JPH11506471A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 - Google Patents
ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤Info
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Abstract
(57)【要約】
GnRHの拮抗剤として有用であり、従って男性及び女性の種々の性ホルモン関連及び他の症状の治療に有用であり得る、式(I)の化合物及びその医薬上許容し得る塩を開示する。
Description
【発明の詳細な説明】発明の名称
ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤発明の背景
黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)とも称されるゴナドトロピン放出ホ
ルモン(GnRH)は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチドで
ある。該ホルモンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体化ホルモン
(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH)の生合成及び分泌を刺激する。下垂体
から放出されるLHは、主として男性及び女性の性腺ステロイド産生の調節に関
与し、FSHは、男性の精子形成や女性の卵胞の発育を調節する。GnRH作用
剤及び拮抗剤はLH/FSH放出の阻害を必要とする特定の症状の治療に有効で
あることが証明されている。特に、GnRHを用いた療法は、子宮内膜症、子宮
平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、思春期早発症及び数種の性腺ステロイド依存性
腫瘍形成、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンの治療に有効であることが証
明されている。GnRH作用剤及び拮抗剤は、種々の補助授精法(assisted
fertilization techniques)にも利用されており、男性及び女性の潜在的避妊薬
として検討されている。さらに、GnRH作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激
ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経
前症候群、良性前立腺過形成、(男性型)多毛症の治療や、成長ホルモン欠損児
の成長ホルモン療法の佐剤として、またネズミ型狼ろうの治療にも有効であり得
ることが示された。本発明の化合物は、ビスホスホネート(ビスホスホン酸)や
、成長ホルモン分泌促進剤(例えば、MK−0677)のような他の薬剤と組み
合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、GnRH拮
抗剤を用いた療法中の骨欠損(bone loss)の予防に用い得、また、エストロゲ
ン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤及び/又はアン
ドロゲン剤と組み合わせて、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感の
ような性機能低下症状の予防又は治療に用いることもできる。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド(finasteride)又はエプリス
テライド(epristeride)のような5α−レダクターゼ2阻害剤;WO93/2
3420号及びWO95/11254号に開示されている4,7β−ジメチル−
4−アザ
−5α−コレスタン−3−オン、3−オキソ−4−アザ−4,7β−ジメチル−
16β―(4−クロロフェノキシ)−5α−アンドロスタン及び3−オキソ−4
−アザ−4,7β−ジメチル−16β−(フェノキシ)−5α−アンドロスタン
のような5α−レダクターゼ1阻害剤;WO95/07927号に開示されてい
る3−オキソ−4−アザ−17β−(2,5−トリフルオロメチルフェニル−カ
ルバモイル)−5α−アンドロスタンのような5α−レダクターゼ1及び5α−
レダクターゼ2の二重阻害剤;フルタミド、カソデッタス(casodex)及び酢酸
シプロテロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾ
シン(doxazosin)、タムスロシン(tamsulosin)及びアルフゾシン(alfuzosin
)のようなα−1ブロッカーと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成
長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅
らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさ
せることができる。
一般に用いられているGnRH拮抗剤はGnRH様デカペプ
チドであり、恐らくその経口活性の低さのために、通常、静脈内又は皮下投与さ
れている。該拮抗剤は一般に、1位、2位、3位、6位及び10位でアミノ酸置
換されている。
非ペプチドGnRH拮抗剤は経口投与し得るという点で有利であると考えられ
る。非ペプチドGnRH拮抗剤は、ヨーロッパ特許出願第0219292号及び
B.Deら,J.Med.Chem.,32,2036−2038(1989)
や、(Takeda Chemical Industries,Ltd.の)
WO95/28405号、WO95/29900号及びEP0679642号に
記載されている。
当業界で公知の置換インドールとしては、以下の特許及び特許出願に記載のも
のが挙げられる。米国特許第5,030,640号は、強力なβ−作用剤である
α−複素環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国特許第
4,544,663号は、男性の授精阻止薬として有用であると考えられるイン
ドールアミン誘導体を開示している。WO90/05721号は、糖尿病薬、抗
肥満症薬及び抗かゆ状硬化症薬として有用なα−アミノ−インドール−3−酢酸
を開示している。仏国特許第2,181,559号は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、
血圧降下、抗セロトニン及び抗アドレナリン活性を有するインドール誘導体を開
示している。ベルギー国特許第879381号は、高血圧症、レイノー病及び片
頭痛の治療に用いられる心血管剤としての3−アミノアルキル−1H−インドー
ル−5−チオアミド及びカルボキサミド誘導体を開示している。発明の要旨
本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に用い得るGnR
Hの非ペプチド拮抗剤である化合物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用い
るための該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関する。
本発明の化合物は、GnRHホルモン拮抗剤としての活性を有しているために
、男性及び女性における種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該症状
には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、(男性型)多毛症、思
春期早発症や、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド
依存性腫瘍形成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群、過敏性脱症候
群、月経前症候群、並びに良性前立腺過形成が含まれる。該化合物はさらに、成
長ホルモン欠損及び低身長の治療に対する佐剤として、また、エリテマトーデス
の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、体外授精においても、避妊
薬としても有用であり得る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、プ
ロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロゲストゲン剤と組み合わせると、
子宮内膜症、平滑筋腫の治療及び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テスト
ステロン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲストゲン剤と組み合わせると
、男性の避妊薬としても有用であり得る。また、該化合物は、エナラプリル又は
カプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン(Losartan
)のようなアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせ
て、子宮平滑筋腫の治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、ビスホスホ
ネート(ビスホスホン酸)及び他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び
骨代謝障害の治療及び予防、特にGnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防
に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び/又はアンドロゲン剤
と組み合わせて、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性
機能低下症状の予防又は治療にも用い得る。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリス
テライドのような5α−レダクターゼ2阻害剤;WP93/23420号及びW
O95/11254号に開示されている4,7β−ジメチル−4−アザ−5α−
コレスタン−3−オン、3−オキソ−4−アザ−4,7β−ジメチル−16β―
(4−クロロフェノキシ)−5α−アンドロスタン及び3−オキソ−4−アザー
4,7β−ジメチル16β−(フェノキシ)−5α−アンドロスタンのような5
α−レダクターゼ1阻害剤;WO95/07927号に開示されている3−オキ
ソ−4−アザ−17β−(2,5−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル
)−5α−アンドロスタンのような5α−レダクターゼ1及び5α−レダクター
ゼ2の二重阻害剤;フルタミド、カソデッタス及び酢酸シプロテロンのような抗
アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及び
アルフゾシンのようなα−1ブロッカーと同時投与し得る。
また、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長
ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅ら
せて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさせ
ることができる。発明の詳細な説明
本発明は、一般式:
〔式中、Aは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C7シクロアル
キル、置換C3−C7シクロアルキル、C3−C6アルケニル、置換C3−C6アルケ
ニル、C3−C6アルキニル、置換C3−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C0
−C5アルキル−S(O)n−C0−C5アルキル、C0−C5アルキル−O−C0−
C5アルキル、C0−C5アルキル−NR18−C0−C5アルキル(ここで、R18及
びC0−C5ア
は単結合であり;
R0は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル(ここで、置換基は
以下に定義の通りである)、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラ
ルキル(ここで、置換基はR3、R4及びR5に関して定義の通りである)であり
;
R1は、
であり;
R2は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アラルキル、置換
アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−OR11、C1−C6(NR11R12
)、C1−C6(CONR11R12)又はC(NR11R12)NHであり;
R2及びAは一緒になって、5〜7個の原子からなる環を形成し;
R3、R4及びR5は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル
、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、CN、ニトロ、C1−C3ペル
フルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール
、アラルキル、置換アラルキル、R11O(CH2)p−、R11C(O)O(CH2
)p−、R11OC(O)(CH2)p−、−(CH2)pS(O)nR17、−(CH2
)pC(O)NR11R12又はハロゲン(ここで、R17は、水素、C1−C6アルキ
ル、C1−C3ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである)であり
;
R3及びR4は一緒になって、3〜7個の炭素原子からなる炭素環又はN、O及
びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環を形成し;
R6は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換ア
リール、C1−C3ペルフルオロアルキル、CN、NO2、ハロゲン、R11O(C
H2)p−、NR21C(O)R20、NR21C(O)NR20R21又はSOnR20であ
り;
R7は、水素、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキ
ルであり、但し、Xが水素又はハロゲンのときは、R7は存在せず;
R8は、C(O)OR20、C(O)NR20R21、NR20R21、C(O)R20、
NR21C(O)R20、NR21C(O)NR20R21、NR20S(O)2R21、NR2 1
S(O)2NR20R21、OC(O)R20、OC(O)NR20R21、OR20、SOn
R20、S(O)nNR20R21、場合よってR3、R4及びR5で置換され得る、N
、O若しくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環
式複素環、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;あるいは、
R7とR8は一緒になって、場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、N
、O若しくはSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;
mが0でない場合、R9及びR9aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであ
り;あるいは、
mが0でない場合、R9とR9aは一緒になって、3〜7個
mが0でない場合、R9とAは一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以
上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;あるいは、
R10及びR10aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり;あるいは、
R10とR10aは一緒になって、3〜7個の原子からなる炭
mが0でない場合、R9とR10は一緒になって、3〜7個の炭素原子からなる
炭素環又は1個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;あるいは、
mが0でない場合、R9とR2が一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以
上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;あるいは、
R10とR2が一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を
含む複素環を形成し;
R10とAは一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を含
む複素環を形成し;あるいは、
R11及びR12は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換
C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、3
〜7個の原子からなる炭素環又は3〜7個の原子を含む置換炭素環であり;
R11とR12は一緒になって、3〜7個の原子を含む任意置換された環を形成し
得;
R13は、水素、OH、NR7R8、NR11SO2(C1−C6アルキル)、NR11
SO2(置換C1−C6アルキル)、NR11SO2(アリール)、NR11SO2(置
換アリール)、NR11SO2(C1−C3ペルフルオロアルキル);SO2NR11(
C1−C6アルキル)、SO2NR11(置換C1−C6アルキル)、SO2NR11(ア
リール)、SO2NR11(置換アリール)、SO2NR11(C1−C3ペルフルオロ
アルキル);SO2NR11(C(O)C1−C6アルキル);SO2NR11(C(O
)−置換C1−C6アルキル);SO2NR11(C(O)アリール);SO2NR11
(C(O)−置換アリール);S(O)n(C1−C6アルキル);S(O)n(置
換C1−C6アルキル)、S(O)n(アリール)、S(O)n(置換アリール)、
C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C6ア
ルコキシ、置換C1
−C6アルコキシ、COOH、ハロゲン、NO2又はCNであり;
R14及びR15は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフル
オロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア
ラルキル、置換アラルキル、R11O(CH2)p−、R11C(O)O(CH2)p−
、R11OC(O)(CH2)p−、−(CH2)pS(O)nR17、−(CH2)pC
(O)NR11R12又はハロゲン(ここで、R17は水素、C1−C6アルキル、C1
−C3ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールである)であり;
R16は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル又はN(R11R12)
であり;
R18は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C(O)OR11、
C(O)NR11R12、C(O)R11又はS(O)nR11であり;
R19は、R13又はR14の定義の通りであり;
R20及びR21は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換
C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、3
〜7個の原子を含む炭素環、3〜7個の原子を含む置換炭素環、場合によってR3
、R4及びR5で置換され得る、N、O若しくはSから選択される1〜4個のヘ
テロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、又は場合によってR3、R4及びR5
で置換され得る、N、O若しくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含
む複素環若しくは二環式複素環で置換されたC1−C6アルキルであり;
R20とR21は一緒になって、場合によって置換される3〜7個の原子からなる
環を形成し得;
Xは、N、O、S(O)n、C(O)、(CR11R12)p、R8への単結合、C2
−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−
C6アルキニルであり;XがO、S(O)n、C(O)若しくはCR11R12のとき
は、R8のみが存在し得;
Zは、O、S又はNR11であり;
mは0〜3であり;
nは0〜2であり;
pは0〜4であり;及び
上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、C1
−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキ
ル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−C6アルコキシ、フル
オロ、C(O)OR11、アリールC1−C3アルコキシ、置換アリールC1−C3ア
ルコキシから選択され、上記アリールの置換基はR3、R4及びR5に関して定義
されている通りである〕
を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び/又は水和物、あるいは、
適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物に関する。
特に断りのない限り、本明細書及び請求の範囲全体を通して以下の定義が適用
される。
どの変動成分(例えば、アリール、複素環、R1など)も、任意の構成成分又
は式I中に2度以上出現する場合、該変動成分の定義は、出現の都度、他のどの
出現のときの定義からも独立している。また、置換基及び/又は変動成分の組み
合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容
される。
用語「アルキル」は、特定数の炭素原子からなる分枝鎖及び
直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル(Me)、エチル(Et)、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル(i−Pr
)、イソブチル(i−Bu)、s−ブチル(s−Bu)、t−ブチル(t−Bu
)、イソペンタン、イソヘキサンなどを包含するものとする。
用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが包含される。アリールとして
はフェニルが好ましい。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する
ものとする。
用語「複素環」(heterocycle又はheterocyclic ring)は、N、O及びSから
選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7個の原子からなる全ての非芳香族
複素環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミ
ジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダン
トイン、バレロラクタム、ピロリジノンなどを包含するものとする。
本明細書に用いられている用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生
成物、及び直接又は間接に、特定の量の特定の成分を組み合わせて得られる任意
の生成物を包含するものとする。
また、上記の複素環式基の多くが2種以上の互変異性体形態で存在し得ること
は当業者には周知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲内に包含さ
れるものとする。
本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、エナンチオマー混合物(例えばラセ
ミ化合物)又はジアステレオマー混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステ
レオマーが包含される。これら個々のエナンチオマーは一般にその旋光度に応じ
て記号(+)と(−)、(L)と(D)、(l)と(d)又はそれらの組み合わ
せにより表される。また、これらの異性体はその絶対立体配置に応じて、それそ
れ左及び直を意味する(S)と(R)により表すこともできる。
個々の光学異性体は、慣用の分離法を用い、例えば、光学的に活性な適切な酸
で処理し、ジアステレオマーを分離し、次いで所望の異性体を回収して製造し得
る。また、非対称合成法に従って個々の光学異性体を製造することもできる。
さらに、所与の化学式又は化学名は、その医薬上許容し得る付加塩及びその溶
媒和物(例えば水和物)を包含する。
本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、易結晶化性、高溶解度及
び他の望ましい特性を得るために医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及び投与
し得る。
本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で投与し得る。用語「医薬上許
容し得る塩」は、全ての許容し得る塩を包含するものとする。酸の塩の例として
は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は
、溶解度若しくは加水分解特性を変異させる剤形で用いることもできるし、持効
製剤若しくはプロドラッグ製剤として用いることもできる。本発明の化合物の医
薬上許容し得る塩としては、該化合物の特定の官能価に応じて、ナトリウム、カ
リウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽
イオン、及びアンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルタミン、リシン
、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェ
ネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミ
ノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成され
たものが含まれる。これらの塩は、標準的な手順に従い、例えば、遊離酸と適当
な有機又は無機塩基とを反応させるか、あるいは遊離塩基と適当な有機又は無機
酸とを反応させて製造し得る。
また、酸(−COOH)又はアルコール基が存在する場合、例えば、メチル、
エチル、ブチル、アセテート、マレエート、ピバロイルオキシメチルなど及び当
業界で公知のエステル類のような医薬上許容し得るエステルを用いて持効製剤又
はプロドラッグ製剤用に溶解度又は加水分解特性を変えることができる。
本発明の化合物は、その立体構造が式Iに示されている中心以外のキラル中心
を有し得、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又は
ジアステレオマーとして生成し得、そのような異性体形態物及びその混合物は全
て本発明に包含される。さらに、本発明の化合物の結晶形態物には多形として存
在し得るものがあり、そのような多形も本発明に包含されるものとする。また、
本発明の化合物のなかには、水又は共通有機溶媒との溶媒和物を形成し得るもの
もある。そのよう
な溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造される。特に断りのない限り
、全ての置換基は先に定義の通りである。
反応図式A
反応図式Aに示されているように、テトラヒドロフランのような不活性有機溶
媒中、20〜65℃、好ましくは65℃の温度で12〜48時間、トリプタミン
(1)をN−カルボキシフタルイミドで処理して、対応N−フタルイミドトリプ
タミン誘導体(2)を得る。該N−フタルイミドトリプタミン(2)を、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機
溶媒中、0〜25℃で30分〜4時間、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミ
ド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのような臭化剤で処理してさらに変性さ
せると、2−ブロモトリプタミン(3)が得られる。該ブロミド(3)を、パラ
ジウム(0)触媒、水性炭酸ナトリウムなどのような弱塩基や塩化リチウムのよ
うな塩化物源を用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノール又はその
混合物のような不活性溶媒中、25〜100℃、好ましくは80℃の温度で1〜
6時間、(実質的に、S.Gronowitz;A.B.Hornfeldt;
Y.H.Yang,Chem.Scr.1986,26,311−314に記載
のように製造した)アリールボロン酸(arylboronic acid)と反応させて、2
−アリールトリプタミン誘導体(4)を得る。最後に、(4)を、メタノール又
はエタノールのような不活性溶媒中、0〜25℃の温度で4〜24時間、水性ヒ
ドラジンで処理してフタルイミド基を除去し、トリプタミン(5)を得る。
反応図式B
反応図式Bに示されているように、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、1,3−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(DCC)などのようなカップリング試薬を用い、1−ヒドロキ
シベンゾ
トリアゾール(HOBt)及びN−メチルモルホリン(NMM)、トリエチルア
ミンなどのような第3級アミン塩基を加えるか又は加えずに、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジメチルボルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、
室温又は室温に近い温度で3〜24時間、2−アリールトリプタミンをタイプ(
6)のカルボン酸と縮合させて、対応アミド誘導体(7)を得る。あるいは、2
−アリールトリプタミン(5)を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような第3級アミン塩基の存在下
に、0〜25℃の温度で30分〜4時間、活性エステル又はタイプ(8)の酸塩
化物で処理して、(7)を得ることもできる。
反応図式C
反応図式Cに示されているように、(7)のアミドカルボニルを、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒
中、25〜100℃、好ましくは65℃で1〜8時間、ボラン、水素化アルミニ
ウムリチウム又は等価の水和物源で処理して還元し、対応アミン化合物(9)を
得る。
反応図式D
反応図式Dに示されているように、2−アリールトリプタミン(5)を、トリ
フルオロ酢酸(TFA)、酢酸などのような弱酸の存在下に、3Åモレキュラー
シーブ又は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナトリウム又はシア
ノホウ水素化ナトリウムのような水和物源を加えるか又は加えずに、メタノール
、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム又はその混合物のような不活性有機溶媒中、0〜25℃の温度で1〜1
2時間、(10)タイプのアルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対応
第2級又は第3級アミン誘導体(11)が得られる。
反応図式E
反応図式Eに示されているように、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジ
ンヒドロクリリド(12)を、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イ
ソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノールのような極性溶媒、好ましく
はn−ブタノール中、70〜120℃の温度で8〜24時間、(13)タイプの
アリールシクロプロピルケトンで処理して、2−アリールトリプタミン(5)を
得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジンヒドロクロリド(
12)を、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n
−ブタノール、t−ブタノール又はその混合物のような極性溶媒中、室温で30
分〜2時間、4位に離脱基(塩化物、臭化物、ヨウ化物、O−メタンスルホネー
ト、O−トリフルオロメタンスルホネートなど)を含む(14)タイプのアリー
ルブチルケトンで処理し、次いで、4〜24時間、65〜100℃の温度に加熱
すると、2−アリールトリプタミン(5)が生成する。
反応図式F
反応図式Fに示されているように、(15)タイプのヨードアニリンを、トリ
エチルアミンのような不活性有機溶媒中、50〜88℃の温度で30分〜5時間
、アリールアセチレン、テ
トラキス(トリフェニルボスフィン)パラジウムのような適切なパラジウム(0
)触媒、臭化第一銅のようなハロゲン化銅(I)と反応させ、ジアリールアセチ
レン(16)を得る。該アセチレン(16)を、アセトニトリルのような不活性
有機溶媒中、50〜82℃の温度で30分〜6時間、塩化パラジウム(II)又は
酢酸パラジウム(II)のようなパラジウム(II)触媒で処理してさらに変性させ
ると、2−アリールインドール(17)が得られる。
反応図式G
反応図式Gに示されているように、2−アリールインドールを、純粋な塩化オ
キサリル又は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ンなどのような不活性有機溶媒中、25〜65℃の温度で3〜24時間、塩化オ
キサリルで処理して、塩化アシル付加物(18)を得る。該粗生成物(18)を
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどの
ような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は
ピリジンのようなアミン塩基の存在下に、0〜25℃の温度で30分〜4時間、
(19)タイプのアミンと反応させると、アミド誘導体(20)が得られる。該
アミド(20)を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、高温、好ま
しくは還流温度で1〜5時間、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムのような
還元剤で処理してさらに変性させると、化合物(21)が得られる。
反応図式H
反応図式Hに示されているように、(22a)タイプのN−ベンジル誘導体又
は(22b)タイプのN−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、30%水性酢酸
のような弱酸を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノ
ール又はその混合物のような不活性有機溶媒中、10分〜3時間又はアリール基
が除去されて第2級アミンが得られるまで、水素(1
atm)及びパラジウム−炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な触媒で
処理して還元すると、第2級アミン類似体(7)が得られる。
反応図式I
反応図式Iに示されているように、(24)タイプのニトロインドールを、エ
タノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒中、室温で2〜12時間、水
素(1 atm)及びRa
インドール誘導体(25)を得る。
反応図式J
反応図式Jに示されているように、アミノインドール又はヒドロキシインドー
ル(25)は多様な条件下にアシル化により変性させ得る。例えば、(25)を
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混合物のような不
活性有機溶媒中、0℃〜室温で1〜12時間、酸塩化物、酸無水物又は活性エス
テル、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのよ
うなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエステル誘導体(26)を得る。あ
るいは、(25)を、慣用の多くの脱水剤の1種を用いてカルボン酸とカップリ
ングさせてもよい。例えば、アミノインドール(25)を、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室
温又は室温に近い温度で3〜24時間、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(H
OBt)、及びN−メチルモルホリン(NMM)、トリエチルアミンなどのよう
な第3級アミン塩基を加えるか又は加えずに、適切なカルボン酸及び1−(3−
ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC
)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などで処理して、対応
アミド又はエステル誘導体(26)を得る。
反応図式K
反応図式Kに示されているように、(25)の尿素又はカルバメート誘導体を
、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルボルムアミド、テトラヒドロフラン又
はその混合物のような不活性有機溶媒中、0〜65℃の温度で1〜72時間、(
27a)タイプの塩化カルバモイル又は(27b)タイプのイソシアナート試薬
及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモ
ルホリンなどのようなアミン塩基で処理すると、(28)が得られる。化合物(
25)を、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中、−20〜0
℃の温度で20分〜2時間、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、N−メチルモルホリンのようなアミン塩基を加えるか又は加えずに、
ホスゲン、トリホスゲン、1,1′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジ
スクシンイミジルカーボネートなどのようなビス(求電子)試薬で処理して変性
させてもよい。次いで、該反応混合物を、−20〜25℃の温度で1〜5時間、
適切なモノ置換又はジ置換アミンで処理して、尿素又はカルバメート類似体(2
8)を得る。
反応図式L
反応図式Lに示されているように、アミン(25)を、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中、−20〜25℃の温度で2
0分〜2時間、(29)タイプの適切な塩化スルホニル又は(30)タイプの塩
化スルファミル、及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N−メチルモルホリンのようなアミン塩基で処
理すると、それぞれ対応するN−スルホンアミド(31)誘導体又はN−スルフ
ァミルアミド(32)誘導体が得られる。
反応図式M
反応図式Mに示されているように、2−アリールトリプタミン(33)を、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、t−ブタノール又はそ
の混合物のような不活性有機溶媒中、65〜110℃の温度で8〜20時間、(
34)のようなエポキシドで処理して変性させると、対応アミノ−アルコール誘
導体(35)が得られる。
反応図式N
反応図式Nに示されているように、(36)のような酸含有インドール誘導体
のアミド誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い
温度で3〜24時間、適切なアミン(R12R11NH)及び1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBt)、及びN−メチルモルボリン(NMM)、トリエチル
アミンなどのような第3級アミンを加えるか又は加えずに、ベンゾトリアゾル−
1−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(PyBOP)、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ−トリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、1
,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などのような適当なカップリ
ング剤で処理すると、対応アミド誘導体(37)が得られる。
本発明の化合物は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に有用で
ある。該効力は、以下のin vitroアッセイにおける活性により示される
ような神経ペプチドホルモンGnRHの拮抗剤として作用する該化合物の能力で
証明される。ラット下垂体GnRHレセプター結合アッセイ
:
ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウシ血清アルブミン(0.1%
)、[I−125]D−t−Bu−Ser6−Pro9−エチルアミド−GnR
H、及び所望濃度のテスト化合物を含むトリス.Hcl緩衝液(50mM、pH
7.5)中でインキュベートした。該アッセイ混合物を4℃で90〜120分間
インキュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維
フィルターを介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、膜と結合したラジオリ
ガンドの放射能を測定した。このデータから、テスト化合物の存在下にGnRH
レセプターに結合するラジオリガンドのIC50を予測した。LH放出阻害アッセイ
GnRHレセプター結合アッセイからの活性化合物を、in vitroLH
放出アッセイでさらに評価して、(GnRHにより誘発されるLHの放出を遮断
する)該化合物の拮抗剤活性を確認した。
1. 試料の調製
アッセイすべき化合物をDMSOに溶解、稀釈した。インキュベーション媒体
中のDMSOの最終濃度は0.5%であった。
2. アッセイ
Charles River Laboratories(Wilmingt
on,MA)からWistar雄ラット(150〜200g)を得た。ラットを
、恒温(25℃)で12時間の照明下と12時間の暗間のサイクル下に維持した
。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るようにした。動物を断頭
して殺し、下垂体を無菌除去して、50ml容のポリプロピレン遠心チューブ中
のハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)中に入れた。回収チューブを250×g
で5分間遠心し、HBSSを吸引除去した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、
小刀で薄切りにした。次いで、薄切りにした組織を、50ml容の使い捨て遠心
チューブに入れ、組織断片を0.2%コラゲナーゼ及び0.2%ヒアルロニダー
ゼを含むHBSSの3つの連続する10mlアリコートに懸濁した。水浴中37
℃で30分間軽く攪拌しながら細胞を分散させた。インキュベーション後、細胞
をピペットで20〜30回吸引し、未消化の下垂体断片を3〜5分間沈降させた
。懸濁細胞を吸引除去し、次いで、1,200×gで5分間遠心分離にかけた。
次いで、細胞を培養培地に再懸濁した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ/ヒ
アルロニダーゼ混合物により合計3回消化するために上記のような消化酵素アリ
コート30mlで処理した。得られた細胞懸濁液をプールして、計数し、3×1
05細胞/mlの濃度に稀釈し、該懸濁液のうち1.0mlを24ウエルトレイ
(Costar,Cambridge,MA)の各ウエルに入れた。細胞を、湿
潤させた5%CO2−95%空気雰囲気下に37℃で3〜4日
間維持した。培養培地は、0.37% NaHCO3、10%ウマ血清、2.5
%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、1%グルタミン及び0.1%ゲンタマイ
シンを含むDMEMから構成した。実験当日、実験の1時間半前に3回、さらに
実験開始直前に2回、0.37% NaHCO3、10%ウマ血清、2.5%ウ
シ胎児血清、1%非必須アミノ酸(100×)、1%グルタミン(100×)、
1%ペニシリン/ストレプトマイシン(1ml当たり10,000単位のペニシ
リンと10,000μgのストレプトマイシン)及び25mM PEPES(p
H7.5)を含むDMEMで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそれそれに、2
nM GnRHの存在下にテスト化合物を含む新鮮な培地1mlを加えてLHの
放出を開始した。37℃で3時間インキュベーションを行った。インキュベーョ
ン後、培地を除去し、2,000×gで15分間遠心して、細胞物質を全て除去
した。上清液を取り出し、A.F.Parlow博士(Harbor−UCLA
Medical Center,Torrance,CA)から恵与された材
料を用い、二重抗体RIA法に従って、該上清液のLH含有量についてアッセイ
した。
式Iの化合物は、GnRHが関与する多くの領域において有用である。該化合
物は、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮
筋腫において有用である。本発明の化合物を投与することが有利であり得る性ホ
ルモン依存性のガンには、前立腺ガン、子宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホル
モン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有利であり得る他の性ホルモ
ン依存性ガンには、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期
早発症が含まれる。該化合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンキ
オテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのようなアンギオテンシンIIレセプター
拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用いることもで
きる。
本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬として妊娠の制御、体外授精、月経
前症候群の治療、紅斑性狼そうの治療、(男性型)多毛症の治療、過敏性腸症候
群の治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法に対する佐
剤として使用し得る。該化合物は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生産生又
は放出を増大させる化合物
と共に投与し得る。内在性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発さ
れている。内在性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは
、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドGHRP−6及びGH
RP−1(米国特許第4,411,890号、PCT特許出順公開WO89/0
7110号及びPCT特許出願公開WO89/07111号に記載)及びGHR
P−2(PCT特許出願公開WO93/04081号に記載)並びにヘキサレリ
ン(hexarelin)〔J.Endocrinol Invest.,15(付録4
),45(1992)〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を刺激する他
の化合物は、例えば以下の文献に開示されている:米国特許第3,239,34
5号、同第4,036,979号、同第4,411,890号、同第5,206
,235号、同第5,283,241号、同第5,284,841号、同第5,
310,737号、同第5,317.017号、同第5,374,721号、同
第5,430,144号、同第5,434,261号、同第5,438,136
号;EPO特許出願公開第0,144,230号、同第0,513,974号、
PCT特許出願公開WO94/07486号、同WO94/0
8583号、同WO94/11012号、同WO94/13696号、同WO9
4/19367号、同WO95/03289号、同WO95/03290号、同
WO95/09633号、同WO95/11029号、同WO95/12598
号、同W095/13069号、同WO95/14666号、同WO95/16
675号、同WO95/16692号、同WO95/17422号、同WO95
/17423号、Science,260,1640−1643(1993年6
月11日);Ann.Rep.Med.Chem.,28,177−186(1
993);Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,4(22),270
9−2714(1994);及びProc.Natl.Acad.Sci.US A
92,7001−7005(1995年7月)。
本発明の組み合わせ体に用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進剤
には以下の化合物:
(1) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピロ
[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2
−(1H−インドル−3−イル)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンア
ミド;
(2) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンカルボニルスピロ
[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2
−(1H−インドル−3−イル)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンア
ミド;
(3) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−ベンゼンスルホニルスピ
ロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−
2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパン
アミド;
(4) N−[1(R)−[(3,4−ジヒドロ−スピロ[2H−1−ベンゾピ
ラン−2,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2−(1H−イン
ドル−3−イル)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(5) N−[1(R)−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロス
ピロ[イソキノリン−4,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2
−(インドル−3−イル)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(6) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピロ
[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2
−(フェニルメチルオキ
シ)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(7) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピロ
[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2
−(フェニルメチルオキシ)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド
メタンスルホネート;
(8) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピロ
[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−2
−(2′,6′−ジフルオロフェニルメチルオキシ)エチル]−2−アミノ−2
−メチルプロパンアミド;
(9) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニル−5−
フルオロスピロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カ
ルボニル]−2−(フェニルメチルオキシ)エチル]−2−アミノ−2−メチル
プロパンアミド;
(10) N−[1(S)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピ
ロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−
2−(フェニルメチルチ
オ)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(11) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピ
ロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−
3−フェニルプロピル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(12) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピ
ロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−
3−シクロヘキシルプロピル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(13) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピ
ロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−
4−フェニルブチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(14) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピ
ロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]−
2−(5−フルオロ−1H−インドル−3−イル)エチル]−2−アミノ−2−
メチルプロパンアミド;
(15) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−メタ
ンスルホニル−5−フルオロスピロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン
]−1′−イル)カルボニル]−2−(5−フルオロ−1H−インドル−3−イ
ル)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(16) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1−(2−エトキシカルボ
ニル)メチルスルホニルスピロ[3H−インドール−3,4′−ピペリジン]−
1′−イル)カルボニル]−2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−2−
アミノ−2−メチルプロパンアミド;
(17) N−[1(R)−[(1,2−ジヒドロ−1,1−ジオキソスピロ[
3H−ベンゾチオフェン−3,4′−ピペリジン]−1′−イル)カルボニル]
−2−(フェニルメチルオキシ)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンア
ミド;
及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。
本発明の化合物は、ビスホスホネート(ビスホスホン酸)や、成長ホルモン分
泌促進剤(例えば、MK−0677)のような他の薬剤と組み合わせて、カルシ
ウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、GnRH拮抗剤を用いた療法
中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及
び/又はアンドロゲン剤と組み合わせて、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠
損又は体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療用にも用い得る。
ビスホスホネート(ビスホスホン酸)は、骨吸収を阻害することが知られてお
り、Rosiniらの米国特許第4,621,077号に開示されている骨石症
の治療に有用である。
骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な種々のビスホスホン酸が諸文献に開
示されている。該化合物の代表的な例は以下の文献に見ることができる:米国特
許第3,251,907号、同第3,422,137号、同第3,584,12
5号、同第3,940,436号、同第3,944,599号、同第3,962
,432号、同第4,054,598号、同第4,267,108号、同第4,
327,039号、同第4,407,761号、同第4,578,376号、同
第4,621,077号、同第4,624,947号、同第4,746,654
号、同第4,761,406号、同第4,922,007号、同第4,942,
157号、同第5,227,506号、同第5,270,365号、EPO特許
出願公開第0,252,504号、及びJ.Org.Chem.,36,384
3(197
1)。
ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当業界では周知である。該
方法の代表的な例は、カルシウム又はリン代謝障害の治療に有用であるとして、
特に、骨吸収阻害剤として該化合物を開示している上記文献に見ることができる
。
好ましいビスホスホネートは、以下の化合物からなる群から選択される:アレ
ンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセ
ドロン酸、6−アミノ−1−ヒドロキシ−ヘキシリデンーヒスホスホン酸及び1
−ヒドロキシ−3(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸、
又はそれらの任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましいビスホスホネートは、
アレンドロン酸(アレンドロナート)又はその医薬上許容し得る塩である。特に
好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めたアレ
ンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、
を得ている。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリステライドのような
5α−レダクターゼ2阻害剤;WO93/2
3420号及びWO95/11254号に開示されている、4,7β−ジメチル
−4−アザ−5α−コレスタン−3−オン、3−オキソ−4−アザ−4,7β−
ジメチル−16β―(4−クロロフェノキシ)−5α−アンドロスタン及び3−
オキソ−4−アサー4,7β−ジメチル16β−(フェノキシ)−5α−アンド
ロスタンのような5α−レダクターゼ1阻害剤;WO95/07927号に開示
されている、3−オキソ−4−アザ−17β−(2,5−トリフルオロメチルフ
ェニル−カルバモイル)−5α−アンドロスタンのような5α−レダクターゼ1
及び5α−レダクターゼ2の二重阻害剤;フルタミド、カソデックス及び酢酸シ
プロテロンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾ
シン、タムスロシン及びアルフゾシンのようなα−1ブロッカーと同時投与し得
る。
さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成
長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅
らせて、思春期に骨端が融合して成長が停まる前に伸長を伸び続けさせることが
できる。
別々の製剤中に存在する2種以上の有効物質を用いた組み合わせ治療の場合、
該有効物質は、別個に投与してもよいし、組
み合わせて投与してもよい。さらに、1方の成分は、他方の薬剤を投与する前か
、該薬剤と一緒に又は該薬剤を投与した後で投与し得る。
有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トロー
チ剤、薬用ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、
エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシ
ル剤であってよい。経口組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任
意の方法に従って製造し得、そのような組成物は、医薬品として外観が優美で且
つ味が美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤
からなる群から選択される1種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適
した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形
剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えば、コ
ーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシ
ア;及び滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク
であってよい。錠剤は、コーティ
ングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーティングして、胃腸管での崩壊や
吸収を遅らせて、長期にわたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモ
ノステアラート又はグリセリルジステアラートのような持効性物質を用い得る。
錠剤は、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第
4,265,874号に記載の方法に従ってコーティングし、制御放出用の浸透
治療錠剤を形成することもできる。
経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム若しくはカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は
有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラフィン若しくはオ
リーブ油とを混合した軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含む。
そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり;分
散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド(例えば、レ
シチン)か、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えばポリオキシエチレ
ンステアラート)か、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物(例え
ばヘプタデカエチレン−オキシセタノール)か、エチレンオキシドと脂肪酸及び
ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエート)か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物(例えばポリエチレンソル
ビタンモノオレエート)であってよい。水性悲濁剤はさらに、1種以上の保存剤
例えば、エチル、n−プロピル又はp−ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着
色剤、1種以上の矯味・矯臭剤、及び1種以上の甘味剤、例えば、スクロース、
サッカリン又はアスパルテームを含み得る。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若
しくは椰子油)又は鉱油(例えば液状パラフィン)に懸濁して調剤し得る。油性
懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを
含み得る。上述のような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製剤
を得ることができる。これらの組成物は、アスコル
ビン酸のような酸化防止剤を添加して保存し得る。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤
若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の保存剤と混合した有効成分を含む。適
当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述のものである。さらに、賦形剤、
例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルションの形態であってもよい。油性相
は、植物油(例えばオリーブ油若しくは落花生油)又は鉱油(例えば液状パラフ
ィン)、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のホスフ
ァチド(例えば大豆やレシチン)、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導され
たエステル又は部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、並びに前
記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート)であってよい。エマルションはさらに甘味剤及び矯味
・矯臭剤を含み得る。
シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製剤は、
粘滑剤、保存剤、矯味・矯
臭剤及び着色剤をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってよ
い。該懸濁剤は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方
法に従って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例えば、1,3−ブタンジオー
ル中の溶液のような、医薬上許容し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可
能な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒は
、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁
化媒体として慣用的に滅菌脂肪油が用いられている。このためには、合成モノ又
はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用い得る。また、オレイン酸の
ような脂肪酸も注射剤の製造に用いられている。
式Iの化合物は薬剤を経腸投与するために座薬の形態で投与することもできる
。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体であり従
って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合して製造し得
る。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
局所投与用には、式Iの化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼ
リー、液剤又は懸濁剤などが用いられる。(この用途のためには、局所用製剤と
して口内洗剤及びうがい薬が含まれる。)
本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いる経鼻形態で、又は当
業者には周知の経皮スキンパッチ形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得
る。経皮投与形態で投与するためには、投薬量を投薬計画全体を通して間欠的で
あるよりはむしろ連続的に投与するのは勿論である。本発明の化合物は、ココア
バター、グリセロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコ
ールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用い
る座薬として投与することもできる。
本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体型、種、年令、体重、性別及び
医学的状態;治療すべき症状の重篤度;投与経路;患者の腎肝機能;及び用いら
れる特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択される。通常の技術を有する
医師又は獣医であれば、該症状の進行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される
薬剤の有効量を容易に決定・処方することができよう。毒性無しに効力を発揮す
る範囲内の最適な薬剤濃度を得るには、標的部位に対する薬剤利用率の速度論に
基づく計画を必要とす
る。これには、薬剤の分布、平衡及び排除についての考慮が含まれる。本発明の
方法において有用な構造式Iの化合物の投薬量は、大人1大当たり1日につき0
.01〜1,000mgの範囲が好ましい。1日につき0.1〜500mgの範
囲の投薬量が最も好ましい。経口投与の場合、該組成物は、0.01〜1,00
0mgの有効成分を含む錠剤、特に、治療すべき患者に対して症状に応じて投薬
量を調整するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、
5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500mgの有
効成分を含む錠剤の形態で投与するのが好ましい。有効量の薬剤は、通常、1日
につき体重1kg当たり約0.0002〜約50mgの用量レベルで投与される
。該範囲が、1日につき体重1kg当たり約0.001〜1mgであればなお好
ましい。
本発明の有効物質は、1日分量を1回で、又は2回、3回若しくは4回に分け
て投与するのが有利である。
単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療を
受ける患者や特定の投与形態に応じて異なる。
しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、患者の年令、体重、一般
的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与
経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を
含めた種々の要因に準じる。
以下の実施例により、本発明のいくつかの化合物の製造法を説明するが、該実
施例は本明細書に開示されている本発明を限定するものではない。実施例1
[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−2−(4−ピリジン−4−イルブチ ルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル]モルホリン−4−イルメタ ノン 段階1A:3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1 H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
4−ヒドラジノ安息香酸7.60g(50mmol)、3−クロロプロピル
3,5−ジメチルフェニルケトン10.55g(50mmol)および純粋エタ
ノール200mLの混合物を、窒素雰囲気下に攪拌し、加熱還流した。12時間
後、混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固体を追加のエタノール少量で
数回洗浄した。濾液を濃硫酸4mLで処理し、窒素下に4日間還流攪拌した。冷
却した混合物を氷浴で攪拌しながら、ナトリウムエトキシド溶液(21重量%の
エタノール溶液)を
滴下して、混合物をpH試験紙で塩基性とした。混合物を濾過し、減圧下に30
℃で濃縮した。飽和塩化ナトリウム水溶液を少量加えて分液しやすくしながら、
残留物をジエチルエーテルと水の間で分配した。水相を追加のエーテル100m
Lで洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留ガム状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶
離液を97:3:0.3から次に95:5:0.5塩化メチレン:メタノール:
水酸化アンモニウムとする溶離)によって精製して、標題化合物を得た(4.8
g)。400MHz1H NMR(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。
質量スペクトラム(PB−NH3/CI):m/e=337(M+H)。段階1B:2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン− 4−イル)ブチルアミノ]−エチル]−1H−インドール−5−カルボン酸エチ ルエステル
乾燥フラスコに、3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニ
ル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル5.0g(14.9m
mol)、4−(ピリジン−4−イル)ブチルアルデヒド(CDCl30.5m
Lで希釈)
1.98g(13.5mmol)、無水硫酸マグネシウム8.12g(67.7
mol)および磁気攪拌子を入れた。フラスコに窒素を吹き込み、冷却して−1
0℃とし、攪拌しなから脱水CDCl311.5mLを注射器で徐々に加えた。
混合物を窒素下に約20分間攪拌した。次に、隔壁を外し、水素化ホウ素ナトリ
ウム670mg(17.6mmol)を一気に加えた。隔壁を直ちに施し、系に
再度窒素を吹き込んだ。混合物を窒素下に約−5℃で攪拌しながら、脱水メタノ
ール10mLを注射器で徐々に加えた。この温度で数分経過させた後、反応物を
冷却浴から出し、酢酸エチル80mLと水100mLとの間で分配した。有機層
を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(4%から9%メタノールの塩化メチレ
ン溶液による勾配溶離と、再度5%から15%メタノールの塩化メチレン溶液を
用いる勾配溶離)による精製を行って、標題化合物を得た(3.19g)。50
0MHz1H NMR(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。質量スペク
トラム(PB−NH3/CI):m/e=470.4(M+H)。純度の比較的
低いもの1.91gも追加で単離された。段階1C:3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−「4−(ピリジン−4−イ ル)ブチル]アミノ]エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−イ ンドール−5−カルボン酸エチルエステル
2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン−4−イル
)ブチルアミノ]エチル]−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
3.19g(6.83mmol)の脱水塩化メチレン(25mL)溶液を窒素下
に攪拌し、ドライアイス−アセトン浴で冷却して−78℃とし、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン2.38mL(1.76g)13.7mmol)を加え、
次に注射器によってクロロギ酸ベンジル3.4mL(4.06g、23.7mm
ol)を少量ずつ徐々に加えた。約2.5時間後、溶液を冷却浴から出し、昇温
させて室温とした。次にその溶液を、酢酸エチルと5%重硫酸カリウム水溶液と
の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製(0.5
%から10%メタノールの塩化メチレン溶液による勾配溶離)によって、定量的
収量の生成物を黄色泡状物として得た。500MHz1H
NMRは回転異性体の存在のために複雑であったが、指定構造と一致していた。
質量スペクトラム(PB−NH3/CI):m/e=604.3(M+H)。段階1D:3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−[4−(ピリジン−4−イ ル)ブチル]アミノ]エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−イ ンドール−5−カルボン酸塩酸塩
3−[2−[ベンジルオキシカルボニル]−[4−(ピリジン−4−イル)ブ
チル]アミノ]エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドー
ル−5−カルボン酸エチルエステル4.11g(6.83mmol)の0.50
N KOH/メタノール(161mL(80.5mmol))溶液を約60℃で
攪拌しながら、水19mLを徐々に加えた。還流攪拌を終夜続けた。冷却した混
合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それを1:1酢酸エチル−テトラヒド
ロフラン混合液250mLと0.5N HCl250mLとの間で分配した。有
機相を0.5N HClで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで磨砕し、フィルター上で回
収して、(乾燥後に)黄
色固体3.46gを得た(融点133.5〜137.5℃)。これはTLC(9
5:5:0.5CH2Cl2−MeOH−AcOH)により均質であった。500
MHz1H NMR(DMSO−d6)は、指定の構造と一致していた。質量スペ
クトラム(ESI):m/e=576.4(M+H)+。段階1E:[2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(モルホリン−4 −カルボニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−(4−ピリジン−4 −イルブチル)カルバミン酸ベンジルエステル
3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−[4−(ピリジン−4−イル)ブチ
ル]アミノ]エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール
−5−カルボン酸塩酸塩100mg、PyBOP試薬101.7mg(0.19
6mmol)、モルホリン0.085mL(85.2mg、0.978mmol
)および脱水塩化メチレン1mLの混合物を、活栓を施したフラスコ中、室温で
窒素下に攪拌した。5日後、溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と
の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
(1%から4%MeOH/CH2Cl2による勾配溶離)で精製することで、定量
的収量の標題化合物を黄色ガム状物として得た。これはTLC(95:5CH2
Cl2−MeOH)により均質であった。500MHz1H NMR(CDCl3
)は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。
質量スペクトラム(ESI):m/e=645.6(M+H)。段階1F:[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−(4−ピリジン− 4−イルブチルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル]モルホリン− 4−イルメタノン
[2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(モルホリン−4−カルボ
ニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−(4−ピリジン−4−イルブ
チル)カルバミン酸ベンジルエステル113mg、20%水酸化パラジウム−炭
素50mgおよび2−メトキシエタノール10mLの混合物を圧力容器中水素と
ともに(約50psi)2.5時間振盪した。触媒をセライト濾過によって除去
し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー(99:1:0.1から94:6:0.6CH2Cl2−MeOH
−濃NH4OHによる勾配溶離)で精製することで、白色の硬い泡状物53.2
mg(60%)を得た。これはTLC(95:5:0.5CH2Cl2−MeOH
−濃NH4OH)により均質であった。500MHz1H NMR(CDCl3)
は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム(ESI):m/e=511
.5(M+H)。合成中間体の製造 段階A:4−(4−ピリジル)−3−ペンチン−1−オール
4−ブロモピリジン塩酸塩(5.5g)を、トリエチルアミン(50mL)お
よび水(10mL)からなる溶媒混合物に溶かした。無水塩化リチウム(100
mg)、臭化銅(I)粉末(100mg)および3−ブチン−1−オール(2.
17g)をそのピリジン塩に加え、混合物を攪拌しながら、活性窒素ガス流を約
15分間溶液にゆっくり通過させ、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム(250mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に加熱還流し
、還流を2.5時間維持し、その後加熱を停止し、反応物を放冷して室温とした
。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を3M水酸化ナトリウムで処理し、クロロホ
ルムで抽出し、減圧下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製するこ
とで、標題化合物を得た(3.74g)。段階B:4−(4−ピリジル)−ブタン−1−オール
4−(4−ピリジル)−3−ブチン−1−オール(3.5g)を、パールの水
素化瓶中メタノール(100mL)に溶かし。酸化白金(IV)(アダムス(Ad
ams')触媒)(0.3g)を加えた。パール瓶をパール水素化装置に設置し、
溶液を2.5時間40psiで水素化した。その後TLCによって原料は消費さ
れたと判断した。使用済み触媒をセライト層濾過によって除去し、セライト層を
追加のメタノールによって注意深く洗浄した。合わせた濾液について減圧下にロ
ータリーエバポレータで溶媒留去し、得られた油状残留物について、溶離液とし
て無希釈酢酸エチルを用いる短いシリカカラムでのカラムクロマトグラフィーを
行って、標題化合物を得た(3.0g)。段階C:4−(ピリジン−4−イル)ブチルアルデヒド
オキサリルクロライド(2Mの脱水塩化メチレン溶液1.45mL)を、乾燥
機で乾燥したフラスコに入れ、ドライアイス−アセトン冷却浴を用いて冷却して
−78℃とし、DMSO(0.413mL)の脱水塩化メチレン(1mL)溶液
を3分
間かけてオキサリルクロライドに滴下し、さらに3分間攪拌した。4−(4−ピ
リジル)−ブタン−1−オール(400mg)の脱水塩化メチレン(5mL)溶
液を反応フラスコに約3分間かけて加え、反応液を15分間攪拌した。無水トリ
エチルアミン(2.03mL)を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。そ
の攪拌中、冷却浴を昇温させて室温とした。飽和ブラインを加えることで反応停
止し、塩化メチレンによる分配を行った。水層を廃棄し、塩化メチレン抽出液を
無水硫酸ナトリウム粉末で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、油状
残留物が残った。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーによって生成物を単離した(301mg)。
実施例1に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例2
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[2−(3, 5−ジメチルフェニル)−3−[2−4−(4−ピリジン−3−イル)ブチルア ミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロパン−1−オ ン・2塩酸塩 段階2A:2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリ ジン−3−イル)ブチルアミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル]−2 −メチルプロピオン酸エチルエステル
2−[3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H
−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(2−(4
−ヒドラジノフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチルから実施例1に記載の
方法にほぼ従って製造)3.00g(7.93mmol)、無水硫酸マグネシウ
ム4.76g(39.7mmol)よび磁気攪拌子を入れた乾燥フラスコに隔壁
およびファイアストン(Firestone)弁につながった針アダプタを施した。フラ
スコについて窒素で十分に空気追い出しを行い、混合物を氷−メタノール浴で冷
却して−10〜−5℃とし、高攪拌下に4−(ピリジン−3−イル)ブチルアル
デヒド1.32g(8.88mmol)の脱水CDCl3(15mL)溶液を1
0〜15分間かけて注射器で徐々に加えた。得られた混合物を窒素下に−10℃
〜−5℃で40〜45分間攪拌した。次に、隔壁を外して直ちに水素化ホウ素ナ
トリウム390mg(10.3mmol)を加え、直ち
にまた隔璧を施した。混合物を窒素下に−10℃〜−5℃で攪拌し、脱水メタノ
ール10mLを注射器によって数分間かけて滴下した。30分後、混合物を冷却
浴から外し、酢酸エチル90mLと水90mLとの間で分配した。有機相をブラ
イン30mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した溶液を減
圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを
行った(0%から10%メタノール/塩化メチレンの勾配溶離)。生成物および
少量の未反応原料を含む分画を合わせ、濃縮して、明ベージュ色の硬い泡状物3
.00gを得た。これをそれ以上精製および特性決定せずに次の段階に直接用い
た。段階2B:2−[3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−[4−(ピリジン− 3−イル)ブチル]アミノ]エチル]−2−(35−ジメチルフェニル)−1H −インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
粗2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン−
3−イル)ブチルアミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル]−2−メチ
ルプロピオン酸エチルエステル3.00g(最大5.86mmol)の脱水塩化
メチレン
(30mL)溶液を窒素下にドライアイス−アセトン浴で冷却しながら攪拌した
。この溶液に、注射器によってN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.106
mL(820mg、6.36mmol)を加えた。次に、クロロギ酸ベンジル0
.956mL(1.14g、6.36mmol)を注射器によって5〜10分間
かけて滴下した。20分後、溶液を冷却浴から出し、昇温させて室温とした。2
時間後、溶液を塩化メチレン50mLで希釈し、分液漏斗に移し入れ、水80m
Lとともに振盪した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留ガム状物についてのフラッシュクロマトグラフィー(0.2%から
2%メタノール/塩化メチレンによる勾配溶離)によって、淡黄橙色ガム状物2
.81g(段階1および2全体で55%)が得られた。TLC(95:5CH2
Cl2−MeOH)によりこれか実質的に均質であることがわかった。500M
Hz1H NMR(CDCl3)は、回転異性体の存在のために複雑であったが、
指定の構造と一致していた。質量スペクトラム(ESI):m/e=646(M
+H)。段階2C:2−[3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−[4−(ピリジン− 3−イル)ブチル]アミノ]エチル]−2−(3, 5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオ ン酸
2−[3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−[4−(ピリジン−3−イル
)ブチル]アミノ]エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−イン
ドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル2.78g(4.
30mmol)と0.5M水酸化カリウムのメタノール溶液(43.0mL、2
1.5mmol)およびテトラヒドロフラン(25mL)との混合物を窒素下に
攪拌し、加熱還流した。得られた溶液に、水18mLを徐々に加え、溶液の還流
を39時間維持した。次にそれを冷却し、濃縮して少量としたところ沈殿を生じ
た。混合物を2N塩酸10.75mL(21.5mmol)で処理し、数分間攪
拌した。固体をフィルターで回収し、水で十分に洗浄した。窒素下に吸引乾燥し
た後、固体をジエチルエーテルで磨砕および洗浄し、真空乾燥して、クリーム色
粉末2.43g(92%)を得た(融点152〜154℃(一部分解))。これは
TLC(90:10CH2Cl2−MeOH)によって均質であった。500MH
z1H NMR(DMSO−d6)は、指定の構造と一致していた。質量スペクト
ラム(ESI):m
/e=618(M+H)。段階2D:[2−[5−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7− イル)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−2−(3,5−ジメチルフェ ニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−[4−(ピリジン−3−イル )ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル
2−[3−[2−[ベンジルオキシカルボニル−[4−(ピリジン−3−イル
)ブチル]アミノ]エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−イン
ドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸92.7mg(0.15mmol
)、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩80.2mg(0.6mm
ol)、PyBOP試薬83.2mg(0.16mmol)、トリエチルアミン
0.107mL(77.8mg)0.77mmol)および脱水塩化メチレン0
.75mLの混合物を、活栓を施したフラスコ中、室温で48時間攪拌した。次
に溶液を酢酸エチル10mLと0.5N塩酸10mLとの間で分配した。有機相
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLと次に飽和塩化ナトリウム水溶液5mL
で洗浄した。次に酢酸エチル相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、室温で
減圧下に濃縮した。
残留物について、展開液を95:5CH2Cl2−N−MeOHとする6枚のアナ
ルテク(Analtech)テーパ型シリカゲルプレート(20×20cm)での分取T
LCによって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、95:
5CH2Cl2−MeOHで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、非常に淡い黄
色ガラス状物85.9mg(82%)を得た。これはTLC(95:5CH2C
l2−MeOH)によって実質的に均質であった。500MHz1H NMR(C
DCl3)は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致し
ていた。質量スペクトラム(ESI):m/e=697.6(M+H)。段階2E:1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[ 2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン−3−イル) ブチルアミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロパン −1−オン
2−[5−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]−7−ヘプチル)−1,
1−ジメチル−2−オキソエチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H
−インドール−3−イル]エチル]−[4−(ピリジン−3−イル)ブチル]カ
ルバミン酸ベンジルエステル80.2mg(0.115mmol)、10%
パラジウム−炭素40mg、純粋エタノール4mLおよび酢酸エチル4mLの混
合物を圧力容器中水素とともに(46psi)6時間振盪した。触媒を窒素下の
セライト濾過によって除去し、濾液を減圧下に室温で濃縮した。残留物について
、展開液を92.5:7.5:0.75CH2Cl2−MeOH−濃NH4OHと
する4枚のアナルテクテーパ型シリカゲルプレート(20×20cm)での分取
TLCによって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、92
.5:7.5:0.75CH2Cl2−MeOH−濃NH4OHで抽出した。抽出
液を減圧下に濃縮して、淡黄色の硬いガム状物すなわちガラス状物53.8mg
(81%)を得た。これはTLC(92.5:7.5:0.75CH2Cl2−M
eOH−濃NH4OH)により実質的に均質であった。500MHz1H NMR
(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム(ESI):
m/e=563.5(M+H)。段階2F:1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[ 2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン−3−イル) ブチルアミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロパン −1− オン・2塩酸塩
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]−7−ヘプチル)−2−[2−(3,
5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン−3−イル)ブチルアミ
ノ]エチル]−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロパン−1−オン
42.8mg(0.0760mmol)のメタノール(1.5mL)溶液を、2
N塩酸0.152mL(0.304mmol)で処理した。溶液を攪拌し、短時
間静置してから濾過した。濾液を窒素下に溶媒留去することで乾固させ、残留物
をジエチルエーテルで磨砕した。得られた固体をフィルターに回収し、追加のエ
ーテルで洗浄し、乾燥して、明るい鮮やかな黄褐色粉末(融点>160℃;徐々
に融解、融解前の軟化)46.5mg(96%)を得た。500MHz1H N
MR(DMSO−d6)は、指定の構造と一致していた。合成中間体の製造 段階A:(±)−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸エチル
(±)−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸9.76g(50mmol
)の純粋エタノール(150mL)溶液に、
濃硫酸3.0mLを加えた。得られた溶液を窒素下に攪拌還流した。6時間後、
溶液を冷却し、高攪拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mLを徐々
に加えた(注意:発泡)。この混合物を酢酸エチル750mLと水500mLと
の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLと次に飽和塩
化ナトリウム水溶液100mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し
、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物10.86g(97%)を得た。これはT
LC(9:1ヘキサン−酢酸エチル)によって均質であった。400MHz1H
NMR(CDCl3)は指定の構造と一致していた。段階B:2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸エチル
水素化ナトリウム(60%オイル分散品)924(23mmol)の脱水N,
N−ジメチルホルムアミド(21mL)懸濁液を氷浴で窒素下に攪拌しながら、
(±)−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸エチル4.68g(21mm
ol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(20.5mL)溶液を約10分間
かけて徐々に加えた。添加中、強い青紫色が発色した。次に混合物を昇温させて
室温とした。約1時間後、混合物を再
度氷浴で冷却し、内部温度を10〜15℃に維持しながら、ヨウ化メチル1.4
4mL(3.28g;23mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(5
mL)溶液を注射器によって10分間かけて徐々に滴下した。混合物を昇温させ
て室温としたところ、色は褐色に変化した。1時間後、追加のヨウ化メチル18
7mL(426mg、3mmol)を加えた。翌日までに混合物は、金色液体中
に少量の灰色様固体が入った懸濁液となっていた。それを高攪拌し、5%重硫酸
カリウム水溶液10mLを徐々に加えることで反応停止した。混合物をジエチル
エーテル400mLと水400mLとの間で分配した。有機層を追加の水400
mLで3回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー(19:1ヘキサン−酢酸エチルによる溶離
)によって、油状物4.31g(87%)が得られた。これは、TLC(9:1
ヘキサン−酢酸エチル)によって均質であった。400MHz1H NMR(C
DCl3)は、指定の構造と一致していた。段階C:2−(4−アミノフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチル
2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸エチル4.27g(1
8mmol)、10%パラジウム−炭素200mgおよび純粋エタノール120
mLの混合物を圧力容器中水素とともに(内部水素圧47psi)2時間振盪し
た。触媒を窒素下のセライト濾過によって除去し、濾過ケーキを追加のエタノー
ルで洗浄した。濾液を減圧下に50℃以下で濃縮して、油状物3.74g(10
0%)を得た。これはTLC(4:1ヘキサン−EtOAc)により均質であっ
た。400MHz 1H NMR(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。
質量スペクトラム(ESI):m/e=208(M+H)。段階D:2−(4−ヒドラジノフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチル
2−(4−アミノフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチル3.725g(
18mmol)の濃塩酸(18mL)溶液を氷−アセトン浴で−10〜−5℃に
て攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム1.29g(18.7mmol)の水溶液(
水7.5mL)を約15分間かけて滴下した。この温度で攪拌をさらに
30分間継続した。次に、冷フラスコに受けて濾過することで、少量の不溶固体
を除去した。次に、濾液を10〜15分間かけて、氷−アセトン浴で窒素下に攪
拌した塩化第一スズ・2水和物20.3g(90mmol)の濃塩酸(14.5
mL)溶液に滴下した。滴下は、内部温度か約−5℃に維持されるような速度で
行った。滴下中にガム状物が分離した。滴下終了後、−10〜−5℃で攪拌を1
時間続けた。水相を傾斜法によって除去し、残留ガム状物を酢酸エチル250m
Lに溶かした。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mLで注意
深く処理し、分液漏斗中で振盪した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液
50mLで洗浄した。混合物全体を濾過してから分液を行った。酢酸エチル相を
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、室温で減圧下に濃縮して、油状物2.59
g(65%)を得た。500MHz1H NMR(CDCl3)は、指定の構造と
一致しており、ごく少量の不純物が存在することを示していた。
実施例2に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例3.1
5−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−(ピリジン−3− イル)ブチルアミノ]エチル−1H−インドール−5−イル]−2−エチル−4 ,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラゾール−3−オン 段階3.1A:2−エチル−4,4−ジメチル−5−(4−ニトロフェニル)− 2,4−ジヒドロピラゾール−3−オン
2,2−ジメチル−3−(4−ニトロフェニル)−3−オキソプロピオン酸メ
チルエステル(Yang,C.Y.; Wnek,G.E.,Polymer,1992,33,4191-4196)1.0
0g(4mmol)、シュウ酸エチルヒドラジン3.00g(20mmol)、
2−メトキシエタノール8mLおよび氷酢酸4mLの混合物を、緩やかな還流で
窒素下に24時間攪拌した。冷却した溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エ
チルと水との間で分配した。酢酸エチル相を追加の水と次に飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮して、明黄色結晶(融点121〜122℃)703mg(67%)を得た。こ
れはTLC(2:1ヘキサン−EtOAc)によって均質であった。500MH
z1H NMR(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム
(PB−NH3/CI):m/e=232.1(M−Et)、265.1(M+
H)。段階3.1B:5−(4−アミノフェニル)−2−エチル−4,4−ジメチル− 2,4−ジヒドロピラゾール−3−オン
実施例3.2段階Eの手順に従って2−エチル−4,4−ジメチル−5−(4
−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロピラ
ゾール−3−オンの水素化を行って、定量的収量で明黄褐色固体(融点118〜
120.5℃)を得た。これはTLC(1:1ヘキサン−EtOAcおよび98
:2CH2Cl2−MeOH)によって均質であった。500MHz1H NMR
(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム(ESI):
m/e=232.1(M+H)。段階3.1C:2−エチル−5−(4−ヒドラジノフェニル)−4,4−ジメチ ル−2,4−ジヒドロピラゾール−3−オン
塩化第一スズ還元からの反応混合物全体を氷浴で攪拌し、過剰の飽和炭酸ナト
リウム溶液で注意深く処理して(注意:発泡)沈殿させる以外は、実施例2の反
応中間体段階Dに記載の手順に従って、5−(4−アミノフェニル)−2−エチ
ル−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラゾール−3−オンから標題物質を
製造した。この物質を分液漏斗に移し、2:1Et2O−CH2Cl2で振盪した
。混合物を濾過してから、分液を行った。水相をさらに酢酸エチルで数回抽出し
た。合わせた有機溶液を減圧下に濃縮して、非晶質明黄橙色固体(融点131.
5〜135℃;分解)を収率80%で得た。TLC(95:5CH2Cl2−Me
OH)によっては不明確であった。500MH
z1H NMR(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。段階3.1D:5−[3−(2−アミノエチル)−2−(35−ジメチルフェニ ル)−1H−インドール−5−イル]−2−エチル−4,4−ジメチル−2,4 −ジヒドロピラゾール−3−オン
反応時間を15時間とした以外、実施例3.2段階Aの手順に従って、2−エ
チル−5−(4−ヒドラジノフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ
ピラゾール−3−オンと3−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトンか
ら標題化合物を製造した。粗生成物についてシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー(97:3および95:5CH2Cl2−MeOHと次に95:5:0
.5および92.5:7.5:0.75CH2Cl2−MeOH−濃NH4OH)
を行って、明黄褐色の硬い泡状物を収率27%で得た。500MHz1H NM
R(CDCl3)は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム(PB−N
H3/CI):m/e=403.2(M+H)。段階3.1E:5−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−[4−( ピリジン−3−イル)ブチルアミノ]エチル−1H−インドール−5−イル]− 2−エチル−4,4−ジメ チル−2,4−ジヒドロピラゾール−3−オン
5−[3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H
−インドール−5−イル]−2−エチル−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ
ピラゾール−3−オン82.5mg(0.205mmol)および硫酸マグネシ
ウム124mg(0.475mmol)の混合物について窒素で空気を追い出し
、氷−メタノール浴で約−10℃〜−5℃にて攪拌しながら、4−(ピリジン−
4−イル)ブチルアルデヒド34.3mg(0.23mmol)の脱水CDCl3
(0.500mL)溶液を注射器によって徐々に加えた。混合物をこの温度で
窒素下に30分間攪拌した。隔壁を外し、直ちに水素化ホウ素ナトリウム10.
0mg(0.265mmol)を加え、直ちに隔壁を再度施し、溶液について窒
素で再度空気を追い出した。混合物を−10〜−5℃で攪拌しながら、脱水メタ
ノール350mLを徐々に加え、この温度で攪拌を続けた。45分後、混合物を
酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、1000μのシ
リカゲルGFプレート6枚での分取TLC(87.5:12.5CH2Cl2−M
eO
Hで展開)による精製を行った。生成物の帯部について単離を行って(90:1
0:1CH2Cl2−MeOH−濃NH4OHでの抽出によって)、明ベージュ色
の硬い泡状物49.8mg(45%)を得た。これはTLC(90:10CH2
Cl2−MeOH)によってほぼ均質であった。500MHz1H NMR(CD
Cl3)は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム(ESI):m/e
=536.4(M+H)。実施例3.2
1−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−(4−ピリジン−3−イ ル−ブチルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル}−4−メチル−1 ,4−ジヒドロテトラゾール−5−オン 段階3.2A:2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H− インドール−3−イル]エチルアミン
3−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトン(2.5
g)の溶液(tert−ブタノール13.5mL)に、4−ニトロフェニルヒド
ラジン1.65gを加え、室温で20分間攪拌した。そこで90%含水メタノー
ル108mLを加え、混合物を油浴で加熱還流した。16時間後、混合物を冷却
して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物について酢酸エチルでの磨砕
を行い、0℃で8時間静置した。得られた懸濁液を濾過することで、粗標題化合
物を塩酸塩として得た(1.4g)。段階3.2B:N−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ− 1H−インドール−3−イル]エチル}ベンズアミド
2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−
3−イル]エチルアミン(3.0g)の溶液(脱水塩化メチレン80mL)に0
℃で、トリエチルアミン4.0mLと次に塩化ベンゾイル1.4mLを加え、混
合物を低温で攪拌した。20分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停
止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗標題
化合物を得た(1.43g)。段階3.2C:ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニ トロ−1H−インドール−3−イル]エチル} アミン
N−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H−インド
ール−3−イル]エチル}ベンズアミド(1.7g)の溶液(脱水テトラヒドロ
フラン130mL)を攪拌しながら、それにボランの1Mテトラヒドロフラン溶
液35mLを加え、混合物を油浴でゆっくり加熱して還流させた。2時間後、混
合物を冷却して室温とし、メタノールを注意深く加えることで、過剰のボランを
処理した。混合物を濃縮して半量とし、N,N−ジメチルエタノールアミン(1
3mL)で処理し、油浴で加熱還流した。3時間後、混合物を冷却して室温とし
、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチ
レン:メタノール97:3)による精製で、標題化合物(1.5g)を得た。段階3.2D:ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニ トロ−1H−インドール−3−イル]エチル}−(4−ピリジン−3−イル−ブ チル)アミン
ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H−
インドール−3−イル]エチル}アミン(700mg)および4−ピリジン−3
−イルブチルアルデヒ
ド(314mg)の混合物を脱水メタノール30mLに溶かし、それに粉砕3Å
モレキュラーシーブス約2gを加えた。トリフルオロ酢酸を加えることで、この
混合物のpHを5に調節し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム441mgを加え、
混合物を室温で攪拌した。48時間後、混合物を珪藻土濾過し、減圧下に濃縮し
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール:
水酸化アンモニウム、96:4:0から96:4:1)による精製を行って、標
題化合物(676mg)を得た。段階3.2E:3−{2−[ベンジル−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)ア ミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5− イルアミン
ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H−
インドール−3−イル]エチル}−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミン
(350mg)の溶液(純
30mgを加えた。反応フラスコに水素風船を取り付け、排気および水素再充填
を行い(3回)、室温で攪拌した。3時間後、反応物に窒素を吹き込み、珪藻土
で濾過し、減圧下に濃縮した。
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール:水
酸化アンモニウム、96:4:1)による精製を行って、標題化合物(246m
g)を得た。段階3.2F:ベンジル−{2−[2−(3,5ジメチルフェニル)−5−イソ シアナト−1H−インドール−3−イル]エチル}−(4−ピリジン−3−イル −ブチル)アミン
3−{2−[ベンジル−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミノ]エチル
}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イルアミン(
120mg)の溶液(脱水塩化メチレン8mL)に0℃で、トリホスゲン26.
6mgと次にピリジン0.050mLを加え、混合物を低温で攪拌した。50分
後、混合物を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た(120mg)。段階3.2G:1−[3−{2−[ベンジル−(4−ピリジン−3−イル−ブチ ル)−アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドー ル−5−イル]−1,4−ジヒドロテトラゾール−5−オン
調製したばかりのアジ化アルミニウム(0.6mmol)の溶液(脱水テトラ
ヒドロフラン6mL)に、ベンジル−{2−
[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−イソシアナート−1H−インドール
−3−イル]エチル}−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミン120mg
を加え、混合物を油浴で加熱して還流させた。20時間後、混合物を冷却して室
温とし、濃縮し、1M酒石酸ナトリウムカリウムと氷の混合物に投入し、40分
間高攪拌してから、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を1M酒石酸ナト
リウムカリウム、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。
濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノ
ール、88:12)で精製して、標題化合物(58mg)を得た。段階3.2H:1−[3−{2−[ベンジル−(4−ピリジン−3−イル−ブチ ル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール −5−イル]−4−メチル−1,4−ジヒドロテトラゾール−5−オン
1−[3−{2−[ベンジル−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミノ
]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル
]−1,4−ジヒドロテトラゾール−5−オン(25mg)の溶液(脱水N,N
−ジメチルホルムアミド1.5mL)に0℃で、炭酸カリウム13mg
と次にヨウ化メチルの10%塩化メチレン溶液0.033mLを加え、混合物を
低温で攪拌した。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を
停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインの順で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール、95:5)で精製して
、標題化合物(20mg)を得た。段階3.2I:1−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−(4−ピ リジン−3−イル−ブチルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル}− 4−メチル−1,4−ジヒドロテトラゾール−5−オン
1−[3−{2−[ベンジル−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミノ]
エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]
−4−メチル−1,4−ジヒドロテトラゾール−5−オン(20mg)の溶液(
メタノール4mL)を攪拌しなから、それに10%水酸化パラジウム−炭素触媒
15mgと次に酢酸(30%水溶液0.020mL)を加えた。反応フラスコに
水素風船を取り付け、排気および水素再充填を行い(3回)、室温で攪拌した。
30分後、反応物に
窒素を吹き込み、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をフラッシュクロ
マトグラフィー(塩化メチレン:メタノール:水酸化アンモニウム、95:6.
5:1)で精製して、標題化合物(16mg)を得た.m/e=496(M+H
)。合成中間体の製造 段階A:4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルブチルアミド
4−クロロブチルクロライド(10.0g)の溶液(脱水塩化メチレン200
mL)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩10.4gを加えた。混
合物を窒素下に攪拌し、必要に応じて氷浴で冷却して25℃以下に維持しながら
、トリエチルアミン(29.1mL)を約20分間かけて滴下し、沈殿が生成し
た。室温で1.5時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテ
ル100mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLとの間で分配した。有機
層を追加の飽和重炭酸ナトリウム100mLで洗浄し、水相をエーテルで逆抽出
した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、
油状物10.5g(90%)を得た。これは1H NMR(CDCl3)で十分な
純度を有していた。質量スペクトラム(PB−NH3/CI):m/e=166
(M+H)。段階B:3−クロロプロピル 3,5−ジメチルフェニルケトン
5−ブロモ−m−キシレン10.2mL(13.9g;72mmol)の脱水
テトラヒドロフラン(200mL)溶液を窒素下に−78℃で攪拌しながら、n
−ブチルリチウムの2.5Mテトラヒドロフラン溶液35.8mL(84mmo
l)を滴下した。−78℃で15分後、4−クロロ−N−メトキシ−N−メチル
ブチルアミド10.0g(60mmol)の脱水テトラヒドロフラン(30mL
)溶液を25〜30分間かけて滴下した。得られた溶液を−78℃で45分間維
持し、次に短時間で昇温して室温とした。2N塩酸40mLを加えて反応を停止
し、酢酸エチルと水との間で分配を行った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って、油状物8.91g(70%)を得た。これは1H NMR(CDC
l3)で十分な純度を有していた。実施例3.3
{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル)−2−(35−ジメチルフ ェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−(4−ピリジン−3−イル −ブチル)アミン 段階3.3A:ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニ トロ−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエ ステル
ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H−
インドール−3−イル]エチル}アミン(450mg;実施例3.2段階C)の
溶液(テトラヒドロフラン10mLおよび水3mL)に0℃で、ジ−tert−
ブチルジカーボネート491mgと炭酸カリウム236mgを加え、得られた懸
濁液を0℃で高攪拌した。50分後、過剰量の塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し
、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル3:1)で精製して、標題化合物(530mg)を得た。段階3.3B:{2−[5−アミノ−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H −インドール−3−イル]エチル}ベンジルカルバミン酸tert−ブチルエス テル
ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−1H−
インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(53
0mg)を原料として実施例3.2Eに記載の方法にほぼ従って、標題化合物を
得た(387mg)。段階3.3C:ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ペ ンタノイルアミノ−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸ter t−ブチルエステル
{2−[5−アミノ−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール
−3−イル]エチル}ベンジルカルバミン酸tert−ブチルエステル(200
mg)の溶液(脱水塩化メチレン10mL)に0℃で、トリエチルアミン0.1
8mLを加え、次にワレリルクロライド0.06mLを滴下し、混合物
を低温で攪拌した。17分間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩
化アンモニウムの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物についてシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル3:2)精製
を行って、標題化合物(230mg)を得た。段階3.3D:ベンジル−{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル) −2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル} カルバミン酸tert−ブチルエステル
ベンジル−{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ペンタノイルア
ミノ−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル(80mg)の溶液(脱水塩化メチレン3mL)に、トリフェニルホスフ
ィン76.6mg、イミダゾール21mg、アジ化亜鉛(ピリジン錯体)72m
gおよびジエチルアゾジカーボキシレート0.048mLをその順序で加え、混
合物を室温で攪拌した。15時間後、追加のアジ化亜鉛・2ピリジン(29mg
)を加えた。さらに1時間反応させた後、容器を冷却して室温とし、反応混合
物を直接シリカゲルカラムに負荷して、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:塩化メチレン:酢酸エチル3:4:1、次に2:0:1)によって精製して
、標題化合物(57mg)を得た。段階3.3E:ベンジル−{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル) −2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル} アミン
ベンジル−{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル)−2−(3,
5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸
tert−ブチルエステル(57mg)の溶液(塩化メチレン3.5mL)に0
℃で、アニソール0.12mLと次にトリフルオロ酢酸0.80mLを加え、混
合物を0℃で攪拌した。1.5時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留する酸を
トルエンとの共沸によって除去して、粗標題化合物を定量的収率で得た。段階3.3F:ベンジル−{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル) −2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル} −(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミン
ベンジル−{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル)−2−(3,
5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミン(58
mg)を原料として、実施例3.2Dに記載の方法にほぼ従って、標題化合物(
43mg)を得た。段階3.3G:{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル)−2−(3 ,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−(4−ピ リジン−3−イル−ブチル)アミン
ベンジル−{2−[5−(2−ブチルペンタゾール−1−イル)−2−(3,
5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−(4−ピリ
ジン−3−イル−ブチル)アミン(43mg)を原料として、実施例3.2Iに
記載の方法にほぼ従って、標題化合物(34mg)を得た。m/e=522(M
+H)。実施例3.4
{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソブチル−[1,2 ,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3−イル]エチル} −(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミン 段階3.4A:{2−[5−シアノ−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H −インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−イン
ドール−5−カルボニトリル(実施例3.2段階Aに記載の方法にほぼ従って製
造)を原料として実施例3.3Aに記載の方法にほぼ従って標題化合物(300
mg)を得た。段階3.4B:{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(N−ヒドロ キシカルバミミドイル)−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル
{2−[5−シアノ−2−(3,5−ジメチルフェニル)−
1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
(300mg)の溶液(エタノール5mL)を、炭酸カリウム725mgおよび
ヒドロキシルアミン塩酸塩273mgのエタノール(7mL)懸濁液に加え、全
体を油浴で加熱して還流させた。21時間後、混合物を冷却して室温とし、濾過
して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した
。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール92:8)で精製して、
標題化合物(105mg)を得た。段階3.4C:{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソブ チル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3− イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
イソ吉草酸(0.025mL)の溶液(塩化メチレン4mL)を攪拌しながら
、それに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(37.8mg)および1−(3−
ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(43.6mg)
を加え、これら試薬を30分間混和した。そこで、{2−[2−(3,5−
ジメチルフェニル)−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−1H−インド
ール−3−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg)
の溶液(塩化メチレン3mL)を加え、反応液を室温で攪拌した。2時間後、混
合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メ
チレン:メタノール96:4)で精製して、標題化合物(81mg)を得た。段階3.4D:2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソブチ ル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3−イ ル]エチルアミン
{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソブチル−[1,
2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3−イル]エチル
}カルバミン酸tert−ブチルエステル(67mg)を原料として、実施例3
.3Eに記載の方法にほぼ従って、標題化合物(48mg)を得た。段階3.4E:{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソブ チル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3− イル]エチル}−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)アミン
{2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソブチル−[1,
2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3−イル]エチル
アミン(22mg)の溶液(クロロホルム1.5mL)に0℃で、無水硫酸マグ
ネシウム(38mg)と次に4−(3−ピリジル)−ブタナール(11mg)を
加え、混合物を低温で15分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリウム(3
.7mgのメタノール(0.50mL)液)を加え、混合物を0℃で攪拌した。
30分後、水を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を
飽和炭酸カリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール92:
8)によって濃縮物を精製して、標題化合物を得た(26.5mg)。m/e=
522(M+H)。実施例3.5
(2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−メチル−1−(4−メ チル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル }−エチル)−(4−ピリジン−4−イル−ブチル)−アミン 段階3.5A:2−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル) −2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メ チル−プロピオン酸エチルエステル
2−[3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H
−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(実施例2
、1.13g)を原料として実施例3.3Aに記載の方法にほぼ従って標題化合
物(1.28g)を得た。段階3.5B:2−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル) −2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メ チルプロピオン酸
2−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−2−(3,
5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチル−プロピ
オン酸エチルエステル(1.
28g)の溶液(エタノール25mL)を攪拌しながら、それに0.5N水酸化
ナトリウム30mLを加え、混合物を油浴で加熱して90℃とした。30時間後
、混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)
。0.5N塩酸を加えて水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗
標題化合物(1.23g)を得た。段階3.5C:(2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−(メト キシメチルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−3−イ ル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−2−(3,
5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオ
ン酸(1.23g)の懸濁液(N,N−ジメチルホルムアミド15mL)に0℃
で、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)608mg、4−メチルモ
ルホリン0.48mLおよびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩352
mgを加え、混合物を低温で攪拌した。15分後、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(EDC)826mgを加え、混合物を昇温して室温
とした。3.5日後に減圧濃縮によって反応停止し、酢酸エチルに再懸濁し、水
、0.3N重硫酸ナトリウム、水。飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物について、シリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル3:1)精製を行って、
標題化合物(905mg)を得た。段階3.5D:{2−[5−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−2− (3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバ ミン酸tert−ブチルエステル
(2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−(メトキシメチルカ
ルバモイル)−1−メチル−エチル]−1H−インドール−3−イル}エチル)
カルバミン酸tert−ブチルエステル(296mg)の溶液(脱水テトラヒド
ロフラン5mL)に0℃で、水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフ
ラン溶液1.8mLを加え、混合物を低温で攪拌した。1時間後、注意深く0.
3M重硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。得られた混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機
相を0.3M重硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。これ
を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル85:15)によって精製して、標題化合
物(253mg)を得た。段階3.5E:(2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−メチル −1−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1H−インド ール−3−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
{2−[5−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−2−(3,5−ジ
メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸ter
t−ブチルエステル(475mg)の溶液(メタノール15mL)に、40%ピ
ルビンアルデヒド水溶液1mLと次に水酸化アンモニウム2.2mLを加え、混
合物を室温で攪拌した。2日後、追加の40%ピルビンアルデヒド水溶液(0.
50mL)および水酸化アンモニウム(1.1mL)を加えた。最後に4日後に
、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水およびブラ
インの順で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル1:4)精製を行って、標題化合物(402mg)を得た。段階3.5F:2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−メチル− 1−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1H−インドー ル−3−イル}エチルアミン
(2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−メチル−1−(4−
メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イ
ル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(353mg)を原料とし
て、実施例3.3Eに記載の方法にほぼ従って、標題化合物(198mg)を得
た。段階3.5G:(2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−メチル −1−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル]−1H−インド ール−3−イル}−エチル)−(4−ピリジン−4−イル−ブチル)−アミン
2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[1−メチル−1−(4−メ
チル−1H−イミダゾール−2−イル)エチ
ル]−1H−インドール−3−イル}エチルアミン(97mg)を原料とし、4
−ピリジン−4−イルブチルアルデヒドを用いて、実施例3.2Dに記載の方法
にほぼ従って、標題化合物(73mg)を得た。m/e=520(M+1)。
実施例3.1〜3.5に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製
造した。
実施例4
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−{2−(3, 5−ジメチルフェニル)−3−[2−(11−ジメチル−4−ピリジン−4−イ ル−ブチルアミノ)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−2−メチル− プロパン−1−オン 段階4A:臭化1−(3−メチル−ブト−2−エニル)−テトラヒドロチオフェ ニウム
臭化プレニル(2.9g)の溶液(脱水テトラヒドロフラン10mL)に0℃
で、テトラヒドロチオフェン1.8mLを加え、混合物を昇温して室温とした。
22時間後、混合物を減圧下に濃縮し、トルエンとの共沸によって残留原料を除
去して、粗標題化合物を白色固体として得た(2.2g)。段階4B:4−「3−(2−メチルプロペニル)オキシラニル]ピリジン
臭化1−(3−メチル−2−ブテニル)−テトラヒドロチオフェニウム(38
1mg)の懸濁液(脱水テトラヒドロフラン5mL)に0℃で、ピリジン−4−
カルボキシアルデヒド0.31mLと次に水素化ナトリウム111mgを加え、
混合物を昇温させて室温とした。1.5時間後、追加のピリジン−4−カルボキ
シアルデヒド0.15mLを加え、30分後に、水を加えて反応を停止した。混
合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル1:2)によって濃縮物を精製して、標題化合物(
138mg)を得た。段階4C:1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−{ 2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−(4−ヒドロキシ−1,1−ジ メチル−4−ピリジン−4−イル−ブト−2−エニルアミノ)エチル]−1H− インドール−5−イル}−2−メチルプロパン−1−オン
2−[3−(2−アミノエチル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H
−インドール−5−イル]−1−(7−アザビシクロ[2.2.1]−7−ヘプ
チル)−2−メチルプロパ
ン−1−オン(実施例2に記載の方法にほぼ従って製造、70mg)の溶液(脱
水テトラヒドロフラン6mL)に、4−[3−(2−メチルプロペニル)オキシ
ラニル]ピリジン(86mg)のテトラヒドロフラン溶液2mLと次にテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム24mgを加え、混合物を油浴で加熱
して65℃とした。2時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。
残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン
:メタノール92:8と次に88:12)による精製を行って、標題化合物(9
1mg)を得た。段階4D:1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−{ 2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[2−(1,1−ジメチル−4−ピリ ジン−4−イル−ブチルアミノ)−エチル]−1H−インドール−5−イル}− 2−メチル−プロパン−1−オン
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]−7−ヘプチル)−2−{2−(3,
5−ジメチルフェニル)−3−[2−(4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−4
−ピリジン−4−イル−2−ブテニルアミノ)エチル]−1H−インドール−5
−イル}
−2−メチルプロパン−1−オン(27mg)の溶液(脱水テトラヒドロフラン
2mLおよび酢酸エチル2mLの混合溶媒)に0℃で、無水トリフルオロ酢酸0
.010mLと次にトリエチルアミン0.009mLを加え、混合物を低温で攪
拌した。15分後、酢酸0.030mLとさらに水酸化パラジウム−炭素28m
gを加えた。反応フラスコに水素風船を取り付け、排気および水素再充填を行い
(3回)、室温で攪拌した。8時間後、反応液に窒素を吹き込み、珪藻土で濾過
し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メ
チレン:メタノール:水酸化アンモニウム94:6:1)精製によって、標題化
合物(15mg)を得た。m/e=591(M+H)。
実施例4および2に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造し
た。
実施例5.1
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−{2−(3, 5−ジメチルフェニル)−3−[1−メチル−2−(4−ピリジン−4−イル− ブチルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル}−2−メチルプロパン −1−オン 段階5.1A:2−メチルシクロプロパンカルボン酸N−メトキシ−N−メチル アミド
2−メチルシクロプロパンカルボン酸(10g)の溶液(ベンゼン200mL
およびN,N−ジメチルホルムアミド2mLの混合溶媒)に0℃で、オキサリル
クロライド10.5mLを加え、混合物を0℃で30分間攪拌し、昇温して室温
として30分間経過させた。そこで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩14.6gを加え、次にトリエチルアミン41mLを加えた。混合物を室温で
1時間攪拌してから、飽和重炭酸ナト
リウムを加えて反応を停止した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧
蒸留によって精製して、油状物8.9gを得た。段階5.1B:(3,5−ジメチルフェニル)−(2−メチルシクロプロピル) メタノン
5−ブロモ−m−キシレン(5.7mL)の溶液(脱水テトラヒドロフラン1
20mL)に−78℃で、n−ブチルリチウムの1.4Mヘキサン溶液30.6
mLを加え、混合物を低温で攪拌した。15分後、2−メチルシクロプロパンカ
ルボン酸N−メトキシ−N−メチルアミド(5.0g)の溶液(テトラヒドロフ
ラン50mL)を5分間かけて滴下し、混合物を徐々に昇温させて室温とした。
1時間後、2N塩酸20mLと水40mLを加えて反応を停止した。これを酢酸
エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水して、標題化合物(粗化合物)を6.95gを得た。段階5.1C:2−[3−(2−アミノ−1−メチルエチル)−2−(3,5− ジメヂルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸 エチルエステル
2−(4−ヒドラジノフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(
5.7g)の溶液(n−ブタノール20mL)に、(3,5−ジメチルフェニル
)−(2−メチルシクロプロピル)メタノン4gと次に濃塩酸1.3mLを加え
、油浴で混合物を加熱して110℃とした。16時間後、混合物を冷却して室温
とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、0.5N水酸化ナトリ
ウム、水およびブラインの順で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化
メチレン:メタノール95:5)による精製を行って、標題化合物を得た(2.
5g)。段階5.1D:2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[1−メチル− 2−(4−ピリジン−4−イル−ブチルアミノ)−エチル]−1H−インドール −5−イル}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
2−[3−(2−アミノ−1−メチルエチル)−2−(3,5−ジメチルフェ
ニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル(233mg)を原料とし、実施例2段階Aに記載の方法にほぼ従って、標題
化合物
(258mg)を得た。段階5.1E:2−[3−{2−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ピリジン −4−イル−ブチル)−アミノ]−1−メチル−エチル}−2−(3,5−ジメ チルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸エチ ルエステル
段階5.1D:2−{2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[1−メチル
−2−(4−ピリジン−4−イル−ブチルアミノ)−エチル]−1H−インドー
ル−5−イル}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(258mg)を原料
とし、実施例2段階Bに記載の方法にほぼ従って、標題化合物(240mg)を
得た。段階5.1F:2−[3−{2−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ピリジン −4−イル−ブチル)アミノ]−1−メチルエチル}−2−(3,5−ジメチル フェニル)−1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸
2−[3−{2−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ピリジン−4−イル−
ブチル)−アミノ]−1−メチル−エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル
)−1H−インドール−5
−イル」−2−メチルブロピオン酸エチルエステル(240mg)を原料とし、
実施例2段階Cに記載の方法にほぼ従って、標題化合物(222mg)を得た。段階5.1G:{2−[5−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト− 7−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル]−2−(3,5−ジメチ ルフェニル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}−(4−ピリジン−4 −イルブチル)カルバミン酸ベンジルエステル
2−[3−{2−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ピリジン−4−イル−
ブチル)アミノ]−1−メチルエチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−
1H−インドール−5−イル]−2−メチルプロピオン酸(91mg)を原料と
し、実施例2段階Dに記載の方法にほぼ従って、標題化合物(66mg)を得た
。段階5.1H:1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2 −{2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−[1−メチル−2−(4−ピリジ ン−4−イル−ブチルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル}−2− メチルプロパン−1−オン
{2−[5−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]−7−ヘプチル)−1
,1−ジメチル−2−オキソ−エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−
1H−インドール−3−イル]プロピル}−(4−ピリジン−4−イルブチル)
カルバミン酸ベンジルエステル(62mg)を原料とし、実施例2段階Eに記載
の方法にほぼ従って、標題化合物(27mg)を得た。m/e=577(M+H
)。実施例5.2
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[2−(3, 5−ジメチルフェニル)−3−[2−[メチル−[4−(ピリジン−4−イル) ブチル]アミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル)−2−メチルプロパ ン−1−オン
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]−7−ヘプチル)−2−[2−(3,
5−ジメヂルフェニル)−3−[2−[4−
(ピリジン−4−イル)ブチルアミノ]エチル]−1H−インドール−5−イル
)−2−メチルプロパン−1−オン(実施例2に記載の方法にほぼ従って製造)
120mg(0.21mmol)、パラホルムアルデヒド63.0mg(2.1
mmol)および粉砕3Aモレキュラーシーブス200mgの入った乾燥フラス
コに隔壁を取り付け、窒素で十分に空気を追い出した。次に、メタノール5mL
および氷酢酸0.121mL(126.1mg、2.1mmol)を加え、混合
物を室温で15分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム52.8m
g(0.84mmol)を加え、さらに25分後に脱水テトラヒドロフラン2.
5mLを加えた。1日後、混合物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで十分に
洗浄した。濾液を水とともに分液漏斗で振盪した。水相を塩化メチレンでさらに
3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(99:
1:0.1から95:5:0.5CH2Cl2−MeOH−濃NH4OHによる勾
配溶離)を行って、黄色の硬い泡状物95.4mg(79%)を得た。これは、
TLC(95:5:0.5CH2Cl2−MeOH−濃NH4OH)により
均質であった。500MHz1H NN−NMR(CDCl3)は指定の構造と一
致していた。質量スペクトラム(ESI):m/e=577.5(M+H)。
実施例5.1および5.2に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物
を製造した。
実施例6
実施例1〜5に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物が製造される
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/47 ADU A61K 31/47 ADU
AEF AEF
31/535 AEK 31/535 AEK
C07D 401/14 205 C07D 401/14 205
207 207
209 209
413/14 209 413/14 209
487/08 487/08
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AU,AZ,BA
,BB,BG,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,
EE,GE,HU,IL,IS,JP,KG,KR,K
Z,LC,LK,LR,LT,LV,MD,MG,MK
,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,
SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,US,U
Z,VN
(72)発明者 アシユトン,ウオレス・テイー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 チユー,リン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 フイツシヤー,マイケル・エイチ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ジロトラ,ナリンダー・エヌ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 リン,ピーター
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ワイブラツト,マシユー・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式: 〔式中、Aは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C7シクロアル キル、置換C3−C7シクロアルキル、C3−C6アルケニル、置換C3−C6アルケ ニル、C3−C6アルキニル、置換C3−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C0 −C5アルキル−S(O)n−C0−C5アルキル、C0−C5アルキル−O−C0− C5アルキル、C0−C5アルキル−NR18−C0−C5アルキル(ここで、R18及 びC0−C5ア は単結合であり; R0は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル(ここで、置換基は 以下に定義の通りである)、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラ ルキル(ここで、置換基 はR3、R4及びR5に関して定義の通りである)であり; R1は、 であり; R2は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−OR11、C1−C6(NR11R12 )、C1−C6(CONR11R12)又はC(NR11R12)NHであり; R2及びAは一緒になって、5〜7個の原子からなる環を形 成し; R3、R4及びR5は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル 、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、CN、ニトロ、C1−C3ペル フルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、R11O(CH2)p−、R11C(O)O(CH2 )p−、R11OC(O)(CH2)p−、−(CH2)pS(O)nR17、−(CH2 )pC(O)NR11R12又はハロゲン(ここで、R17は、水素、C1−C6アルキ ル、C1−C3ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである)であり ; R3及びR4は一緒になって、3〜7個の炭素原子からなる炭素環又はN、O及 びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環を形成し; R6は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換ア リール、C1−C3ペルフルオロアルキル、CN、NO2、ハロゲン、R11O(C H2)p−、NR21C(O)R20、NR21C(O)NR20R21又はSOnR20であ り; R7は、水素、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり、但し、X が水素又はハロゲンのときは、R7は存在せず; R8は、C(O)OR20、C(O)NR20R21、NR20R21、C(O)R20、 NR21C(O)R20、NR21C(O)NR20R21、NR20S(O)2R21、NR2 1 S(O)2NR20R21、OC(O)R20、OC(O)NR20R21、OR20、SOn R20、S(O)nNR20R21、場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、 N、O若しくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二 環式複素環、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;あるいは、 R7とR8は一緒になって、場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、N 、O若しくはSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し; mが0でない場合、R9及びR9aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1 −C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであ り;あるいは、 mが0でない場合、R9とR9aは一緒になって、3〜7個 mが0でない場合、R9とAは一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以 上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;あるいは、 R10及びR10aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、 アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり;あるいは、 R10とR10aは一緒になって、3〜7個の原子からなる炭 mが0でない場合、R9とR10は一緒になって、3〜7個の炭素原子からなる 炭素環又は1個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;あるいは、 mが0でない場合、R9とR2が一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以 上のヘテロ原子を含む複素環を形成し;あるいは、 R10とR2が一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を 含む複素環を形成し; R10とAは一緒になって、3〜7個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を含 む複素環を形成し;あるいは、 R11及びR12は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、ア リール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、3〜7個の原子からなる 炭素環又は3〜7個の原子を含む置換炭素環であり; R11とR12は一緒になって、場合によって置換される3〜7個の原子からなる 環を形成し得; R13は、水素、OH、NR7R8、NR11SO2(C1−C6アルキル)、NR11 SO2(置換C1−C6アルキル)、NR11SO2(アリール)、NR11SO2(置 換アリール)、NR11SO2(C1−C3ペルフルオロアルキル);SO2NR11( C1−C6アルキル)、SO2NR11(置換C1−C6アルキル)、SO2NR11(ア リール)、SO2NR11(置換アリール)、SO2NR11(C1−C3ペルフルオロ アルキル);SO2NR11(C(O)C1−C6アルキル);SO2NR11(C(O )−置換C1−C6アルキル);SO2NR11(C(O)アリール);SO2NR11 (C(O)−置換アリール);S(O)n(C1−C6アルキル);S(O)n(置 換C1−C6アルキル)、S(O)n(アリール)、S(O)n(置換アリール)、 C1−C3ペルフルオロアルキル、C1− C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、 COOH、ハロゲン、NO2又はCNであり; R14及びR15は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2 −C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフル オロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア ラルキル、置換アラルキル、R11O(CH2)p−、R11C(O)O(CH2)p− 、R11OC(O)(CH2)p−、−(CH2)pS(O)nR17、−(CH2)pC (O)NR11R12又はハロゲン(ここで、R17は水素、C1−C6アルキル、C1 −C3ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールである)であり; R16は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル又はN(R11R12) であり; R18は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C(O)OR11、 C(O)NR11R12、C(O)R11又はS(O)nR11であり; R19は、R13又はR14についての定義の通りであり; R20及びR21は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、ア リール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、3〜7個の原子を含む炭 素環、3〜7個の原子を含む置換炭素環、場合によってR3、R4及びR5で置換 され得る、N、O若しくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環 若しくは二環式複素環、又は場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、N 、O若しくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環 式複素環で置換されたC1−C6アルキルであり; R20とR21は一緒になって、3〜7個の原子を含む任意置換された環を形成し 得; Xは、N、O、S(O)n、C(O)、(CR11R12)P、R8への単結合、C2 −C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2− C6アルキニルであり;XがSO、S(O)n、C(O)又はCR11R12の場合は 、R8のみが存在し得; Zは、O、S又はNR11であり; mは0〜3であり; nは0〜2であり; pは0〜4であり;及び 上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、C1 −C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキ ル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−C6アルコキシ、フル オロ、C(O)OR11、アリールC1−C3アルコキシ、置換アリールC1−C3ア ルコキシから選択され、上記アリールの置換基はR3、R4及びR5に関して定義 されている通りである〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び/若しくは水和物、あるい は、適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物。 2. 式: (式中、R1及びX−R7,R8は以下の表に示されている通りである: を有する、請求項1に記載の化合物。 3. 式: (式中、R1及びX−R7,R8は以下の表に示されている通りである: を有する、請求項1に記載の化合物。 4. 式: (式中、R1及びX−R7,R8は以下の表に示されている通りである: を有する、請求項1に記載の化合物。 5. 式: (式中、A、R1及びX−R7,R8は以下の表に示されている通りである: を有する、請求項1に記載の化合物。 6. 式: (式中、R1、R2、R9、R9a、R10、R10a、X−R7R8及びAは以下の表に示 されている通りである: を有する、請求項1に記載の化合物。 7. 式: (式中、R1、R2、R9、R9a、R10、R10a、X−R7R8及びAは以下の表に示 されている通りである: を有する、請求項1に記載の化合物。 8. 有効量の請求項1に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む医薬組 成物。 9. ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患に罹患している患者に有効量の請求 項1に記載の化合物を投与することを含む、ゴナドトロピン放出ホルモンを拮抗 する方法。 10. ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン関連症状である、請 求項9に記載の方法。 11. ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン依存性ガン、良性前 立腺過形成又は子宮筋腫である、請求項9に記載の方法。 12. 性ホルモン依存性ガンが、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン及び下垂体性 腺刺激ホルモン分泌腺腫からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。 13. 性ホルモン関連症状が、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋 腫及び思春期早発症からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。 14. 妊娠の阻止を要する患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与する ことを含む避妊法。 15. エリテマトーデスの治療を要する患者に有効量の請求項1に記載の化合 物を投与することを含む、エリテマトーデスの治療法。 16. 過敏性腸症候群の治療を要する患者に有効量の請求項1に記載の化合物 を投与することを含む、過敏性腸症候群の治療法。 17. 月経前症候群の治療を要する患者に有効量の請求項1に記載の化合物を 投与することを含む、月経前症候群の治療法。 18. (男性型)多毛症の治療を要する患者に有効量の請求項1に記載の化合 物を投与することを含む、(男性型)多毛症の治療法。 19. 低身長又は成長ホルモン欠損の治療を要する患者に、成長ホルモンの内 生産又は放出を刺激する有効量の化合物及び有効量の請求項1に記載の化合物を 投与することを含む、低身長又は成長ホルモン欠損の治療法。 20. 睡眠無呼吸症のような睡眠障害の治療を要する患者に有効量の請求項1 に記載の化合物を投与することを含む、睡眠無呼吸症のような睡眠障害の治療法 。 21. 不活性担体と、請求項1に記載の化合物と組み合わせ た成長ホルモンの内生産又は放出を刺激する有効量の化合物とを含む医薬組成物 。 22. 詰求項1に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを組み合わせること により製造された医薬組成物。 23. 詰求項1に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを組み合わせること を含む医薬組成物の製造法。
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