行反应。所述的反应溶剂为水或乙醇或两者的混合溶液。

本发明的含有恩替卡韦的环糊精包合物的药物组合物，还包含药学上所接受的载体。所述的药学上接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，优选剂型为片剂、分散片、口腔崩解片、口腔含片、胶囊、颗粒剂、混悬剂和口服液。

                         具体实施方式

以下结合实施例来进一步阐述本发明所述的恩替卡韦的环糊精包合物制备方法及还有该包合物的各种药物组合物。

                         实施例1

恩替卡韦的β-环糊精包合物的制备

将50毫升的纯水加热至80℃左右，水浴保温，向其中加入9克β-环糊精并且不断搅拌，待完全溶解后将混合溶液降温到40℃～60℃，水浴保温，加入1克恩替卡韦，并不断搅拌到完全溶解，然后水浴保温搅拌约1小时，再边搅拌边自然冷却到室温，置于10℃冷藏12小时后抽滤，50℃真空干燥约4小时，最后加工粉碎过100目筛，得到9.26克白色粉末状的恩替卡韦的β-环糊精包合物。

                         实施例2

恩替卡韦的α-环糊精包合物的制备

制备方法：将9克α-环糊精和1克恩替卡韦加入到30％乙醇溶液中，搅拌使之混合充分，常温搅拌12小时后通过喷雾干燥或冷冻干燥的方法除去溶剂，得到9.15克白色粉末状的恩替卡韦的α-环糊精包合物。

                         实施例3

恩替卡韦的β-环糊精包合物的制备

将8克β-环糊精和2克恩替卡韦混合，向其中加入少量纯水，再用高能研磨机充分研磨所得混合物约1小时，直至成糊状物，然后冷冻干燥，并用适量乙醇淋洗，再冷冻干燥，得9.21克白色粉末状的恩替卡韦的β-环糊精包合物。

                         实施例4

片剂：恩替卡韦的β-环糊精包合物              5mg

      微晶纤维素                             124mg

      磷酸氢钙                               63mg

      羧甲基淀粉钠                           6mg

      硬脂酸镁                               2mg

制备方法：取实施例1所得的恩替卡韦的β-环糊精包合物，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，再按等量递加的方式加入微晶纤维素和磷酸氢钙并混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，最后将所得混合物压片，每片重200毫克，其中活性成分恩替卡韦的含量为0.5毫克。

                          实施例5

口腔崩解片：恩替卡韦的α-环糊精包合物        5mg

            甘露醇(SD100)                    150mg

            微晶纤维素                       30mg

            聚乙烯吡咯烷酮                   10mg

            香精                             3mg

            微粉硅胶                         1mg

            硬脂酸镁                         1mg

制备方法：取实施例2所得的恩替卡韦的α-环糊精包合物，加入聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，再按等量递加的方式加入甘露醇、微晶纤维素、香精和微粉硅胶并混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，最后将所得混合物压片，每片重200毫克，其中活性成分恩替卡韦的含量为0.5毫克。

                            实施例6

分散片：恩替卡韦的β-环糊精包合物            5mg

        微晶纤维素                           60mg

        聚乙烯吡咯烷酮                       30mg

        香精                                 3mg

        微粉硅胶                             1mg

        硬脂酸镁                             1mg

制备方法：取实施例1所得的恩替卡韦的β-环糊精包合物，加入聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，再按等量递加的方式加入微晶纤维素、香精和微粉硅胶并混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，最后将所得混合物压片，每片重100毫克，其中活性成分恩替卡韦的含量为0.5毫克。

                            实施例7

胶囊：恩替卡韦的β-环糊精包合物                5mg

      微晶纤维素                               130mg

      羧甲基淀粉钠                             10mg

      微粉硅胶                                 1.5mg

      硬脂酸镁                                 1.5mg

制备方法：取实施例1所得的恩替卡韦的β-环糊精包合物，加入羧甲基淀粉钠混合均匀，再按等量递加的方式加入微晶纤维素和磷酸氢钙并混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，最后将所得混合物灌装胶囊，每粒胶囊内容物重148毫克，其中活性成分恩替卡韦的含量为0.5毫克。

Claims (9)

1、一种恩替卡韦的环糊精包合物，其特征在于恩替卡韦被包含在水溶性环糊精中，所述的恩替卡韦和水溶性环糊精的摩尔比为1∶1～1∶100。

2、根据权利要求1所述的一种恩替卡韦的环糊精包合物，其特征在于所述的恩替卡韦和水溶性环糊精的摩尔比为1∶1～1∶10。

3、根据权利要求1所述的一种恩替卡韦的环糊精包合物，其特征在于所述的水溶性环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、上述三者的衍生物中的一种或几种的混合物。

4、根据权利要求3所述的一种恩替卡韦的环糊精包合物，其特征在于所述的衍生物为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精上的一个或多个羟基被C16的烷基、环烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷基、烷氧羧基烷基或羧基烷基取代得到的衍生物。

5、一种制备权利要求1所述的恩替卡韦的环糊精包合物的方法，其特征在于将恩替卡韦和水溶性环糊精置于反应溶剂中，混合充分进行反应，反应后去除溶剂得到恩替卡韦的环糊精包合物，所述的反应溶剂为水或乙醇或两者的混合溶液。

6、根据权利要求5所述的一种制备恩替卡韦的环糊精包合物的方法，其特征在于将恩替卡韦和水溶性环糊精置于反应溶剂中，搅拌使之混合充分并控制所得溶液的温度在40℃～60℃下进行反应。

7、根据权利要求5所述的一种制备恩替卡韦的环糊精包合物的方法，其特征在于将恩替卡韦和水溶性环糊精并置于反应溶剂中，充分研磨使之混合充分进行反应。

8、含有恩替卡韦的环糊精包合物的药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的恩替卡韦的环糊精包合物和药学上所接受的载体。

9、根据权利要求8所述的含有恩替卡韦的环糊精包合物的药物组合物，其特征在于可制成片剂、分散片、口腔崩解片、口腔含片、胶囊、颗粒剂、混悬剂和口服液。