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CN1211253A - 作为5－ht1a受体配体的杂环麦角碱衍生物 - Google Patents

作为5－ht1a受体配体的杂环麦角碱衍生物 Download PDF

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CN1211253A
CN1211253A CN97192277A CN97192277A CN1211253A CN 1211253 A CN1211253 A CN 1211253A CN 97192277 A CN97192277 A CN 97192277A CN 97192277 A CN97192277 A CN 97192277A CN 1211253 A CN1211253 A CN 1211253A
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CN
China
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compound
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methyl
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CN97192277A
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English (en)
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S·曼特加尼
T·班迪拉
M·米洛尼
M·瓦拉斯
C·卡恰
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Pfizer Italia SRL
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Abstract

式(Ⅰ)麦角碱衍生物,其中R1为氢原子或C1－4烷基;R2为氢、氯或溴原子、甲基或C1－4烷基硫基;n为0,1或2;位置8的取代基为α或β构型;Het代表芳族5元杂环,该环具有三个相同或不同的选自硫,氧和氮原子的杂原子,X为氢、氯或溴或氟原子,或其药学上可接受的酸加成盐,其在中枢神经系统水平上具有活性。还描述了它们的制备方法,以及含有它们的药物组合物。

Description

作为5-HT1A受体配体的杂环麦角碱衍生物
本发明涉及新的杂环麦角碱衍生物，它们的制备方法，它们作为药物的应用和含有它们的药物组合物。
这种新的化合物通过与5-HT1A受体结合作用于中枢神经系统并因此可被用于控制中枢神经系统的疾病。所述化合物可被采用来治疗各种与血清素激活紊乱相关的疾病，例如温度调节，记忆功能的损伤，睡眠失调，饱满感控制(即食欲或渴感)，药物瘾，停药反应的控制，高血压，剧吐，抑郁症，焦虑，精神病和局部缺血性损伤。
更具体地说，本发明涉及式Ⅰ化合物其中R1为氢原子或C1-4烷基；R2为氢、氯或溴原子、甲基或C1-4烷基硫基；n为0,1或2；位置8的取代基为α或β构型；Het代表芳族5元杂环，该环具有三个相同或不同的选自硫，氧和氮原子的杂原子，X为氢、氯或溴或氟原子，或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明还提供包含式Ⅰ化合物或适宜的含有与有机和无机酸形成的盐的药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的赋形剂的药物学制剂。
在本说明书中，术语C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
芳族5元杂环尤其包含一个或多个氮原子及至多一个硫或氧原子，但不同时包含它们。
优选地这些5元杂环包括如下所示的通过碳原子与麦角碱基和吡啶基残基相连的噁二唑、噻二唑、三唑：
Figure A9719227700081
         
Figure A9719227700082
1,3,4-噁二唑      1,3,4-噻二唑
Figure A9719227700083
         
Figure A9719227700084
1,2,4-三唑        1,2,4-噁二唑
可以酸加成盐的形式使用的药物学可接受的酸，包括马来酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、mucoic、谷氨酸、抗坏血酸作为有机酸，或氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸作为无机酸。在通过采用酸获得的加成盐中，盐酸、磺酸、甲磺酸、柠檬酸和琥珀酸的盐是最优选的。
可使用在麦角碱骨架位置8的羧酸官能团的适宜的衍生物和适宜的3-取代的吡啶作为起始物质，通过熟知的用于获得具有三个杂原子的五原子杂环的杂环化学反应制备式Ⅰ化合物。
本发明还提供一种制备式Ⅰ化合物或其酸加成盐的方法，该方法包括：(ⅰ)将式Ⅱ化合物的活性衍生物
Figure A9719227700085
其中R1,R2和n如上定义，与式Ⅲ化合物反应
Figure A9719227700091
其中X如上定义；或(ⅰ’)将如上定义的式Ⅱ化合物与水合肼反应，接着将产生的肼衍生物与式Ⅲ’化合物反应
Figure A9719227700092
其中R1,R2,n和X如上定义，与脱水剂反应，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团或(ⅱ’)将产生的式Ⅳ化合物与硫化剂反应，如P2S5等，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团或(ⅰ’’)将如上定义的式Ⅱ化合物的活化衍生物与式Ⅲ’’化合物反应
Figure A9719227700101
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700102
或(ⅰ’’’)在碱存在下，将式Ⅴ化合物与羟胺盐酸盐反应，其中R1,R2和n如上定义,和
Figure A9719227700103
(ⅱ’’’)将产生的式Ⅵ其中n,R1和R2如上定义，与如上定义的式Ⅲ’化合物反应，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700105
或(ⅰⅳ)将式Ⅶ化合物
Figure A9719227700111
其中n,R1和R2如上定义，与式Ⅲⅳ化合物反应
Figure A9719227700112
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700113
或(ⅰⅴ)将式Ⅷ化合物
Figure A9719227700114
其中R1,R2和n如上定义，与式Ⅲⅴ化合物反应
Figure A9719227700115
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700121
或(ⅰⅵ)将如上定义的式Ⅴ化合物与式Ⅲⅵ化合物反应
Figure A9719227700122
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团。
Figure A9719227700123
其中R1为C1-4烷基的式Ⅰ化合物可从其中R1为氢的相应的式Ⅰ化合物通过适宜的烷基化作用获得。可通过适宜的反应将其中R2为氢的式Ⅰ化合物转化为其中R2为氯、溴或C1-4烷硫基的其他式Ⅰ化合物。
式Ⅱ化合物的活性衍生物包括式ⅡA化合物其中R1,R2和n如上定义，它通过将如上定义的式Ⅱ化合物与1,1’羰基二咪唑反应获得。
通过将式Ⅰ化合物用所需的酸适当处理获得式Ⅰ化合物的药物上可接受的酸加成盐。通常通过将式Ⅲ化合物直接加入到式Ⅱ化合物的活性衍生物的新配制的溶液中，接着回流1-5小时来进行步骤(ⅰ)。
通常通过去除溶剂，接着从乙醇或甲醇中结晶来回收式Ⅳ化合物。
通常通过在溶剂，如回流甲苯或吡啶中，将式Ⅳ化合物与脱水剂，如五氯化磷或三氟乙酸酐或多磷酸反应或优选在回流甲苯中采用三甲基甲硅烷基多磷酸来进行步骤(ⅱ)。
通常通过在回流吡啶中将式Ⅳ化合物与五硫化二磷或在回流甲苯中与Lawesson试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-硫代-2,4-二磷戊烷-2,4-硫化物]反应来进行步骤(ⅱ’’)。
本发明的化合物已被发现显示令人感兴趣的对脑的5-HT1A受体的亲合性，而对其他受体，尤其是D1和D2及5-HT2受体的亲合性较小。
通常通过在回流乙醇中，在存在1当量的甲醇钠或乙醇钠时，将式Ⅱ化合物的活性衍生物与式Ⅲ’’化合物反应来完成步骤(ⅰ’’)。
通过在回流乙醇中，将式V化合物与羟胺盐酸盐和1当量的乙醇钠反应来进行步骤(ⅰ’’’)。
当完全转化为式Ⅵ化合物后，通过加入式Ⅲ’化合物和1当量的乙醇钠并将反应混合物回流4-15小时来进行步骤(ⅱ’’’)。
采用相同的方法将式Ⅶ化合物(容易通过在50-100℃时在吡啶中将式Ⅱ化合物的活性衍生物与羟胺盐酸化物反应而获得)与式Ⅲⅳ化合物反应。
通常通过在回流乙醇中，在存在1当量的乙醇钠时，将式Ⅷ化合物(容易通过回流下将式Ⅱ化合物的活性衍生物与甲醇反应而获得)与式Ⅲⅴ化合物反应来完成步骤(ⅰⅴ)。
在式Ⅴ化合物与式Ⅲⅵ化合物之间的反应中采用相同的方法。
可根据已知的吲哚N-烷基化的方法进行其中R1为氢的式Ⅰ化合物的N-烷基化，采用其中R＇1为C1-4烷基，Z为离去基团(如氯，溴，碘)的式R＇1-Z化合物。反应通常在10-35℃温度范围内，在惰性溶剂，如二甲亚砜中，在存在强碱(如氢氧化钾或氢氧化钠)时进行。
也可根据已知方法，使用标准的氯化试剂或溴化试剂，如N-Cl或N-Br琥珀酰亚胺或磺酰氯或C1-4烷基亚磺酰氯来进行其中R2为氢的式Ⅰ化合物的氯化，溴化或硫代烷基化作用。
通常在-5-30℃温度范围内，在惰性溶剂，如氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃中进行反应。
可在25-50℃温度范围内，在溶剂如四氢呋喃或1,4-二恶烷中，将式Ⅱ化合物与稍微过量的N,N′-羰基二咪唑反应，直至起始酸完全溶解而获得式Ⅱ化合物的活性衍生物。
式Ⅱ,Ⅲ,Ⅲⅰ,Ⅲⅱ,Ⅲⅳ,Ⅲⅴ,Ⅲⅵ,Ⅴ的起始化合物为已知化合物或可根据已知方法制备。
本发明的化合物已被发现显示令人感兴趣的对脑中的5-HT1A受体的亲合性，而对其他受体，尤其是D1和D2受体的亲合性较小。
本发明的化合物可在治疗焦虑，抑郁症，精神分裂症和疼痛(药理学和毒理学1989,64,p.3-5，未来的药物1988,13,(5),p429-437,神经传递)1988,74,p.195-198)，治疗紧张(神经药物学，1989,25,(5),p471-476)，减轻由于苯并二氮杂，可卡因，乙醇和尼古丁的抑制而导致的停药反应(节制并发症)或减少食物摄取和性行为(受体研究杂志，1988,8,p59-81)，缓解大脑局部缺血后的神经元损伤，作为神经保护剂(中风1990,21(Ⅳ)p.161；脑血流代谢杂志1991,11(Ⅱ),p.426；脑局部缺血的药物学，1990,Stuttgart 1990,p.493-497)中找到应用。
下面的生物实施例说明通式Ⅰ化合物的结合特点。
实施例a与5-羟色胺1A(5-HT1A)受体的亲合性[3H-8-羟基-2-二丙基氨基1,2,3,4-四氢化萘(3H-8-OH-DPAT)结合试验1
根据Hall等在神经化学杂志，44卷，p.1685,1985中报道的方法进行粗突触体级分的制备和结合分析。将从大鼠中取出的冷冻的海马在40体积的冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中匀浆，0℃下，将悬浮液以500×g离心10分钟。
0℃下，将上清以40000×g离心20分钟，将产生的沉淀均化在40体积的上述缓冲液中，37℃保温10分钟。在反应完成后，0℃下，以40000×g将悬浮液离心20分钟。将产生的沉淀用40体积上述缓冲液重新悬浮、离心洗涤两次，最后悬浮在60体积含1mM氯化锰的冰冷的50mMTris-HCl缓冲液中以用于下面的分析。
向突触体膜溶液的等分式样(900ml)中加入50ml氚标记的最终浓度为0.2nM的8-OH-DPAT溶液和50ml试验化合物溶液或50ml它的介质，37℃下，保温10分钟。接着向混合物中加入5ml冰冷的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)，通过WhatmanRGF/B滤器迅速真空过滤，用5ml相同的缓冲液洗涤两次。通过液体闪烁计数器测定存在于滤器上的残余物的放射活性。在存在10-5M5-羟色胺(5-HT)下测定非特异性结合。图解确定试验化合物的50％抑制浓度(IC50)。结果总结在表中。
实施例b对5-羟色胺2(5-HT2)受体的亲合性(3H-酮色林结合试验)
根据Leysen等在分子药物学，21卷，p.301,1981中报道的方法进行粗突触体级分的制备和结合分析。将从大鼠中取下的冷冻的海马在30体积的冰冷的0.32M蔗糖溶液中匀浆，0℃下，将悬浮液以1000×g离心10分钟。0℃下，将上清以40000×g离心20分钟，将产生的沉淀均化在30体积冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中，37℃保温10分钟。0℃下，再以40000×g将悬浮液离心20分钟。将产生的沉淀均化在100体积上述缓冲液中，产生突触体膜溶液用于下面的分析。
向突触体膜溶液的等分式样(900ml)中加入50ml最终浓度为0.2mM的3H-Ketanserin溶液和50ml试验化合物溶液或50ml它的介质，37℃下，保温20分钟。在完成反应后，通过WhatmanRGF/B滤器迅速真空过滤混合物。用5ml上述缓冲液将滤器洗涤三次，接着通过液体闪烁计数器测定存在于滤器上的残余物的放射活性。在存在10mM米安色林下测定非特异性结合。图解确定试验化合物的50％抑制浓度(IC50)。结果总结在表中。实施例c对多巴胺2(D2)受体的亲合性(3H-螺哌隆结合试验)
根据I.Creese等在欧洲药物学杂志，46卷，p.377,1977中报道的方法进行粗突触体级分的制备和结合分析。将从大鼠中取下的冷冻的海马在100体积的冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中匀浆，0℃下，将悬浮液以500×g离心10分钟。0℃下，将上清以50000×g离心15分钟，将产生的沉淀均化在100体积上述缓冲液，0℃下，再以50000×g将悬浮液离心15分钟。将产生的沉淀均化在150体积包含120mM氯化钾，2mM氯化钙，1mM氯化镁，0.1％抗坏血酸和10mM优降宁的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.1)中。将悬浮液在37℃下保温10分钟，从而产生突触体膜溶液用于下面的分析。
向突触体膜溶液的等分式样(900ml)中加入50ml最终浓度为0.2mM的3H-螺哌隆溶液和50ml试验化合物溶液或50ml它的介质，37℃下，保温20分钟。在完成反应后，通过WhatmanRGF/B滤器迅速真空过滤混合物。用5ml上述缓冲液将滤器洗涤三次，接着通过液体闪烁计数器测定存在于滤器上的残余物的放射活性。在存在100mML-舒必剂下测定非特异性结合。图解确定试验化合物的50％抑制浓度(IC50)。
结果总结在表中：
化合物制备于     D1     D2  5-HT1A  5-HT2
实施例2     1.12     3.64     0.2     2.4
实施例4     1.4     2.93     0.3     3.4
实施例8     2.04     1.95     0.009     0.027
实施例10     2.48     2.51     0.011     0.89
而且，出乎意料地发现式Ⅰ化合物能调节不同脑区域，如海马和纹状体的突触体的PKC易位。本发明的化合物从而可被用于治疗与PKC信号转导途径的机能降低相关的疾病，如各种形式的痴呆，记忆障碍，阿尔茨海默氏疾病和唐氏综合症。在不同脑区域的PKC易位根据Dunkley描述的方法获得纯化的突触体(Dunkley P.P.,HealthJ.W:,Harrison S.M.,Jarvie P.E.,Glenfield P.J.和Rostas J.A.P.用于直接从S1级分中分离突触体的迅速渗滤梯度法：亚细胞级分的均一性和形态学脑研究441:59-71,1988)。
30℃下，在存在增加剂量的溶解在酒石酸(7.0)中的本发明的化合物或仅存在载体时，将从大脑皮质，海马纯化的突触体(10mg/ml)保温15分钟。
保温后，将纯化的突触体收集在含有10mM EGTA的冷的Krebs缓冲液中，接着根据Shearmann等的方法(Shearman M.S.,Shinomura T.,Oda T.和Nishizuka Y.成年大鼠海马突触体中的蛋白激酶C亚种。通过二酰甘油和花生四烯酸的活化。FEBS Lett 279:261-264,1991)进行处理。
4℃下，将突触体在该溶液中搅拌溶胞30分钟。将溶胞的悬浮液以100000g离心60分钟。将产生的上清处理成“胞质级分”。4℃下，将沉淀再在含有0.1％Triton X-100的溶胞缓冲液中重新悬浮45分钟。重复离心步骤，得到的上清代表“膜级分”。用SD-PAGE分离存在于胞质和膜级分中的蛋白，并在硝酸纤维素膜上印迹。用多克隆全PKC抗体(UpstateBiotechnology)检测蛋白质印迹上的PKC。使用单克隆抗体(GIBCO)进行PKC同工酶的蛋白质印迹分析。用增强的化学发光检测抗原抗体复合物。用计算机辅助像分析分析结果，以在对照条件下的PKC易位的百分数表示。
本发明化合物在海马突触体PKC易位中的数据示于下表中：
对照 100
实施例4中制备的化合物 126
在使用纯化和活突触体的生理学分析中，本发明的化合物能增加PKC易位至膜部分。就在患阿尔茨海默氏疾病的脑各个区域的特定级分中PKC的浓度明显降低而论，这些结果尤其令人感兴趣(Masliah E.,ColeG.,Shimohama S.,Hansen L.,De Teresa R.,Terry R.D.和Saitoh T.在阿尔茨海默氏疾病中涉及蛋白激酶C同工酶的分化。神经科学杂志10:2113-2124,1990)。本发明化合物的毒性相对很小，从而它们可安全地被用作药物。
按照本发明的方法来治疗病人，该方法包括对病人施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。在该方法中，式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐可被用来控制由于血清素激活紊乱引起的疾病，例如温度调节或记忆功能损伤，睡眠紊乱，药瘾，高血压，剧吐，抑郁症，焦虑或精神病，或控制饱满感或停药反应，大脑局部缺血。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含具有通式Ⅰ的麦角碱衍生物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
本文描述的式Ⅰ化合物和其盐可通过胃肠外或口服途径给药，优选通过口服途径。取决于给药途径，组合物可为固体，半固体或液体剂型，如例如片剂，丸剂，胶囊，粉剂，液体剂，悬浮剂等。组合物包括常规药物学载体，辅助剂等。本药物的剂量根据病人的性别，年龄，身体状况或健康记录，以及给药的途径或目的而变化。通常，药物可以单剂或分开剂量给药，以提供如约1-10mg/kg体重/天的有效成分，优选约0.1-5mg/kg体重/天。
根据常规方法，制备含有本发明化合物的药物学组合物。
因此，对于口服给药，含有本发明化合物的药物学组合物优选为包含活性物质和稀释剂(如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，蔗糖，纤维素)、润滑剂，例如硅石，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸钙和或聚乙二醇的片剂，丸剂或胶囊剂；或它们还可含有黏合剂，例如淀粉，明胶，甲基纤维素，阿拉伯树胶，黄原胶，聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐；泡腾混合物；染料；增甜剂，湿润剂，如卵磷脂，多乙氧基醚，硫酸月桂酯，和用于药物学制剂的通常的非毒性和药学上非活性物质。可以已知方法生产所述药物学制剂，例如通过混合，成拉，压片，糖衣包裹或膜包裹方法。还可用已知方法制备包含本发明化合物的所述药物配方，它们可为例如用于口服给药的糖浆剂或滴剂或片剂，用于注射的灭菌溶液剂或栓剂。
可如下制备片剂：
            重量(mg/片)活性成分             25干淀粉               425硬脂酸镁             10总量                 460
将上述成分混合在一起，压成每片重460mg的片剂。
下面的实施例说明本发明化合物的制备。实施例1
6-甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱
向5.5g 6-甲基-8β-氰基甲基-10α-甲氧基-麦角碱的100ml无水乙醇溶液中加入1.55g羟基胺盐酸盐，接着加入新制备的0.52g钠的25ml无水乙醇溶液。
室温下搅拌1小时后，过滤沉淀的(NaCl)，将产生的溶液回流10小时。
将溶液浓缩至35ml，再加入8.9g 3-甲氧基羰基-5-溴-吡啶和新制备的1.1g钠的10ml无水乙醇溶液。
将产生的溶液回流5小时。除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯/环己烷1/1洗脱。
在蒸发溶剂并从少量丙酮中结晶后，获得2.7g标题化合物，m.p.195-198℃。实施例2
1,6-二甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱
室温下，向2g 6-甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱的30ml二甲亚砜溶液中加入0.5g磨得很细的氢氧化钠。搅拌30分钟后，加入0.9g甲基碘的10ml二甲亚砜溶液，继续搅拌1小时。
将产生的反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水充分洗涤。
干燥后，除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯/环己烷1/3洗脱，产生标题化合物，产率为65％,m.p.176-179℃。实施例3
6-甲基-8β-甲基-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
向4g 6-甲基-8β-氰基甲基-10α-甲氧基-麦角碱的50ml无水乙醇搅拌溶液中加入5.6g 5-溴-烟酰异羟肟酸和新制备的0.65g钠的15ml无水乙醇溶液。将产生的溶液回流24小时，接着除去溶剂，将残余物上柱在硅胶上，用乙酸乙酯/环己烷1/4洗脱。
收集包含产物的级分，除去溶剂，在从乙醇中结晶后，产生1.7g标题化合物，m.p.201-206℃。实施例4
1,6-二甲基-8β-甲基-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例2进行操作，但是采用6-甲基-8β-甲基-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为55％,m.p.185-189℃。实施例5
1,6-甲基-2-溴-8β-甲基-[3-(5-溴二-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
向2g 1,6-二甲基-8β-甲基-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱的75ml二噁烷溶液中分批加0.9g N-溴-琥珀酰亚胺。在40℃下，搅拌2小时后，除去溶剂，将残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯洗脱。
在从异丙醇中结晶后，获得1.3g标题化合物，m.p.167-172℃。实施例6
1,6-二甲基-2-氯-8β-甲基-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
-5℃下，向2g 1,6-二甲基-8β-甲基-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱的50ml乙腈溶液和0.5ml BF3-2Et 20的搅拌溶液中滴加0.6g磺酰氯(SO2Cl2)的15ml乙腈溶液。
继续搅拌1小时后，接着用乙酸乙酯稀释溶液，并用1M氢氧化铵溶液洗涤。
干燥后，除去溶剂，残余物从丙酮中结晶两次，产生0.8g标题化合物，m.p.159-164℃。实施例76-甲基-8β-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
向12g 6-甲基-8β-羧基-10α-甲氧基-麦角碱的150ml四氢呋喃的搅拌溶液中分批加7.2g 1,1’-羰基二咪唑，接着在50℃下加热15分钟。
向清亮溶液中加入8.5g 5-溴-烟酰基酰肼，将混浊的化合物回流加热3小时。
除去溶剂，残余物从甲醇中结晶，产生12.3g N-(6-甲基-8β-羰基-10α-甲氧基-麦角碱)-N’-(5-溴-烟酰基)-肼，m.p.214-217℃。将3g N-(6-甲基-8β-羰基-10α-甲氧基-麦角碱)-N’-(5-溴-烟酰基)-肼的100ml甲苯的搅拌悬浮液用10g三甲基甲硅烷基多磷酸酯处理，接着回流15小时。将混浊溶液用1M氢氧化钠溶液，接着用盐水洗涤。
干燥和蒸发溶剂后，残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯洗脱。从乙醇中结晶，产生0.8g的标题化合物，m.p.155-157℃。实施例81,6-二甲基-8β-甲基-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例2进行操作，但是采用6-甲基-8β-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为35％,m.p.183-186℃。实施例96-甲基-8β-甲基-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例7进行操作，但是采用6-甲基-8β-羧基甲基-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-羧基-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为27％,m.p.196-198℃。实施例101,6-二甲基-8β-甲基-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例2进行操作，但是采用6-甲基-8β-甲基-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为35％,m.p.171-174℃。实施例116-甲基-8β-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
向3.5g N-(6-甲基-8β-羰基-10α-甲氧基-麦角碱)-N’-(5-溴-烟酰基)-肼的100ml吡啶的搅拌溶液中加入5g五硫化磷。将黄色悬浮液回流15小时，室温下冷却，用100ml 5M氢氧化铵溶液处理。在搅拌2小时后，将产生的绿色溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。
干燥和除去溶剂后，残余物在硅胶上的小垫板上过滤，用丙酮/环已烷1/2洗脱，产生1.2g的标题化合物，m.p.157-163℃。实施例126-甲基-8α-甲基-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例7进行操作，但是采用6-甲基-8α-羧基甲基-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-羧基-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为15％,m.p.143-147℃。实施例136-甲基-8β-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-三唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
向5g 6-甲基-8β-羧基-10α-甲氧基-麦角碱的100ml 1,4-二恶烷的搅拌溶液中分批加2.9g 1,1’-二咪唑-羰基，接着在50℃下加热15分钟。
向清亮溶液中加入6g 5-溴-烟酰基肼啶(hydrazidine)和0.8g新制备的乙醇钠，接着将混浊的混合物回流加热10小时。
除去溶剂，将溶解在乙酸乙酯中的残余物用盐水洗涤。
干燥后，除去溶剂，将粗反应混合物上柱至硅胶上，用乙酸乙酯/环己烷1/3洗脱，在从丙酮中结晶后，产生1.8g标题化合物，m.p.178-181℃。实施例146-甲基-8β-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-三唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例12进行操作，但是采用6-甲基-8β-羧基甲基-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-羧基-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为17％,m.p.163-168℃。实施例156-甲基-8α-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-三唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例12进行操作，但是采用6-甲基-8α-羧基-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-羧基-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为23％,m.p.142-146℃。实施例161,6-二甲基-8β-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱
如实施例2进行操作，但是采用6-甲基-8β-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-5-基]-10α-甲氧基-麦角碱代替6-甲基-8β-甲基-[5-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-10α-甲氧基-麦角碱，获得标题化合物，产率为35％，m.p.131-137℃。

Claims (10)

1．式Ⅰ麦角碱衍生物
Figure A9719227700021
其中R1为氢原子或C1-4烷基；R2为氢、氯或溴原子、甲基或C1-4烷硫基；n为0,1或2；位置8的取代基为α或β构型；Het代表芳族5元杂环，该环具有三个相同或不同的选自硫，氧和氮原子的杂原子，X为氢、氯或溴或氟原子；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2．如权利要求1所述的化合物，其中由Het代表的5元杂环包括如下所示的通过碳原子与麦角碱基和吡啶基残基相连的噁二唑、噻二唑、三唑：
Figure A9719227700022
3．一种药物组合物，包含药学上可接受的稀释剂或载体以及作为活性成分的如权利要求1或2所述的化合物。
4．制备如权利要求1或2定义的化合物的方法，该方法包括(ⅰ)将式Ⅱ化合物的活性衍生物其中R1,R2和n如权利要求1定义，与式Ⅲ化合物反应其中X如权利要求1定义；或(ⅰ’’)将如上定义的式Ⅱ化合物与水合肼反应，接着将产生的酰肼衍生物与式Ⅲ’化合物反应
Figure A9719227700033
其中X如上定义；(ⅱ)将产生的式Ⅳ化合物
Figure A9719227700034
其中R1,R2,n和X如上定义，与脱水剂反应，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700035
或(ⅱ’)将产生的如上定义的式Ⅳ化合物与硫化剂反应，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700041
(ⅰ’)将如上定义的式Ⅱ化合物的活性衍生物与式Ⅲ’，化合物反应
Figure A9719227700042
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700043
或(ⅰ’’’)在碱存在下，将式Ⅴ化合物
Figure A9719227700044
其中R1,R2和n如上定义，与羟基胺氯化物反应和(ⅱ’’’)将产生的式Ⅵ化合物
Figure A9719227700045
其中n,R1和R2如上定义，与如上定义的式Ⅲ’化合物反应，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700051
或(ⅰⅳ)将式Ⅶ化合物其中n,R1和R2如上定义，与式Ⅲⅳ化合物反应其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团或(ⅰⅴ)将式Ⅷ化合物其中R1,R2和n如上定义，与式Ⅲⅴ化合物反应
Figure A9719227700061
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700062
或(ⅰⅵ)将如上定义的式Ⅴ化合物与式Ⅲⅵ反应
Figure A9719227700063
其中X如上定义，产生式Ⅰ化合物，其中Het代表下式基团
Figure A9719227700064
5．根据权利要求4的方法，其进一步包括将其中R1为氢的式Ⅰ的麦角碱衍生物烷基化，产生其中R1为C1-4烷基的式Ⅰ衍生物。
6．根据权利要求4或5的方法，其进一步包括将其中R2为氢的式Ⅰ的麦角碱衍生物转化成其中R2为氯、溴或C1-4烷硫基的另一式Ⅰ化合物。
7．根据权利要求4、5或6的方法，其进一步包括将式Ⅰ的麦角碱衍生物用酸处理，产生其药物学可接受的酸加成盐。
8．如权利要求1或2定义的化合物，用于人或动物体的治疗中。
9．如权利要求8中的化合物，用于治疗与血清素激活紊乱相关的疾病。
10．如权利要求9中的化合物，用于治疗痴呆，记忆障碍，阿尔茨海默氏疾病和唐氏综合症。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104642337A (zh) * 2008-07-17 2015-05-27 拜尔农作物科学股份公司 用作杀虫剂的杂环化合物
CN106866656A (zh) * 2017-02-28 2017-06-20 西南交通大学 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03001472A (es) * 2000-08-16 2003-06-06 Upjohn Co Compuestos para el tratamiento de trastornos adictivos.
EP1685838A1 (en) * 2000-08-16 2006-08-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds for the treatment of addictive disorders
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU39278B (en) * 1976-12-22 1984-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 5-bromo nicotinic acid esters
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
AU553809B2 (en) * 1981-07-21 1986-07-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ergoline derivatives
HU190105B (en) * 1983-06-03 1986-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts
HU193781B (en) * 1985-06-21 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof
GB8612366D0 (en) * 1986-05-21 1986-06-25 Erba Farmitalia Ergoline esters
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
DE3868866D1 (de) * 1987-11-20 1992-04-09 Erba Carlo Spa Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung.
US5210194A (en) * 1990-01-25 1993-05-11 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. An Italian Body Corporate Process for preparing ergoline derivatives
JP2888648B2 (ja) * 1990-12-28 1999-05-10 出光興産株式会社 スチレン系重合体の製造方法及びその触媒

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104642337A (zh) * 2008-07-17 2015-05-27 拜尔农作物科学股份公司 用作杀虫剂的杂环化合物
CN104642337B (zh) * 2008-07-17 2017-08-01 拜耳知识产权有限责任公司 用作杀虫剂的杂环化合物
CN106866656A (zh) * 2017-02-28 2017-06-20 西南交通大学 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途

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