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CN101801364A - 含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂 - Google Patents

含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂 Download PDF

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CN101801364A CN200880106451A CN200880106451A CN101801364A CN 101801364 A CN101801364 A CN 101801364A CN 200880106451 A CN200880106451 A CN 200880106451A CN 200880106451 A CN200880106451 A CN 200880106451A CN 101801364 A CN101801364 A CN 101801364A
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vitamin
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朴钟雨
韩珍宇
崔宰瑛
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Choongwae Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Choongwae Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种具有增强的泛癸利酮稳定性的多层维生素/矿物质复合片剂。本发明的特征在于泛癸利酮包含在第一层中，且降低泛癸利酮稳定性的成分包含在与该第一层分离的其他层中。该方法是一种方便的方法，且通过该方法制备的制剂能够在长期保存中保持高的泛癸利酮含量，从而提供泛癸利酮和诸如各种维生素的营养成分的同时摄入。

Description

含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂
技术领域
本发明涉及一种含有泛癸利酮的维生素复合片剂。
背景技术
泛癸利酮(辅酶Q10；分子式为C59H90O4，分子量为863.36)是由人体合成的辅酶之一，并且通过在线粒体中的重复氧化和还原而在电子传递系统中充当传递物组分。通常，约40～90％的泛癸利酮在活体内以还原形式存在，且还原态泛癸利酮被认为具有抗氧化作用。
泛癸利酮的生理功能的例子包括通过激活线粒体功能来激活能量产生、激活心肺功能、稳定细胞膜、通过抗氧化作用来产生细胞、心肌保护作用、预防致癌作用、抗衰老作用、以及抑制血液中的LDL氧化、抑制血压升高和改善心肌缺血中的氧利用效率。在医学领域中，泛癸利酮被用作代谢性强心药物，并且被应用于治疗诸如心力衰竭、衰老、动脉硬化、糖尿病、高血压、血压过低、心绞痛、萎缩性心脏病和退行性肌肉萎缩的疾病。
泛癸利酮通常在鱼、肉或海藻中发现，但在天然食品中含量很少。因此，由于泛癸利酮不能通过常规饮食来充分摄取，其可作为营养物质添加剂或药物而在市场上买到。
特别是，泛癸利酮直接去除引起癌症、成人疾病或衰老的氧自由基，并且促进其它抗氧化剂(维生素C、E)的作用，因此其通常与其它抗氧化维生素共同摄取。当泛癸利酮与包括β-胡萝卜素、硒、维生素C和维生素E在内的其它抗氧化剂一起施用时，效力提高到其单独施用时效力的2～3倍或更高。已有报道称，对于维生素E来说，与泛癸利酮共存对于发挥其抗氧化活性非常重要。
泛癸利酮是一种油溶性物质，因此其不溶于水和醇，但在醚中高度可溶。另外，泛癸利酮非常不稳定，并且在其与光、空气或其它维生素反应时降解产生氢醌。因此，为提高泛癸利酮的摄取，必需提高其溶解性和稳定性。通常，其以稳定片剂或胶囊的形式被摄取，或以含有油脂的增溶和/或稳定液体制剂的形式被摄取。
具有提高的溶解性和生物可用性的泛癸利酮口服液体制剂在US5035895、US 6300377、US 6441050、US 6652891、JP P2003-169630A和JP P2005-43A中披露。特别地，GB 1112568披露了通过使用悬浮剂和非离子表面活性剂来稳定该液体制剂，US 7026361公开了通过使用水溶性聚合物、乳化剂和悬浮剂来改善其稳定和生物可用性。
JP P2004-16011A公开了通过使用一种或多种糖醇和有机酸来稳定含有泛癸利酮的饮料，且JP P2003-169630A公开了通过使用酪蛋白酸钠和糊精来改善泛癸利酮和其它维生素的分散和稳定。JPP2004-81158A披露了将辅酶Q在水溶液中乳化，并向该溶液中加入有机酸以提高其稳定性。
另一方面，US 5443842、US 6740338和US 6855733披露了填充到明胶胶囊中的软或硬口服胶囊。特别是，US 6995820和JPP2001-354553A披露了在其中公开的于胶囊中稳定的泛癸利酮。当泛癸利酮与明胶共存时，其降解通常由于与可溶性维生素接触而加速。因此，在上述参考文献中使用了有机酸、其混合物及其它稳定剂。JP2005-122482披露了含有β-胡萝卜素和用酶处理的芸香苷的营养物质组合物。
所有上述参考文献均公开了通过制剂和添加剂来提高泛癸利酮的稳定性和生物可用性。然而，仍然需要可作为悬浮液体或大尺寸胶囊的替代品的这样的固体片剂制剂：其中该制剂含有具有最少量其它赋形剂的多种维生素，因此其体积小，并且能够将多种维生素和矿物质及泛癸利酮同时全部摄取。
同时，JP P2005-2005A披露了已通过用环糊精密封来研究和例证的用于处理泛癸利酮自身的稳定技术，且KP 2002-0080370A公开了一种通过泛癸利酮和γ-环糊精的复合成型来提高溶解性和稳定性的技术。
JP 2006-182770A公开了一种固体制剂的制备方法，其中将含有泛癸利酮连同作为稳定剂的有机酸的一组和含有维生素B1的另一组单独粒化，然后混合在一起以提高泛癸利酮的稳定性。然而，通过粒化工艺实现的泛癸利酮和维生素B1的分离存在接触面积大的问题，这导致稳定性低。因此，可通过使用已知抑制泛癸利酮降解的有机酸来提高稳定性。
如上所述，稳定泛癸利酮的已知技术通常需要直接处理泛癸利酮的额外工序或作为必要组分的稳定剂如有机酸。
问题是，有机酸价格昂贵，且其人为使用会导致血液酸化，由此可能发生头痛、眩晕、失眠、疲劳或类似症状。另外，有机酸刺激肠分泌，引起腹泻。诸如草酸和肌醇六磷酸的有机酸在消化器官中与钙结合产生不溶盐，从而抑制钙吸收。
而且，当有机酸与诸如维生素K、叶酸、维生素A的不稳定维生素和矿物质在酸性条件下共存时，它们可能使其稳定性降低的风险提高。
在含有诸如泛癸利酮、维生素和矿物质的营养成分的单一制剂的制备中，现有技术被限制于诸如维生素B和E的维生素。从未提到过泛癸利酮相对于包含在常规的维生素复合片剂中的其它维生素和矿物质的稳定性。
因此，本发明人已检验了在共存时降低泛癸利酮稳定性的其它营养成分(维生素、矿物质、氨基酸等)，并且他们已开发出一种多层片剂，其中含有营养成分的层与含有泛癸利酮的另一层分离，由此泛癸利酮被稳定地隔离和保存在固体制剂中而不需要额外的复杂工序或加入诸如有机酸的稳定剂，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
为克服现有技术的限制，本发明提供了一种既含有泛癸利酮又含有多种维生素营养成分的维生素复合片剂，其中该维生素复合片剂是通过简单和廉价的工艺制备的含有泛癸利酮的多层口服维生素复合片剂，其能够在长期保存中保持高含量的泛癸利酮。
技术方案
为克服现有技术的限制，本发明的一个目的是提供一种既含有泛癸利酮又含有诸如多种维生素和矿物质的营养成分的维生素复合片剂，其中该维生素复合片剂是通过简单和廉价的工艺制备的含有泛癸利酮的多层口服维生素复合片剂，其能够在长期保存中保持高含量的泛癸利酮。
另外，本发明的另一个目的是提供一种含有泛癸利酮的多层口服维生素/矿物质复合片剂，即使该片剂包含过量的维生素、矿物质等，其仍然能够长时间保持泛癸利酮的稳定性。
有利效果
本发明的特征在于泛癸利酮包含在第一层中，且降低泛癸利酮稳定性的其它成分包含在与该第一层分离的另外层中。该方法是方便的，并且通过该方法制备的制剂能够在长期保存中保持高含量的泛癸利酮，从而提供泛癸利酮与诸如多种维生素和矿物质的营养成分的同时摄入。
具体实施方式
为实现上述目的，本发明提供了一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其特征在于该片剂是包括含有泛癸利酮(第一成分)的第一层和含有降低泛癸利酮稳定性的活性成分(第二成分)的分离的第二层的多层片剂，所述第一成分和所述第二成分不同时存在于同一层中，且所述第二成分含有选自下组的维生素：抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、氰钴胺素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、胆钙化醇、呋喃硫胺、肌醇、其衍生物及其混合物。
另外，本发明提供了一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其特征在于当进行长期保存稳定性测试(24个月：25±2℃，60±5％RH)或加速稳定性测试(6个月：40±2℃，75±5％RH)时，保持90％或更高的泛癸利酮含量。
另外，本发明提供了一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其特征在于所述第二层还含有选自硫酸锌、硫酸铁、酸式酒石酸胆碱、磷酸氢钙及其混合物的矿物质；选自L-半胱氨酸、其衍生物及其混合物的氨基酸；以及选自γ-谷维素、其衍生物及其混合物的草本提取物。
另外，本发明提供了一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其特征在于所述复合片剂具有三层片剂的形式，其中第二层分为至少两个子层(sublayer)，从而使维生素存在于一个子层中，且矿物质存在于另一子层中。
另外，本发明提供了一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其特征在于该片剂还包括至少一种赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和增甜剂。
另外，本发明提供了一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其特征在于至少一种防潮涂层和遮光涂层被涂覆到该复合片剂上。
另外，本发明提供了一种制备含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂的方法，其特征在于将用于含有泛癸利酮(作为第一成分)的第一层和用于含有降低泛癸利酮稳定性的至少一种活性成分(作为第二成分)的第二层的原料之一进行压制，然后将另一种原料以上/下层或内/外层的形式压制在上面压制的原料上，从而得到多层片剂。所述第二成分包括选自抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯、呋喃硫胺、视黄醇棕榈酸酯、氰钴胺素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、胆钙化醇、肌醇、其衍生物及其混合物，且所述第一和第二成分不同时存在于同一层中。
在下文中将更详细地描述本发明。
本发明的多层片剂是包括在第一层中的泛癸利酮和在另一个分离的层中的诸如矿物质和维生素的降低泛癸利酮稳定性的活性成分的多层维生素复合片剂。本发明提供了一种方便的方法，该方法不需要加入改进每种原料稳定性的稳定剂和诸如屏蔽及密封的预处理；并且还提供了一种替代悬浮液体或大尺寸软胶囊的方便的片剂制剂，该片剂制剂具有小的尺寸，因为其含有具有最少量其它赋形剂的多种维生素，而且通过该制剂患者能够同时摄取多种维生素及矿物质与泛癸利酮。
泛癸利酮和其它维生素/矿物质的混合物可根据常规方法制备，且该混合物除泛癸利酮和其它维生素/矿物质之外还可包含可药用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、增甜剂或类似物质。使用该混合物制备的多层片剂可用薄膜或糖来包衣。
本发明的含有泛癸利酮的层可包括泛癸利酮、泛癸利酮衍生物及在共存时不会降低泛癸利酮稳定性的成分，并且只要降低泛癸利酮稳定性的成分不会在制剂中抑制泛癸利酮的稳定性，那么也可使用它们。
含有维生素和矿物质的层的成分可包括：可口服施用的在共存时抑制泛癸利酮稳定性的维生素，诸如包括抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯、呋喃硫胺、视黄醇棕榈酸酯、氰钴胺素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、胆钙化醇和肌醇以及它们的衍生物的维生素；可口服施用的在共存时抑制泛癸利酮稳定性的矿物质，诸如包括硫酸锌、硫酸铁、酸式酒石酸胆碱和磷酸氢钙以及它们的衍生物的矿物质；可口服施用的在共存时抑制泛癸利酮稳定性的氨基酸和草本提取物，诸如包括L-半胱氨酸和γ-谷维素及其衍生物的物质；或者上述物质的混合物。
本发明中使用的赋形剂可包括选自下组的至少一种：可口服施用的乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素或纤维素衍生物、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、乙基纤维素和甲基纤维素。
本发明中使用的粘合剂可包括选自下组的一种或多种：可口服施用的聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、明胶、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
本发明中使用的崩解剂可包括选自下组的至少一种：可口服施用的交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮等。
本发明中使用的助流剂可包括选自下组的至少一种：可口服施用的硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和二氧化硅。
本发明中使用的增甜剂可包括选自下组的至少一种：可口服施用的安赛蜜钾(acesulfame potassium)、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴特、甜菊苷和糖精。
本发明中使用的包衣剂没有具体限制，并且为保持泛癸利酮和维生素的稳定性更优选具有防潮和遮光功能的包衣剂。
在包衣剂中使用的包衣基质(coating base)包括纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯；合成共聚物，诸如聚乙缩醛二乙氨基醋酸乙烯酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L或LD、丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和聚乙烯吡咯烷酮；糊精；fluran；玉米胶蛋白(zein)；藻酸钠；白糖；明胶；以及斯拉克(serac)。增塑剂的例子包括硬聚乙二醇(macrogol)、柠檬酸三甲酯、三乙酸甘油酯、中链甘油三酸酯和甘油。助流剂的例子包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和脂肪酸蔗糖酯，且遮光剂或着色剂的例子包括金属氧化物(诸如二氧化钛、氧化铁黄3、氧化铁红3和氧化铁黑3)和焦油染料(tar color)。
根据本发明的药物组合物可被配制为可口服施用的固体多层片剂，诸如双层片剂、三层片剂和具芯片剂(core tablets)。
应用于多层片剂的制备的压片方法可包括任何已知方法。然而，对于多层片剂，当初次压片时优选应用4.9kN(千牛顿，10吨＝98kN)或更低的压力。当对其应用更高压力时，片剂会变得过硬，从而难以与第二层结合。当第二次压片时，优选施用1～2吨(即11.76～14.7kN)的压力。
实施例
在下文中，将参考实施例而更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅为了举例说明的目的，且本发明并不意味着受到这些实施例的限制。
I.降低泛癸利酮稳定性的成分的检验
为检验降低泛癸利酮稳定性的成分，制备含有维生素/矿物质/草本提取物/氨基酸的各种成分和泛癸利酮的单层片剂(制备例1-1到1-7)，评价它们的稳定性(测试利1)。详细说明如下。
1.通过各种配制方法来制备含泛癸利酮的单层片剂
(1)制备例1-1：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表1
[表1]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  Ludipress   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
将泛癸利酮与低取代羟甲基纤维素、ludipress、聚维酮混合10分钟，然后向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅(silicone dioxide)。将混合物掺合5分钟以制备粉末。使用进料器将混合的粉末填充到冲模下的下凸模中。然后，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(2)制备例1-2：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表2
[表2]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛酸钙   30.0mg
  硒(干酵母)   18.0mg
  泛癸利酮   5.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮和乳糖粒化，然后过筛。向其中加入硒、泛酸钙和低取代羟甲基纤维素，然后混合10分钟。然后，向其中加入硬脂酸镁和滑石，并混合5分钟以制备粉末。使用进料器将该粉末填充到位于冲模下的下凸模中。然而，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(3)制备例1-3：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表3
[表3]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  硝酸硫胺   30.0mg
  生物素   45.0μg
  核黄素   200.0mg
  泛癸利酮   5.0mg
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  Ludipress   200.0mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   1.2mg
将泛癸利酮与硝酸硫胺、生物素、核黄素、低取代羟甲基纤维素和ludipress混合10分钟，然后向其中加入硬脂酸镁、滑石和无水硅酸，接着混合5分钟。使用进料器将混合的粉末填充到位于冲模下的下凸模中。然而，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(4)制备例1-1：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表4
[表4]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  抗坏血酸   100.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   3.2mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮、α-生育酚醋酸酯和乳糖粒化，然后过筛。接下来，向其中加入低取代羟甲基纤维素和抗坏血酸，并混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟。使用进料器将该粉末填充到位于冲模下的下凸模中。然而，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(5)制备例1-5：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表5
[表5]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  酸式酒石酸胆碱   50.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   3.2mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮、酸式酒石酸胆碱、α-生育酚醋酸酯和乳糖粒化，然而过筛。向其中加入低取代羟甲基纤维素，并混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟。使用进料器将该粉末填充到位于冲模下的下凸模中。然而，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(6)制备例1-6：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表6
[表6]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  成分   重量(每一片)
  酸式酒石酸胆碱   50.0mg
  视黄醇棕榈酸酯   500.0I.U.
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  二氧化硅   3.2mg
  滑石   1.7mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮、酸式酒石酸胆碱和乳糖粒化，然后过筛。向其中加入视黄醇棕榈酸酯和低取代羟甲基纤维素，并混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟以制备粉末。使用进料器将该粉末填充到位于冲模下的下凸模中。然而，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(7)制备例1-7：含泛癸利酮的单层片剂的配方
表7
[表7]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  酸式酒石酸胆碱   50.0mg
  0.1％氰钴胺素   5.0mg
  酸式酒石酸胆碱   50.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  成分   重量(每一片)
  Ludipress   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   3.2mg
将泛癸利酮与0.1％氰钴胺素、酸式酒石酸胆碱、低取代羟丙基纤维素、ludipress和聚维酮混合10分钟，并向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，然后混合5分钟。使用进料器将该粉末填充到位于冲模下的下凸模中。然而，使用上冲杆进行压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
2.测试例1：对制备例1-1至1-7中每种制剂的稳定性测试
(1)单层片剂中泛癸利酮的加速稳定性测试的结果(单位：％泛癸利酮的剩余量)
表8
[表8]
[表格]
  测试样品   起始日   2个月   4个月   6个月
  制备例1-1   100.0   98.3   95.6   92.1
  制备例1-2   100.0   97.8   94.5   91.7
  制备例1-3   100.0   96.5   93.7   90.2
  制备例1-4   100.0   77.7   58.1   39.4
  制备例1-5   100.0   78.9   64.4   46.3
  制备例1-6   100.0   86.3   74.8   68.6
  制备例1-7   100.0   76.2   61.4   40.1
(2)单层片剂中泛癸利酮的长期稳定性测试的结果(单位：％泛癸利酮的剩余量)
表9
[表9]
[表格]
  测试样品   起始日   3个月   6个月   12个月   18个月   24个月
  制备例1-1   100.0   99.7   99.4   98.6   97.3   96.8
  制备例1-2   100.0   98.8   98.0   96.8   95.8   94.2
  制备例1-3   100.0   99.5   97.7   97.2   95.2   94.8
  制备例1-4   100.0   82.7   67.6   49.7   32.4   15.2
  制备例1-5   100.0   88.9   73.1   54.5   48.9   21.8
  制备例1-6   100.0   95.3   90.8   86.0   74.6   59.8
  制备例1-7   100.0   89.2   76.7   57.8   37.4   22.6
如[表8]和[表9]中所示，通过制备例1-1、1-2和1-3的配方制备的片剂被投入为期6个月的加速稳定性测试或投入为期24个月的长期稳定性测试。结果是，保持了90％或更高的高稳定性，因此它们可被用作本发明的含泛癸利酮层的组成。
通过制备例1-4、1-5、1-6和1-7的配方制备的片剂也被投入为期6个月的加速稳定性测试或投入为期24个月的长期稳定性测试。然而，泛癸利酮的含量极大地降低了，因此它们不能被用作本发明的含泛癸利酮层的组成。因此，这些结果显示，除了泛癸利酮之外的一些或所有活性成分均应被包含在与本发明的多层片剂的含泛癸利酮层分离的其它层中。
II.本发明的多层片剂和现有技术的单层片剂的制备及它们的稳定性测试
1.本发明多层片剂的制备
(1)制备例2：制备由含泛癸利酮层/含维生素和矿物质层组成的双层片剂A
(A)含泛癸利酮层
表10
[表10]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  Ludipress   200.00mg
  成分   重量(每一片)
  硝酸硫胺   30.0mg
  生物素   45.0μg
  泛癸利酮   5.0mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   1.2mg
(B)含维生素和矿物质层
表11
[表11]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  视黄醇棕榈酸酯   500.0I.U.
  核黄素   12.0mg
  烟酰胺   10.0mg
  泛酸钙   30.0mg
  盐酸吡哆醇   10.0mg
  干胆钙化醇   1.0mg
  0.1％氰钴胺素   5.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  酸式酒石酸胆碱   25.0mg
  磷酸氢钙   50.0mg
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.9mg
  乳糖   110.2mg
  Ludipress   173.4mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   25.5mg
  滑石   4.1mg
  二氧化硅   2.9mg
(C)制备方法
将泛癸利酮与硝酸硫胺、生物素、低取代羟甲基纤维素和ludipress混合10分钟，并且向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，然后混合5分钟以制备含泛癸利酮层混合物(A)。使用聚维酮作为粘合剂将酸式酒石酸胆碱、磷酸氢钙和乳糖粒化，并且过筛。向其中加入核黄素、烟酰胺、泛酸钙、盐酸吡哆醇、干胆钙化醇、0.1％氰钴胺素、α-生育酚醋酸酯、ludipress、低取代羟甲基纤维素和聚维酮，并且混合10分钟。然后，向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并且混合以制备含维生素和矿物质层混合物(B)。
将含泛癸利酮层混合物(A)填充到位于冲模下的下凸模中，并使用上冲杆对其施加预定压力以进行初步压片。随后，填入含维生素和矿物质层混合物(B)，然后将其投入最终压制。将片剂从冲模中卸下，以制备含有泛癸利酮的口服双层维生素复合片剂。
(2)制备例3：制备由含泛癸利酮层/含维生素和矿物质层组成的双层片剂B
(A)含泛癸利酮层
表12
[表12]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  Ludipress   200.00mg
  泛癸利酮   5.0mg
  成分   重量(每一片)
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   1.2mg
(B)含维生素和矿物质层
表13
[表13]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  硝酸硫胺   30.0mg
  视黄醇棕榈酸酯   500.0I.U.
  生物素   45.0μg
  核黄素   12.0mg
  烟酰胺   10.0mg
  泛酸钙   30.0mg
  盐酸吡哆醇   10.0mg
  干胆钙化醇   1.0mg
  0.1％氰钴胺素   5.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  酸式酒石酸胆碱   25.0mg
  磷酸氢钙   50.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.9mg
  成分   重量(每一片)
  乳糖   110.2mg
  Ludipress   173.4mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   25.5mg
  滑石   4.1mg
  二氧化硅   2.9mg
(C)制备方法
将泛癸利酮与低取代羟甲基纤维素和ludipress混合10分钟，并且向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，然后混合5分钟以制备含泛癸利酮层混合物(A)。使用聚维酮作为粘合剂将生物素、酸式酒石酸胆碱、磷酸氢钙和乳糖粒化，并且过筛。向其中加入泛酸钙、视黄醇棕榈酸酯、硝酸硫胺、核黄素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、干胆钙化醇、0.1％氰钴胺素、α-生育酚醋酸酯、低取代羟甲基纤维素和ludipress，并且混合10分钟。然后，向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并且混合5分钟以制备含维生素和矿物质层混合物(B)。
将含泛癸利酮层混合物(A)填充到位于冲模下的下凸模中，并使用上冲杆对其施加预定压力以进行初步压片。随后，填入含维生素和矿物质层混合物(B)，然后将其投入最终压制。将片剂从冲模中卸下，以制备含有泛癸利酮的口服双层维生素复合片剂。
(3)制备例4：制备由含有泛癸利酮的内层/含有维生素和矿物质的外层组成的具芯片剂A
(A)含有泛癸利酮的内层的成分和重量
表14
[表14]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.00mg
  泛酸钙   30.0mg
  成分   重量(每一片)
  硒(干酵母)   18.0mg
  泛癸利酮   5.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
(B)含维生素和矿物质层
表15
[表15]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  呋喃硫胺   50.0mg
  核黄素   12.0mg
  烟酰胺   10.0mg
  盐酸吡哆醇   10.0mg
  干胆钙化醇   1.0mg
  0.1％氰钴胺素   5.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  视黄醇棕榈酸酯   500.0I.U.
  γ-谷维素   50.mg
  抗坏血酸   500.0mg
  肌醇   30.0mg
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.9mg
  乳糖   110.2mg
  微晶纤维素   173.4mg
  聚维酮   5.0mg
  硬脂酸镁   25.5mg
  滑石   4.1mg
  二氧化硅   2.9mg
(C)制备方法
将泛癸利酮与硒、泛酸钙、乳糖、低取代羟甲基纤维素混合10分钟，并且向其中加入聚维酮、硬脂酸镁和滑石，然后混合5分钟以制备含有泛癸利酮的内层混合物(A)。
独立地，加入呋喃硫胺、核黄素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、干胆钙化醇、0.1％氰钴胺素、α-生育酚醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、γ-谷维素、抗坏血酸、肌醇、乳糖、低取代羟甲基纤维素、微晶纤维素和聚维酮，并且混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合以制备含有维生素和矿物质的外层混合物(B)。
将含有泛癸利酮的内层混合物(A)填充到位于冲模下的下凸模中，并使用上冲杆对其施加预定压力以进行初步压片。随后，填入含有维生素和矿物质的外层混合物(B)，然后将其投入最终压制。将片剂从冲模中卸下，以制备含有泛癸利酮的口服维生素复合具芯片剂。
(4)制备例5：制备由含有泛癸利酮的内层/含有维生素和矿物质的外层组成的具芯片剂B
(A)含有泛癸利酮的内层
表16
[表16]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.00mg
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
(B)含维生素和矿物质层
表17
[表17]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  抗坏血酸   200.0mg
  L-半胱氨酸   120.0mg
  泛酸钙   12.0mg
  微晶纤维素   50.0mg
  Ludipress   93.4mg
  低取代羟甲基纤维素   20.9mg
  硬脂酸镁   25.5mg
  滑石   4.1mg
  二氧化硅   2.9mg
(C)制备方法
将泛癸利酮与乳糖和低取代羟甲基纤维素混合10分钟，然后向其中加入聚维酮、硬脂酸镁和滑石，接下来混合5分钟以制备含有泛癸利酮的内层混合物(A)。
独立地，加入抗坏血酸、L-半胱氨酸、泛酸钙、微晶纤维素、ludipress和低取代羟甲基纤维素，并且混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟以制备含有维生素和矿物质的外层混合物(B)。
将含有泛癸利酮的内层混合物(A)填充到位于冲模下的下凸模中，并使用上冲杆对其施加预定压力以进行初步压片。随后，填入含有维生素和矿物质的外层混合物(B)，然后将其投入最终压制。将片剂从冲模中卸下，以制备含有泛癸利酮的口服维生素复合具芯片剂。
(5)制备例6：制备由泛癸利酮层/维生素层/矿物质层组成的三层片剂
(A)含泛癸利酮层
表18
[表18]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.00mg
  泛癸利酮   5.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   3.2mg
(B)含有非泛癸利酮的维生素的层
表19
[表19]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  核黄素   12.0mg
  烟酰胺   10.0mg
  泛酸钙   30.0mg
  成分   重量(每一片)
  盐酸吡哆醇   10.0mg
  干胆钙化醇   1.0mg
  0.1％氰钴胺素   5.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  视黄醇棕榈酸酯   500.0I.U.
  抗坏血酸   500.0mg
  肌醇   30.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.9mg
  乳糖   110.2mg
  微晶纤维素   173.4mg
  聚维酮   5.0mg
  硬脂酸镁   25.5mg
  滑石   4.1mg
  二氧化硅   2.9mg
(C)含有非泛癸利酮的矿物质的层
表20
[表20]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  酸性酒石酸胆碱   25.0mg
  磷酸氢钙   10.0mg
  成分   重量(每一片)
  硫酸锌   50.0mg
  干硫酸铁   12.0mg
  硒(干酵母)   18.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.9mg
  乳糖   110.2mg
  微晶纤维素   173.4mg
  聚维酮   5.0mg
  硬脂酸镁   25.5mg
  滑石   4.1mg
(D)制备方法
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮和乳糖粒化，然后过筛。向其中加入低取代羟甲基纤维素，并且混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟以制备含泛癸利酮层混合物(A)。
将核黄素、烟酰胺、泛酸钙、盐酸吡哆醇、干胆钙化醇、0.1％氰钴胺素、α-生育酚醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、抗坏血酸、肌醇、低取代羟甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、聚维酮混合10分钟，并向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，然后混合5分钟以制备含有非泛癸利酮的维生素的层混合物(B)。
独立地，使用聚维酮作为粘合剂将酸式酒石酸胆碱、磷酸氢钙、硫酸锌、干硫酸铁、硒、乳糖粒化，并且过筛。将微晶纤维素和低取代羟甲基纤维素混合，然后向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，接下来混合5分钟以制备含矿物质层混合物(C)。
将含有泛癸利酮的内层混合物(A)填充到位于冲模下的下凸模中，并使用上冲杆对其施加预定压力以进行初步压片。随后，填入含维生素层混合物(B)，然后将其投入压制。接下来，填入含矿物质层(C)的混合粉末并投入压制，并且将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的口服三层维生素复合片剂。
(6)制备例7：制备用薄膜包衣的含泛癸利酮双层片剂
根据制备例2的配方制备双层片剂，然后将44.0g聚乙烯醇、20.0g滑石、15.7g诱红AC铝颜料(allura red AC aluminum lake)、12.4g聚乙二醇、3.5g卵磷脂、3.0g二氧化钛、1.2g赤藓红和0.3g靛蓝胭脂红铝颜料(indigo carmine aluminum lake)溶解在净化水中，并进行薄膜包衣以制备具有32mg包衣(每片)的包衣片。
2.通过现有技术制备多层片剂
(1)比较实施例1：制备含有泛癸利酮、维生素和矿物质的单层片剂(与制备例2的双层片剂A比较)
将制备例2中制备的表10的含泛癸利酮层混合物(A)和表11的不含泛癸利酮的含维生素和矿物质层混合物(B)彼此混合，然后使用进料器将其填充到位于冲模下的下凸模中，接下来使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(2)比较实施例2：制备含有泛癸利酮、维生素和矿物质的单层片剂(与制备例4的具芯片剂A比较)
将制备例4中制备的表14的含泛癸利酮层混合物(A)和表15的不含泛癸利酮的含维生素和矿物质层混合物(B)彼此混合，然后使用进料器将其填充到位于冲模下的下凸模中，接下来使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(3)比较实施例3：制备含有泛癸利酮、维生素和矿物质的单层片剂(与制备例5的具芯片剂B比较)
将制备例5中制备的表16的含泛癸利酮层混合物(A)和表17的不含泛癸利酮的含维生素和矿物质层混合物(B)彼此混合，然后使用进料器将其填充到位于冲模下的下凸模中，接下来使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(4)比较实施例4：制备含有泛癸利酮、维生素和矿物质的单层片剂(与制备例66的三层片剂比较)
将制备例6中制备的表18的含泛癸利酮层混合物(A)、表19的含非泛癸利酮的维生素的层混合物(B)和表20的含矿物质层混合物(C)彼此混合，然后使用进料器将其填充到位于冲模下的下凸模中，接下来使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
3.通过根据现有技术的粒化方法将泛癸利酮与维生素分离来制备单层 片剂
(A)比较制备例5-1：通过根据粒化方法将泛癸利酮与维生素分离来制备的单层片剂I
表21
[表21]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  抗坏血酸   100.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.0mg
  成分   重量(每一片)
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   3.2mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮和乳糖粒化，并且过筛。向其中加入低取代羟甲基纤维素、抗坏血酸和α-生育酚醋酸酯，并且混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟以制备含有泛癸利酮的混合物。
将混合粉末使用进料器填充到位于冲模下的下凸模中，并且使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(B)比较制备例5-2：通过根据粒化方法将泛癸利酮与维生素分离来制备的单层片剂II
表22
[表22]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  抗坏血酸   100.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  酸式酒石酸胆碱   50.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  乳糖   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  成分   重量(每一片)
  二氧化硅   3.2mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮和低取代羟甲基纤维素粒化，并且过筛。向其中加入乳糖、抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯和酸式酒石酸胆碱，并且混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟以制备含有泛癸利酮的混合物。
将混合物使用进料器填充到位于冲模下的下凸模中，并且使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
(C)比较制备例5-3：通过根据粒化方法将泛癸利酮与维生素分离来制备的单层片剂III
表23
[表23]
[表格]
  成分   重量(每一片)
  泛癸利酮   5.0mg
  酸式酒石酸胆碱   50.0mg
  α-生育酚醋酸酯   10.0I.U.
  抗坏血酸   100.0mg
  低取代羟甲基纤维素   20.0mg
  微晶纤维素   200.0mg
  聚维酮   2.5mg
  硬脂酸镁   10.7mg
  滑石   1.7mg
  二氧化硅   3.2mg
使用聚维酮作为粘合剂将泛癸利酮和微晶纤维素粒化，并且过筛。向其中加入低取代羟甲基纤维素、抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯和酸式酒石酸胆碱，并且混合10分钟。向其中加入硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并混合5分钟以制备含有泛癸利酮的混合物。
将混合物使用进料器填充到位于冲模下的下凸模中，并且使用上冲杆进行压制。将片剂从冲模中卸下以制备含有泛癸利酮的单层片剂。
4.测试例2：制备例2～6(本发明)和比较制备例1～4(现有技术)的 加速稳定性测试
将在制备例2、3、4、5和6中制备的片剂投入加速稳定性测试中，以比较制备例1、2、3和4中制备的片剂作为对照组。将所制备的片剂封装在HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，并且分别在40±2℃、75±5％RH的条件下保存。然后，在起始日、2个月、4个月和6个月时测量含量变化。结果由相对剩余量代表，此时将加速稳定性测试起始日的泛癸利酮含量视为100.0％。
[表24：含有泛癸利酮的片剂的加速稳定性测试结果]
表24
[表24]
[表格]
  测试样品   起始日   2个月   4个月   6个月
  制备例2(双层片剂A)   100.0   97.0   94.2   90.7
  制备例3(双层片剂B)   100.0   98.6   96.1   93.9
  制备例4(具芯片剂A)   100.0   97.3   93.5   91.4
  制备例5(具芯片剂B)   100.0   96.5   91.7   91.1
  制备例6   100.0   97.7   93.8   92.0
 (三层片剂)
 比较制备例1(单层片剂)   100.0   68.9   32.4   15.2
 比较制备例2(单层片剂)   100.0   74.3   51.8   33.6
 比较制备例3(单层片剂)   100.0   77.5   60.9   43.1
  测试样品   起始日   2个月   4个月   6个月
 比较制备例4(单层片剂)   100.0   67.0   40.1   22.7
(单位：泛癸利酮的％剩余量)
当制备例2～6的总成分与制备例1、2、3和4的单层片剂进行比较时，发现制备例2、3、4、5和6中的泛癸利酮的稳定性得到改善，在这些制备例中，泛癸利酮层与维生素/矿物质层分离。
5.测试例3：通过粒化方法分离单层片剂(现有技术)的加速稳定性测 试
[表25：泛癸利酮层组合物的加速稳定性测试结果]
表25
[表25]
[表格]
  测试样品   起始日   2个月   4个月   6个月
  制备例1-4   100.0   77.7   58.1   39.4
  比较制备例5-1   100.0   86.2   74.5   58.3
  比较制备例5-2   100.0   82.1   70.4   61.3
  比较制备例5-3   100.0   84.8   71.1   52.7
  制备例3   100.0   98.6   96.1   93.9
(单位：泛癸利酮的％剩余量)
通过用赋形剂将泛癸利酮粒化来稳定比较制备例5-1到5-3中制备的片剂。它们比制备例1-4中所制备者更稳定，但发现泛癸利酮的含量在6个月的加速稳定性测试中极大地降低了，而且比制备例3中制备的双层片剂更不稳定。因此，这些结果显示，在复合维生素片剂中稳定泛癸利酮不能通过简单的粒化方法来实现。
III.泛癸利酮与维生素在共存时的稳定性测试结果及含量关系
根据Korea Pharmacopeia所述的规程，诸如维生素和矿物质的药物的制备应当符合制备标准。特别是，当产品中成分的含量多于预定量时，成分的功效和作用可被标注在产品上。因此，本发明人检验了降低泛癸利酮稳定性的成分，它们被视为参比。即，即使该成分在少量使用时仅轻微抑制泛癸利酮的稳定性，当使用量超过标准时会抑制泛癸利酮稳定性的成分被视为降低泛癸利酮稳定性的成分。
以下是详细描述。
1.泛癸利酮和维生素/矿物质在共存时的稳定性测试
首先，将泛癸利酮与常用于制剂的维生素或矿物质以1∶1的比率混合，并且在6周内于40±2℃、75±5％RH的条件下测量泛癸利酮的含量变化。结果表达为相对剩余量，此时加速稳定性测试起始日的泛癸利酮含量被视为100％，如下表26所示。
[表26：泛癸利酮和维生素在共存时的稳定性测试结果]
(单位：泛癸利酮的％剩余量)
表26
[表26]
[表格]
 混合物   起始   2周   4周   6周
 泛癸利酮   100   99.2   97.2   96.4
 泛癸利酮+视黄醇棕榈酸酯   100   97.7   90.7   76.2
 泛癸利酮+酸式酒石酸胆碱   100   84.4   73.0   58.0
 泛癸利酮+生物素   100   98.3   94.2   90.2
 泛癸利酮+抗坏血酸   100   94.7   92.2   87.2
 泛癸利酮+0.1％氰钴胺素   100   83.5   76.6   74.4
 泛癸利酮+干胆钙化醇   100   90.8   89.9   75.5
 泛癸利酮+硝酸硫胺   100   98.6   94.7   90.4
 泛癸利酮+呋喃硫胺   100   84.5   79.4   75.4
 泛癸利酮+盐酸吡哆醇   100   91.1   84.9   74.6
  泛癸利酮+烟酰胺  100   92.5   86.2   80.2
  泛癸利酮+泛酸钙  100   98.3   96.0   92.3
  泛癸利酮+核黄素  100   97.7   95.3   90.6
  泛癸利酮+α-生育酚醋酸酯  100   96.4   93.9   72.3
  泛癸利酮+肌醇  100   90.5   80.1   72.6
如表26所示，当每种成分单独与泛癸利酮混合时，发现酸式酒石酸胆碱、α-生育酚醋酸酯、干胆钙化醇和视黄醇棕榈酸酯极大地降低了泛癸利酮的稳定性。
2.泛癸利酮与维生素/矿物质在以典型配制比例共存时的稳定性测试
使泛癸利酮与维生素/矿物质以典型配制量和比率共存，然后进行泛癸利酮的加速稳定性测试。结果如下。在下表中，泛癸利酮在每种制剂配方中含量相同且均为50mg。在制剂栏中省略了泛癸利酮的量。
表27
[表37]
[表格]
  混合物   制剂配方(mg)   初始(％)   2周(％)   4周(％)   6周(％)
  单独的泛癸利酮   50   100   99.2   97.2   96.4
  硝酸硫胺-泛癸利酮   300-50   100   97.2   97.0   96.8
  呋喃硫胺-泛癸利酮   300-50   100   90.4   83.4   74.3
  核黄素-泛癸利酮   120-50   100   98.5   98.0   96.4
  烟酰胺-泛癸利酮   100-50   100   85.2   79.1   71.4
  泛酸钙-泛癸利酮   120-50   100   97.9   96.9   94.4
  盐酸吡哆醇-泛癸利酮   100-50   100   91.8   85.8   73.2
  干胆钙化醇-泛癸利酮   10-50   100   92.1   84.4   76.4
  0.1％氰钴胺素-泛癸利酮   50-50   100   83.5   76.6   74.4
  90％抗坏血酸-泛癸利酮   5000-50   100   89.4   73.6   54.2
  α-生育酚醋酸酯-泛癸利酮   200-50   100   90.7   74.2   68.3
  视黄醇棕榈酸酯-泛癸利酮   10-50   100   93.4   87.3   76.4
  生物素-泛癸利酮   45-50   100   98.9   96.2   94.7
  肌醇-泛癸利酮   1000-50   100   85.2   73.8   61.4
在共存时诸如维生素的成分的含量和泛癸利酮的含量(相同地为50mg)在表27的制剂配方栏中表示。
同时，当将产品中所含的量视为含量时，发现在某些成分的加速稳定性测试中泛癸利酮的相对剩余量降低至90％或更低。因此，可见本发明的多层片剂应通过将那些成分与含泛癸利酮层分离来制备。
3.根据具有高日剂量的维生素C的含量(％)变化的泛癸利酮稳定性测试
将10mg泛癸利酮与50mg、100mg、500mg、1000mg和1500mg90％抗坏血酸包含在共存条件下以制备每个样品，并且进行加速稳定性测试。结果如下：
表28
[表28]
[表格]
  样品中90％抗坏血酸的含量(mg) 初始(％剩余量)   2周(％剩余量) 4周(％剩余量)   6周(％剩余量)
  0   100   99.2   97.2   96.4
  50   100   96.4   92.5   84.3
  100   100   89.4   73.6   54.2
  500   100   73.7   48.1   42.2
  1000   100   78.9   34.4   36.3
  1500   100   71.3   58.8   28.6
同样，发现当样品片剂中抗坏血酸的含量升高时，泛癸利酮的剩余量显著降低。考虑到典型的维生素制剂中含有量为500～5000mg的维生素C，维生素C应被视为降低泛癸利酮稳定性的成分，证明了本发明的多层片剂应通过将泛癸利酮与其分离来制备。
工业可用性
本发明提供了一种可用于人体的含有泛癸利酮的维生素/矿物质复合片剂，特别是提供了一种具有提高的泛癸利酮稳定性和生物可用性的口服固体制剂。在本发明中，多层片剂通过简单的工艺制备，而不需要加入诸如有机酸的稳定剂，由此提高了泛癸利酮的稳定性。
所述效果可通过这样的方式实现，即，第一层含有泛癸利酮和不会降低泛癸利酮稳定性的其它药物组合物，且另一层含有降低泛癸利酮稳定性的维生素和矿物质，由此使各种组分的接触最小化。另外，防潮包衣被涂覆到该片剂上，由此提供了防止因湿气引起的泛癸利酮的额外的降解和氧化。

Claims (8)

1.一种含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其包括：
含有作为第一成分的泛癸利酮的第一层；和
含有作为第二成分的活性成分的第二层，所述活性成分降低泛癸利酮的稳定性；
其中所述第二成分含有选自下组的维生素：抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、氰钴胺素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、胆钙化醇、呋喃硫胺、肌醇以及其衍生物和其混合物。
2.根据权利要求1所述的含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其中泛癸利酮的含量在于25±2℃和60±5％RH进行的24个月的长期稳定性测试的时间段内或者在于40±2℃和75±5％RH进行的6个月的加速稳定性测试的时间段内保持在90％或更高。
3.根据权利要求1所述的含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其中所述第二层还含有至少一种选自下组的活性成分：
选自硫酸锌、硫酸铁、酸式酒石酸胆碱、磷酸氢钙及其混合物的矿物质；
选自L-半胱氨酸、其衍生物及其混合物的氨基酸；和
包括γ-谷维素、其衍生物及其混合物的草本提取物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其中所述第一层和所述第二层共同形成上/下层或内/外层结构。
5.根据权利要求4所述的含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其中所述第二层分为两个独立的子层，每个所述子层分别包括维生素和矿物质，因此所述多层片剂具有三层片剂的形式。
6.根据权利要求1所述的含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其中所述多层片剂还包括至少一种选自下组的成分：赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和增甜剂。
7.根据权利要求1所述的含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂，其中防潮涂层和遮光涂层中的至少一种被涂覆到所述多层片剂上。
8.一种制备含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂的方法，该方法包括以下步骤：
将用于第一层和用于第二层的原料中的一种进行压制以形成压制层，所述第一层含有泛癸利酮且所述第二层含有作为第二成分的至少一种活性成分，所述活性成分降低泛癸利酮的稳定性；和
将另一种原料压制到所述压制层上以形成上/下层或内/外层结构，从而获得多层片剂；
其中所述第二成分含有选自下组的维生素：抗坏血酸、α-生育酚醋酸酯、呋喃硫胺、视黄醇棕榈酸酯、氰钴胺素、烟酰胺、盐酸吡哆醇、胆钙化醇、肌醇以及其衍生物和其混合物。
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