CN101563324A - 螺-哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的螺－哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。本发明的化合物如通式(I)所述，其中R1至R5、R5’、R7至R9、R7’、R8’、X和Y如说明书中所定义。
Description
本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的螺-哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁性障碍以及其它疾病。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
X是O并且Y是C＝O，
X是O并且Y是CH2，
X是C＝O并且Y是NR6，
X是CH2并且Y是O，或者
X-Y是CH＝CH，或者
X-Y是CH2-CH2，或者
X是C＝O并且Y是O，或者
X是CH2并且Y是NR6；
R1、R2、R3和R4彼此独立地是
氢，
卤素，
C1-6-烷基，其任选地被OH取代，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者
卤代-C1-6-烷氧基；
R5和R5’彼此独立地是氢或甲基；
R6是氢或C1-6-烷基；
R7、R7’、R8、R8’和R9彼此独立地选自
氢，
卤素，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
卤代-C1-6-烷氧基，
硝基，或者
氰基，
或者R7和R8、R7’和R8’、R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2，且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基，或者
-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基，
或其可药用盐。
式(I)的化合物可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的方法来制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。起始材料可商业获得或者可以用与下面给出方法类似的方法、本文所引用的参考资料中或实施例中所述的方法或现有技术中已知的方法来制备。
式(I)的化合物具有药学活性，特别是它们是V1a受体活性的调节剂。更具体地讲，所述化合物是V1a受体的拮抗剂。
升压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种升压素受体，其都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其在肾中调节水排泄并介导升压素的抗利尿作用。
在外周，升压素以神经激素的形式起作用，刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，升压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其在扁桃体中的水平升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002)。“强迫游泳触发扁桃体内升压素释放来调节大鼠的应激应对策略(Forced swimmingtriggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-copingstrategies in rats)”Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体广泛表达在脑中，特别是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中起重要作用。实际上，V1a剔除小鼠在十字迷宫、开场试验和光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003)“升压素V1a受体剔除小鼠社会认识的显著缺损和焦虑样行为的减少(Profound Impairment inSocial Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in VasopressinV1a Receptor Knockout Mice)”Neuropsychopharmacology)。在间隔(septum)中用反义寡核苷酸注射使V1a受体下调也造成焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995)。“向间隔中使用V1升压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的升压素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的行为(V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding，social discrimination abilities，andanxiety-related behavior in rats)”Regul Pept 59(2)：229-39)。
V1a受体通过在孤束核中中枢调节血压和心率也在脑中介导升压素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)“内源性升压素调节对运动的心血管响应(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascularresponses to exercise)”Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，其诱导血管平滑肌的收缩，V1a受体的长期抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002)“长期升压素V(1A)而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗塞大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressinV(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure inchronically infarcted rats)”Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。
因此，本发明的目的是提供作为V1a受体调节剂、特别是作为V1a受体拮抗剂起作用的化合物。该类拮抗剂可在痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的情况中作为治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑和抑郁性障碍。
在本说明书中，单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指支链或直链的单价饱和烃基。术语“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、同分异构的戊基等。C1-6-烷基的一个优选亚组是C1-4-烷基，即具有1-4个碳原子。
在本发明中，术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基。具体地讲，“C1-6-亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基等。
在本说明书中，术语“烷氧基”和“C1-6-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是上面定义的烷基或C1-6-烷基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C1-6-烷氧基的一个优选亚组以及更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。
在本说明书中，术语“烷硫基”和“C1-6-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是上面定义的烷基或C1-6-烷基。
术语“C1-6-羟基烷基”或“被OH取代的C1-6-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基代替的上面定义的C1-6-烷基。
术语“C1-6-氰基烷基”或“被CN取代的C1-6-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被CN基团代替的上面定义的C1-6-烷基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。
术语“卤代-C1-6-烷基”与“C1-6-卤代烷基”或“被卤素取代的C1-6-烷基”是同义词，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的C1-6-烷基。卤代-C1-6-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些。其中优选的卤代-C1-6-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”与“C1-6-卤代烷氧基”或“被卤素取代的C1-6-烷氧基”是同义词，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的C1-6-烷氧基。其中优选的卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基。
单独或组合的术语“C2-12-链烯基”表示包含至少一个双键的2至12个碳原子的直链或支链烃基。C2-12-链烯基的一个优选亚组是C2-6-链烯基。优选的链烯基的实例有乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些。
术语“一个或多个”取代基优选地是指每个环1、2或3个任选的取代基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
术语“结合在一起形成具有苯基部分的环”是指彼此处于邻位的苯环上的残基可以形成一个与苯基部分稠合的环。
本发明还包括本发明化合物的单个的光学异构体及其外消旋和非外消旋混合物。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
X是O并且Y是C＝O，
X是O并且Y是CH2，
X是C＝O并且Y是NR6，
X是CH2并且Y是O，或者
X-Y是CH＝CH，或者
X-Y是CH2-CH2，或者
X是C＝O并且Y是O，或者
X是CH2并且Y是NR6；
R1、R2、R3和R4彼此独立地是
氢，
卤素，
C1-6-烷基，其任选地被OH取代，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者
卤代-C1-6-烷氧基；
R5和R5’彼此独立地是氢或甲基；
R6是氢或C1-6-烷基；
R7、R7’、R8、R8’和R9彼此独立地选自
氢，
卤素，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
卤代-C1-6-烷氧基，
硝基，或者
氰基，
或者R7和R8、R7’和R8’、R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2，且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基，或者
-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基，
或其可药用盐。
在本发明的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代。
在本发明的某些实施方案中，R1是氢或卤素，优选氢或氟。
在本发明的某些实施方案中，R2是氢、卤素或C1-6-烷氧基；优选氢、氟、溴或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R3是氢、卤素或C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代；优选氢、氯、溴、甲氧基或-O(CH2)2OH。
在本发明的某些实施方案中，R4是氢或C1-6-烷基；优选氢或甲基。
在本发明的某些实施方案中，R1至R4均是氢。
在某些实施方案中，R1至R4之一是卤素并且其它的是氢。
在某些实施方案中，R1至R4之一是C1-6-烷基、优选甲基，并且其它的是氢。
在某些实施方案中，R1至R4之一是任选地被OH取代C1-6-烷氧基，优选甲氧基或-O(CH2)2OH，并且其它的是氢。
在本发明的某些实施方案中，R5和R5’均是氢，在本发明的另一个实施方案中，R5和R5’均是甲基，在本发明的另一个实施方案中，R5是氢且R5’是甲基。
在本发明的某些实施方案中，R5是氢，R5’是甲基，X是O并且Y是C＝O。
在本发明的某些实施方案中，R6是氢或C1-6-烷基，优选氢。
在本发明的某些实施方案中，R7和R7’均是氢。
在本发明的某些实施方案中，R7和R7’之一是氢并且另一个是卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，R7和R7’彼此独立地是氢或卤素。
在本发明的某些实施方案中，R7和R7’之一是氢并且另一个是卤素，优选氯。
在本发明的某些实施方案中，R8和R8’彼此独立地是氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，R8和R8’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷氧基，优选氢、氯、乙氧基或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R7和R8或R7’和R8’结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，
-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，或者
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基。
在本发明的某些实施方案中，R7和R8结合在一起形成如上所述的具有苯基部分的环，并且
R9、R8’和R7’是氢，或者
R9和R7’是氢，并且R8’是卤素，优选氯，或者
R9和R7’是氢，并且R8’是C1-6-烷氧基，优选乙氧基或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R7’和R8’结合在一起形成如上所述的具有苯基部分的环，并且
R9、R8和R7是氢，或者
R9和R7是氢，并且R8是卤素，优选氯，或者
R9和R7是氢，并且R8是C1-6-烷氧基，优选乙氧基或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R7和R8是卤素，优选氯，并且R9、R7’和R8’是氢。
在本发明的某些实施方案中，R9是氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，R9是氢、卤素或C1-6-烷基，优选氢、氯或叔丁基。
在本发明的某些实施方案中，
R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R8-R9-或-R8’-R9-是
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，
-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基。
在本发明的某些实施方案中，R8和R9结合在一起形成如上所述的具有苯基部分的环，并且R7、R8’和R7’是氢。
在本发明的某些实施方案中，R8’和R9结合在一起形成如上所述的具有苯基部分的环，并且R7、R8和R7’是氢。
在本发明的某些实施方案中，R8和R9是卤素，优选氯，并且R7、R7’和R8’是氢。
在本发明的某些实施方案中，R8’和R9是卤素，优选氯，并且R7、R7’和R8”是氢。
在本发明的某些实施方案中，R9是C1-6-烷基或卤素，优选叔丁基或氯，并且R7、R7’、R8和R8’是氢。
优选的本发明化合物是如下的式(I)化合物，其中
R8和R9是卤素，或其中
R8和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R8-R9-是
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，并且R7、R7’和R8’是氢。
优选的本发明化合物是如下的式(I)化合物，其中
R8’和R9是卤素，或其中
R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R8’-R9-是
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，并且R7、R7’和R8是氢。
优选地，R7、R7’、R8、R8’和R9不同时为氢。
本发明的一个实施方案涉及通式(I)的化合物
其中
X是O并且Y是C＝O，
X是O并且Y是CH2，
X是C＝O并且Y是NR6，
X是CH2并且Y是O；或者
X-Y是CH＝CH，或者
X-Y是CH2-CH2，或者
X是C＝O并且Y是O，或者
X是CH2并且Y是NR6；
R1、R2、R3和R4彼此独立地是
氢，
卤素，
C1-6-烷基，其任选地被OH取代，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者
卤代-C1-6烷氧基；
R5和R5’彼此独立地是氢或甲基；
R6是氢或C1-6-烷基；
R7和R7’彼此独立地选自
氢，
卤素，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
卤代-C1-6-烷氧基，
硝基，或者
氰基；
R8和R8’彼此独立地选自
氢，
卤素，
C1-6-烷氧基，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
卤代-C1-6-烷氧基，
硝基，或者
氰基；
R7和R8或R7’和R8’结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，
-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2，并且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基，
R9是氢，
卤素，
C1-6-烷基，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
卤代-C1-6-烷氧基，
硝基，或者
氰基；
R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R8-R9-或-R8’-R9-是
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，
-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基，
或其可药用盐。
本发明的一个实施方案涉及通式(I)的化合物
其中
X是O并且Y是C＝O，
X是O并且Y是CH2，
X是C＝O并且Y是NR6，
X是CH2并且Y是O，或者
X-Y是CH＝CH，或者
X-Y是CH2-CH2，或者
X是C＝O并且Y是O，或者
X是CH2并且Y是NR6；
R1、R2、R3和R4彼此独立地是
氢，
卤素，或者
C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，
R5和R5’彼此独立地是氢或甲基；
R6是氢或C1-6-烷基；
R7和R7’彼此独立地是氢或卤素；
R8和R8’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷氧基；
R7和R8或R7’和R8’结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或者-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，
-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2，并且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基，
R9是氢、卤素或C1-6-烷基；
R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R8-R9-或-R8’-R9-是
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，
-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基，
或其可药用盐。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-a)的化合物
其中R1至R5’和R7至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-b)的化合物
其中R1至R5’和R7至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-c)的化合物
其中R1至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-d)的化合物
其中R1至R5’和R7至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-e)的化合物
其中R1至R5’和R7至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-f)的化合物
其中R1至R5’和R7至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-g)的化合物
其中R1至R5’和R7至R9如以上所述的任何组合中所定义。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-h)的化合物
其中R1至R9如以上所述的任何组合中所定义。
式(I-a)至(I-h)的化合物可与以上所定义的残基R1至R9中的任何残基或残基的组合进行组合。
优选的化合物是式(I-a)至(I-f)的化合物。
优选的本发明化合物是实施例的化合物。更优选如下化合物：
6-甲氧基-1′-(2-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(4-叔丁基苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，
1′-[(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，
5-溴-1′-(2-萘甲酰基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮，
1′-(2-萘甲酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]，和
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]。
本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物。
本发明还包括包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。该药物组合物可进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步包括式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物在制备用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以按照包括以下步骤的方法来制备：使式(II)的化合物
与式(III-b)的酰氯反应
以得到式(I)的化合物，其中R1至R10以及X和Y如上所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以按照包括以下步骤的方法来制备：使式(II)的化合物
与式(III-a)的酸反应，
以得到式(I)的化合物，其中R1至R10以及X和Y如上所定义。
将在下面和在实施例中更详细地描述通式(I)化合物的合成。
本发明的化合物显示V1a活性，该活性可按照如下描述进行测定：
V1a活性
材料&方法：
通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人V1a受体。在进行测序以确证扩增序列的特征后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达载体短暂转染并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。
将50g细胞重新混悬于30ml新制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl2，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全合剂(Roche Diagnostics))中。用Polytron匀化1分钟，以80％强度在冰上超声2分钟(Vibracell超声仪)，超声2次。将制备物在500g下于4℃离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在43’000g下于4℃离心1小时(19’000rpm)。将沉淀物重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml 20％蔗糖中，用Polytron匀化1-2分钟。用Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA小珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合15分钟。然后向96孔板的各孔中加入50ul小珠/膜混合物，然后加入50ul 4nM 3H-升压素(AmericanRadiolabeled Chemicals)。为了测量总结合，向各孔中加入100ul结合缓冲液，对于非特异性结合而言，加入100ul 8.4mM冷升压素，对于化合物试验而言，加入100ul位于2％DMSO中的各化合物的系列稀释物。将板在室温下孵育1小时，在1000g下离心1分钟，在Packard Top-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，根据被设定为100％的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC50，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
| 实施例 | pKi hV1a | 实施例 | pKi hV1a |
| 1 | 8.08 | 25 | 7.2 |
| 6 | 7.72 | 27 | 7.3 |
| 7 | 7.54 | 33 | 6.96 |
| 9 | 7.32 | 36 | 7.05 |
| 11 | 7.53 | 42 | 6.95 |
| 12 | 7.66 |
式(I)、(Ia)至(If)化合物以及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射溶液的形式)施用。
可以使用用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式(I)、(Ia)至(Ig)化合物及其可药用的酸加成盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的这类赋形剂。
用于软明胶胶囊剂的适宜赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将与各特定情况中的个体需求相适应。一般而言，在口服施用的情况中，每个人约10至1000mg通式(I)化合物的日剂量应是适宜的，但当需要时，也可以超出上面的上限。
用下面的实施例对本发明进行非限制性说明。所有温度都是以摄氏度为单位给出的。
实施例A
用常规方式制备以下组成的片剂：
mg/片剂
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
制备以下组成的胶囊剂：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物重新放回混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂质量 1285
共计 1300
将栓剂物料在一个玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入细粉状活性物质并搅拌，直至其完全分散。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，使其冷却；然后将栓剂从模具中取出，单独包装在蜡纸或金属箔中。
下面进一步对式(I)化合物的合成进行举例说明：
以下通用流程图A是根据通用操作1制备本发明化合物的例子。
通用流程图A
通用操作I：与酰氯的酰胺偶联：
将胺(1eq)、酰氯(1eq)和DIPEA(1.5eq)在DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化得到所需产物。
以下通用流程图B是根据通用操作2制备本发明化合物的例子。
通用流程图B：
通用操作2：与羧酸的酰胺偶联：
将酸(1eq)和HATU(1eq)在DMF中的溶液在室温下振摇30分钟然后加入胺(1eq)和DIPEA(2eq)的DMF溶液并将混合物在室温下振摇2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化得到所需产物。
实施例
实施例1
6-甲氧基-1′-(2-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮：
根据通用操作I的酰胺偶联：
-胺：6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酰氯：萘-2-甲酰氯
ES-MS m/e(％)：388.4(M+H+)。
实施例2
1′-(4-叔丁基苯甲酰基)-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作I的酰胺偶联：
-胺：6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酰氯：4-叔丁基-苯甲酰氯
ES-MS m/e(％)：398.4(M+H+)。
实施例3
Rac-(1R，3′S)-1′-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作I的酰胺偶联：
-胺：rac-(1R，3′S)-3′-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于WO9929696)
-酰氯：4-叔丁基-苯甲酰氯
ES-MS m/e(％)：378.5(M+H+)。
实施例4
1′-(4-叔丁基苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作I的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于Journal of OrganicChemistry(1976)，41(15)，2628-33)
-酰氯：4-叔丁基-苯甲酰氯
ES-MS m/e(％)：364.5(M+H+)。
实施例5
5-甲氧基-1′-(2-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作I的酰胺偶联：
-胺：5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酰氯：萘-2-甲酰氯
ES-MS m/e(％)：388.5(M+H+)。
实施例6
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于Journal of OrganicChemistry(1976)，41(15)，2628-33)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：376.4(M+H+)。
实施例7
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：406.4(M+H+)。
实施例8
6-氯-1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：410.3(M+H+)。
实施例9
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：406.4(M+H+)。
实施例10
5-溴-1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(文中所记载)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：456.3(M+H+)。
以下描述了5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(3)的合成：
1：1’-甲基-(5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮)的制备：将丁基锂(97.2ml 1.47M的己烷溶液，143mmol)在-78℃及氮气氛下于3.5小时内滴加到2，5-二溴-苯甲酸(20g，72mmol)的无水THF(300ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下于30分钟内向反应混合物中滴加N-甲基哌啶酮(11.31g，99mmol)的己烷(40mL)溶液。使反应混合物达到室温并继续搅拌过夜。将反应混合物加入到水(500ml)和乙醚(300mL)的混合物中。将水层用乙醚萃取(5×150mL)，用浓HCl酸化(至pH 2-3)并用乙醚萃取(2×150ml)。将酸性溶液煮沸1小时然后冷却至0-5℃并用氢氧化钠水溶液调至碱性(至pH 9-10)。将冷的溶液迅速用氯仿萃取(5×300mL)。将合并的氯仿萃取液用水(150ml)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶(100-200)柱色谱纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(0.5％至2.5％)洗脱得到1(4.2g，20％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.71(d，J＝14.2Hz，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45-2.52(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，7.26(d，J＝8.25Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ35.95，46.05，51.42，84.00，122.54，122.97，127.52，128.64，137.06，152.24，167.77。
2：1’-氰基-(5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮)的制备：将1(3.0g，10mmol)的氯仿(50ml)溶液在氮气氛下滴加到搅拌着的沸腾的溴化氰(12.16g，120mmol)的氯仿(100ml)溶液中并将形成的溶液回流过夜。将反应还获瓦冷却并用25mL 5％HCl洗涤，然后用20ml水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(100-200)纯化并用甲醇的二氯甲烷溶液(0.5％至1.0％)洗脱得到纯净的产物(1.6g，51％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.72(d，J＝14.2Hz，2H)，2.24-2.32(m，2H)，3.37-3.59(m，4H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝1.7Hz，1H)。
3：(5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮)的制备：将2(1.0g，3.2mmnol)和20％HCl(12ml)的混合物在氮气氛下加热回流6小时。将反应混合物冷却至0-5℃并用氢氧化钠水溶液将pH调至9-10，然后迅速用氯仿(3×50ml)萃取。将合并的萃取液用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物用蒸馏过的己烷洗涤并高真空干燥得到纯净的产物(0.64g，70％)。IR(KBr)3333.84，290.53，283525，2811.07，2749.38，1756.04，1470.28，1415.14，1271.03，1196.28，1083.84，929.07，831.50，792.35，734.78，691.24，548.46，534.50cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66-1.72(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，3.07-3.18(m，4H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ6.33，42.49，85.23，122.61，122.93，127.39，128.64，137.07，152.44，167.91.FIA-MS：282.1和284.1；C12H1279BrNO2[MH+]计算值282.1。mp：162-163℃。
实施例11
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于WO 2001014376)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：394.3(M+H+)。
实施例12
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于WO2001014376)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：436.4(M+H+)。
(6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮)：6的制备
4：1′-甲基-6-(2-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮的制备：向取代的2-溴-4-氟-苯甲酸(10.9g，50mmol)的无水THF(200ml)溶液中于-78℃下滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(100mmol)(3小时)并将形成的溶液在同样的温度下继续搅拌2小时。在同样的温度下于30分钟内加入新蒸馏的N-甲基4-哌啶酮6(7.91g，70mmol)的无水己烷(25ml)溶液。然后将混合物在室温下搅拌并最终加入乙醚(200ml)和水(300ml)中。将碱性的含水层用乙醚萃取(5×100ml)，将水层用浓盐酸酸化(pH 2-3)并用乙醚萃取。将水溶液煮沸1小时，然后冷却至0-5℃并用冷的氢氧化钠水溶液调至碱性(pH9-10)。将冷的溶液迅速用氯仿萃取(5×200ml)。将合并的氯仿萃取液用水洗涤，干燥，浓缩得到浅黄色固体，将其用中性氧化铝纯化，用梯度为30-50％的乙酸乙酯-己烷洗脱得到1.75g(15％)白色固体状的9。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.68-1.75(m，2H)，2.18-2.19(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44-2.52(m，2H)，2.68-2.84(m，2H)，2.84-2.85(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)；FIA-MS：236(M+1)。
5：1′-氰基-6-(2-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮的制备：向N-甲基化的内酯9(1.17g，5mmol)的无水氯仿(10ml)溶液中加入溴化氰(60mmol)并将形成的溶液回流36小时。将反应混合物用5％HCl(5ml)萃取，然后用水(2.5ml)萃取。将氯仿溶液干燥(无水MgSO4)并浓缩得到浅黄色固体，将其进行硅胶色谱，用1％MeOH-CH2Cl2洗脱得到858mg(70％)白色固体状的5。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.72-1.76(m，2H)，2.22-2.30(m，1H)，3.48-3.60(m，4H)，7.09-7.11(m，1H)，7.11-7.28(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)；IR(KBr)：3492，3043，2216，1760，1602，1478cm-1。
6：6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮)的制备：将N-氰基内酯5(1.23g，5mmol)与乙二醇(5ml)和氢氧化钠(0.82g，20.5mmol)一起在130℃下加热15至20分钟。通过高真空蒸馏除去大部分乙二醇。将残余的反应混合物用水稀释并用氯仿反复萃取。将合并的有机层干燥并浓缩得到半固体状物质，将其用Al2O3柱纯化，用含有氨水的5-7％MeOH/CH2Cl2洗脱得到789mg(60％)浅黄色固体状的CRI 1072。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ1.47-1.50(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，2.95-2.97(m，2H)，3.73-3.76(m，2H)，4.12-4.14(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)；13C-NMR(d6-DMSO，100MHz)：δ35.9，42.3，59.3，70.4，84.6，106.4，116.6，117.0，126.8，156.9，163.9，168.5；FIA-MS：264.3(M+1)。
实施例13
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮：
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于Journal of OrganicChemistry(1976)，41(15)，2628-33)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：376.4(M+H+)。
实施例14
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：406.4(M+H+)。
实施例15
6-氯-1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：410.2(M+H+)。
实施例16
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：406.4(M+H+)。
实施例17
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于WO 2001014376)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：394.3(M+H+)。
实施例18
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(如本文中所述)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：436.4(M+H+)。
实施例19
1′-[(5-氯-1H-吲唑-7-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于Journal of OrganicChemistry(1976)，41(15)，2628-33)
-酸：5-氯-1H-吲唑-7-甲酸(记载于WO 2006013048)
ES-MS m/e(％)：382.4(M+H+)。
实施例20
1′-[(5-氯-1H-吲唑-7-基)羰基]-6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)
-酸：5-氯-1H-吲唑-7-甲酸(记载于WO 2006013048)
ES-MS m/e(％)：412.4(M+H+)。
实施例21
1′-(1-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：萘-1-甲酸
ES-MS m/e(％)：344.4(M+H+)。
实施例22
4-氟-1′-(1-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](根据Journal of Medicinal Chemistry(1995)，38(11)，2009-17制备)
-酸：萘-1-甲酸
ES-MS m/e(％)：362.3(M+H+)。
实施例23
1′-(2-乙氧基-1-萘甲酰基)-4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](根据Journal of MedicinalChemistry(1995)，38(11)，2009-17制备)
-酸：2-乙氧基萘-1-甲酸(CAS 2224-00-2)
ES-MS m/e(％)：406.5(M+H+)。
实施例24
1′-(2-乙氧基-1-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：2-乙氧基萘-1-甲酸(CA 2224-00-2)
ES-MS m/e(％)：388.3(M+H+)。
实施例25
1′-(4-叔丁基苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作1的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：4-叔丁基-苯甲酰氯
ES-MS m/e(％)：350.5(M+H+)。
实施例26
1′-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作1的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酰氯(CAS 143096-86-0)
ES-MS m/e(％)：374.4(M+H+)。
实施例27
1′-[(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：5-甲氧基-1H-吲哚-7-甲酸(如文中所制备)
ES-MS m/e(％)：363.5(M+H+)。
5-甲氧基-1H-吲哚-7-甲酸的制备
将7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(记载于WO 2002028861)的THF溶液用2当量n-BuLi的正己烷溶液(1.6M)在5℃下处理并且在该温度下30分钟后冷却至-75℃。加入干冰(过量)并且在15分钟后将混合物用水处理并用EtOAc洗涤。将水层酸化并萃取到CH2Cl2中后，蒸发得到所需产物。
ES-MS m/e(％)：192.1(M+H+)。
实施例28
1′-(1H-苯并咪唑-7-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：3H-苯并咪唑-4-甲酸(CAS 46006-36-4)
ES-MS m/e(％)：334.4(M+H+)。
实施例29
1′-(1H-吲哚-7-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：1H-吲哚-7-甲酸(CAS 1670-83-3)
ES-MS m/e(％)：333.5(M+H+)。
实施例30
1′-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酸(CAS 5768-39-8)
ES-MS m/e(％)：338.4(M+H+)。
实施例31
3，3-二甲基-6-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(记载于EP 344634)
ES-MS m/e(％)：377.5(M+H+)。
实施例32
5-溴-1′-(4-叔丁基苯甲酰基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按照文中的描述制备)
-酸：4-叔丁基-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：441.5(M+H+)。
5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮
1，5-二氯-3-甲基-3-氮杂戊烷，盐酸盐8：将甲酸(10.0g；0.2mol)和37％甲醛(20ml)在装有回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中混合。加入1，5-二氯-3-氮杂戊烷，盐酸盐(17.0g；0.1mol)并将溶液在电磁搅拌下于100℃进行加热。3小时后将温度升至120℃加热20分钟，最后将其冷却至室温并真空蒸除溶剂，以定量收率得到白色固体状的8。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ3.0(s，3H)；3.45(br s，2H)；3.62(br s，2H)；4.07(br s，4H)。
1′-(甲基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮10：
将羟基吲哚9(6.25g，47mmol)的THF(500ml)溶液冷却至-78℃并在氮气氛下向其中滴加六甲基二硅胺烷基钠(43g，235mmol)的THF(300ml)溶液。在-78℃下搅拌45分钟后，加入固体形式的N-甲基二(2-氯甲基)胺盐酸盐(9g，47mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌24小时。用H2O(90ml)终止反应后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将有机萃取液用盐水(25ml)洗涤，干燥并真空除去溶剂。进行硅胶色谱(5-50％MeOH/CH2Cl2，梯度洗脱)得到6g(57％)固体形式的10。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.84(m，2H)；2.51(m，2H)；2.62(s，3H)；3.02(m，2H)；3.37(m，2H)；6.82(d，1H，J＝7.68Hz)；6.94(t，1H，J＝7.58Hz)；7.12(t，1H，J＝7.7Hz)；7.26(d，1H，J＝9Hz)；9.27(br s，1H)。
5-溴-1′-(甲基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(11)：
将1′-(甲基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(6.3g，29.1mmol)在CH3CN(100ml)和MeOH(5ml)中的溶液冷却至-5℃并在搅拌下缓慢加入NBS(7.8g，44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3.5小时。真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(2-20％MeOH/CH2Cl2)得到6g固体。将固体化合物溶于乙酸乙酯(600ml)并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。真空蒸除溶剂得到4.2g(47％)11。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.9和8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.67(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86(m，4H)。
5-溴-1′-(氰基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(12)：
将5-溴-1′-(甲基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮11(4.6g，15.6mmol)溶于氯仿(700ml)并用CNBr(22g，209.5mmol)在室温下处理。将混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却，用二氯甲烷(300ml)稀释并用10％K2CO3水溶液洗涤(2×100ml)。将混合物干燥(Na2SO4)并浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)得到3.9g(82％)固体形式的7。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.8和8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.41(m，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)。
5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(13)：
将5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-氰基12(3.3g，10.8mmol)悬浮在乙二醇(10ml)中。将混合物用NaOH(1.8g，45mmol)处理并在130℃加热15分钟。将其用二氯甲烷(500ml)稀释并用10％K2CO3水溶液洗涤(2×100m)。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(30％MeOH/CH2Cl2)得到1.8g(60％)浅陶瓷白色固体状的13，mp 256-258℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.6(br s，1H，NH)，7.57(d，J＝1.84Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(br s，1H，NH)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ180.93，140.64，137.98，130.42，126.75，113.20，111.45，46.24，40.92，32.94。分析计算值C12H13BrN2O：C，51.26；H，4.66；N，9.9。实测值：C，50.87；H，4.91；N，9.67。
实施例33
5-溴-1′-(2-萘甲酰基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按照文中的描述制备)
-酸：萘-2-甲酸
ES-MS m/e(％)：435.4(M+H+)。
实施例34
1′-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：4-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按照类似于5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮的方式从1，5-二氯-3-甲基-3-氮杂戊烷盐酸盐制备)
-酸：4-氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：355.4(M+H+)。
实施例35
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶](CAS 38309-60-3)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：362.4(M+H+)。
实施例36
1′-(2-萘甲酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 33042-66-9)
-酸：萘-2-甲酸
ES-MS m/e(％)：340.5(M+H+)。
实施例37
1′-(4-叔丁基苯甲酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 33042-66-9)
-酸：4-叔丁基-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：346.5(M+H+)。
实施例38
1′-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)羰基]螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 33042-66-9)
-酸：2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酰氯(CAS 143096-86-0)
ES-MS m/e(％)：370.4(M+H+)。
实施例39
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 33042-66-9)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：358.4(M+H+)。
实施例40
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 33042-66-9)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：358.4(M+H+)。
实施例41
1′-[(5-氯-1H-吲唑-7-基)羰基]螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 33042-66-9)
-酸：5-氯-1H-吲唑-7-甲酸(记载于WO 2006013048)
ES-MS m/e(％)：364.4(M+H+)。
实施例42
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 428-38-6)
-酸：3，4-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：360.4(M+H+)。
实施例43
1′-(2，3-二氯苯甲酰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]
根据通用操作2的酰胺偶联：
-胺：2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](CAS 428-38-6)
-酸：2，3-二氯-苯甲酸
ES-MS m/e(％)：360.4(M+H+)。
Claims (17)
1、通式(I)的化合物：
其中
X是O并且Y是C＝O，
X是O并且Y是CH2，
X是C＝O并且Y是NR6，
X是CH2并且Y是O，或者
X-Y是CH＝CH，或者
X-Y是CH2-CH2，或者
X是C＝O并且Y是O，或者
X是CH2并且Y是NR6；
R1、R2、R3和R4彼此独立地是
氢，
卤素，
C1-6-烷基，其任选地被OH取代，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者
卤代-C1-6-烷氧基；
R5和R5’彼此独立地是氢或甲基；
R6是氢或C1-6-烷基；
R7、R7’、R8、R8’和R9彼此独立地选自
氢，
卤素，
卤代-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
卤代-C1-6-烷氧基，
硝基，或者
氰基，
或者R7和R8、R7’和R8’、R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2，且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基、或者
-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基，
或其可药用盐。
2、权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地是
氢，
卤素，
C1-6-烷基，或者
C1-6-烷氧基，其任选地被OH取代。
3、权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R7和R7’彼此独立地是氢或卤素。
4、权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R8和R8’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷氧基。
5、权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物，其中
R7和R8或R7’和R8’结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R7-R8-或-R7’-R8’-是
-N(R10)-N＝CH-或-CH＝N-N(R10)-，
其中R10是氢或C1-6-烷基，
-N(R11)-CH＝CH-或-CH＝CH-N(R11)-，
其中R11是氢或C1-6-烷基，
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-O-(CR16R16’)n-O-，
其中n是1或2，且R16和R16’彼此独立地是氢、卤素或C1-6-烷基，或者
-N(R17)-CH＝N-或-N＝CH-N(R17)-，
其中R17是氢或C1-6-烷基。
6、权利要求1至5中任意一项所述的式(I)化合物，其中R9是氢、卤素或C1-6-烷基。
7、权利要求1至6中任意一项所述的式(I)化合物，其中R8和R9或R8’和R9结合在一起形成具有苯基部分的环，其中
-R8-R9-或-R8’-R9-是
-C(R12)＝C(R13)-C(R14)＝C(R15)-，
其中R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-N(R18)-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-N(R18)-，
其中R18是氢或C1-6-烷基。
8、式(I)的化合物，选自
6-甲氧基-1′-(2-萘甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(4-叔丁基苯甲酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，
1′-[(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，
5-溴-1′-(2-萘甲酰基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮，
1′-(2-萘甲酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]，或者
1′-(3，4-二氯苯甲酰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]。
9、制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(II)的化合物：
与式(III-b)的酰氯反应
以得到式(I)的化合物，其中R1至R10以及X和Y如权利要求1所定义。
10、制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：
将式(II)的化合物：
与式(III-a)的酸反应
以得到式(I)的化合物，其中R1至R10以及X和Y如上所定义。
11、可通过权利要求9或10任意一项所述的方法获得的式(I)化合物。
12、用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的权利要求1至8任意一项所述的式(I)化合物。
13、包含权利要求1至8任意一项所述的式(I)化合物的药物组合物。
14、权利要求13所述的药物组合物，其用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。
15、权利要求1至8任意一项所述的式(I)化合物用于制备药物的用途。
16、权利要求15所述的用途，其中的药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。
17、如上所述的本发明。
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