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CN121079300A - Prmt5抑制剂及其用途 - Google Patents

Prmt5抑制剂及其用途

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CN121079300A
CN121079300A CN202480031129.0A CN202480031129A CN121079300A CN 121079300 A CN121079300 A CN 121079300A CN 202480031129 A CN202480031129 A CN 202480031129A CN 121079300 A CN121079300 A CN 121079300A
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CN
China
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heterocyclyl
heteroaryl
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acceptable salt
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CN202480031129.0A
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E·陈
C·周
L·P·德比恩
Y·邓
J·D·法尔
P·L·古普塔
C-I·洪
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P·K·穆克吉
S·V·阮
G·T·诺特
D·罗亚
A·J·施里尔
K·A·斯宾塞
Z－Y·杨
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Abstract

本公开整体涉及抑制PRMT5的化合物。本公开进一步涉及这些化合物用于制备用于通过抑制PRMT5来治疗疾病和/或病症的药物的用途。本公开进一步涉及这些化合物用于治疗与染色体9p21缺失、MTAP无效或任何其他MTAP缺陷相关的疾病或病症的用途。本公开进一步涉及这些化合物用于治疗癌症的用途。

Description

PRMT5抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2023年4月21日提交的美国临时申请第63/497,683号和2024年2月8日提交的美国临时申请第63/551,246号的优先权，这两份临时申请全文并入本文用于所有目的。
技术领域
本公开涉及抑制PRMT5的化合物。本公开进一步涉及化合物用于响应于PRMT5抑制来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
背景技术
蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化参与染色质组织、基因表达、RNA剪接、蛋白质翻译和信号转导的蛋白上的精氨酸残基的甲基化。PRMT的各种不同的底物定位于各种亚细胞隔室，包括核、核仁、细胞溶胶，并使得许多生物过程对哺乳动物细胞功能和存活至关重要。
在PRMT家族的九个成员中，PRMT5负责在蛋白质底物上产生大多数对称的二甲基精氨酸。PRMT5的甲基化是分布式的，这意味着PRMT5在第二次甲基化事件之前产生并释放单甲基精氨酸。PRMT5与MEP50/WDR77蛋白的同源四聚体复合，以同源四聚体的形式发挥作用。MEP50/WDR77对于PRMT5酶活性、底物识别和与许多结合伴侣的相互作用是不可或缺的（S. Antonysamy等人PNAS 109, 2012）。
PRMT5表达在白血病、淋巴瘤和实体瘤中经常被上调，并且其表达可能与患者存活负相关。（Greenblatt等人Exp.Hematol.2016、Chen, H.等人Oncogene 2016、Lattouf等人Oncotarget, 2019）。在正常组织中，PRMT5是生血过程所必需的，并且增强造血干细胞多能性和祖细胞扩增，这表明其抑制可能具有骨髓抑制效应（Liu等人J. Clin.Invest.,2015）。
在过去几年期间，若干种PRMT5抑制剂已经进入临床试验，目的是治疗对PRMT5活性成瘾和/或对PRMT5抑制特别敏感的肿瘤。在入组这些试验的患者中一致地观察到较窄的治疗窗和骨髓抑制，这表明在正常组织中PRMT5的抑制是不期望的。肿瘤中PRMT5活性的抑制，尽管不伤害正常细胞，推测可减轻这些第一代PRMT5抑制剂的不利影响。
人癌症经常获得携带肿瘤抑制子CDKN2A（细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A）的染色体9p21基因座的纯合缺失。位于CDKN2A附近的MTAP（甲基硫代腺苷磷酸化酶）基因在90%的具有CDKN2A丧失的肿瘤中共缺失。估计所有癌症中有10%-15%携带MTAP基因的纯合缺失。胰腺癌、膀胱癌、NSCLC、头颈癌、食管癌和胶质母细胞瘤是其中相当大部分患者患有的具有MTAP丧失的癌症。
MTAP丧失/无效/缺失导致其底物甲基硫代腺苷（MTA）的聚积，该甲基硫代腺苷在结构上类似于PRMT5利用的SAM（S-腺苷-L-甲硫氨酸）作为甲基供给辅因子用于催化精氨酸二甲基化。在MTAP缺失的癌细胞中聚积的MTA与SAM竞争结合至PRMT5的催化位点并部分抑制其酶活性。在降低的PRMT5活性的压力下生长的肿瘤细胞变得特别容易进一步丧失PRMT5，诸如用shRNA或siRNA敲低。
可在治疗学上利用PRMT5-MTA复合物在MTAP缺失的癌症中的聚积。设计PRMT5的MTA协同小分子抑制剂是有吸引力的，这将在具有升高的MTA水平和MTA结合的PRMT5的聚积的癌细胞中选择性地引发它们的抑制作用。
仍然需要具有期望的选择性、效力、代谢稳定性或减少的有害效应的PRMT5抑制剂。
发明内容
本公开提供可用作PRMT5抑制剂的化合物。本公开进一步涉及化合物用于通过所述化合物抑制PRMT5来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。本公开进一步涉及化合物用于通过所述化合物抑制与MTAP无效或染色体9p21缺失相关的肿瘤中的PRMT5来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
在一个实施方案中，本文提供了式(I)的化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R是或；
每个R3a独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
每个R3b独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
Y1是N或CRY1；其中RY1是H、F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、-CH2OCH3或C1-3卤代烷氧基；
R1是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1的所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基或所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同；R1的所述烷基任选地被一个至四个R1a取代，所述R1a能够相同或不同；每个R1a独立地是-CN、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基、杂芳基或-NR2aR2b；其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z2取代，所述Z2能够相同或不同；
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2b的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z4取代，所述Z4能够相同或不同，
或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成杂环基或杂芳基，其中由R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z5取代，所述Z5能够相同或不同，其中由R2a和R2b形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂环基；由R2a和R2b形成的所述杂芳基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂芳基；
或者R1和R2与它们所附接的N一起形成杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的N一起形成的所述杂环基任选地被一个至四个Z6取代，所述Z6能够相同或不同，其中由R1和R2形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至20元杂环基；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-SF5、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中Z1a的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基),-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中Z1b的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c中的每一者的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂芳基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至14元杂芳基；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂环基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至20元杂环基。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种（例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种）附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种（例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种）附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制有需要的受试者的PRMT5的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有与染色体9p21缺失或MTAP无效相关的病症的患者的方法，这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗癌症患者的方法，这些方法包括向癌症患者施用治疗有效量的本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗染色体9p21缺失或MTAP无效相关疾病或病症的药物的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了用于药物用途的本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗染色体9p21缺失或MTAP无效相关疾病或病症的本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗癌症的本文提供的化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物）或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的化合物的药物组合物。
附图说明
图1和图2分别示出了实施例Ff-104和Fg-53的功效数据。MTAP缺失的NSCLC，LU99异种移植物通过在1:1比率的培养基和Geltrex中植入300万个细胞而在NSG小鼠中建立。在肿瘤体积达到60mm3-120mm3后，对动物进行随机给药。动物用指定剂量的指定化合物每天口服治疗一次并持续18天。每两周测量肿瘤体积和体重。数据表示组平均值+/-SEM，每组n=10。通过双因素ANOVA和与媒介物的Dunnett多重比较来确定P值。
具体实施方式
本公开涉及PRMT5的抑制剂。本公开还涉及与PRMT5抑制剂有关的组合物和方法，以及此类化合物用于治疗和/或预防疾病和病症的用途。本公开还涉及治疗和/或预防癌症或病毒感染的组合物和方法，该组合物和方法包括PRMT5抑制剂与一种或多种附加治疗剂的组合。
定义和一般参数
进行以下描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。本公开通篇使用的标题是为了方便而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物，等等。
如本说明书中所用，以下术语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
不在两个字母或符号之间的破折号（“-”）用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子附接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。从环的中心出来的实线指示环上的取代基的附接点可在任何环原子处。例如，以下结构中的Ra可附接到五个碳环原子中的任一个碳环原子，或Ra可替代附接到氮环原子的氢：
。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环（其中x和y是数值范围，诸如“3至12元杂环基”）是指含有x-y个原子（例如3-12个）的环，其中至多80%可为杂原子，诸如N、O、S、P，并且剩余的原子是碳。
而且，可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团（诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等）也可分别称为“亚烷基”基团或“亚芳基”基团。
“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”或“本文提供的化合物”或“本文所述的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。还包括本文提供的实施例1至实施例52的特定化合物。
本文提及的“约”值或参数包括（并描述）涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10%。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5%。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1%。而且，对于术语“约X”包括对“X”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子（即C1-20烷基）、1至8个碳原子（即C1-8烷基）、1至6个碳原子（即C1-6烷基）、1至4个碳原子（即C1-4烷基）或1至3个碳原子（即C1-3烷基）。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基（即-(CH2)3CH3）、仲丁基（即-CH(CH3)CH2CH3）、异丁基（即-CH2CH(CH3)2）和叔丁基（即-C(CH3)3）；并且“丙基”包括正丙基（即-(CH2)2CH3）和异丙基（即-CH(CH3)2）。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子（即C2-20烯基）、2至8个碳原子（即C2-8烯基）、2至6个碳原子（即C2-6烯基）或2至4个碳原子（即C2-4烯基）的脂族基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基）。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子（即C2-20炔基）、2至8个碳原子（即C2-8炔基）、2至6个碳原子（即C2-6炔基）或2至4个碳原子（即C2-4炔基）的脂族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“烷氧基”是指具有将烷基基团连接到附接点的氧原子的烷基基团：烷基-O-。与烷基基团一样，烷氧基基团将具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以进一步被多种本文所述的取代基取代。烷氧基基团可为取代或未取代的。
“烷氧基烷基”是指连接到烷基基团的烷氧基基团，该烷基基团连接到化合物的其余部分。烷氧基烷基具有任何合适数量的碳，诸如2个至6个（C2-6烷氧基烷基）、2个至5个（C2-5烷氧基烷基）、2个至4个（C2-4烷氧基烷基）、或2个至3个（C2-3烷氧基烷基）。碳的数量是指烷氧基和烷基中碳的总数量。例如，在一些实施方案中，C6烷氧基烷基是指乙氧基（C2烷氧基）连接到丁基（C4烷基）并且在其他实施方案中，正丙氧基（C3烷氧基）连接到异丙基（C3烷基）。烷氧基和烷基如上文所定义，其中该烷基是二价的，并且可以包括但不限于甲氧基甲基（CH3OCH2-）、甲氧基乙基（CH3OCH2CH2-）等。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；它们中的每一者能够任选地被取代。
如本文所用，“芳基”是指单个全碳芳族环或多环全碳环系，其中环中至少一个环是芳族的。例如，在一些实施方案中，芳基基团具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、或6个至12个碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基还包括具有9个至20个碳原子（例如9至16个碳原子）的多环系（例如，包含2个、3个或4个环的环系），其中至少一个环是芳族的并且其中另一个环可为芳族的或不是芳族的（即，碳环）。这种多环系在多环的环系的任何碳环部分上任选地被一个或多个（例如，1个、2个或3个）氧代基团取代。当化合价要求允许时，多环的环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。还应当理解，当引用某一原子范围元芳基（例如，6-10元芳基）时，该原子范围是该芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性示例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包括稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团（即具有至少一个双键的环状基团）。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子（即C3-20环烷基）、3至12个环碳原子（即C3-12环烷基）、3至10个环碳原子（即C3-10环烷基）、3至8个环碳原子（即C3-8环烷基）或3至6个环碳原子（即C3-6环烷基）。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“稠合”是指一个环与相邻环结合。在一些实施方案中，稠合环系为杂环基。在一些实施方案中，稠合环系为氧杂双环己基。在一些实施方案中，稠合环系为或。
“桥连”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基（诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团）或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。在一些实施方案中，桥连环是双环戊基（例如双环[1.1.1]戊基）、双环庚基（例如双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基）或双环辛基（例如双环[2.2.2]辛基）。在一些实施方案中，桥连环、、、或。
“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。在一些实施方案中，螺取代基是螺戊基（螺[a.b]戊基）、螺己基、螺庚基、螺辛基（例如，螺[2.5]辛基）、螺壬基（例如，螺[3.5]壬基）、螺癸基（例如，螺[4.5]癸基）或螺十一烷基（例如，螺[5.5]十一烷基）。在一些实施方案中，螺取代基为、、或。
“卤素”或“卤代基”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤代取代基替代，该卤代取代基能够相同或不同。例如，C1-4卤代烷基为C1-4烷基，其中C1-4烷基的氢原子中的一个或多个氢原子已被卤代取代基替代。卤代烷基基团的示例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”是指其中一些或所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。对于烷基，卤代烷氧基可以具有任何合适数量的碳原子，诸如C1-6。烷氧基基团可被1、2、3个或更多个卤素取代。当所有氢都被卤素替代（例如被氟替代）时，化合物是全-取代的，例如全氟化的。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单个芳环或双环环。该术语包括在环中具有约1至6个碳原子和约1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是该环是芳族的。此类环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多环的环系（例如，包含2或3个环的环系），其中如上文所定义的杂芳基基团可与一个或多个杂芳基（例如，萘啶基）、碳环（例如，5,6,7,8-四氢喹啉基）或芳基（例如，吲唑基）稠合以形成多环的环。此类多环的环可任选地被多环的环的碳环部分上的一个或多个（例如，1个、2个或3个）氧代基团取代。应当理解，如上文所定义的杂芳基多环的环的附接点可在环的任何位置处，包括环的杂芳基、芳基或碳环部分。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基。
如本文使用的“杂环基”或“杂环”是指单饱和或部分不饱和的环或多环的环。该术语包括单饱和或部分不饱和环（例如3、4、5、6或7元环），其在环中含有约1至6个碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。该环可被一个或多个（例如1个、2个或3个）氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。此类环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或哌啶基。该术语还包括多环的环系（例如，包含2或3个环的环系），其中杂环基团（如上文所定义）可通过一个或多个杂环（例如，十氢萘基）、杂芳基（例如，1,2,3,4-四氢萘啶基）、碳环（例如，十氢喹啉基）或芳基连接到两个相邻原子（稠合杂环）。应当理解，如上文所定义的杂环基多环的环的附接点可在环的任何位置处，包括环的杂环基、杂芳基、芳基或碳环部分。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基和1,4-苯并二氧杂环烷基。示例性稠合双环杂环包括但不限于、、、、、、、、、、、、、、、、。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代基”是指基团(=O)或(O)。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Rc，其中Rc是烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
除非另有说明，否则每当基团的图形表示终止于单键键合的氮原子时，该基团表示-NH2基团。类似地，除非另有表达，否则根据本领域技术人员完成化合价或提供稳定性的知识，氢原子在必要时被暗示和认为存在。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可能被除氢以外的部分替代，或可能不被除氢以外的部分替代。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤代基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构（例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等）并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式（例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团）。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地被取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基基团，该一个或多个取代基包括羟基、CN、卤代基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在附加实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基基团，该一个或多个取代基包括烷基、卤代烷基、CN、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基、烷氧基、卤代基、氧代基和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基基团，该一个或多个取代基包括烷基、氨基、卤代烷基、CN、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代基、氧代基和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基基团，该一个或多个取代基包括卤代基、烷基、氨基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基基团，该一个或多个取代基包括卤代基、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，并且“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可进一步被卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者被取代。在其他实施方案中，取代基可进一步被卤代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者未被取代。
在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基包括在环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，该环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基与化合物的其余部分附接。例如，在以下部分中，环丙基被甲基基团取代：
。
本文说明性地描述的公开内容可在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如术语“包含”、“包括”、“含有”等应广泛地理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经用作描述的术语而非限制性的，并且不意图使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征的任何等同物或它们的部分，但应认识到，在所要求保护的本公开的范围内的各种修改是可能的。
本公开的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机碱或无机酸和有机碱或有机酸）制备的盐。在本公开的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本公开还包括其对应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本公开的化合物可存在于这些基团上，并且可根据本公开用作例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐的更精确的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或具有氨或有机胺（例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺）、氨基酸或本领域技术人员已知的其他碱的盐。含有一个或多个碱性基团（即可质子化的基团）的本公开的化合物可以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式存在并且可根据本公开使用。合适的酸的示例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其他酸。
如果本公开的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所提及的盐形式之外，本公开还包括内盐或甜菜碱（两性离子）。相应的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如，通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。
本公开还包括本公开的化合物的所有盐，其由于低生理相容性而不直接适用于药物，但其可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。可用于与下面的化合物反应以形成药学上可接受的盐（分别为酸加成盐或碱加成盐）的酸和碱是本领域技术人员已知的。类似地，由下面的化合物制备药学上可接受的盐的方法（在公开后）是本领域技术人员已知的，并且在例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，1977年1月，第66卷第1期和其他来源中公开。
此外，本文公开的化合物可经受互变异构。在化合物或其前药的互变异构（例如酮-烯醇互变异构）可能发生的情况下，个别形式（例如酮和烯醇形式）各自以及其任何比率的混合物在本公开的范围内。这同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、非对映体、构象异构体等。
术语“保护基团”是指掩蔽或改变官能团的特性或整个化合物的特性的化合物部分。化学保护基团和用于保护/脱保护的策略是本领域熟知的。参见例如“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Theodora W. Greene，John Wiley & Sons, Inc.，NewYork，1991年。保护基团通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断裂化学键。术语“脱保护”是指除去保护基团。
技术人员将理解，当替代性取代基的列表包括由于其化合价要求或其他原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表旨在用技术人员的知识解读为仅包括适合于取代特定基团的列表的那些成员。
此外，本公开的化合物可以溶剂化物的形式存在，诸如包括作为溶剂化物水的那些，或药学上可接受的溶剂化物，诸如醇，特别是乙醇。“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的光学异构体、外消旋物或它们的其他混合物（例如，非外消旋混合物）。如果需要，可通过本领域熟知的方法，例如通过液相色谱法分离异构体。在这些情况下，单一对映体或非对映体，即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分获得。例如，可通过常规方法实现拆分，诸如在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如手性高压液相色谱（HPLC）柱的色谱。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不能重叠的镜像的两个立体异构体。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。除非另外指明，否则本说明书旨在包括单独的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的（参见例如Advanced Organic Chemistry第4版的第4章，J. March, John Wiley and Sons, NewYork, 1992）。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和它们的药学上可接受的盐可包括不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。一些实施方案包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋、非外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法（HPLC）拆分外消旋物（或盐或衍生物的外消旋物）。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。
包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的本文提供的组合物可包括外消旋混合物或含有对映体过量的一种对映异构体或单一非对映体或非对映体混合物的混合物。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本文中，就好像每个和每一种异构形式都被具体地和单独地列出一样。
本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H（氘、D）、3H（氚）、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术（PET）或单光子发射电子计算机断层扫描术（SPECT），包括药物或底物的组织分布测定，或者可用于患者的放射治疗。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。
本公开还包括本文公开的化合物的“氘化类似物”，其中附接到碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中的氢数。此类化合物可表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物（例如人）时延长式(I)的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527 (1984)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有有益的DMPK（药物代谢和药代动力学）特性，其涉及分布、代谢和排泄（ADME）。用较重的同位素（诸如氘）取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。
此类较重同位素（特别是氘）的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘（D）的任何原子意味着表示氘。
此外，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本公开的化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本公开的药物组合物可涵盖通过将至少一种本公开的化合物和药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括对所公开的化合物或其用途无害的赋形剂或试剂，诸如溶剂、稀释剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。使用此类载体和试剂制备药物活性物质的组合物是本领域熟知的（参见例如，“Remington’sPharmaceutical Sciences”，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA，第17版(1985)；以及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.第3版（G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑）。
“IC50”或“EC50”是指实现最大期望效果的50%所需的抑制浓度。
“治疗”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a）抑制疾病或病症（例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度）；b）减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展（例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散（例如，疾病或病症的转移）；和/或c）缓解疾病，即导致临床症状的消退（例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期）。在一些实施方案中，术语“治疗”意指出于以下目的施用式(I)的化合物或药学上可接受的盐：(i)延迟疾病的发作，即，使疾病的临床症状不会发展或延迟其发展；（ii）抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或（iii）缓解疾病，即导致临床症状或其严重程度的消退。
“预防”意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者（包括人类）。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物（包括人类），其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，该受试者是人。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以在施用于受试者时实现治疗的量，以提供治疗益处，诸如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减轻响应于PRMT5抑制剂的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
缩写和缩略语列表
缩写 含义
℃ 摄氏度
Ac 乙酸盐
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧基羰基
CBz 苄氧羰基
d 双重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 双重双峰
DMAc 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
equiv或eq. 当量
ES/MS 电子喷雾质谱
Et 乙基
EtOH 乙醇
g 克
glyme 1,2-二甲氧基乙烷
H NMR 质子核磁共振
h或hr 小时
LC/MS 液相色谱法/质谱法
M 摩尔每升
m 毫
m/z 质荷比
M+ 质量峰
M+H 质量峰加氢
Me 甲基
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫兹
mL或ml 毫升
mol 摩尔
mw 微波
nM 纳摩尔
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pg 保护基团
Ph 苯基
r.t. 室温
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
s 单峰
SFC 对于手性分离
t 三重峰
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酸酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Ts 甲苯磺酰基
δ 以残留溶剂峰为参考的ppm
μL 微升
μmol 微摩尔
化合物
在一个实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R是或；
每个R3a独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
每个R3b独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
Y1是N或CRY1；其中RY1是H、F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、-CH2OCH3或C1-3卤代烷氧基；
R1是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1的所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基或所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同；R1的所述烷基任选地被一个至四个R1a取代，所述R1a能够相同或不同；每个R1a独立地是-CN、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基、杂芳基或-NR2aR2b；其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z2取代，所述Z2能够相同或不同；
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2b的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z4取代，所述Z4能够相同或不同，
或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成杂环基或杂芳基，其中由R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z5取代，所述Z5能够相同或不同，其中由R2a和R2b形成的所述杂环基或所述杂芳基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂环基或杂芳基；
或者R1和R2与它们所附接的N一起形成杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的N一起形成的所述杂环基任选地被一个至四个Z6取代，所述Z6能够相同或不同，其中由R1和R2形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至20元杂环基；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-SF5、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中Z1a的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基),-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中Z1b的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c中的每一者的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂芳基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至14元杂芳基；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂环基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至20元杂环基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物，
(Ia)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物，
(Ib)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ic)的化合物，
(Ic)
R1a是C6-12芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基，R1a的所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1c是H、-CH3或环丙基；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R3a是H、CH3、F或Cl。在一些实施方案中，R3a是CH3。在一些实施方案中，R3a是H。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R3b是H、CH3、F、Cl、OCH3、CF2H或CF3。在一些实施方案中，R3b是CH3。在一些实施方案中，R3b是H。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中Y1是N。在一些实施方案中，Y1是CRY1；RY1是H、CH3、F、Cl或CN。在一些实施方案中，Y1是CRY1；RY1是H、CH3或F。在一些实施方案中，Y1是-CF。在一些实施方案中，Y1是-CH。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R1是任选地被1至3个R1a取代的C1-3烷基；
每个R1a独立地是-CN、OH、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R1是任选地被R1a取代的C1-3烷基，其中R1a是C6-12芳基、3至16元杂环基或5至10元杂芳基；R1a的所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
在一些实施方案中，式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1c是H。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1a是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基或苯并噁唑基；每个R1a任选地被1至3个Z7取代，所述Z7能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1a是任选地被1至3个Z7取代的苯基，所述Z7能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1a是苯基、、、、、、、、、、、、、、、、、或；每个R1a任选地被1至3个Z7取代；并且Z7a是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z7独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或5至10元杂环基；Z1的所述烷基、所述环烷基、所述炔基、所述杂芳基、所述芳基或所述杂环基任选地被1至3个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或5至10元杂环基，其中Z1a的每个烷基、环烷基、炔基、杂芳基、芳基或杂环基任选地被一个至三个选自卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z7独立地是卤代基、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5至6元杂芳基，其中Z7的所述杂芳基任选地被一个至四个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；并且每个Z1a独立地是卤代基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z7独立地是F、Cl、CN、-CF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、、、、、或。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z7独立地是F、Cl、-OCH3、CN或苯基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是C3-6环烷基、3至16元杂环基、5至10元杂芳基或C6-12芳基；其中R1的所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基或所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R1是；
J、J1、J2和J3中的每一者独立地是N或任选地被Z1取代的C，条件是J、J1、J2和J3中不超过两者是N；并且
环B是C5-8环烷基或具有1至2个O的5至8元杂环烷基，并且任选地环B被1或2个Z1取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是任选地被1至4个Z1取代的3至16元杂环基，所述Z1能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是选自、、和的杂环基；R1的所述杂环基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是任选地被1至4个Z1取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是选自、、和的杂芳基；R1的所述杂芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同；并且Z1d是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是任选地被1至4个Z1取代的C6-12芳基，所述Z1能够相同或不同。在一些实施方案中，R1的芳基是单环的。在一些实施方案中，R1的芳基是双环的。在一些实施方案中，R1的芳基是三环的。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是选自、和的C6-12芳基；R1的所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是。在一些实施方案中，R1是。在一些实施方案中，R1是。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z1独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或4至10元杂环基；Z1的所述烷基、所述炔基、所述环烷基、所述杂芳基、所述芳基或所述杂环基任选地被1至3个Z1a取代；每个Z1a独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或5至10元杂环基；其中Z1a的每个烷基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基或杂环基任选地被一个至三个选自卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
每个Z1独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、C6-10芳基或4至10元杂环基；
Z1的所述炔基任选地被1至3个Z1a取代；每个Z1a独立地是卤代基、-OH、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、苯基或4至6元杂环基；Z1a的所述杂芳基、所述环烷基、所述苯基或所述杂环基任选地被一个至三个选自卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；并且
Z1的所述环烷基、所述杂芳基、所述芳基或所述杂环基任选地被1至3个选自卤代基、-OH、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、苯基和4至6元杂环基的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z1独立地是卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、CN、-OH、、、、、、、、、或。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z1独立地是C1-3烷基、F、Cl、Br、-CF2H、-OCF2H、环丙基或-CF3。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1是、或。在一些实施方案中，R1是、或。在一些实施方案中，R1是。在一些实施方案中，R1是。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基、C6-12芳基或-NR2aR2b，其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基、所述芳基任选地被1至3个Z2取代，所述Z2能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R2是-NR2aR2b；
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，并且
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；其中R4的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z4取代，所述Z4能够相同或不同；
或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成3至10元杂环基或杂芳基；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个至四个Z5取代，所述Z5能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R2a是-COR2a1或-COOR2a1；R2a1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；并且
R2b是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成3至8元杂环基；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基任选地被一个至三个Z5取代，所述Z5能够相同或不同；每个Z5独立地是氧代基、卤代基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R2为、、或。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基或C6-12芳基，其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基、所述芳基任选地被1至3个Z2取代，所述Z2能够相同或不同，其中每个Z2独立地是-OH、CN、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中Z2的C1-6烷基任选地被一个至三个独立地选自-OH和卤代基的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R2是C2H5、异丙基、双环[1.1.1]戊基、-CH2CHF2、-CH2CF3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或CH3；
R2的CH3任选地被苯基或5至6元杂芳基取代；并且
R2的环丙基或环丁基任选地被一个至三个独立地选自卤代基、-OH和-CH2OH的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R2是CD3。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R2是任选地被1至3个Z2取代的5或6元杂芳基，所述Z2能够相同或不同；
每个Z2独立地是卤代基或C1-3烷基；并且
R2的所述杂芳基是具有一个至三个独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R2是任选地被1至3个Z2取代的5或6元杂芳基，所述Z2能够相同或不同；
每个Z2独立地是卤代基或C1-3烷基；并且
R2的所述杂芳基是具有一个至两个独立地为N或O的杂原子的杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
R2是任选地被1至2个Z2取代的5元杂芳基，所述Z2能够相同或不同；
每个Z2独立地是卤代基或C1-3烷基；并且
R2的所述杂芳基是具有一个至两个N的杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R1和R2与它们所附接的N一起形成5至18元杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的N一起形成的所述杂环基任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同。在一些实施方案中，由R1和R2与它们所附接的N一起形成的所述杂环基是单环、双环、三环或四环，其中由R1和R2形成的单环、双环、三环或四环中的每一者任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是；
A、A1、A2、A3和A4中的每一者独立地是N或任选地被Z1a取代的C，条件是A、A1、A2、A3和A4中不超过两者是N；并且
环D是任选地另外被1至3个Z6取代的5至10元杂环基，所述Z6能够相同或不同；环D可任选地具有选自N、S和O的附加杂原子。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中-NR1R2是。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中环D是任选地另外被1至2个Z6取代的单环，所述Z6能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中环D是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基；其中环D的所述哌啶基、所述哌嗪基、所述吡咯烷基和所述吗啉基中的每一者任选地另外被1或2个Z6取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中环D是任选地另外被1至2个Z6取代的桥连双环，所述Z6能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中环D是任选地另外被1或2个Z6取代的桥连吗啉基，所述Z6能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中环D是任选地另外被1或2个Z6取代的稠合双环，所述Z6能够相同或不同。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中由R1和R2与它们所附接的N一起形成的杂环基是三环，其中三环的任何两个接合环能够是稠合的或桥连的，其中由R1和R2形成的杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。在一些实施方案中，杂环基是13-16元三环。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中由R1和R2与它们所附接的N一起形成的杂环基是三环，其中三环的任何两个接合环能够是稠合的或螺环的，其中由R1和R2形成的杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。在一些实施方案中，杂环基是13-16元三环。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中由R1和R2与它们所附接的N一起形成的杂环基是四环，其中由R1和R2形成的杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。在一些实施方案中，杂环基是13-18元四环。在一些实施方案中，四环的任何两个接合环能够是稠合的或螺环的。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X4是任选地被一个或两个Z6取代的CH2；
X6是键、O、CH2、CH2O、CH2CH2或OCH2，其中X6的CH2、CH2O、CH2CH2和OCH2中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
X7是键或任选地被一个或两个Z6取代的CH2；
X8是键、CH2或CH2O，其中X8的CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；并且
X9是CH2、CH2O或CH2CH2，其中X9的CH2、CH2O和CH2CH2中的每一者任选地被一个或两个Z6取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或，其中-NR1R2任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；并且
X5是-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X5是-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-；并且
t是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是的杂环基；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X1是-OCF2-、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CF2-或-CH2NR1b-；其中R1b是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧杂环丁烷基、-C(O)-R12a、-S(O)R12a或C3-6环烷基；
X2是O、-OCH2-、-CF2-或-CH2-；并且
q是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或；
Y7是O、-OCH2-或-CH2CH2-；Y7的-OCH2-和-CH2CH2-中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
m是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
Y5是O、NR1d、CH2、CH2CH2、CH2O、CONR1d、CH2NR1d，其中Y5的CH2、CH2CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
Y6是键、O、NR1d、CH2、CH2CH2、CH2O、CONR1d或CH2NR1d；其中Y6的CH2、CH2CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；并且
R1d是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
n是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；并且
X2是O、-OCH2-、-CF2-或-CH2-；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
r是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过一者是N；并且
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
r是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6b独立地是H或Z6；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的碳一起形成环丙基；并且
r是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是、、或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是、、或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
r是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或；并且p是1或2。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，每个Z6独立地是F、CF3或OCF3。
在一些实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
-NR1R2是或；并且Z6b是H或Z6。在一些实施方案中，Z6b是F。在一些实施方案中，Z6是CF3或OCF3。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6b独立地是H或F。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中至少一个Z6b是F。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中Z6b是H。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中X2是O；并且X10是-CH2-。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中X2是-CH2-；并且X10是O。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中
每个Z6独立地是C1-6烷基、-OH、CN、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6炔基、C3-15环烷基、3-18元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a；其中所述烷基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个至四个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是-OH、CN、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、5-18元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是CN、-OH、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；并且
每个R12a独立地是H、C1-6烷基或C3-10环烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6独立地是-OH、CN、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，其中Z6的所述苯基或所述杂芳基任选地被1至3个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6独立地是C1-3烷基、卤代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个至三个独立地选自卤代基和C1-3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6独立地是-CF3、F、Cl、-OCHF2或Br。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6独立地是CF3或Br。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6独立地是F、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中每个Z6独立地是F、-CH3、-CF3、-C2F5或-OCF3。
在一些实施方案中，本公开提供了表1A、表1B、表1C或表1D中的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R是。
在一些实施方案中，式(I)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐是化合物，其中R是。
在一些实施方案中，本公开提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的外消旋混合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的外消旋混合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的非外消旋混合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的非外消旋混合物。
本领域的技术人员知道，本文公开的基团（例如，R1）的每个实施方案可与剩余基团（例如，R2、R3a、R3b、Z1、Z2、Z3等）中的每一者的任何其他实施方案组合以产生式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)或本文所述的任何式的完整化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体，这些化合物中的每一者被视为在本公开的范围内。
本公开还包括以下实施方案：
实施方案1.一种式(I)的化合物
(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R是或；
每个R3a独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
每个R3b独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
Y1是N或CRY1；其中RY1是H、F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、-CH2OCH3或C1-3卤代烷氧基；
R1是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1的所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基或所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同；R1的所述烷基任选地被一个至四个R1a取代，所述R1a能够相同或不同；每个R1a独立地是-CN、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基、杂芳基或-NR2aR2b；其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z2取代，所述Z2能够相同或不同；
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2b的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z4取代，所述Z4能够相同或不同，
或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成杂环基或杂芳基，其中由R2a和R2b与它们所附接的所述氮一起形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z5取代，所述Z5能够相同或不同；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂环基；其中由R2a和R2b形成的所述杂芳基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂芳基；
或者R1和R2与它们所附接的N一起形成杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基任选地被一个至四个Z6取代，所述Z6能够相同或不同，其中由R1和R2形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至20元杂环基；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-SF5、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中Z1a的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基),-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中Z1b的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基；其中R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c中的每一者的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂芳基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至14元杂芳基；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂环基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至20元杂环基。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)的结构
(Ia)。
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ib)的结构
(Ib)。
实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H、CH3、F或Cl。
实施方案5.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是CH3。
实施方案6.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是H、CH3、F、Cl、OCH3、CF2H或CF3。
实施方案8.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是CH3。
实施方案9.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是H。
实施方案10.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是N。
实施方案11.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是CRY1；RY1是H、CH3、F、Cl或CN。
实施方案12.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是CRY1；RY1是H、CH3或F。
实施方案13.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是-CF。
实施方案14.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是-CH。
实施方案15.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被1至3个R1a取代的C1-3烷基；
每个R1a独立地是-CN、OH、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
所述杂环基R1a是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
实施方案16.根据实施方案1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被R1a取代的C1-3烷基，R1a是C6-12芳基、3至16元杂环基或5至10元杂芳基，R1a的所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
实施方案17.根据实施方案1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Id)的结构
(Ic)，
其中
R1a是C6-12芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基，R1a的所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1c是H、-CH3或环丙基；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是H。
实施方案19.根据实施方案1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基或苯并噁唑基；每个R1a任选地被1至3个Z7取代，所述Z7能够相同或不同。
实施方案20.根据实施方案1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是任选地被1至3个Z7取代的苯基，所述Z7能够相同或不同。
实施方案21.根据实施方案1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a是苯基、、、、、、、、、、、、、、、、、或；每个R1a任选地被1至3个Z7取代；并且
Z7a是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
实施方案22.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z7独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或5至10元杂环基；Z1的所述烷基、所述环烷基、所述炔基、所述杂芳基、所述芳基或所述杂环基任选地被1至3个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或5至10元杂环基，其中Z1a的每个烷基、环烷基、炔基、杂芳基、芳基或杂环基任选地被一个至三个选自卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代。
实施方案23.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z7独立地是卤代基、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5至6元杂芳基，其中Z7的所述杂芳基任选地被一个至四个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基或C1-6卤代烷基。
实施方案24.根据实施方案1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z7独立地是F、Cl、CN、-CF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、、、、、或。
实施方案25.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z7独立地是F、Cl、-OCH3、CN或苯基。
实施方案26.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C3-6环烷基、3至16元杂环基、5至10元杂芳基或C6-12芳基；其中R1的所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基或所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同。
实施方案27.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是；
J、J1、J2和J3中的每一者独立地是N或任选地被Z1取代的C，条件是J、J1、J2和J3中不超过两者是N；并且
环B是C5-8环烷基或具有1至2个O的5至8元杂环烷基，并且任选地环B被1或2个Z1取代。
实施方案28.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1至4个Z1取代的3至16元杂环基，所述Z1能够相同或不同。
实施方案29.根据实施方案1至14、27和28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是选自、、和的杂环基；R1的所述杂环基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同。
实施方案30.根据实施方案1至14和26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1至4个Z1取代的5至10元杂芳基。
实施方案31.根据实施方案1至14、26和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自、、和的杂芳基；R1的所述杂芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同；并且
Z1d是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
实施方案32.根据实施方案1至14和26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1至4个Z1取代的C6-12芳基，所述Z1能够相同或不同。
实施方案33.根据实施方案1至14、26和32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1的所述芳基是双环的或三环的。
实施方案34.根据实施方案1至14、26、32和33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自、和的C6-12芳基；R1的所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同。
实施方案35.根据实施方案1至14、26和32至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是、或。
实施方案36.根据实施方案1至14和26至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z1独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或4至10元杂环基；Z1的所述烷基、所述炔基、所述环烷基、所述杂芳基、所述芳基或所述杂环基任选地被1至3个Z1a取代，每个Z1a独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂芳基、C6-10芳基或5至10元杂环基，其中Z1a的每个烷基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基或杂环基任选地被一个至三个选自卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代。
实施方案37.根据实施方案1至14和26至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地是卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、C6-10芳基或4至10元杂环基；
Z1的所述炔基任选地被1至3个Z1a取代；每个Z1a独立地是卤代基、-OH、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、苯基或4至6元杂环基；Z1a的所述杂芳基、所述环烷基、所述苯基或所述杂环基任选地被一个至三个选自卤代基、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；并且
Z1的所述环烷基、所述杂芳基、所述芳基或所述杂环基任选地被1至3个选自卤代基、-OH、C1-6卤代烷基、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、苯基和4至6元杂环基的取代基取代。
实施方案38.根据实施方案1至14和26至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z1独立地是卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、CN、-OH、、、、、、、、、或。
实施方案39.根据实施方案1至14和26至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z1独立地是C1-3烷基、F、Cl、Br、-CF2H、-OCF2H、环丙基或-CF3。
实施方案40.根据实施方案1至14和26至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是、或。
实施方案41.根据实施方案1至14、26至29和40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是、或。
实施方案42.根据实施方案1至14、26、30和31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是。
实施方案43.根据实施方案1至15、26、30、31和42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是。
实施方案44.根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基、C6-12芳基或-NR2aR2b，其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基、所述芳基任选地被1至3个Z2取代，所述Z2能够相同或不同。
实施方案45.根据实施方案1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是-NR2aR2b；
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，并且
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；其中R4的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z4取代，所述Z4能够相同或不同；
或者R2a和R2b与它们所附接的所述氮一起形成3至10元杂环基或杂芳基；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个至四个Z5取代，所述Z5能够相同或不同。
实施方案46.根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2a是-COR2a1或-COOR2a1；R2a1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；并且
R2b是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者R2a和R2b与它们所附接的所述氮一起形成3至8元杂环基；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基任选地被一个至三个Z5取代，所述Z5能够相同或不同；每个Z5独立地是氧代基、卤代基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
实施方案47.根据实施方案1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是、、或。
实施方案48.根据实施方案1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-3烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基或C6-12芳基，其中R2的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基、所述芳基任选地被1至3个Z2取代，所述Z2能够相同或不同，其中每个Z2独立地是-OH、CN、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、CN、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中Z2的C1-6烷基任选地被一个至三个独立地选自-OH和卤代基的取代基取代。
实施方案49.根据实施方案1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C2H5、异丙基、双环[1.1.1]戊基、-CH2CHF2、-CH2CF3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或CH3；
R2的CH3任选地被苯基或5至6元杂芳基取代；并且
R2的环丙基或环丁基任选地被一个至三个独立地选自卤代基、-OH和-CH2OH的取代基取代。
实施方案50.根据实施方案1至44、48和49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CD3。
实施方案51.根据实施方案1至44和48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是任选地被1至3个Z2取代的5或6元杂芳基，所述Z2能够相同或不同；
每个Z2独立地是卤代基或C1-3烷基；并且
R2的所述杂芳基是具有一个至三个独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基。
实施方案52.根据实施方案1至44和48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是任选地被1至3个Z2取代的5或6元杂芳基，所述Z2能够相同或不同；
每个Z2独立地是卤代基或C1-3烷基；并且
R2的所述杂芳基是具有一个至两个独立地为N或O的杂原子的杂芳基。
实施方案53.根据实施方案1至44和48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是任选地被1至2个Z2取代的5元杂芳基，所述Z2能够相同或不同；
每个Z2独立地是卤代基或C1-3烷基；并且
R2的所述杂芳基是具有一个至两个N的杂芳基。
实施方案54.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所附接的所述N一起形成5至18元杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同。
实施方案55.根据实施方案1至14和54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基是单环、双环、三环或四环，其中由R1和R2形成的单环、双环、三环或四环中的每一者任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同。
实施方案56.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
A、A1、A2、A3和A4中的每一者独立地是N或任选地被Z1a取代的C，条件是A、A1、A2、A3和A4中不超过两者是N；并且
环D是任选地另外被1至3个Z6取代的5至10元杂环基，所述Z6能够相同或不同；环D可任选地具有选自N、S和O的附加杂原子。
实施方案57.根据实施方案56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是。
实施方案58.根据实施方案56和57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是任选地另外被1至2个Z6取代的单环，所述Z6能够相同或不同。
实施方案59.根据实施方案56至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基；其中环D的所述哌啶基、所述哌嗪基、所述吡咯烷基和所述吗啉基中的每一者任选地另外被1或2个Z6取代。
实施方案60.根据实施方案56至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是任选地另外被1至2个Z6取代的桥连双环，所述Z6能够相同或不同。
实施方案61.根据实施方案56、57和60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是任选地另外被1或2个Z6取代的桥连吗啉基，所述Z6能够相同或不同。
实施方案62.根据实施方案56和57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是任选地另外被1或2个Z6取代的稠合双环，所述Z6能够相同或不同。
实施方案63.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基是三环，其中所述三环的任何两个接合环能够是稠合的或桥连的，其中由R1和R2形成的所述杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。
实施方案64.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基是三环，其中所述三环的任何两个接合环能够是稠合的或螺环的，其中由R1和R2形成的所述杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。
实施方案65.根据实施方案1至14、54、55和63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X4是任选地被一个或两个Z6取代的CH2；
X6是键、O、CH2、CH2O、CH2CH2或OCH2，其中X6的CH2、CH2O、CH2CH2和OCH2中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
X7是键或任选地被一个或两个Z6取代的CH2；
X8是键、CH2或CH2O，其中X8的CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；并且
X9是CH2、CH2O或CH2CH2，其中X9的CH2、CH2O和CH2CH2中的每一者任选地被一个或两个Z6取代。
实施方案66.根据实施方案1至14、54、55和63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或，其中-NR1R2任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；并且
X5是-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-。
实施方案67.根据实施方案1至14、54、55和63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是的杂环基；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X1是-OCF2-、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CF2-或-CH2NR1b-；其中R1b是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧杂环丁烷基、-C(O)-R12a、-S(O)R12a或C3-6环烷基；
X2是O、-OCH2-、-CF2-或-CH2-；并且
q是0、1或2。
实施方案68.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；
Y7是O、-OCH2-或-CH2CH2-；Y7的-OCH2-和-CH2CH2-中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
m是0、1或2。
实施方案69.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
Y5是O、NR1d、CH2、CH2CH2、CH2O、CONR1d、CH2NR1d，其中Y5的CH2、CH2CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
Y6是键、O、NR1d、CH2、CH2CH2、CH2O、CONR1d或CH2NR1d；其中Y6的CH2、CH2CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；并且
R1d是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
n是0、1或2。
实施方案70.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；并且
X2是O、-OCH2-、-CF2-或-CH2-；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
r是0、1或2。
实施方案71.根据实施方案1至14和54至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z6独立地是C1-6烷基、-OH、CN、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6炔基、C3-15环烷基、3-18元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a；其中所述烷基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个至四个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是-OH、CN、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、5-18元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是CN、-OH、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；并且
每个R12a独立地是H、C1-6烷基或C3-10环烷基。
实施方案72.根据实施方案1至14和54至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是-OH、CN、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，其中Z6的所述苯基或所述杂芳基任选地被1至3个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基或C1-6卤代烷基。
实施方案73.根据实施方案1至14和54至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是C1-3烷基、卤代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个至三个独立地选自卤代基和C1-3卤代烷基的取代基取代。
实施方案74.根据实施方案1至14和54至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是-CF3、F、Cl、-OCHF2或Br。
实施方案75.根据实施方案1至14和54至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是CF3或Br。
实施方案76.根据实施方案1至14、54和55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过一者是N；并且
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
r是0、1或2。
实施方案77.根据实施方案1至14、54、55和76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6b独立地是H或Z6；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成环丙基；并且
r是0、1或2。
实施方案78.根据实施方案1至14、54、55、76和77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是、、或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
实施方案79.根据实施方案1至14、54、55和76至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是、、或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
实施方案80.根据实施方案1至14、54、55、76和77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
r是0、1或2。
实施方案81.根据实施方案1至14、54至71和76至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是F、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
实施方案82.根据实施方案1至14、54至71和76至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是F、-CH3、-CF3、-C2F5或-OCF3。
实施方案83.根据实施方案77至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6b独立地是H或F。
实施方案84.根据实施方案77至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Z6b是F。
实施方案85.根据实施方案77至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z6b是H。
实施方案86.根据实施方案76至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是O；并且X10是-CH2-。
实施方案87.根据实施方案76至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是-CH2-；并且X10是O。
实施方案88.根据实施方案1、2、4、6、7、9、10和15至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是。
实施方案89.根据实施方案1、2、4、6、7、9、11至13和15至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是。
实施方案90.本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物和施用模式
此外，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本公开的至少一种化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可另外包含作为活性成分的一种或多种其他化合物，如前药化合物或其他酶抑制剂。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含附加治疗剂或治疗模态。在一些实施方案中，附加治疗剂包括一种、两种、三种或四种附加治疗剂和/或治疗模态。在一些实施方案中，附加治疗剂或治疗模态选自免疫检查点调节剂、抗体-药物缀合物（ADC）、抗凋亡剂、靶向抗癌治疗剂、化学治疗剂、外科手术或放射疗法。在一些实施方案中，免疫检查点调节剂选自抗PD-(L)1抗体、抗TIGIT抗体、抗CTLA4抗体、抗CCR8抗体、抗TREM1抗体、抗TREM2抗体、CD47抑制剂、DGKα抑制剂、HPK1抑制剂、FLT3激动剂、腺苷途径抑制剂和CAR-T细胞疗法。
组合物适用于口服、直肠、局部、肠胃外（包括皮下、肌肉内和静脉内）、眼（眼科）、肺（鼻或颊吸入）或鼻施用，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并且通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。
在实际使用中，本公开的化合物可作为活性成分与药物载体根据常规药物配混技术紧密掺合组合。根据施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外（包括静脉内），载体可采取多种形式。在制备口服剂型用组合物时，可采用任何常用药物介质，在口服液体制剂（例如悬浮液、酏剂和溶液）的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂（例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂）的情况下，载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。
由于它们易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下采用固体药物载体。如果需要，可通过标准水性或非水性技术来涂覆片剂。此类组合物和制剂应含有至少0.1%的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可变化，并且可方便地在单位重量的约2%至约60%之间。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使得将获得有效剂量。活性化合物还可作为例如液滴或喷雾鼻内施用。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘结剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可含有液体载体，诸如脂肪油。
各种其他材料可作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂覆有虫胶、糖或两者。除了活性成分之外，糖浆或酏剂还可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂（诸如樱桃或橙子调味剂）。
在一些实施方案中，本公开的化合物还可用作具有各种抗衡阳离子的盐以产生口服可用的制剂。
本公开的化合物还可肠胃外施用。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂（诸如羟基丙基纤维素）适当混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到容易注射的程度的流体。它必须在制造和储存条件下稳定，并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇）、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
任何合适的施用途径可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本公开的化合物的。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。在一些实施方案中，口服施用本公开的化合物。
试剂盒
本文还提供了包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物以及合适的包装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及用于在治疗适应症（包括本文所述的疾病或病症）中使用化合物的标签和/或说明书。
本文还提供了在合适的容器中的包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的制品。容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
治疗方法和用途
本公开进一步涉及本文所公开的化合物用于通过所述化合物抑制PRMT5来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。本公开进一步涉及本文所公开的化合物用于通过所述化合物抑制PRMT5来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。本公开进一步涉及本文所公开的化合物用于通过所述化合物抑制MTAP无效细胞中的PRMT5来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。此外，本公开涉及所述化合物用于制备用于通过所述化合物抑制MTAP无效细胞中的PRMT5来治疗和/或预防染色体9p21缺失或MTAP无效相关疾病和/或病症的药物的用途。在一些实施方案中，通过抑制MTAP无效细胞中的PRMT5来减轻染色体9p21缺失或MTAP失效相关疾病或病症。
如本文所指的药物可通过常规方法制备，包括根据本公开的化合物和药学上可接受的载体的组合。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的患者的MTAP无效或染色体9p21缺失相关疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，染色体9p21缺失或MTAP失效相关疾病或病症包括组织或器官中的实体瘤或由组织或器官产生的实体瘤，诸如：
•骨骼（例如釉质瘤、动脉瘤样骨囊肿、血管肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、去分化软骨肉瘤、内生软骨瘤、上皮样血管内皮瘤、骨纤维结构不良、骨巨细胞瘤、血管瘤和相关病变、成骨细胞瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨膜软骨瘤、硬纤维瘤、尤文肉瘤）；
•嘴唇和口腔（例如牙源性成釉细胞瘤、口腔白斑、口腔鳞状细胞癌、原发性口腔黏膜黑素瘤）；唾液腺（例如多形性唾液腺腺瘤、唾液腺腺样囊性癌、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺沃辛瘤）；
•食道（例如巴雷特食道症、发育异常和腺癌）；
•胃肠道，包括胃（例如胃腺癌、原发性胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤（GIST）、转移沉积、胃癌、胃肉瘤、神经内分泌癌、胃原发性鳞状细胞癌、胃腺棘皮癌）、肠和平滑肌（例如静脉内平滑肌瘤）、结肠（例如结直肠腺癌）、直肠、肛门；
•胰腺（例如浆液性肿瘤，包括微囊性或大囊性浆液性囊腺瘤、实体浆液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau（VHL）相关的浆液性囊性肿瘤、浆液性囊腺癌；粘液性囊性肿瘤（MCN）、导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）、导管内嗜酸瘤细胞乳头状肿瘤（IOPN）、导管内管状肿瘤、囊性腺泡肿瘤（包括腺泡细胞囊腺瘤、腺泡细胞囊腺癌）、胰腺癌、浸润性胰腺导管腺癌（包括管状腺癌、腺鳞癌）、胶样癌、髓样癌、肝样癌、印戒细胞癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌微腺瘤、神经内分泌肿瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）（包括小细胞或大细胞NEC）、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血清素产生NET、生长抑素瘤、VIPoma、实性假乳头状瘤（SPN）、胰母细胞瘤）；
•胆囊（例如胆囊癌和肝外胆管、肝内胆管癌）；
•神经内分泌腺（例如肾上腺皮质腺癌、类癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤）；
•甲状腺（例如间变性（未分化）癌、髓样癌、嗜酸瘤细胞肿瘤、乳头状癌、腺癌）；
•肝（例如腺瘤、组合肝细胞和胆管癌、纤维板层癌、肝母细胞癌、肝细胞癌、间充质嵌套基质上皮肿瘤、未分化癌；肝细胞癌、肝内胆管癌、胆管囊腺癌、上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、横纹肌肉瘤、孤立性纤维瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、癌肉瘤、横纹肌样瘤）；
•肾（例如ALK重排肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、透明细胞肉瘤、后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤、粘液管状和梭形细胞癌、肾瘤、肾胚细胞瘤（Wilms瘤）、乳头状腺瘤、乳头状肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、集合管癌）；
•乳腺（例如浸润性导管癌，包括但不限于腺泡细胞癌、腺样囊性癌、大汗腺癌、筛状癌、富含糖原的/透明细胞炎性癌、富含脂质的癌、髓样癌、化生性癌、微乳头状癌、粘液癌、神经内分泌癌、嗜酸细胞癌、乳头状癌、皮脂腺癌、分泌乳腺癌、管状癌；小叶癌，包括但不限于多形性癌、印戒细胞癌；
•腹膜（例如间皮瘤；原发性腹膜癌）；
•女性性器官组织，包括卵巢（例如绒毛膜癌、上皮细胞瘤、生殖细胞瘤、性索-间质肿瘤）、输卵管（例如浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、Müllerian肿瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、滋养叶瘤）、子宫（例如宫颈癌、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、上皮内癌（EIC）、子宫内膜癌（例如子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、鳞状细胞癌、移行癌、小细胞癌、未分化癌、间充质瘤）、平滑肌瘤（例如子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤（ESS）、间充质肿瘤）、混合上皮和间充质肿瘤（例如腺纤维瘤、癌纤维瘤、腺肉瘤、癌肉瘤（恶性混合中胚层肉瘤-MMMT））、子宫内膜基质肿瘤、子宫内膜恶性米勒氏混合肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤（部分水泡状胎块、完全水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块、胎盘部位肿瘤））、外阴、阴道；
•男性性器官组织，包括前列腺、睾丸（例如生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤）、阴茎；
•膀胱（例如鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌）；
•脑（例如胶质瘤（例如星形细胞瘤（包括非浸润性、低级、间变性）、成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤、室管膜细胞瘤）、脑膜瘤、神经节神经胶质瘤、施万细胞瘤（神经鞘瘤）、颅咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、缓性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）、难治性iNHL、垂体肿瘤；
•眼睛（例如视网膜细胞瘤、视网膜母细胞瘤、眼黑素瘤、脉络膜恶性黑素瘤、虹膜错构瘤）；
•头颈（例如鼻咽癌、内淋巴囊肿瘤（ELST）、表皮样癌、喉癌（包括鳞状细胞癌（SCC））（例如声门癌、声门上喉癌、声门下喉癌、贯声门癌）、原位癌、疣状血管瘤、梭形细胞和基底细胞SCC、未分化癌、喉腺癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌、喉肿瘤）、头颈副神经节瘤（例如颈动脉体瘤、颈鼓室瘤、迷走神经瘤）；
•胸腺（例如胸腺瘤）；
•心脏（例如心脏粘液瘤）；
•肺（例如小细胞癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）（包括鳞状细胞癌（SCC））、腺癌和大细胞癌）、类癌（典型或非典型）、癌肉瘤、肺母细胞瘤、巨细胞癌、梭形细胞癌、胸膜肺母细胞瘤）；
•淋巴（例如淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、缓性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）、难治性iNHL，Epstein-Barr病毒（EBV）相关淋巴组织增生性疾病，包括B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤（例如Burkitt淋巴瘤；大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤、缓性B细胞淋巴瘤、低级B细胞淋巴瘤、纤维蛋白相关弥漫性大细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；滤泡性T细胞淋巴瘤；系统性T细胞淋巴瘤）、淋巴管平滑肌瘤病）；
•中枢神经系统（CNS）（例如胶质瘤，包括星形细胞肿瘤（例如毛细胞性星形细胞瘤、液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、胖细胞型星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤）、胶质母细胞瘤（例如巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性成胶质细胞瘤）和脑胶质瘤病）、少突胶质细胞肿瘤（例如少突胶质细胞瘤、间变性少枝胶质细胞瘤）、少突星形细胞肿瘤（例如少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤）、室管膜肿瘤（例如室下膜瘤、黏液乳头型室管膜瘤、室管膜瘤（例如细胞型、乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型）、间变性室管膜瘤）、视神经胶质瘤和非胶质瘤（例如脉络丛肿瘤、神经元和混合神经元-胶质肿瘤、松果体区肿瘤、胚胎性肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、垂体腺瘤、颅骨和椎旁神经肿瘤、星状区肿瘤）；神经纤维瘤、脑膜瘤、外周神经鞘肿瘤、外周成神经细胞肿瘤（包括但不限于成神经细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经节瘤）、三染色体细胞19室管膜瘤）；
•神经内分泌组织（例如副神经节系统，包括肾上腺髓质素（嗜铬细胞瘤）和肾上腺外副神经节（（肾上腺外）副神经节瘤）；
•皮肤（例如透明细胞汗腺瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、圆柱瘤、汗腺瘤、黑色素瘤（包括皮肤黑色素瘤、粘膜黑色素瘤）、毛母质瘤、Spitz肿瘤）；并且
•软组织（例如侵袭性血管粘液瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、血管纤维瘤、血管瘤样纤维性组织细胞瘤、滑膜肉瘤、双相滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、硬纤维型纤维瘤、小圆细胞性肿瘤、促结缔织增生小圆细胞性肿瘤、弹性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肿瘤/原始神经外胚层肿瘤（PNET）、骨外黏液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、椎旁肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤肿瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、纤维黏液样肉瘤、淋巴血管平滑肌瘤、恶性肌上皮瘤、软质部分的恶性黑素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、未分化肉瘤、周皮细胞瘤、横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤（NRSTS）、软组织平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好型脂肪肉瘤。
在一些实施方案中，染色体9p21缺失或MTAP失效相关疾病或病症为选自以下项的癌症：肺癌、尿路上皮癌、胰腺癌、食管癌、膀胱癌、黑素瘤、成熟B细胞肿瘤、头颈癌、胆管癌、食道癌、胶质母细胞瘤、胃癌、肾上腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胸腺上皮肿瘤、肝癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病和宫颈癌。
在一些实施方案中，染色体9p21缺失或MTAP无效相关疾病或病症为选自以下项的癌症：卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑素瘤、胃癌、胰腺癌和膀胱癌。
剂量
所采用的活性成分的有效剂量可根据所采用的特定化合物、施用模式、所治疗的病症和所治疗的病症的严重程度而变化。本领域技术人员可容易地确定此类剂量。
当治疗或预防本公开的化合物所适用的染色体9p21缺失或MTAP无效相关的疾病或病症时，当以每千克动物体重约0.1毫克至约300毫克的日剂量施用本公开的化合物时，通常获得令人满意的结果。在一些实施方案中，本公开的化合物以单一日剂量或以每天两次至六次的分次剂量或以持续释放形式给予。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1毫克至约1000毫克，或约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总日剂量将通常为约0.1毫克至约200毫克。可调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。在一些实施方案中，总日剂量为约1毫克至约900毫克、约1毫克至约800毫克、约1毫克至约700毫克、约1毫克至约600毫克、约1毫克至约400毫克、约1毫克至约300毫克、约1毫克至约200毫克、约1毫克至约100毫克、约1毫克至约50毫克、约1毫克至约20毫克或约1毫克至约10毫克。
本申请的化合物或其组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环通常与周期之间的约1天到28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可为连续的。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用约1mg至800mg本文所述化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可用于增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。
组合
在一些实施方案中，本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂组合施用以治疗或预防本文公开的疾病或病症。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是两种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是三种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是四种附加治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是两种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是三种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是四种附加治疗剂。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂包括例如抑制性免疫检查点阻断剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子（例如，呈任何形式的单特异性和多特异性抗体或其片段，诸如DART®、Duobody®、BiTE®、BiKE、TriKE、XmAb®、TandAb®、scFv、Fab、Fab衍生物）、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物（例如包括adnectin、亲和体、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白（ARM）、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白（DARPin®）、fynomer、knottin、Kunitz结构域肽、单抗体和nanoCLAMP）、抗体-药物缀合物（ADC）、抗体-肽缀合物）、溶瘤病毒、基因修饰剂或基因编辑器、包含嵌合抗原受体（CAR）的细胞（例如包括T细胞免疫治疗剂、NK细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂）、包含工程化T细胞受体（TCR-T）的细胞，或它们的任何组合。
例示性靶标
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂包括例如靶标（例如，多肽或多核苷酸）的抑制剂（inhibitor）、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或抑制因子（suppressor），该靶标诸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS1；NCBI基因ID：4938）；5'-3'核糖核酸外切酶1（XRN1；NCBI基因ID：54464）；5'-胞外核苷酸酶（NT5E、CD73；NCBI基因ID：4907）；ABL原癌基因1，非受体酪氨酸激酶（ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25）；黑素瘤缺乏因子2（AIM2；NCBI基因ID：9447）；乙酰-CoA酰基转移酶2（ACAA2；NCBI基因ID：10499）；酸性磷酸酶3（ACP3；NCBI基因ID：55）；腺苷脱氨酶（ADA、ADA1；NCBI基因ID：100）；腺苷受体（例如，ADORA1（A1）、ADORA2A（A2a、A2AR）、ADORA2B（A2b、A2BR）、ADORA3（A3）；NCBI基因ID：134、135、136、137）；AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207）；丙氨酰氨肽酶膜（ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290）；ALK受体酪氨酸激酶（ALK、CD242；NCBI基因ID：238）；α甲胎蛋白（AFP；NCBI基因ID：174）；含铜胺氧化酶（例如，AOC1（DAO1）、AOC2、AOC3（VAP1）；NCBI基因ID：26、314、8639）；雄激素受体（AR；NCBI基因ID：367）；血管生成素（ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285）；血管紧张素II受体1型（AGTR1；NCBI基因ID：185）；血管紧张素原（AGT；NCBI基因ID：183）；载脂蛋白A1（APOA1；NCBI基因ID：335）；线粒体相关凋亡诱导因子1（AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131）；花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5；NCBI基因ID：240）；天冬酰胺酶（ASPG；NCBI基因ID：374569）；类固醇同系物1（ASTE1；NCBI基因ID：28990）；ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM；NCBI基因ID：472）；ATP结合盒亚家族B成员1（ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243）；ATP依赖性Clp蛋白酶（CLPP；NCBI基因ID：8192）；ATR丝氨酸/苏氨酸激酶（ATR；NCBI基因ID：545）；AXL受体酪氨酸激酶（AXL；NCBI基因ID：558）；B和T淋巴细胞相关蛋白（BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888）；含有杆状病毒IAP重复的蛋白质（BIRC2（cIAP1）、BIRC3（cIAP2）、XIAP（BIRC4、IAP3）、BIRC5（存活素）；NCBI基因ID：329、330、331、332）；碱性糖蛋白（basigin）（Ok血型）（BSG、CD147；NCBI基因ID：682）；B细胞淋巴瘤2（BCL2；NCBI基因ID:596）；BCL2结合组分3（BBC3、PUMA；NCBI基因ID：27113）；BCL2样（例如，BCL2L1（Bcl-x）、BCL2L2（BIM）；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018）；β3-肾上腺素能受体（ADRB3；NCBI基因ID：155）；骨γ-羧基谷氨酸蛋白（BGLAP；NCBI基因ID：632）；骨形态发生蛋白10配体（BMP10；NCBI基因ID：27302）；缓激肽受体（例如，BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624）；B-RAF（BRAF；NCBI基因ID：273）；断点簇区域（BCR；NCBI基因ID：613）；含布罗莫结构域和外部结构域（BET）布罗莫结构域的蛋白质（例如，BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676）；布鲁顿酪氨酸激酶（BTK；NCBI基因ID：695）；钙粘着蛋白（例如，CDH3（p-钙粘着蛋白）、CDH6（k-钙粘着蛋白）；NCBI基因ID：1001、1004）；癌/睾丸抗原（例如，CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100）；大麻素受体（例如，CNR1（CB1）、CNR2（CB2）；NCBI基因ID：1268、1269）；碳水化合物磺基转移酶15（CHST15；NCBI基因ID：51363）；碳酸酐酶（例如，CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677）；癌胚抗原相关细胞粘附分子（例如，CEACAM3（CD66d）、CEACAM5（CD66e）、CEACAM6（CD66c）；NCBI基因ID：1048、1084、4680）；酪蛋白激酶（例如，CSNK1A1（CK1）、CSNK2A1（CK2）；NCBI基因ID：1452、1457）；半胱天冬酶（例如，CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864）；连环蛋白β1（CTNNB1；NCBI基因ID：1499）；组织蛋白酶G（CTSG；NCBI基因ID：1511）；Cbl原癌基因B（CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868）；C-C基序趋化因子配体21（CCL21；NCBI基因ID：6366）；C-C基序趋化因子受体2（CCR2；NCBI基因ID：729230）；C-C基序趋化因子受体（例如，CCR3（CD193）、CCR4（CD194）、CCR5（CD195）、CCR8（CDw198）；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237）；CCAAT增强子结合蛋白α（CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050）；细胞粘附分子1（CADM1；NCBI基因ID：23705）；细胞分裂周期7（CDC7；NCBI基因ID：8317）；细胞通信网络因子2（CCN2；NCBI基因ID：1490）；cereblon（CRBN；NCBI基因ID：51185）；检查点激酶（例如，CHEK1（CHK1）、CHEK2（CHK2）；NCBI基因ID：1111、11200）；缩胆囊素B受体（CCKBR；NCBI基因ID：887）；绒毛膜生长催乳激素1（CSH1；NCBI基因ID：1442）；密封蛋白（例如，CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208）；分化簇标志物（例如，CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α（TRA）、CDβ（TRB）、CDγ（TRG）、CDδ（TRD）、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20（MS4A1）、CD22、CD24、CD25（IL2RA、TCGFR）、CD28、CD33（SIGLEC3）、CD37、CD38、CD39（ENTPD1）、CD40（TNFRSF5）、CD44（MIC4、PGP1）、CD47（IAP）、CD48（BLAST1）、CD52、CD55（DAF）、CD58（LFA3）、CD74,CD79a、CD79b、CD80（B7-1）、CD84、CD86（B7-2）、CD96（TACTILE）、CD99（MIC2）、CD115（CSF1R）、CD116（GMCSFR、CSF2RA）、CD122（IL2RB）、CD123（IL3RA）、CD128（IL8R1）、CD132（IL2RG）、CD135（FLT3）、CD137（TNFRSF9、4-1BB）、CD142（TF、TFA）、CD152（CTLA4）、CD160、CD182（IL8R2）、CD193（CCR3）、CD194（CCR4）、CD195（CCR5）、CD207、CD221（IGF1R）、CD222（IGF2R）、CD223（LAG3）、CD226（DNAM1）、CD244、CD247、CD248、CD276（B7-H3）、CD331（FGFR1）、CD332（FGFR2）、CD333（FGFR3）、CD334（FGFR4）；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958,960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941）；丛生蛋白（CLU；NCBI基因ID：1191）；凝血因子（例如，F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159）；IV型胶原α链（例如，COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287）；胶原凝集素亚家族成员10（COLEC10；NCBI基因ID：10584）；集落刺激因子（例如，CSF1（MCSF）、CSF2（GMCSF）、CSF3（GCSF）；NCBI基因ID：1435、1437、1440）；补体因子（例如，C3、C5；NCBI基因ID：718、727）；COP9信号小体亚基5（COPS5；NCBI基因ID：10987）；C型凝集素结构域家族成员（例如，CLEC4C（CD303）、CLEC9A（CD370）、CLEC12A（CD371）；CD371；NCBI基因ID：160364、170482、283420）；C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12；NCBI基因ID：6387）；C-X-C基序趋化因子受体（CXCR1（IL8R1、CD128）、CXCR2（IL8R2、CD182）、CXCR3（CD182、CD183、IP-10R）、CXCR4（CD184）；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852）；细胞周期素D1（CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595）；细胞周期素依赖性激酶（例如，CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755）；细胞周期素G1（CCNG1；NCBI基因ID：900）；细胞色素P450家族成员（例如，CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595）；细胞色素P450氧化还原酶（POR；NCBI基因ID：5447）；细胞因子诱导型含SH2的蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；DEAD盒解旋酶（例如，DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586）；δ样经典Notch配体（例如，DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567）；DiabloIAP结合线粒体蛋白（DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616）；二酰甘油激酶（例如，DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525）；dickkopf WNT信号传导途径抑制剂（例如，DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122）；二氢叶酸还原酶（DHFR；NCBI基因ID：1719）；二氢嘧啶脱氢酶（DPYD；NCBI基因ID：1806）；二肽基肽酶4（DPP4；NCBI基因ID：1803）；盘状结构域受体酪氨酸激酶（例如，DDR1 (CD167)、DDR2；CD167；NCBI基因ID：780、4921）；DNA依赖性蛋白激酶（PRKDC；NCBI基因ID：5591）；DNA拓扑异构酶（例如，TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940）；多巴色素互变异构酶（DCT；NCBI基因ID：1638）；多巴胺受体D2（DRD2；NCBI基因ID：1318）；DOT1样组蛋白赖氨酸甲基转移酶（DOT1L；NCBI基因ID：84444）；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3（ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169）；EMAP样4（EML4；NCBI基因ID：27436）；内皮糖蛋白（ENG；NCBI基因ID：2022）；内质网氨肽酶（例如，ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167）；zeste同源物增强子2多梳抑制复合物2亚基（EZH2；NCBI基因ID：2146）；肝配蛋白受体（例如，EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050）；肝配蛋白（例如，EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948）；表皮生长因子受体（例如，ERBB1（HER1、EGFR）、ERBB1变体III（EGFRvIII）、ERBB2（HER2、NEU、CD340）、ERBB3（HER3）、ERBB4（HER4）；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066）；上皮细胞粘附分子（EPCAM；NCBI基因ID：4072）；上皮丝裂原（EPGN；NCBI基因ID：255324）；真核翻译延伸因子（例如，EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938）；真核翻译起始因子（例如，EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984）；输出蛋白-1（XPO1；NCBI基因ID：7514）；法尼醇X受体（NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971）；Fas配体（FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356）；脂肪酸酰胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）；脂肪酸合酶（FASN；FAS；NCBI基因ID：2194）；Ig受体的Fc片段（例如，FCER1A、FCGRT、FCGR3A（CD16）；NCBI基因ID：2205、2214、2217）；Fc受体样5（FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416）；成纤维细胞活化蛋白α（FAP；NCBI基因ID：2191）；成纤维细胞生长因子受体（例如，FGFR1（CD331）、FGFR2（CD332）、FGFR3（CD333）、FGFR4（CD334）；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264）；成纤维细胞生长因子（例如，FGF1（FGFα）、FGF2（FGFβ）、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250）；纤连蛋白1（FN1、MSF；NCBI基因ID：2335）；fms相关受体酪氨酸激酶（例如，FLT1（VEGFR1）、FLT3（STK1、CD135）、FLT4（VEGFR2）；NCBI基因ID：2321、2322、2324）；fms相关受体酪氨酸激酶3配体（FLT3LG；NCBI基因ID：2323）；粘着斑激酶2（PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747）；叶酸水解酶1（FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346）；叶酸受体1（FOLR1；NCBI基因ID：2348）；叉头框蛋白M1（FOXM1；NCBI基因ID：2305）；弗林蛋白酶（FURIN、PACE；NCBI基因ID：5045）；FYN酪氨酸激酶（FYN、SYN；NCBI基因ID：2534）；半乳凝素（例如，LGALS3、LGALS8（PCTA1）、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965）；糖皮质激素受体（NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908）；葡糖醛酸糖苷酶β（GUSB；NCBI基因ID：2990）；谷氨酸代谢型受体1（GRM1；NCBI基因ID：2911）；谷氨酰胺酶（GLS；NCBI基因ID：2744）；谷胱甘肽S-转移酶Pi（GSTP1；NCBI基因ID：2950）；糖原合酶激酶3β（GSK3B；NCBI基因ID：2932）；磷脂酰肌醇聚糖3（GPC3；NCBI基因ID：2719）；促性腺激素释放激素1（GNRH1；NCBI基因ID：2796）；促性腺激素释放激素受体（GNRHR；NCBI基因ID：2798）；GPNMB糖蛋白nmb（GPNMB、骨活素（osteoactivin）；NCBI基因ID：10457）；生长分化因子2（GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658）；生长因子受体结合蛋白2（GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885）；鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL，NCBI基因ID：2984）；H19印记母系表达转录物（H19；NCBI基因ID：283120）；HCK原癌基因Src家族酪氨酸激酶（HCK；NCBI基因ID：3055）；热休克蛋白（例如，HSPA5（HSP70、BIP、GRP78）、HSPB1（HSP27）、HSP90B1（GP96）；NCBI基因ID：3309、3315、7184）；血红素加氧酶（例如，HMOX1（HO1）、HMOX2（HO1）；NCBI基因ID：3162、3163）；类肝素酶（HPSE；NCBI基因ID：10855）；甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868）；肝细胞生长因子（HGF；NCBI基因ID：3082）；HERV-H LTR-相关2（HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148）；组胺受体H2（HRH2；NCBI基因ID：3274）；组蛋白脱乙酰酶（例如，HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564）；HRas原癌基因GTP酶（HRAS；NCBI基因ID：3265）；低氧诱导因子（例如，HIF1A、HIF2A（EPAS1）；NCBI基因ID：2034、3091）；I-κ-B激酶（IKKβ；NCBI基因ID：3551、3553）；IKAROS家族锌指（IKZF1（LYF1）、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806）；免疫球蛋白超家族成员11（IGSF11；NCBI基因ID：152404）；吲哚胺2,3-双加氧酶（例如，IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355）；诱导型T细胞共刺激物（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；诱导型T细胞共刺激物配体（ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308）；胰岛素样生长因子受体（例如，IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482）；胰岛素样生长因子（例如，IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481）；胰岛素受体（INSR、CD220；NCBI基因ID：3643）；整联蛋白亚基（例如，ITGA5（CD49e）、ITGAV（CD51）、ITGB1（CD29）、ITGB2（CD18、LFA1、MAC1）、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698）；细胞间粘附分子1（ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383）；白介素1受体相关激酶4（IRAK4；NCBI基因ID：51135）；白介素受体（例如IL2RA（TCGFR、CD25）、IL2RB（CD122）、IL2RG（CD132）、IL3RA、IL6R、IL13RA2（CD213A2）、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985）；白介素（例如，IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6（HGF）、IL7、IL8（CXCL8）、IL10（TGIF）、IL12A、IL12B、IL15、IL17A（CTLA8）、IL18、IL23A、IL24、IL-29（IFNL1）；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、3606、11009、51561、282618）；异柠檬酸脱氢酶（NADP(+)1）（例如，IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418）；Janus激酶（例如，JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718）；激肽释放酶相关肽酶3（KLK3；NCBI基因ID：354）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体Ig结构域和长胞质尾（例如，KIR2DL1（CD158A）、KIR2DL2（CD158B1）、KIR2DL3（CD158B）、KIR2DL4（CD158D）、KIR2DL5A（CD158F）、KIR2DL5B、KIR3DL1（CD158E1）、KIR3DL2（CD158K）、KIR3DP1（CD158c）、KIR2DS2（CD158J）；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285）；杀伤细胞凝集素样受体（例如，KLRC1（CD159A）、KLRC2（CD159c）、KLRC3、KLRRC4、KLRD1（CD94）、KLRG1、KLRK1（NKG2D、CD314）；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914）；激酶插入结构域受体（KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791）；驱动蛋白家族成员11（KIF11；NCBI基因ID：3832）；KiSS-1转移抑制因子（KISS1；NCBI基因ID：3814）；KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT、C-KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；KRAS原癌基因GTP酶（KRAS；NCBI基因ID：3845）；乳转铁蛋白（LTF；NCBI基因ID：4057）；LCK原癌基因Src家族酪氨酸激酶（LCK；NCBI基因ID：3932）；LDL受体相关蛋白1（LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035）；含富亮氨酸重复序列蛋白15（LRRC15；NCBI基因ID：131578）；白细胞免疫球蛋白样受体（例如，LILRB1（ILT2、CD85J）、LILRB2（ILT4、CD85D）；NCBI基因ID：10288、10859）；白三烯A4水解酶（LTA4H；NCBI基因ID：4048）；用于活化T细胞的接头（LAT；NCBI基因ID：27040）；促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR；NCBI基因ID：3973）；含LY6/PLAUR结构域的3（LYPD3；NCBI基因ID：27076）；淋巴细胞活化3（LAG3；CD223；NCBI基因ID：3902）；淋巴细胞抗原（例如，LY9（CD229）、LY75（CD205）；NCBI基因ID：4063、17076）；LYN原癌基因Src家族酪氨酸激酶（LYN；NCBI基因ID：4067）；淋巴细胞胞浆蛋白2（LCP2；NCBI基因ID：3937）；赖氨酸脱甲基酶1A（KDM1A；NCBI基因ID：23028）；溶血磷脂酸受体1（LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902）；赖氨酰氧化酶（LOX；NCBI基因ID：4015）；赖氨酰氧化酶样2（LOXL2；NCBI基因ID：4017）；巨噬细胞迁移抑制因子（MIF、GIF；NCBI基因ID：4282）；巨噬细胞刺激1受体（MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486）；MAGE家族成员（例如，MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10、MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2、MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740）；主要组织相容性复合物（例如，HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135）；穹窿体主蛋白（MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961）；MALT1类半胱天冬酶（paracaspase）（MALT1；NCBI基因ID：10892）；MAPK活化蛋白激酶2（MAPKAPK2；NCBI基因ID：9261）；MAPK相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶（例如，MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569）；基质金属蛋白酶（例如，MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856）；MCL1细胞凋亡调节因子、BCL2家族成员（MCL1；NCBI基因ID：4170）；MDM2原癌基因（MDM2；NCBI基因ID：4193）；p53的MDM4调节因子（MDM4；BMFS6；NCBI基因ID：4194）；雷帕霉素激酶的机制性靶标（MTOR、FRAP1；NCBI基因ID：2475）；黑素-A（MLANA；NCBI基因ID：2315）；黑皮质素受体（MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148）；MER原癌基因酪氨酸激酶（MERTK；NCBI基因ID：10461）；间皮素（MSLN；NCBI基因ID：10232）；MET原癌基因受体酪氨酸激酶（MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233）；甲硫氨酰氨肽酶2（METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988）；MHC I类多肽相关序列（例如，MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436）；丝裂原活化蛋白激酶（例如，MAPK1（ERK2）、MAPK3（ERK1）、MAPK8（JNK1）、MAPK9（JNK2）、MAPK10（JNK3）、MAPK11（p38β）、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251）；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（例如，MAP3K5（ASK1）、MAP3K8（TPL2、AURA2）；NCBI基因ID：4217、1326）；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）；丝裂原活化蛋白激酶激酶（例如，MAP2K1（MEK1）、MAP2K2（MEK2）、MAP2K7（MEK7）；NCBI基因ID：5604、5605、5609）；MPL原癌基因血小板生成素受体（MPL；NCBI基因ID：4352）；粘蛋白（例如，MUC1（包括其剪接变体（例如，包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z和REP））、MUC5AC、MUC16（CA125）；NCBI基因ID：4582、4586、94025）；MYC原癌基因bHLH转录因子（MYC；NCBI基因ID：4609）；肌肉生长抑制素（MSTN、GDF8；NCBI基因ID：2660）；肉豆蔻酰化的富丙氨酸蛋白激酶C底物（MARCKS；NCBI基因ID：4082）；利钠肽受体3（NPR3；NCBI基因ID：4883）；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1（NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383）；necdin，MAGE家族成员（NDN；NCBI基因ID：4692）；nectin细胞粘附分子（例如，NECTIN2（CD112、PVRL2）、NECTIN4（PVRL4）；NCBI基因ID：5819、81607）；神经细胞粘附分子1（NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684）；神经纤毛蛋白（例如，NRP1（CD304、VEGF165R）、NRP2（VEGF165R2）；NCBI基因ID：8828、8829）；神经营养受体酪氨酸激酶（例如，NTRK1（TRKA）、NTRK2（TRKB）、NTRK3（TRKC）；NCBI基因ID：4914、4915、4916）；NFKB活化蛋白（NKAP；NCBI基因ID：79576）；NIMA相关激酶9（NEK9；NCBI基因ID：91754）；NLR家族含热蛋白结构域蛋白3（NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548）；notch受体（例如，NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855）；NRAS原癌基因GTP酶（NRAS；NCBI基因ID：4893）；核因子κB（NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791）；红细胞2样核因子2（例如，NFE2L2；NRF2；NCBI基因ID：4780）；核受体亚家族4组A成员1（NR4A1；NCBI基因ID：3164）；核仁素（NCL；NCBI基因ID：4691）；核仁磷酸蛋白1（NPM1；NCBI基因ID：4869）；含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2；NCBI基因ID：64127）；nudix水解酶1（NUDT1；NCBI基因ID：4521）；O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT；NCBI基因ID：4255）；阿片受体δ1（OPRD1；NCBI基因ID：4985）；鸟氨酸脱羧酶1（ODC1；NCBI基因ID：4953）；酮戊二酸脱氢酶（OGDH；NCBI基因ID：4967）；甲状旁腺激素（PTH；NCBI基因ID：5741）；PD-L1（CD274；NCBI基因ID：29126）；骨膜蛋白（POSTN；NCBI基因ID：10631）；过氧化物酶体增殖物活化受体（例如，PPARA（PPARα）、PPARD（PPARδ）、PPARG（PPARγ）；NCBI基因ID：5465、5467、5468）；磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN；NCBI基因ID：5728）；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PIK3CA（PI3Kα）、PIK3CB（PI3Kβ）、PIK3CD（PI3Kδ）、PIK3CG（PI3Kγ）；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294）；磷脂酶（例如，PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647）；Pim原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶（例如，PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116）；胎盘生长因子（PGF；NCBI基因ID：5228）；纤溶酶原活化剂，尿激酶（PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328）；血小板衍生生长因子受体（例如，PDGFRA（CD140A、PDGFR2）、FDGFRB（CD140B、PDGFR1）；NCBI基因ID：5156、5159）；丛蛋白B1（PLXNB1；NCBI基因ID：5364）；脊髓灰质炎病毒受体（PVR）细胞粘附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；polo样激酶1（PLK1；NCBI基因ID：5347）；聚(ADP-核糖)聚合酶（例如，PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039）；多梳蛋白EED（EED；NCBI基因ID：8726）；豪猪O-酰基转移酶（PORCN；NCBI基因ID：64840）；PRAME核受体转录调节因子（PRAME；NCBI基因ID：23532）；前黑素体蛋白（PMEL；NCBI基因ID：6490）；孕酮受体（PGR；NCBI基因ID：5241）；程序性细胞死亡1（PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；程序性细胞死亡1配体2（PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380）；prominin 1（PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842）；前髓细胞性白血病（PML；NCBI基因ID：5371）；鞘脂活化蛋白原（prosaposin）（PSAP；NCBI基因ID：5660）；前列腺素E受体4（PTGER4；NCBI基因ID：5734）；前列腺素E合酶（PTGES；NCBI基因ID：9536）；前列腺素-内过氧化物合酶（PTGS1（COX1）、PTGS2（COX2）；NCBI基因ID：5742、5743）；蛋白酶体20S亚基β9（PSMB9；NCBI基因ID：5698）；蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）（例如，PRMT1；NCBI基因ID：3276）；蛋白激酶N3（PKN3；NCBI基因ID：29941）；蛋白磷酸酶2A（PPP2CA；NCBI基因ID：5515）；蛋白酪氨酸激酶7（无活性）（PTK7；NCBI基因ID：5754）；蛋白酪氨酸磷酸酶受体（PTPRB（PTPB）、PTPRC（CD45R）；NCBI基因ID：5787、5788）；前胸腺素α（PTMA；NCBI基因ID：5757）；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP；NCBI基因ID：4860）；嘌呤受体P2X 7（P2RX7；NCBI基因ID：5027）；含PVR相关免疫球蛋白结构域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；Raf-1原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894）；RAR相关孤儿受体γ（RORC；NCBI基因ID：6097）；ras同源物家族成员C（RHOC）；NCBI基因ID：389）；mTORC1结合的Ras同源物（RHEB；NCBI基因ID：6009）；RB转录辅阻遏物1（RB1；NCBI基因ID：5925）；受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1；NCBI基因ID：8737）；ret原癌基因（RET；NCBI基因ID：5979）；视黄酸早期转录物（例如，RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091）；视黄酸受体α（例如，RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916）；类视黄醇X受体（例如，RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258）；含Rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶（例如，ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475）；核糖体蛋白S6激酶B1（RPS6KB1、S6K-β1；NCBI基因ID：6198）；环指蛋白128（RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589）；ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1；NCBI基因ID：6098）；回旋引导受体4（ROBO4；NCBI基因ID：54538）；RUNX家族转录因子3（RUNX3；NCBI基因ID：864）；S100钙结合蛋白A9（S100A9；NCBI基因ID：6280）；分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2；NCBI基因ID：6423）；分泌型磷蛋白1（SPP1；NCBI基因ID：6696）；分泌球蛋白家族1A成员1（SCGB1A1；NCBI基因ID：7356）；选择素（例如，SELE、SELL（CD62L）、SELP（CD62）；NCBI基因ID：6401、6402、6403）；信号素4D（SEMA4D；CD100；NCBI基因ID：10507）；唾液酸结合Ig样凝集素（SIGLEC7（CD328）、SIGLEC9（CD329）、SIGLEC10；NCBI基因ID：27036、27180、89790）；信号调节蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；信号转导子和转录活化剂（例如，STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777）；长寿蛋白-3（SIRT3；NCBI基因ID：23410）；信号传导淋巴细胞活化分子（SLAM）家族成员（例如，SLAMF1（CD150）、SLAMF6（CD352）、SLAMF7（CD319）、SLAMF8（CD353）、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836）；SLIT和NTRK样家族成员6（SLITRK6；NCBI基因ID：84189）；平滑的卷曲类别受体（SMO；NCBI基因ID：6608）；可溶性环氧化物水解酶2（EPHX2；NCBI基因ID：2053）；溶质载体家族成员（例如，SLC3A2（CD98）、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2（LAT4）、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935）；生长抑素受体（例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755）；sonic hedgehog信号分子（SHH；NCBI基因ID：6469）；Sp1转录因子（SP1；NCBI基因ID：6667）；鞘氨醇激酶（例如，SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848）；鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901）；脾相关酪氨酸激酶（SYK；NCBI基因ID：6850）；剪接因子3B因子1（SF3B1；NCBI基因ID：23451）；SRC原癌基因非受体酪氨酸激酶（SRC；NCBI基因ID：6714）；稳定蛋白（stabilin）1（STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166）；STEAP家族成员1（STEAP1；NCBI基因ID：26872）；类固醇硫酸酯酶（STS；NCBI基因ID：412）；干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用因子1（STING1；NCBI基因ID：340061）；超氧化物歧化酶1（SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647）；细胞因子信号传导抑制因子（SOCS1（CISH1）、SOCS3（CISH3）；NCBI基因ID：8651、9021）；突触蛋白3（SYN3；NCBI基因ID：8224）；多配体聚糖1（SDC1、CD138、多配体聚糖；NCBI基因ID：6382）；突触核蛋白α（SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622）；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4（TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937）；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；速激肽受体（例如，TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870）；TANK结合激酶1（TBK1；NCBI基因ID：29110）；端锚聚合酶（TNKS；NCBI基因ID：8658）；TATA-盒结合蛋白相关因子，RNA聚合酶I亚基B（TAF1B；NCBI基因ID：9014）；T盒转录因子T（TBXT；NCBI基因ID：6862）；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976）；tec蛋白酪氨酸激酶（TEC；NCBI基因ID：7006）；TEK受体酪氨酸激酶（TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010）；端粒酶逆转录酶（TERT；NCBI基因ID：7015）；生腱蛋白C（TNC；NCBI基因ID：3371）；三素修复核酸外切酶（例如，TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219）；血栓调节蛋白（THBD、CD141；NCBI基因ID：7056）；胸苷激酶（例如，TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084）；胸苷磷酸化酶（TYMP；NCBI基因ID：1890）；胸苷酸合酶（TYMS；NCBI基因ID：7298）；甲状腺激素受体（THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608）；促甲状腺激素受体（TSHR；NCBI基因ID：7253）；TNF超家族成员（例如，TNFSF4（OX40L、CD252）、TNFSF5（CD40L）、TNFSF7（CD70）、TNFSF8（CD153、CD30L）、TNFSF9（4-1BB-L、CD137L）、TNFSF10（TRAIL、CD253、APO2L）、TNFSF11（CD254、RANKL2、TRANCE）、TNFSF13（APRIL、CD256、TRAIL2）、TNFSF13b（BAFF、BLYS、CD257）、TNFSF14（CD258、LIGHT）、TNFSF18（GITRL）；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995）；Toll样受体（例如，TLR1（CD281）、TLR2（CD282）、TLR3（CD283）、TLR4（CD284）、TLR5、TLR6（CD286）、TLR7、TLR8（CD288）、TLR9（CD289）、TLR10（CD290）；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793）；转铁蛋白（TF；NCBI基因ID：7018）；转铁蛋白受体（TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037）；转化生长因子（例如，TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040）；转化生长因子受体（例如，TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049）；转化蛋白E7（E7；NCBI基因ID：1489079）；转谷氨酰胺酶5（TGM5；NCBI基因ID：9333）；瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442）；含跨膜和免疫球蛋白结构域蛋白2（TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259）；在骨髓细胞上表达的触发受体（TREM1（CD354）、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210）；trophinin（TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216）；滋养层糖蛋白（TPBG；NCBI基因ID：7162）；色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2；NCBI基因ID：6999）；色氨酸羟化酶（例如，TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278）；肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；肿瘤坏死因子（TNF；NCBI基因ID：7124）；肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员（例如，TNFRSF1A（CD120a）、TNFRSF1B（CD120b）、TNFRSF4（OX40）、TNFRSF5（CD40）、TNFRSF6（CD95、FAS受体）、TNFRSF7（CD27）、TNFRSF8（CD30）、TNFRSF9（CD137、4-1BB）、TNFRSF10A（CD261）、TNFRSF10B（TRAIL、DR5、CD262）、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B（OPG）、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C（CD268、BAFFR）、TNFRSF14（CD270、LIGHTR）、TNFRSF16、TNFRSF17（CD269、BCMA）、TNFRSF18（GITR、CD357）、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504）；肿瘤蛋白p53（TP53；NCBI基因ID：7157）；肿瘤抑制因子2线粒体钙调节剂（TUSC2；NCBI基因ID：11334）；TYRO3蛋白酪氨酸激酶（TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301）；酪氨酸酶（TYR；NCBI基因ID：7299）；酪氨酸羟化酶（TH；NCBI基因ID：7054）；具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶1（例如，TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075）；酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体型11（PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781）；泛素缀合酶E2 I（UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329）；泛素C-末端水解酶L5（UCHL5；NCBI基因ID：51377）；泛素特异性肽酶7（USP7；NCBI基因ID：7874）；泛素样修饰剂活化酶1（UBA1；NCBI基因ID：7317）；UL16结合蛋白（例如，ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328）；含缬酪肽的蛋白质（VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415）；血管细胞粘附分子1（VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412）；血管内皮生长因子（例如，VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423）；波形蛋白（VIM；NCBI基因ID：7431）；维生素D受体（VDR；NCBI基因ID：7421）；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1（VTCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679）；V-set免疫调节受体（VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115）；WEE1 G2检查点激酶（WEE1；NCBI基因ID：7465）；WRN RecQ样解旋酶（WRN；RECQ3；NCBI基因ID：7486）；WT1转录因子（WT1；NCBI基因ID：7490）；含WW结构域的转录调节因子1（WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937）；X-C基序趋化因子配体1（XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375）；X-C基序趋化因子受体1（XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829）；Yes1相关转录调节因子（YAP1；NCBI基因ID：10413）；或ζ链相关蛋白激酶70（ZAP70；NCBI基因ID：7535）。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂包括，例如，靶向以下的药剂：5'-胞外核苷酸酶（NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907）；腺苷A2A受体（ADORA2A；NCBI基因ID：135）；腺苷A2B受体（ADORA2B；NCBI基因ID：136）；C-C基序趋化因子受体8（CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237）；细胞因子诱导型含SH2的蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；二酰基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606）；fms样酪氨酸激酶3（FLT3、CD135；NCBI基因ID：2322）；整联蛋白相关蛋白（IAP、CD47；NCBI基因ID：961）；白介素-2（IL2；NCBI基因ID：3558）；白介素2受体（IL2RA、IL2RB、IL2RG；NCBI基因ID：3559、3560、3561）；柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒（KRAS；NCBI基因ID：3845；包括突变体，诸如KRAS G12C或G12D）；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1）（也称为造血祖细胞激酶1（HPK1），NCBI基因ID：11184）；骨髓细胞白血病序列1细胞凋亡调节因子（（MCL1；NCBI基因ID：4170）；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ（PIK3CD；NCBI基因ID：5293）；程序性死亡配体1（PD-L1、CD274；NCBI基因ID：29126）；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；原癌基因c-KIT（KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；信号调节蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976）；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；在骨髓细胞上表达的触发受体1（TREM1；NCBI基因ID：54210）；在骨髓细胞上表达的触发受体2（TREM2；NCBI基因ID：54209）；肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；肿瘤坏死因子受体超家族成员4（TNFRSF4、CD134、OX40；NCBI基因ID：7293）；肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9、4-1BB、CD137；NCBI基因ID：3604）；肿瘤坏死因子受体超家族成员18（TNFRSF18、CD357、GITR；NCBI基因ID：8784）；WRN RecQ样解旋酶（WRN；NCBI基因ID：7486）；或锌指蛋白Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）。
例示性作用机制
免疫检查点调节剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂一起施用。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答（例如，在Xu等人, J ExpClin Cancer Res.(2018) 37:110）。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答（例如，在Davis等人, Semin Immunol.(2017) 31:64–75以及Chiossone等人, NatRev Immunol.(2018) 18(11):671-688）。调节性T-细胞（Treg）的抑制或Treg的耗尽可减轻它们对抗肿瘤免疫应答的阻抑，并且具有抗癌作用（例如，在Plitas和Rudensky,Annu.Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka和Sakaguchi, Eur.J. Immunol.(2019) 49:1140-1146中综述的）。
可与本文提供的化合物或其药学上可接受的盐结合的免疫检查点蛋白或受体的示例包括CD27（NCBI基因ID：939）、CD70（NCBI基因ID：970）；CD40（NCBI基因ID：958）、CD40LG（NCBI基因ID：959）；CD47（NCBI基因ID：961）、SIRPA（NCBI基因ID：140885）；CD48（SLAMF2；NCBI基因ID：962）、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2（TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259）、CD84（LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832）、CD96（NCBI基因ID：10225）、CD160（NCBI基因ID：11126）、MS4A1（CD20；NCBI基因ID：931）、CD244（SLAMF4；NCBI基因ID：51744）；CD276（B7H3；NCBI基因ID：80381）；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1（VTCN1、B7H4）；V-set免疫调节受体（VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115）；免疫球蛋白超家族成员11（IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404）；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1（NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383）；HERV-H LTR-相关2（HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148）；诱导型T细胞共刺激物（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；诱导型T细胞共刺激物配体（ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308）；TNF受体超家族成员4（TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293）；TNF超家族成员4（TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292）；TNFRSF8（CD30；NCBI基因ID：943）、TNFSF8（CD30L；NCBI基因ID：944）；TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797）、TNFRSF9（CD137；NCBI基因ID：3604）、TNFSF9（CD137L；NCBI基因ID：8744）；TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10（TRAIL；NCBI基因ID：8743）；TNFRSF14（HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764）、TNFSF14（HVEML；NCBI基因ID：8740）；CD272（B和T淋巴细胞相关（BTLA）；NCBI基因ID：151888）；TNFRSF17（BCMA、CD269；NCBI基因ID：608）、TNFSF13B（BAFF；NCBI基因ID：10673）；TNFRSF18（GITR；NCBI基因ID：8784）、TNFSF18（GITRL；NCBI基因ID：8995）；MHC I类多肽相关序列A（MICA；NCBI基因ID：100507436）；MHC I类多肽相关序列B（MICB；NCBI基因ID：4277）；CD274（CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126）；程序性细胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133）；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；CD80（B7-1；NCBI基因ID：941）、CD28（NCBI基因ID：940）；nectin细胞粘附分子2（NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819）；CD226（DNAM-1；NCBI基因ID：10666）；脊髓灰质炎病毒受体（PVR）细胞粘附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；含PVR相关免疫球蛋白结构域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4（TIMD4；TIM4；NCBI基因ID：91937）；甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868）；半乳凝集素9（LGALS9；NCBI基因ID：3965）；淋巴细胞活化3（LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902）；信号传导淋巴细胞活化分子家族成员1（SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504）；淋巴细胞抗原9（LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063）；SLAM家族成员6（SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836）；SLAM家族成员7（SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823）；UL16结合蛋白1（ULBP1；NCBI基因ID：80329）；UL16结合蛋白2（ULBP2；NCBI基因ID：80328）；UL16结合蛋白3（ULBP3；NCBI基因ID：79465）；视黄酸早期转录物1E（RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250）；视黄酸早期转录物1G（RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091）；视黄酸早期转录物1L（RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1（KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如利瑞鲁单抗（IPH-2102、IPH-4102））；杀伤细胞凝集素样受体C1（KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821）；杀伤细胞凝集素样受体K1（KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914）；杀伤细胞凝集素样受体C2（KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822）；杀伤细胞凝集素样受体C3（KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823）；杀伤细胞凝集素样受体C4（KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个Ig结构域和长胞质尾1（KIR2DL1；NCBI基因ID：3802）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个Ig结构域和长胞质尾2（KIR2DL2；NCBI基因ID：3803）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个Ig结构域和长胞质尾3（KIR2DL3；NCBI基因ID：3804）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1（KIR3DL1）；杀伤细胞凝集素样受体D1（KLRD1；NCBI基因ID：3824）；杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219）；唾液酸结合Ig样凝集素7（SIGLEC7；NCBI基因ID：27036）；以及唾液酸结合Ig样凝集素9（SIGLEC9；NCBI基因ID：27180）。
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂一起施用。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括CD274（CD274、PDL1、PD-L1）；程序性细胞死亡1配体2（PDCD1LG2、PD-L2、CD273）；程序性细胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1）；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4、CD152）；CD276（B7H3）；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1（VTCN1、B7H4）；V-set免疫调节受体（VSIR、B7H5、VISTA）；免疫球蛋白超家族成员11（IGSF11、VSIG3）；TNFRSF14（HVEM、CD270）、TNFSF14（HVEML）；CD272（B和T淋巴细胞相关（BTLA））；含PVR相关免疫球蛋白结构域（PVRIG、CD112R）；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）；淋巴细胞活化3（LAG3、CD223）；甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2、TIMD3、TIM3）；半乳凝集素9（LGALS9）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1（KIR、CD158E1）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1（KIR2DL1）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2（KIR2DL2）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3（KIR2DL3）；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1（KIR3DL1）。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂一起施用。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物（ICOS、CD278）；诱导型T细胞共刺激物配体（ICOSLG、B7H2）；TNF受体超家族成员4（TNFRSF4、OX40）；TNF超家族成员4（TNFSF4、OX40L）；TNFRSF9（CD137）、TNFSF9（CD137L）；TNFRSF18（GITR）、TNFSF18（GITRL）；CD80（B7-1）、CD28；nectin细胞粘附分子2（NECTIN2、CD112）；CD226（DNAM-1）；CD244（2B4、SLAMF4）、脊髓灰质炎病毒受体（PVR）细胞粘附分子（PVR、CD155）。参见例如Xu等人, J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110。
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂一起施用。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1（KIR、CD158E1）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1（KIR2DL1）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2（KIR2DL2）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3（KIR2DL3）；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1（KIR3DL1）；杀伤细胞凝集素样受体C1（KLRC1、NKG2A、CD159A）；杀伤细胞凝集素样受体D1（KLRD1、CD94）；杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1）；唾液酸结合Ig样凝集素7（SIGLEC7）；以及唾液酸结合Ig样凝集素9（SIGLEC9）。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂一起施用。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括CD16、CD226（DNAM-1）；CD244（2B4、SLAMF4）；杀伤细胞凝集素样受体K1（KLRK1、NKG2D、CD314）；SLAM家族成员7（SLAMF7）。参见例如Davis等人, Semin Immunol.(2017) 31:64–75；Fang等人, Semin Immunol.(2017) 31:37-54；和Chiossone等人, Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包含PD-L1（CD274）、PD-1（PDCD1）、CTLA4或TIGIT的蛋白质（例如，抗体或其片段或抗体模拟物）抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包含PD-L1（CD274）、PD-1（PDCD1）、CTLA4或TIGIT的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包含LAG3的蛋白质（例如，抗体或其片段或抗体模拟物）抑制剂。
可共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、泽弗利单抗（AGEN1884）、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002（伊匹单抗生物类似物）、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、HBM-4003、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特异性抑制剂FPT-155（CTLA4/PD-L1/CD28）、PF-06936308（PD-1/CTLA4）、MGD-019（PD-1/CTLA4）、KN-046（PD-1/CTLA4）、MEDI-5752（CTLA4/PD-1）、XmAb-20717（PD-1/CTLA4）和AK-104（CTLA4/PD-1）。
可共同施用的PD-L1（CD274）或PD-1（PDCD1）的抑制剂的示例包括帕博利珠单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680（AMP-514）、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、柯希利单抗（CK-301）、萨善利单抗（PF-06801591）、替雷利珠单抗（BGB-A317）、GLS-010（WBP-3055）、AK-103（HX-008）、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利单抗（MGA-012）、BI-754091、巴替利单抗（AGEN-2034）、AMG-404、特瑞普利单抗（JS-001）、西曲利单抗（JNJ-63723283）、杰诺单抗（CBT-501）、LZM-009、帕洛利单抗（BCD-100）、洛达利单抗（LY-3300054）、SHR-1201、卡瑞利珠单抗（SHR-1210）、Sym-021、布迪加利单抗（ABBV-181）、PD1-PIK、BAT-1306、阿维鲁单抗（MSB0010718C）、CX-072、CBT-502、多塔利单抗（TSR-042）、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001（WBP-3155、恩沃利单抗（KN-035）、信迪利单抗（IBI-308）、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015（IMC-001）、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、赛帕利单抗（AB122）、斯巴达珠单抗（PDR-001），和WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882或WO2018195321中公开的化合物，以及多特异性抑制剂FPT-155（CTLA4/PD-L1/CD28）、PF-06936308（PD-1/CTLA4）、MGD-013（PD-1/LAG-3）、FS-118（LAG-3/PD-L1）、RO-7247669（PD-1/LAG-3）、MGD-019（PD-1/CTLA4）、KN-046（PD-1/CTLA4）、MEDI-5752（CTLA4/PD-1）、RO-7121661（PD-1/TIM-3）、RG7769（PD-1/TIM-3）、TAK-252（PD-1/OX40L）、XmAb-20717（PD-1/CTLA4）、AK-104（CTLA4/PD-1）、FS-118（LAG-3/PD-L1）、FPT-155（CTLA4/PD-L1/CD28）、GEN-1046（PD-L1/4-1BB）、bintrafusp α（M7824；PD-L1/TGFβ-EC结构域）、CA-170（PD-L1/VISTA）、CDX-527（CD27/PD-L1）、LY-3415244（TIM3/PDL1）和INBRX-105（4-1BB/PDL1）。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是小分子抑制剂，诸如CA-170、GS-4224、GS-4416和拉泽替尼（GNS-1480；PD-L1/EGFR）。
可共同施用的TIGIT抑制剂的示例包括替瑞利尤单抗（RG-6058）、维博利单抗、度纳利单抗（AB154）、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902或艾替利单抗。
可共同施用的LAG3抑制剂的示例包括但不限于埃拉利单抗（LAG525）。
抑制调节性T细胞（Treg）活性或Treg耗尽可减轻它们对抗肿瘤免疫应答的抑制，并具有抗癌作用。参见，例如Plitas和Rudensky, Annu.Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka和Sakaguchi, Eur.J. Immunol.(2019) 49:1140-1146。在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种Treg活性抑制剂或Treg耗尽剂一起施用。Treg抑制或耗尽可增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗剂中的作用。
在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种Treg抑制剂一起施用。在一些实施方案中，Treg抑制剂可抑制Treg迁移到肿瘤微环境中。在一些实施方案中，Treg抑制剂可降低Treg的免疫抑制功能。在一些实施方案中，Treg抑制剂可调节细胞表型并诱导促炎性细胞因子的产生。示例性Treg抑制剂包括但不限于CCR4（NCBI基因ID：1233）拮抗剂和Ikaros锌指蛋白的降解剂（例如，Ikaros（IKZF1；NCBI基因ID：10320）、Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）、Aiolos（IKZF3；NCBI基因ID：22806）和Eos（IKZF4；NCBI基因ID：64375）。
可共同施用的Helios降解剂的示例包括但不限于I-57（Novartis）以及WO2019038717、WO2020012334、WO20200117759和WO2021101919中公开的化合物。
在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种Treg耗尽剂一起施用。在一些实施方案中，Treg耗尽剂是抗体。在一些实施方案中，Treg耗尽抗体具有抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性。在一些实施方案中，Treg耗尽抗体被Fc工程化以具有增强的ADCC活性。在一些实施方案中，Treg耗尽抗体是抗体-药物缀合物（ADC）。Treg耗尽剂的例示性靶标包括但不限于CD25（IL2RA；NCBI基因ID：3559）、CTLA4（CD152；NCBI基因ID：1493）；GITR（TNFRSF18；NCBI基因ID：8784）；4-1BB（CD137；NCBI基因ID：3604）、OX-40（CD134；NCBI基因ID：7293）、LAG3（CD223；NCBI基因ID：3902）、TIGIT（NCBI基因ID：201633）、CCR4（NCBI基因ID：1233）和CCR8（NCBI基因ID：1237）。
在一些实施方案中，可共同施用的Treg抑制剂或Treg耗尽剂包括与选自由以下项组成的组的细胞表面受体选择性结合的抗体或其抗原结合片段：C-C基序趋化因子受体4（CCR4）、C-C基序趋化因子受体7（CCR7）、C-C基序趋化因子受体8（CCR8）、C-X-C基序趋化因子受体4（CXCR4；CD184）、TNFRSF4（OX40）、TNFRSF18（GITR、CD357）、TNFRSF9（4-1BB、CD137）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4、CD152）、程序性细胞死亡1（PDCD1、PD-1）、唾液酸化Lewis x（CD15s）、CD27、胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1（ENTPD1；CD39）、C型蛋白酪氨酸磷酸酶受体（PTPRC；CD45）、神经细胞粘附分子1（NCAM1；CD56）、选择素L（SELL；CD62L）、整联蛋白亚基αE（ITGAE；CD103）、白介素7受体（IL7R；CD127）、CD40配体（CD40LG；CD154）、叶酸受体α（FOLR1）、叶酸受体β（FOLR2）、含富亮氨酸重复蛋白32（LRRC32；GARP）、IKAROS家族锌指2（IKZF2；HELIOS）、诱导型T细胞共刺激物（ICOS；CD278）、淋巴细胞活化3（LAG3；CD223）、转化生长因子β1（TGFB1）、甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2；CD366；TIM3）、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、TNF受体超家族成员1B（CD120b；TNFR2）、IL2RA（CD25）或它们的组合。
可施用的Treg耗尽抗CCR8抗体的示例包括但不限于JTX-1811（GS-1811）（JounceTherapeutics, Gilead Sciences）、BMS-986340（Bristol Meyers Squibb）、S-531011（Shionogi）、FPA157（Five Prime Therapeutics）、SRF-114（Surface Oncology）、HBM1022（Harbor BioMed）、IO-1（Oncurious）以及WO2021163064、WO2020138489和WO2021152186中公开的抗体。
可施用的Treg耗尽抗CCR4抗体的示例包括莫格利珠单抗。
抑制、耗尽或重编程肿瘤微环境中的非刺激性骨髓细胞可增强抗癌免疫应答（参见例如，Binnewies等人，Nat. Med.(2018) 24(5): 541-550；WO2016049641）。耗尽或重编程非刺激性骨髓细胞的例示性靶标包括在骨髓细胞上表达的触发受体、TREM-1（CD354，NCBI基因ID：54210）和TREM-2（NCBI基因ID：54209）。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种骨髓细胞耗尽剂或重编程剂诸如抗TREM-1抗体（例如，PY159；WO2019032624中公开的抗体）或抗TREM-2抗体（例如，PY314；WO2019118513中公开的抗体）一起施用。
分化簇激动剂或活化剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与靶向分化簇（CD）标志物的药剂一起施用。可共同施用的示例性的靶向CD标志物的药剂包括但不限于A6、AD-IL24、奈拉替尼、妥卡替尼（ONT 380）、莫博替尼（mobocertinib）（TAK-788）、特伐替尼（tesevatinib）、曲妥珠单抗（HERCEPTIN®）、曲妥珠单抗生物类似物（HLX-02）、玛格妥昔单抗（margetuximab）、BAT-8001、培妥珠单抗（Perjeta）、培非司亭（pegfilgrastim）、RG6264、泽尼达妥单抗（zanidatamab）（ZW25）、cavatak、AIC-100、他拉福司（tagraxofusp）（SL-401）、HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗、达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、索拉非尼、甲磺酸乐伐替尼（lenvatinib mesylate）、卜欧尼基（ofranergene obadenovec）、苹果酸卡博替尼（cabozantinib malate）、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、苹果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、帕唑帕尼衍生物（pazopanibderivatives）、AGX-73、瑞巴替尼（rebastinib）、NMS-088、德立替尼盐酸盐（lucitanibhydrochloride）、米哚妥林、西地尼布（cediranib）、度维替尼、司曲替尼（sitravatinib）、替沃扎尼（tivozanib）、马赛替尼（masitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、二甲磺酸奥雷巴替尼（olverembatinib dimesylate）（HQP-1351）、卡博替尼、泊那替尼和L-苹果酸法米替尼（famitinib L-malate）、CX-2029（ABBV-2029）、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、asunercept（APG-101）、APO-010、和在以下文献中所公开的化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752、Cancer Discov.2019年1月9(1):8；和Gariepy J.等人106thAnnu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (5月9日至13日, San Diego, 2019, Abst71.5)。
在一些实施方案中，可共同施用的靶向CD标志物的药剂包括小分子抑制剂，诸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼（pemigatinib）（INCB-054828）、罗加替尼（rogaratinib）（BAY-1163877）、AZD4547、罗布替尼（roblitinib）（FGF-401）、奎扎替尼（quizartinib）二盐酸盐、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿伐替尼（avapritinib）（BLU-285）、瑞派替尼（ripretinib）（DCC-2618）、甲磺酸伊马替尼、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、替拉替尼、伏罗尼布（vorolanib）、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、莫替沙福肽（motixafortide）（BL-8040）、LY2510924、布利沙福（burixafor）（TG-0054）、X4P-002、马伏沙福（mavorixafor）（X4P-001-IO）、普乐沙福（plerixafor）、CTX-5861或REGN-5678（PSMA/CD28）。
在一些实施方案中，可共同施用的靶向CD标志物的药剂包括小分子激动剂，诸如白介素2受体亚基γ、艾曲泊帕、雷他莫德、聚ICLC（NSC-301463）、Riboxxon、Apoxxim、RIBOXXIM®、MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、依托奈明α（eftozanermin alfa）（ABBV-621）、E-6887、莫托莫德（motolimod）、瑞喹莫德、塞兰托莫德（selgantolimod）（GS-9688）、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、考托莫德（cobitolimod）、替索莫德（tilsotolimod）、利尼莫德（litenimod）、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫德（agatolimod）、DIMS-9054、DV-1079、来菲托莫德（lefitolimod）（MGN-1703）、CYT-003和PUL-042。
在一些实施方案中，可共同施用的靶向CD标志物的药剂包括抗体，诸如坦昔妥单抗（tafasitamab）（MOR208；MorphoSys AG）、伊奈利珠单抗（Inebilizumab）（MEDI-551）、奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）、IGN-002、利妥昔单抗生物类似物（PF-05280586）、伐立鲁单抗（varlilumab）（CDX-1127）、AFM-13（CD16/CD30）、AMG330、奥特妥珠单抗（otlertuzumab）（TRU-016）、伊沙妥昔单抗（isatuximab）、菲泽妥单抗（felzartamab）（MOR-202）、TAK-079、TAK573、达雷木单抗（daratumumab）（DARZALEX®）、TTX-030、塞鲁单抗（selicrelumab）（RG7876）、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利单抗（mitazalimab）（JNJ-64457107）、仑兹鲁单抗（lenziluma）、阿仑单抗（alemtuzuma）、依米妥珠单抗（emactuzumab）、AMG-820、FPA-008（卡比利珠单抗（cabiralizumab））、PRS-343（CD-137/Her2）、AFM-13（CD16/CD30）、贝兰他单抗莫福汀（belantamab mafodotin）（GSK-2857916）、AFM26（BCMA/CD16A）、欣洛奇芙普α（simlukafusp alfa）（RG7461）、乌瑞芦单抗（urelumab）、乌托鲁单抗（utomilumab）（PF-05082566）、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343（CD-137/HER2）、FAP-4-IBBL（4-1BB/FAP）、雷莫芦单抗、CDX-0158、CDX-0159和FSI-174、瑞拉利单抗（relatlimab）（ONO-4482）、LAG-525、MK-4280、弗安利单抗（fianlimab）（REGN-3767）、INCAGN2385、安沙利单抗（encelimab）（TSR-033）、atipotuzumab、BrevaRex（Mab-AR-20.5）、MEDI-9447（奥来鲁单抗（oleclumab））、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、利瑞鲁单抗（lirilumab）（IPH-2102）、拉可妥单抗（lacutamab）（IPH-4102）、莫那利珠单抗（monalizumab）、BAY-1834942、NEO-201（CEACAM 5/6）、碘(131I)艾妥单抗（apamistamab）（131I-BC8（lomab-B））、MEDI0562（tavolixizumab）、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、地舒单抗（denosumab）、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、派比奈单抗（pepinemab）（VX-15）、沃普利单抗（vopratelimab）（JTX-2011）、GSK3359609、考伯利单抗（cobolimab）（TSR-022）、MBG-453、INCAGN-2390、和在WO 2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所公开的化合物。
在一些实施方案中，可共同施用的靶向CD标志物的药剂包括细胞疗法，诸如CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T细胞、l iso-cel、利基迈仑赛（lisocabtagenemaraleucel）（JCAR-017）、阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）（KTE-C19，Yescarta®）、阿基仑赛（KTE-X19）、US7741465、US6319494、UCART-19、他贝仑赛（tabelecleucel）（EBV-CTL）、T替沙仑赛（tisagenlecleucel）-T（CTL019）、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的T细胞、CD19/4-1BBL装甲的CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T细胞疗法（B细胞急性淋巴细胞白血病，马来西亚国立大学（Universiti Kebangsaan Malaysia））、抗CD19 CAR T细胞疗法（急性淋巴细胞白血病/非霍奇金淋巴瘤，德国海德堡大学附属医院（UniversityHospital Heidelberg））、抗CD19 CAR T细胞疗法（沉默的IL-6表达，癌症，上海优卡迪生物医药科技有限公司（Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology））、MB-CART2019.1（CD19/CD20）、GC-197（CD19/CD7）、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T细胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR（CD19/APRIL）、ICG-134、ICG-132（CD19/CD20）、CTA-101、WZTL-002、双重抗CD19/抗CD20 CAR T细胞（慢性淋巴细胞白血病/B细胞淋巴瘤）、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012（CD19/APRIL）、GC-022（CD19/CD22）、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替沙仑赛-T、CART-19、替沙仑赛（CTL-019））、抗CD20 CAR T细胞疗法（非霍奇金淋巴瘤）、MB-CART2019.1（CD19/CD20）、WZTL-002双重抗CD19/抗CD20 CAR-T细胞、ICG-132（CD19/CD20）、ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、双重抗BCMA/抗CD38 CAR T细胞疗法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1敲除T细胞疗法（食管癌/NSCLC）、ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053、PD-1敲除T细胞疗法（食管癌/NSCLC）、AUTO-2、抗BCMA CAR T细胞疗法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38 CART细胞疗法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1 cCAR、CYAD-01（NKG2D配体调节剂）、KD-045、PD-L1 t-haNK、BCMA-CS1 cCAR、MEDI5083、抗CD276 CART和在WO2012079000或WO2017049166中所公开的疗法。
分化簇47（CD47）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与CD47（IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961）的抑制剂一起施用。CD47抑制剂的示例包括抗CD47 mAb（Vx-1004）、抗人CD47 mAb（CNTO-7108）、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体或CD47阻断剂、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX148、SG-404、SRF-231和TTI-621。附加示例性抗CD47抗体包括CC-90002、莫洛利单抗（magrolimab）（Hu5F9-G4）、AO-176（Vx-1004）、莱他普利单抗（IBI-188）（letaplimab）、来佐利单抗（lemzoparlimab）（TJC-4）、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622、或在WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188和WO2020009725中所公开的化合物。在一些实施方案中，CD47抑制剂是RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M或SIRPa‐Fc‐CD40L（SL-172154）。在一些实施方案中，CD47抑制剂是莫洛利单抗。
在一些实施方案中，CD47抑制剂是靶向CD47的双特异性抗体，诸如IBI-322（CD47/PD-L1）、IMM-0306（CD47/CD20）、TJ-L1C4（CD47/PD-L1）、HX-009（CD47/PD-1）、PMC-122（CD47/PD-L1）、PT-217,（CD47/DLL3）、IMM-26011（CD47/FLT3）、IMM-0207（CD47/VEGF）、IMM-2902（CD47/HER2）、BH29xx（CD47/PD-L1）、IMM-03（CD47/CD20）、IMM-2502（CD47/PD-L1）、HMBD-004B（CD47/BCMA）、HMBD-004A（CD47/CD33）、TG-1801（NI-1701）或NI-1801。
SIRPα靶向剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与SIRPα靶向剂（NCBI基因ID：140885；UniProt P78324）一起施用。可共同施用的SIRPα靶向剂的示例包括SIRPα抑制剂（诸如AL-008、RRx-001和CTX-5861）和抗SIRPα抗体（诸如FSI-189（GS-0189）、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、Q-1801（SIRPα/PD-L1））。使用的附加SIRPα靶向剂例如在以下文献中描述：WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170和WO2020068752。
FLT3R激动剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与FLT3R激动剂一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与FLT3配体一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与FLT3L-Fc融合蛋白一起施用，例如，如WO2020263830中所述。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与GS-3583或CDX-301一起施用。在一些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与GS-3583一起施用。
TNF受体超家族（TNFRSF）成员激动剂或活化剂
在一些实施方案中，将本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种TNF受体超家族（TNFRSF）成员的激动剂一起施用，该激动剂例如以下项中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS，NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27，NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30，NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK，NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266，NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267，NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268，NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269，NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357，NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6，NCBI基因ID：27242）和TNFRSF25（DR3，NCBI基因ID：8718）。
可共同施用的示例抗TNFRSF4（OX40）抗体包括MEDI6469、MEDI6383、他沃立珠单抗（MEDI0562）、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
可共同施用的示例抗TNFRSF5（CD40）抗体包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7（CD27）抗体伐立鲁单抗（CDX-1127）。
可共同施用的示例抗TNFRSF9（4-1BB、CD137）抗体包括乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN-2373和ADG-106。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF17（BCMA）抗体GSK-2857916。
可共同施用的示例抗TNFRSF18（GITR）抗体包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4（OX40）和TNFRSF18（GITR）的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
可共同施用的靶向TNFRSF家族成员的双特异性抗体包括PRS-343（CD-137/HER2）、AFM26（BCMA/CD16A）、AFM-13（CD16/CD30）、奧尼妥单抗（odronextamab）（REGN-1979；CD20/CD3）、AMG-420（BCMA/CD3）、INHIBRX-105（4-1BB/PDL1）、FAP-4-IBBL（4-1BB/FAP）、普拉莫单抗（plamotamab）（XmAb-13676；CD3/CD20）、RG-7828（CD20/CD3）、CC-93269（CD3/BCMA）、REGN-5458（CD3/BCMA）和IMM-0306（CD47/CD20）。
TGFβ拮抗剂
在一些实施方案中，将本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与TGFβ拮抗剂一起施用。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是TGFβ-特异性抗体。可使用本领域技术人员已知的方法（诸如PCT国际申请公布WO 2018/129329号和美国专利9,518,112号中描述的那些）来制备和表征TGFβ-特异性抗体。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂与TGFβ潜在相关肽（LAP）（例如TGFβ1-LAP）结合。可使用本领域技术人员已知的方法（诸如美国专利8,198,412号或美国专利10,017,567号中描述的那些）来制备和表征TGFβ1-LAP特异性抗体。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂以环境依赖性方式（例如与TGFβ在特定组织或器官中的表现无关）与TGFβ（例如TGFβ1）结合。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂以环境依赖性方式与TGFβ（例如TGFβ1）结合。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂阻断位于细胞外基质（例如肝脏的结缔组织）中的潜在TGFβ（例如潜在TGFβ1）的活化。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂阻断位于胸腺、淋巴结或肿瘤微环境（例如患有肝癌的患者）中的潜在TGFβ（例如潜在TGFβ1）的活化。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂通过潜在TGFβ结合蛋白（LTBP）来阻断潜在TGFβ（例如潜在TGFβ1）的活化。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂通过糖蛋白-A重复主要蛋白（GARP）来阻断潜在TGFβ（例如潜在TGFβ1）的活化，例如美国专利10,000,572号中所描述的。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是ARGX-115。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是SK-181。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是与LAP-TGFβ复合物特异性结合的抗潜在相关肽（LAP）抗体。在一些实施方案中，抗LAP抗体与例如肝脏中结缔组织的细胞外基质（ECM）中的LAP-TGFβ复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗LAP抗体在某些免疫抑制细胞类型诸如调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞或髓源性抑制细胞（例如在肿瘤微环境中）的表面上与LAP-TGFβ复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗LAP抗体是TLS-01抗体。在一些实施方案中，抗LAP抗体在任何环境中与LAP-TGFβ复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗LAP抗体是TLS-02抗体。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂包括TGFβ受体。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是TGFβ受体-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是包含TGFβ受体的抗体。例如在PCT国际公开WO 2019/113123 A1号和WO 2019/113464 A1号中已经描述了包含可与本文提供的组合物和方法结合使用的TGFβ受体的TGFβ拮抗剂。
双特异性T细胞衔接物
在一些实施方案中，将本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与双特异性T衔接物（例如，不具有Fc）或抗CD3双特异性抗体（例如，具有Fc）一起施用。可共同施用的例示性抗CD3双特异性抗体或BiTE包括度妥昔珠单抗（duvortuxizumab）（JNJ-64052781；CD19/CD3）、AMG-211（CEA/CD3）、AMG-160（PSMA/CD3）、RG7802（CEA/CD3）、ERY-974（CD3/GPC3）、PF-06671008（钙粘蛋白/CD3）、APVO436（CD123/CD3）、氟替珠单抗（flotetuzumab）（CD123/CD3）、奥尼妥单抗（odronextamab）（REGN-1979；CD20/CD3）、MCLA-117（CD3/CLEC12A）、JNJ-0819（heme/CD3）、JNJ-7564（CD3/heme）、AMG-757（DLL3-CD3）、AMG-330（CD33/CD3）、AMG-420（BCMA/CD3）、AMG-427（FLT3/CD3）、AMG-562（CD19/CD3）、AMG-596（EGFRvIII/CD3）、AMG-673（CD33/CD3）、AMG-701（BCMA/CD3）、AMG-757（DLL3/CD3）、AMG-211（CEA/CD3）、贝林妥欧单抗（blinatumomab）（CD19/CD3）、huGD2-BsAb（CD3/GD2）、ERY974（GPC3/CD3）、GEMoab（CD3/PSCA）、RG6026（CD20/CD3）、RG6194（HER2/CD3）、PF-06863135（BCMA/CD3）、SAR440234（CD3/CDw123）、JNJ-9383（MGD-015）、AMG-424（CD38/CD3）、泰妥单抗（tidutamab）（XmAb-18087（SSTR2/CD3））、JNJ-63709178（CD123/CD3）、MGD-007（CD3/gpA33）、MGD-009（CD3/B7H3）、IMCgp100（CD3/gp100）、XmAb-14045（CD123/CD3）、XmAb-13676（CD3/CD20）泰妥单抗（XmAb-18087；SSTR2/CD3）、卡妥索单抗（catumaxomab）（CD3/EpCAM）、REGN-4018（MUC16/CD3）、莫妥珠单抗（mosunetuzumab）（RG-7828；CD20/CD3）、CC-93269（CD3/BCMA）、REGN-5458（CD3/BCMA）、GRB-1302（CD3/Erbb2）、GRB-1342（CD38/CD3）、GEM-333（CD3/CD33）。视情况而定，抗CD3结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可共同施用的例示性双特异性T细胞衔接物靶向CD3和如本文所述的肿瘤相关抗原，包括例如CD19（例如，博纳吐单抗）；CD33（例如，AMG330）；CEA（例如，MEDI-565）；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）（Gohil等人, Oncoimmunology.(2017) 5月17日；6(7):e1326437）；PD-L1（Horn等人, Oncotarget.2017年8月3日; 8(35):57964-57980）；以及EGFRvIII（Yang等人, Cancer Lett.2017年9月10日; 403:224-230）。
双特异性和三特异性自然杀伤（NK）细胞衔接物
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与双特异性NK细胞衔接物（BiKE）或三特异性NK细胞衔接物（TriKE）（例如，不具有Fc）或者抗以下项的双特异性抗体（例如，具有Fc）一起施用：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F）、天然细胞毒性受体（NKp30、NKp44和NKp46）、杀伤细胞C型凝集素样受体（NKp65、NKp80）、Fc受体FcγR（其介导抗体依赖性细胞毒性）、SLAM家族受体（例如，2B4、SLAM6和SLAM7）、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）（KIR-2DS和KIR-3DS）、DNAM-1和CD137（41BB）。可共同施用的例示性抗CD16双特异性抗体、BiKE或TriKE包括AFM26（BCMA/CD16A）和AFM-13（CD16/CD30）。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神经节苷脂GD2、HER2/neu、HLA II类和FOLR1。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人, Methods Mol Biol.(2016) 1441:333–346；Fang等人, Semin Immunol.(2017) 31:37-54。
MCL1细胞凋亡调节因子，BCL2家族成员（MCL1）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：MCL1细胞凋亡调节因子BCL2家族成员（MCL1，TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制剂的示例包括tapotoclax（AMG-176）、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、PRT-1419、GS-9716以及WO2018183418、WO2016033486和WO2017147410中所述的那些。
SHP2抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型（PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781）的抑制剂一起施用。SHP2抑制剂的示例包括TNO155（SHP-099）、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630以及WO2018172984和WO2017211303中所述的那些。
造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂和降解剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与丝裂原活化蛋白激酶激酶1（MAP4K1，HPK1；NCBI基因ID：11184）的抑制剂一起施用。造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂的示例包括但不限于WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018049152、WO2020092528、WO2016205942、WO2016090300、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152和WO2016090300中所述的那些。
细胞凋亡信号调节激酶（ASK）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与ASK抑制剂，例如，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5（MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217）一起施用。ASK1抑制剂的示例包括WO2011008709（GileadSciences）和WO 2013112741（Gilead Sciences）中所述的那些。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。BTK抑制剂的示例包括(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼（acalabrutinib）（ACP-196）、泽布替尼（zanubrutinib）（BGB-3111）、CB988、HM71224、依鲁替尼（ibrutinib）、M-2951（依武布替尼（evobrutinib））、M7583、替拉鲁替尼（tirabrutinib）（ONO-4059）、PRN-1008、司培替尼（spebrutinib）（CC-292）、TAK-020、维卡布替尼（vecabrutinib）、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、PCI-32765和TAS-5315。
细胞周期素依赖性激酶（CDK）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：细胞周期素依赖性激酶1（CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983）；细胞周期素依赖性激酶2（CDK2、CDKN2；p33（CDK2）；NCBI基因ID：1017）；细胞周期素依赖性激酶3（CDK3；NCBI基因ID：1018）；细胞周期素依赖性激酶4（CDK4，CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019）；细胞周期素依赖性激酶6（CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021）；细胞周期素依赖性激酶7（CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022）或细胞周期素依赖性激酶9（CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025）。CDK 1、2、3、4、6、7和/或9的抑制剂包括阿贝西利（abemaciclib）、阿沃西地（alvocidib）（HMR-1275，夫拉平度（flavopiridol））、AT-7519、迪那西利（dinaciclib）、爱博新（ibrance）、FLX-925、LEE001、帕博西利（palbociclib）、萨姆西利（samuraciclib）、瑞博西利（ribociclib）、利戈替布（rigosertib）、selinexor、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米尔西利（milciclib）、曲拉西利（trilaciclib）、辛莫罗塞替布（simurosertib）水合物（TAK931）和TG-02。
盘状结构域受体（DDR）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：盘状结构域受体酪氨酸激酶1（DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780）；以及/或者盘状结构域受体酪氨酸激酶2（DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921）。DDR抑制剂的示例包括达沙替尼（dasatinib）以及WO2014/047624（GileadSciences）、US 2009-0142345（Takeda Pharmaceutical）、US 2011-0287011（OncomedPharmaceuticals）、WO 2013/027802（Chugai Pharmaceutical）和WO2013/034933（Imperial Innovations）中所公开的那些。
靶向E3连接酶配体缀合物
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与靶向E3连接酶配体缀合物一起施用。此类缀合物具有靶蛋白结合部分和E3连接酶结合部分（例如，细胞凋亡蛋白的抑制剂（IAP）（例如，XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce和生存素）E3泛素连接酶结合部分、Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶（VHL）结合部分、cereblon E3泛素连接酶结合部分、小鼠双分钟2同源物（MDM2）E3泛素连接酶结合部分），并且可用于例如通过泛素途径促进或增加靶向蛋白的降解。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含：靶向或结合本文所述的蛋白质的靶向或结合部分，以及E3连接酶配体或结合部分。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含靶向或结合选自以下项的蛋白质的靶向或结合部分：Cbl原癌基因B（CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868）和低氧诱导因子1亚基α（HIF1A；NCBI基因ID：3091）。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含激酶抑制剂（例如，小分子激酶抑制剂，例如BTK和E3连接酶配体或结合部分的小分子激酶抑制剂）。参见例如WO2018098280。在一些实施方案中，靶向E3连接酶配体缀合物包含：靶向或结合白介素-1（IL-1）受体相关激酶-4（IRAK-4）；迅速加速性纤维肉瘤（RAF，诸如c-RAF、A-RAF和/或B-RAF）、c-Met/p38或BRD蛋白的结合部分；以及E3连接酶配体或结合部分。参见例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可共同施用的附加靶向E3连接酶配体缀合物例如在WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208和WO2018144649中有描述。
组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：组蛋白脱乙酰酶，例如为组蛋白脱乙酰酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制剂的示例包括艾贝司他（abexinostat）、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他（belinostat）、CKD-581、CS-055（HBI-8000）、CUDC-907（非美诺司他（fimepinostat））、恩替司他（entinostat）、吉维司他（givinostat）、莫西司他（mocetinostat）、帕比司他（panobinostat）、普瑞司他（pracinostat）、奎西诺司他（quisinostat）（JNJ-26481585）、瑞米司他、利可林司他（ricolinostat）、SHP-141、丙戊酸（VAL-001）、伏立诺他、替莫司汀（tinostamustine）、瑞美司他（remetinostat）和恩替司他（entinostat）。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与吲哚胺2,3-加双氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）的抑制剂一起施用。IDO1抑制剂的示例包括BLV-0801、艾卡哚司他（epacadostat）、林罗司他（linrodostat）（F-001287、BMS-986205）、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德（indoximod）、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物（SN-35837）、瑞米司他（resminostat）、SBLK-200802和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455和LY-3381916。
Janus激酶（JAK）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：Janus激酶1（JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716）；Janus激酶2（JAK2、JTK10；THCYT3；NCBI基因ID：3717）；以及/或者Janus激酶3（JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718）。JAK抑制剂的示例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼（baricitinib）、BMS-911543、菲卓替尼（fedratinib）、非戈替尼（filgotinib）（GLPG0634）、甘地替尼（gandotinib）（LY2784544）、INCB039110（伊他替尼（itacitinib））、来他替尼（lestaurtinib）、莫米替尼（momelotinib）（CYT0387）、马来酸伊格替尼（NS-018）、帕克替尼（pacritinib）（SB1518）、培非替尼（peficitinib）（ASP015K）、鲁索替尼（ruxolitinib）、托法替尼（tofacitinib）（以前称为枸橼酸托法替尼（tasocitinib））、INCB052793和XL019。
赖氨酰氧化酶样蛋白（LOXL）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：LOXL蛋白，例如LOXL1（NCBI基因ID：4016）、LOXL2（NCBI基因ID：4017）、LOXL3（NCBI基因ID：84695）、LOXL4（NCBI基因ID：84171）和/或LOX（NCBI基因ID：4015）。LOXL2抑制剂的示例包括WO 2009017833（Arresto Biosciences）、WO 2009035791（Arresto Biosciences）和WO 2011097513（Gilead Biologics）中所述的抗体。
基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与基质金属蛋白酶（MMP）的抑制剂，例如以下项的抑制剂一起施用：MMP1（NCBI基因ID：4312）、MMP2（NCBI基因ID：4313）、MMP3（NCBI基因ID：4314）、MMP7（NCBI基因ID：4316）、MMP8（NCBI基因ID：4317）、MMP9（NCBI基因ID：4318）、MMP10（NCBI基因ID：4319）、MMP11（NCBI基因ID：4320）、MMP12（NCBI基因ID：4321）、MMP13（NCBI基因ID：4322）、MMP14（NCBI基因ID：4323）、MMP15（NCBI基因ID：4324）、MMP16（NCBI基因ID：4325）、MMP17（NCBI基因ID：4326）、MMP19（NCBI基因ID：4327）、MMP20（NCBI基因ID：9313）、MMP21（NCBI基因ID：118856）、MMP24（NCBI基因ID：10893）、MMP25（NCBI基因ID：64386）、MMP26（NCBI基因ID：56547）、MMP27（NCBI基因ID：64066）和/或MMP28（NCBI基因ID：79148）。MMP9抑制剂的示例包括马立马司他（BB-2516）、西马司他（Ro 32-3555）、GS-5745（安德卡利昔单抗）以及WO2012027721（Gilead Biologics）中所述的那些。
RAS和RAS途径抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以下物质的抑制剂一起施用：KRAS原癌基因GTP酶（KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845）；NRAS原癌基因GTP酶（NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893）或HRAS原癌基因GTP酶（HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI Gene ID: 3265）。Ras抑制剂可在多核苷酸（例如，转录抑制剂）或多肽（例如，GTP酶抑制剂）水平上抑制Ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向Ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制EGFR、Ras、Raf（A-Raf、B-Raf、C-Raf）、MEK（MEK1、MEK2）、ERK、PI3K、AKT和mTOR中的一种或多种。可共同施用的例示性K-Ras抑制剂包括洛满舒膜（sotorasib）（AMG-510）、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1（G12C）、阿达格拉西布（adagrasib）（MRTX-849）、ARS-1620（G12C）、SML-8-73-1（G12C）、化合物3144（G12D）、Kobe0065/2602（Ras GTP）、RT11、MRTX-849（G12C）和K-Ras（G12D）选择性抑制肽，包括KRpep-2和KRpep-2d。例示性KRAS mRNA抑制剂包括抗KRAS U1适配物、AZD-4785、siG12D-LODER™和siG12D外泌体。可共同施用的例示性MEK抑制剂包括比美替尼（binimetinib）、考比替尼（cobimetinib）、PD-0325901、匹马赛替尼（pimasertib）、RG-7304、司美替尼（selumetinib）、曲美替尼以及下文和本文所述的那些。可共同施用的例示性Raf二聚体抑制剂包括BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304和TAK-580。可共同施用的例示性ERK抑制剂包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼（ravoxertinib）和乌利替尼（ulixertinib）。可共同施用的例示性Ras GTP酶抑制剂包括利戈替布。可共同施用的说明性PI3K抑制剂包括艾德利西布（Zydelig®）、阿博利西布、布帕利西布、吡替西布（pictilisib）、伊纳沃利西布（inavolisib）（RG6114）、ASN-003。可共同施用的例示性AKT抑制剂包括卡帕塞替尼和GSK2141795。可共同施用的例示性PI3K/mTOR抑制剂包括达托利西布（dactolisib）、奥米利塞（omipalisib）、伏他利塞（voxtalisib）、吉达利塞（gedatolisib）、GSK2141795、GSK-2126458、依那利西布（RG6114）、沙帕色替（sapanisertib）、ME-344、西罗莫司（口服纳米无定形制剂，癌症）、外消旋酪氨酸（TYME-88（mTOR/细胞色素P450 3A4））、坦西莫司（TORISEL®，CCI-779）、CC-115、昂那色替（onatasertib）（CC-223）、SF-1126和PQR-309（比米利塞（bimiralisib））。在一些实施方案中，具有CDKN2A突变的Ras驱动的癌症（例如，NSCLC）可通过共同施用MEK抑制剂司美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如Zhou等人, Cancer Lett.2017年11月1日; 408:130-137。而且，K-RAS和突变体N-RAS可通过不可逆的ERBB1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如Booth等人, Cancer Biol Ther.2018年2月1日; 19(2):132-137。
丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与丝裂原活化蛋白激酶激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）的抑制剂一起施用。MEK抑制剂的示例包括安卓奎诺尔（antroquinonol）、比美替尼、考比替尼（GDC-0973，XL-518）、MT-144、司美替尼（AZD6244）、索拉非尼（sorafenib）、曲美替尼（GSK1120212）、优普色替（uprosertib）+曲美替尼、PD-0325901、匹马赛替尼、LTT462、AS703988、CC-90003和瑞法替尼（refametinib）。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与以物质的抑制剂一起施用：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290）；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β（PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291）；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ（PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494）；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ（PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293）。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是泛PI3K抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕利西布（BKM120）、BYL719（阿博利西布）、CH5132799、科潘利西布（BAY 80-6946）、杜韦利西布、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德利西布（Zydelig®）、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞格替尼、RP5090、RP6530、SRX3177、塔塞利西布、TG100115、TGR-1202（恩布拉西布（umbralisib））、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147（SAR245408）、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474，以及在WO2005113556（ICOS）、WO 2013/052699（Gilead Calistoga）、WO2013116562（Gilead Calistoga）、WO2014100765（GileadCalistoga）、WO2014100767（Gilead Calistoga）和WO2014201409（Gilead Sciences）中所述的化合物。
脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与脾相关酪氨酸激酶（SYK、p72-Syk，NCBI基因ID：6850）的抑制剂一起施用。SYK抑制剂的示例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼（cerdulatinib）（PRT-062607）、依托司替尼（entospletinib）、福他替尼（fostamatinib）（R788）、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、他马替尼（tamatinib）（R406）、古沙替尼（gusacitinib）（ASN-002），以及在US8450321（Gilead Connecticut）和US20150175616中所述的那些。
Toll样受体（TLR）激动剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与toll样受体（TLR）的激动剂一起施用，该激动剂例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）和/或TLR10（NCBI基因ID：81793）的激动剂。可共同施用的示例TLR7激动剂包括DS-0509、GS-9620（维沙莫特）、维沙莫特类似物、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特）、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、BDB-001、DSP-0509，以及US20100143301（Gilead Sciences）、US20110098248（Gilead Sciences）和US20090047249（Gilead Sciences）、US20140045849（Janssen）、US20140073642（Janssen）、WO2014056953（Janssen）、WO2014076221（Janssen）、WO2014128189（Janssen）、US20140350031（Janssen）、WO2014023813（Janssen）、US20080234251（Array Biopharma）、US20080306050（Array Biopharma）、US20100029585（Ventirx Pharma）、US20110092485（Ventirx Pharma）、US20110118235（Ventirx Pharma）、US20120082658（Ventirx Pharma）、US20120219615（Ventirx Pharma）、US20140066432（Ventirx Pharma）、US20140088085（Ventirx Pharma）、US20140275167（Novira Therapeutics）和US20130251673（NoviraTherapeutics）中所公开的化合物。可共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262。可共同施用的示例TLR8激动剂包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫（motolimod）、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849（Janssen）、US20140073642（Janssen）、WO2014/056953（Janssen）、WO2014/076221（Janssen）、WO2014/128189（Janssen）、US20140350031（Janssen）、WO2014/023813（Janssen）、US20080234251（Array Biopharma）、US20080306050（Array Biopharma）、US20100029585（Ventirx Pharma）、US20110092485（Ventirx Pharma）、US20110118235（Ventirx Pharma）、US20120082658（Ventirx Pharma）、US20120219615（Ventirx Pharma）、US20140066432（Ventirx Pharma）、US20140088085（Ventirx Pharma）、US20140275167（Novira Therapeutics）和US20130251673（Novira Therapeutics）中所公开的化合物。可共同施用的示例TLR9激动剂包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特（litenimod）、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特（agatolimod）、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特（leftolimod）（MGN-1703）、CYT-003、CYT-003-QbG10和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一起施用。TKI可靶向表皮生长因子受体（EGFR）以及成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的受体。TKI的示例包括但不限于阿法替尼、ARQ-087（德拉赞替尼）、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、E-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼（ASP-2215）、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391（Src）、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥希替尼（AZD-9291）、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼（HMPL-012）、舒尼替尼、L-苹果酸法米替尼（MAC-4）、替沃尼布、TH-4000和MEDI-575（抗PDGFR抗体）。示例性的靶向EGFR的药剂包括奈拉替尼、妥卡替尼（ONT-380）、特伐替尼、莫博替尼（TAK-788）、DZD-9008、伐利替尼、艾维替尼（abivertinib）（ACEA-0010）、EGF816（那扎替尼（nazartinib））、奥莫替尼（olmutinib）（BI-1482694）、奥希替尼（AZD-9291）、AMG-596（EGFRvIII/CD3）、利非尼布（lifirafenib）（BGB-283）、vectibix、拉泽替尼（lazertinib）（LECLAZA®）以及在以下文献中所公开的化合物：Booth等人, Cancer Biol Ther.2018年2月1日; 19(2):132-137。靶向EGFR的抗体包括但不限于莫妥昔单抗（modotuximab）、沙西妥昔单抗（cetuximab sarotalocan）（RM-1929）、瑟瑞妥单抗（seribantumab）、奈昔木单抗、迪妥昔珠单抗莫福汀（depatuxizumab mafodotin）（ABT-414）、托木妥昔单抗（tomuzotuximab）、迪妥昔珠单抗（depatuxizumab）（ABT-806）和西妥昔单抗。
化学治疗剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与化学治疗剂或抗肿瘤剂一起施用。
如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”（或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”）意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性（例如非肽性）化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺（CYTOXAN®）；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺（trimemylolomelamine）；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素（callystatin）；CC-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；艾榴塞洛素（eleutherobin）；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱（pancratistatin）；匍枝珊瑚醇（sarcodictyin）；海绵抑制素（spongistatin）；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素（例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素phiI1）、达尼霉素（包括达尼霉素A）、双膦酸盐（诸如氯膦酸盐）、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素（authramycin）、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星（carabicin）、卡尼米辛（carrninomycin）、嗜癌菌素（carzinophilin）、色霉素（chromomycin）、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代基-L-正亮氨酸、多柔比星（包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星）、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素（诸如丝裂霉素C）、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨格鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放疗剂，诸如镭-223；单端孢霉烯，尤其是T-2毒素、疣孢菌素（verracurin）A、杆孢菌素（roridin）A和蛇形菌素（anguidine）；紫杉烷类，诸如紫杉醇（TAXOL®）、白蛋白结合型紫杉醇（abraxane）、多西他赛（TAXOTERE®）、卡巴他赛、BIND-014、替司他赛；萨比扎布林（sabizabulin）（Veru-111）；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔（hestrabucil）；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸（elformthine）；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K（PSK）；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2''-三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星（gacytosine）；阿拉伯糖苷（“Ara-C”）；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨（GEMZAR®）；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷（VP-16）；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨（NAVELBINE®）；诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达（xeoloda）；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸（DFMO）；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；NUC-1031；FOLFOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂）；FOLFIRI（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）；FOLFOXIRI（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）、FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物（ADC）或靶向药物缀合物。
抗激素剂
“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。
抗雌激素和SERM的示例包括他莫昔芬（包括NOLVADEXTM）、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬（FARESTON®）。
芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨格鲁米特、醋酸甲地孕酮（MEGACE®）、依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑（RIVISOR®）、来曲唑（FEMARA®）和阿那曲唑（ARIMIDEX®）。
抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204、恩博萨莫（enobosarm）（GTX-024）、达洛鲁胺（darolutamide）和IONIS-AR-2.5Rx（反义）。
孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。附加孕酮靶向剂包括TRI-CYCLEN LO（炔诺酮+乙炔雌二醇）、诺孕酯+乙炔雌二醇（Tri-Cyclen）和左炔诺孕酮。
抗血管生成剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与抗血管生成剂一起施用。可共同施用的抗血管生成剂包括类视色素酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞格拉非尼、尼古帕尼、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶1的组织抑制剂、金属蛋白酶2的组织抑制剂、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂1、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇（纳布-紫杉醇）、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白（鲱精蛋白）、硫酸化甲壳质衍生物（由皇后蟹壳制备）、硫酸化多糖肽聚糖复合物（sp-pg）、星形孢菌素、基质代谢调节剂（包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-甲酸（LACA）、顺式羟脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸）、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶3抑制剂（ChIMP-3）、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、依泊霉素、烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗血纤维蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或“CCA”、沙利度胺、抗血管生成甾族化合物、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂诸如BB-94、S100A9抑制剂诸如他喹莫德。其他抗血管新生剂包括抗体、优选地针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。可共同施用的抗VEGFA抗体的示例包括贝伐单抗（bevacizumab）、伐努赛珠单抗（vanucizumab）、法瑞西单抗（faricimab）、迪帕西单抗（dilpacimab）（ABT-165；DLL4/VEGF）或那赛昔珠单抗（navicixizumab）（OMP-305B83；DLL4/VEGF）。
抗纤维化剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与抗纤维化剂一起施用。可共同施用的抗纤维化剂包括化合物诸如β氨基丙腈（BAPN），以及在US4965288中所公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和在US4997854中所公开的涉及抑制LOX以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，这些专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的US4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、以及US20040248871中进行了描述，这些专利以引用方式并入本文。
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。
其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺（特别是D-青霉胺）及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。
抗炎剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与抗炎剂一起施用。示例性抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-内过氧化物合酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-内过氧化物合酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、可溶性环氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326）。在一些实施方案中，抑制剂是双重抑制剂，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX的双重抑制剂。
可共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1（PTGS1，COX-1；NCBI基因ID：5742）的抑制剂的示例包括莫苯唑酸、GLY-230和TRK-700。
可共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2（PTGS2，COX-2；NCBI基因ID：5743）的抑制剂的示例包括双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、AP-101、塞来昔布、AXS-06、双氯芬酸钾、DRGT-46、AAT-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、NS-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可共同施用的双COX1/COX2抑制剂的示例包括HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、ATB-346、HP-5000。可共同施用的双COX-2/碳酸酐酶（CA）抑制剂的示例包括波马昔布和艾瑞昔布。
可共同施用的分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）的抑制剂的示例包括LY3023703、GRC 27864，以及WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987和WO2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制COX2/PGE2/STAT3轴，并且可共同施用二甲双胍。参见例如Tong等人, CancerLett.(2017) 389:23-32；和Liu等人, Oncotarget.(2016) 7(19):28235-46。
可共同施用的碳酸酐酶（例如，CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632）中的一种或多种）的抑制剂的示例包括乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可共同施用的双重COX-2/CA1/CA2抑制剂包括CG100649。
可共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）的抑制剂的示例包括甲氯芬那酸钠、齐留通（zileuton）。
可共同施用的可溶性环氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）的双抑制剂包括WO2015148954中所述的化合物。可共同施用的COX-2/SEH的双抑制剂包括WO2012082647中所述的化合物。可共同施用的SEH和脂肪酸酰胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）的双抑制剂包括WO2017160861中所述的化合物。
可共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、肿瘤进展位点2、TPL2；NCBI基因ID：1326）的抑制剂的示例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078，以及以下文献中所述的那些：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Teli等人, J EnzymeInhib Med Chem.(2012) 27(4):558-70；Gangwall等人, Curr Top Med Chem.(2013) 13(9):1015-35；Wu等人, Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila等人,Bioorg Med Chem.(2007) 15(19):6425-42；以及Hu等人, Bioorg Med Chem Lett.(2011)21(16):4758-61。
肿瘤氧合剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与促进或增加肿瘤氧合或再氧合、或者防止或减少肿瘤缺氧的药剂一起施用。可共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子-1α（HIF-1α）抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制剂，诸如贝伐珠单抗（bevasizumab）、IMC-3C5、GNR-011、塔尼单抗（tanibirumab）、LYN-00101、ABT-165；和/或氧载体蛋白（例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白（HNOX）），诸如WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171和WO2016149562中描述的OMX-302和HNOX蛋白。
免疫治疗剂
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫治疗剂一起施用。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体。可共同施用的示例性免疫治疗剂包括阿巴伏单抗（abagovomab）、AB308、ABP-980、阿德木单抗（adecatumumab）、阿夫土珠（afutuzumab）、阿仑单抗（alemtuzumab）、阿妥莫单抗（altumomab）、阿麦妥单抗（amatuximab）、安那莫单抗（anatumomab）、阿西莫单抗（arcitumomab）、阿替利珠单抗、巴威单抗（bavituximab）、贝妥莫单抗（bectumomab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、比瓦妥珠单抗（bivatuzumab）、博纳吐单抗（blinatumomab）、本妥昔单抗（brentuximab）、卡米丹鲁单抗（camidanlumab）、坎妥珠单抗（cantuzumab）、卡妥索单抗（catumaxomab）、CC49、西妥昔单抗（cetuximab）、西他土珠单抗（citatuzumab）、西妥木单抗（cixutumumab）、克利妥珠单抗（clivatuzumab）、可那木单抗（conatumumab）、达西珠单抗（dacetuzumab）、达洛珠单抗（dalotuzumab）、达雷木单抗（daratumumab）、地莫单抗（detumomab）、迪妥昔单抗（dinutuximab）、度纳利单抗（domvanalimab）、曲齐妥单抗（drozitumab）、度利戈妥单抗（duligotumab）、杜西格单抗（dusigitumab）、埃克莫昔单抗（ecromeximab）、埃罗妥珠单抗（elotuzumab）、依米妥单抗（emibetuzumab）、恩司昔单抗（ensituximab）、厄妥索单抗（ertumaxomab）、埃达珠单抗（etaracizumab）、法妥珠单抗（farletuzumab）、非拉妥珠单抗（ficlatuzumab）、芬妥木单抗（figitumumab）、弗兰妥他单抗（flanvotumab）、氟妥昔单抗（futuximab）、加尼单抗（ganitumab）、吉妥单抗（gemtuzumab）、吉妥昔单抗（girentuximab）、格伦巴单抗（glembatumumab）、替伊莫单抗（ibritumomab）、伊戈单抗（igovomab）、伊马曲单抗（imgatuzumab）、英达妥昔单抗（indatuximab）、奥英妥珠单抗（inotuzumab）、英妥木单抗（intetumumab）、伊匹单抗（YERVOY®、MDX-010、BMS-734016和MDX-101）、伊妥木单抗（iratumumab）、拉贝珠单抗（labetuzumab）、来沙木单抗（lexatumumab）、林妥珠单抗（lintuzumab）、洛尔妥珠单抗（lorvotuzumab）、卢卡木单抗（lucatumumab）、马帕木单抗（mapatumumab）、马妥珠单抗（matuzumab）、米拉妥珠（milatuzumab）、明瑞莫单抗（minretumomab）、米妥莫单抗（mitumomab）、莫格利珠单抗（mogamulizumab）、莫西妥单抗（moxetumomab）、那普妥莫单抗（naptumomab）、那呐妥单抗（narnatumab）、耐昔妥珠单抗（necitumumab）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、诺非妥莫单抗（nofetumomab）、OBI-833、奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）、奥卡妥珠单抗（ocaratuzumab）、奥法木单抗（ofatumumab）、奥拉单抗（olaratumab）、奥纳妥珠单抗（onartuzumab）、奥珀妥珠单抗（oportuzumab）、奥戈伏单抗（oregovomab）、帕尼单抗（panitumumab）、帕萨妥珠单抗（parsatuzumab）、假单康（pasudotox）、帕曲妥单抗（patritumab）、培妥莫单抗（pemtumomab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、平妥莫单抗（pintumomab）、普林木单抗（pritumumab）、雷克图玛单抗（racotumomab）、雷曲妥单抗（radretumab）、雷莫卢单抗（ramucirumab）（Cyramza®）、利妥木单抗（rilotumumab）、利妥昔单抗（rituximab）、罗妥木单抗（robatumumab）、萨马利珠单抗（samalizumab）、沙妥莫单抗（satumomab）、西罗珠单抗（sibrotuzumab）、司妥昔单抗（siltuximab）、索洛他单抗（solitomab）、辛妥珠单抗（simtuzumab）、塔卡珠单抗（tacatuzumab）、塔普妥单抗（taplitumomab）、特那妥单抗（tenatumomab）、替妥木单抗（teprotumumab）、替加妥珠单抗（tigatuzumab）、托西莫单抗（tositumomab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、土考妥珠单抗（tucotuzumab）、乌布妥昔单抗（ubilituximab）、维妥珠单抗（veltuzumab）、沃瑟妥珠单抗（vorsetuzumab）、伏妥莫单抗（votumumab）、扎芦木单抗（zalutumumab）、赛帕利单抗（zimberelimab）和3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化学治疗剂的组合是特别有效的。
可进一步对例示的治疗抗体进行标记，或将其与放射性同位素颗粒（诸如铟-111、钇-90（90Y-克利妥珠单抗）或碘-131）组合。
在一些实施方案中，可共同施用的免疫治疗剂是抗体-药物缀合物（ADC）。可共同施用的例示性ADC包括但不限于药物缀合的抗体、其片段或靶向上文和本文列出的蛋白质或抗原的抗体模拟物。可共同施用的示例性ADC包括吉妥单抗、本妥昔单抗、贝兰他单抗（belantamab）（例如贝兰他单抗莫福汀）、卡米丹鲁单抗（camidanlumab）（例如卡米丹鲁单抗特斯林）、曲妥珠单抗（例如曲妥珠单抗-德鲁替康；曲妥珠单抗-美坦新）、奥英妥珠单抗、格伦巴单抗、拉安土单抗（anetumab）、米妥昔单抗（mirvetuximab）（例如，索星米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine））、迪妥昔珠单抗（depatuxizumab）、维达西单抗（vadastuximab）、拉贝珠单抗、拉地妥珠单抗（ladiratuzumab）（例如，拉地妥珠单抗维多汀）、替朗妥昔单抗（loncastuximab）（例如，替朗妥昔单抗特斯林）、沙西妥珠单抗（例如，沙西妥珠单抗戈维替康（sacituzumab govitecan））、达托波坦单抗（例如，达托波坦单抗德鲁替康；DS-1062；Dato-DXd）、帕曲妥单抗（例如，帕曲妥单抗德鲁替康）、利法妥珠单抗、维因度单抗（indusatumab）、波拉妥珠单抗（polatuzumab）（例如，波拉妥珠单抗维多汀）、匹伐珠单抗（pinatuzumab）、克托西单抗（coltuximab）、尤匹菲妥单抗（upifitamab）（例如，瑞索尤匹菲妥单抗（upifitamab rilsodotin））、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、罗弗皮珠单抗（例如，罗弗皮珠单抗特斯林）、恩夫图单抗（enfortumab）（例如，恩夫图单抗维多汀）、替索托单抗（tisotumab）（例如，替索托单抗维多汀）、特赛妥单抗（tusamitamab）（例如，特赛妥单抗拉夫坦辛）、迪西妥单抗（disitamab）（例如，迪西妥单抗维多汀）、特立妥珠单抗维多汀（ABBV-399）、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN151、IMGN529、IMGN632、IMGN853、IMGC936、LOP628、PCA062、MDX-1203（BMS936561）、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、SYD985、DS-7300、XMT-1660、IMMU-130和IMMU-140。可共同施用的ADC例如在Lambert等人, Adv Ther (2017) 34:1015–1035以及de Goeij, CurrentOpinion in Immunology (2016) 40:14–23中描述。
可与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂（例如，抗癌剂或抗肿瘤剂）包括但不限于一甲基瑞奥西汀E（MMAE）、一甲基瑞奥西汀F（MMAF）、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物（例如，美坦新（mertansine）/恩坦新（emtansine）（DM1）、瑞维坦新（ravtansine）/索维坦新（soravtansine）（DM4））、蒽环类（例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星）、吡咯并苯二氮杂卓（PBD）DNA交联剂SC-DR002（D6.5）、倍癌霉素、微管抑制剂（MTI）（例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素）、吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）或其二聚体、倍癌霉素（A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065）以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。在一些实施方案中，与药物缀合的抗体缀合的治疗剂是拓扑异构酶I抑制剂（例如，喜树碱类似物，诸如伊立替康或其活性代谢物SN38）。在一些实施方案中，可与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的治疗剂（例如，抗癌或抗肿瘤剂）包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，缀合的免疫检查点抑制剂是CD274（PDL1、PD-L1）、程序性细胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1）或CTLA4的缀合小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的缀合小分子抑制剂选自由GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181组成的组。在一些实施方案中，CTLA4的缀合小分子抑制剂包括BPI-002。
在一些实施方案中，可共同施用的ADC包括靶向肿瘤相关钙信号转导子2（TROP-2；TACSTD2；EGP-1；NCBI基因ID：4070）的抗体。例示性抗TROP-2抗体包括但不限于TROP2-XPAT（Amunix）、BAT-8003（Bio-Thera Solutions）、TROP-2-IR700（Chiome Bioscience）、达托波坦单抗德鲁替康（Daiichi Sankyo，AstraZeneca）、GQ-1003（Genequantum Healthcare，Samsung BioLogics）、DAC-002（杭州多禧生物科技有限公司，上海君实生物医药科技股份有限公司）、沙西妥珠单抗戈维替康（Gilead Sciences）、E1-3s（Immunomedics/Gilead，IBCPharmaceuticals）、TROP2-TRACTr（Janux Therapeutics）、LIV-2008（LivTech/Zhangjiang，Yakult Honsha，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司）、LIV-2008b（LivTech/Chiome）、抗TROP-2a（Oncoxx）、抗TROP-2b（Oncoxx）、OXG-64（Oncoxx）、OXS-55（Oncoxx）、人源化抗Trop2-SN38抗体缀合物（上海诗健生物科技有限公司，TOT Biopharma）、抗Trop2抗体-CLB-SN-38缀合物（上海复旦张江生物医药股份有限公司）、SKB-264（四川科伦药业股份有限公司）、TROP2-Ab8（Abmart）、Trop2-IgG（南京医科大学（NMU））、90Y-DTPA-AF650（北京大学第一医院）、hRS7-CM（SynAffix）、89Zr-DFO-AF650（University of Wisconsin-Madison）、抗Trop2抗体（Mediterranea Theranostic，LegoChem Biosciences）、KD-065（南京凯地生物科技有限公司）以及WO2020016662（Abmart）、WO2020249063（Bio-TheraSolutions）、US20190048095（Bio-Thera Solutions）、WO2013077458（LivTech/Chiome）、EP20110783675（Chiome）、WO2015098099（Daiichi Sankyo）、WO2017002776（DaiichiSankyo）、WO2020130125（Daiichi Sankyo）、WO2020240467（Daiichi Sankyo）、US2021093730（Daiichi Sankyo）、US9850312（Daiichi Sankyo）、CN112321715（Biosion）、US2006193865（Immunomedics/Gilead）、WO2011068845（Immunomedics/Gilead）、US2016296633（Immunomedics/Gilead）、US2017021017（Immunomedics/Gilead）、US2017209594（Immunomedics/Gilead）、US2017274093（Immunomedics/Gilead）、US2018110772（Immunomedics/Gilead）、US2018185351（Immunomedics/Gilead）、US2018271992（Immunomedics/Gilead）、WO2018217227（Immunomedics/Gilead）、US2019248917（Immunomedics/Gilead）、CN111534585（Immunomedics/Gilead）、US2021093730（Immunomedics/Gilead）、US2021069343（Immunomedics/Gilead）、US8435539（Immunomedics/Gilead）、US8435529（Immunomedics/Gilead）、US9492566（Immunomedics/Gilead）、WO2003074566（Gilead）、WO2020257648（Gilead）、US2013039861（Gilead）、WO2014163684（Gilead）、US9427464（LivTech/Chiome）、US10501555（AbruzzoTheranostic/Oncoxx）、WO2018036428（四川科伦药业股份有限公司）、WO2013068946（Pfizer）、WO2007095749（Roche）和WO2020094670（SynAffix）中所述的那些。在一些实施方案中，抗Trop-2抗体选自hRS7、Trop-2-XPAT和BAT-8003。在一些实施方案中，抗Trop-2抗体是hRS7。在一些实施方案中，hRS7如美国专利号7,238,785、7,517,964和8,084,583中所公开，这些专利以引用方式并入本文。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物包含通过接头连接的抗Trop-2抗体和抗癌剂。在一些实施方案中，接头包括USPN 7,999,083中公开的接头。在一些实施方案中，接头是CL2A。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物的药物部分是化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂选自多柔比星（DOX）、表柔比星、吗啉代多柔比星（吗啉代-DOX）、氰基吗啉代-多柔比星（氰基吗啉代-DOX）、2-吡咯啉基-多柔比星（2-PDOX）、CPT、10-羟基喜树碱、SN-38、拓扑替康（topotecan）、勒托替康（lurtotecan）、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、安沙霉素和埃博霉素。在一些实施方案中，化学治疗部分是SN-38。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与沙西妥珠单抗戈维替康一起施用。
在一些实施方案中，可共同施用的ADC包括靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5；CD66a；NCBI基因ID：634）。在一些实施方案中，CEACAM5抗体是hMN-14（例如，如WO1996011013中所述）。在一些实施方案中，CEACAM5-ADC如WO2010093395中所述（抗CEACAM-5-CL2A-SN38）。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与CEACAM5-ADC IMMU-130一起施用。
在一些实施方案中，可共同施用的ADC包括靶向由人白细胞抗原复合物（HLA-DR）编码的MHC II类细胞表面受体的抗体。在一些实施方案中，HLA-DR抗体是hL243（例如，如WO2006094192中所述）。在一些实施方案中，HLA-DR-ADC如WO2010093395中所述（抗HLA-DR-CL2A-SN38）。在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与HLA-DR-ADC IMMU-140一起施用。
癌症基因疗法和细胞疗法
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与癌症基因疗法和细胞疗法一起施用。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，这些免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统（T细胞或自然杀伤细胞）以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。
细胞疗法
在一些实施方案中，将本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种细胞疗法一起施用。例示性细胞疗法包括但不限于共同施用自然杀伤（NK）细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞、巨噬细胞（MAC）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和/或树突细胞（DC）的群体中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如共同施用α/β TCR T细胞、γ/δ TCR T细胞、调节性T（Treg）细胞和/或TRuC™ T细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。
在一些实施方案中，细胞疗法需要共同施用包含嵌合抗原受体（CAR）的细胞。在此类疗法中，免疫效应细胞群经工程化以表达CAR，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。在T细胞疗法中，T细胞受体（TCR）经工程化以靶向在肿瘤细胞的表面上呈递的肿瘤衍生肽。
就CAR的结构而言，在一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号结构域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见FcRγ（FCERIG）、FcRβ（Fcε Rlb）、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10和DAP12。
在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：CD27、CD28、4-1BB（CD137）、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM（LIGHTR）、SLAMF7、NKp80（KLRFI）、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A（NCBI基因ID：909）、CD1B（NCBI基因ID：910）、CD1C（NCBI基因ID：911）、CD1D（NCBI基因ID：912）、CD1E（NCBI基因ID：913）、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2（CD18、LFA-1）、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1（CD226）、SLAMF4（CD244、2B4）、CD84、CD96（Tactile）、CEACAM1、CRTAM、Ly9（CD229）、CD160（BY55）、PSGL1、CD100（SEMA4D）、CD69、SLAMF6（NTB-A、Ly108）、SLAM（SLAMF1、CD150、IPO-3）、BLAME（SLAMF8）、SELPLG（CD162）、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。
在一些实施方案中，跨膜结构域包含选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS（CD278）、4-1BB（CD137）、GITR、CD40、BAFFR、HVEM（LIGHTR）、SLAMF7、NKp80（KLRF1）、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2（LFA-1、CD18）、ITGB7、TNFR2、DNAM1（CD226）、SLAMF4（CD244、2B4）、CD84、CD96（TACTILE）、CEACAM1、CRTAM、Ly9（CD229）、CD160（BY55）、PSGL1、CD100（SEMA4D）、SLAMF6（NTB-A、Ly108）、SLAM（SLAMF1、CD150、IPO-3）、BLAME（SLAMF8）、SELPLG（CD162）、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C。
在一些实施方案中，TCR或CAR抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂（例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物）结合肿瘤相关抗原（TAA）。在一些实施方案中，肿瘤相关抗原选自由以下项组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1（也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24）；C型凝集素样分子-1（CLL-1或CLECLI）；CD33；表皮生长因子受体变体III（EGFRvlll）；神经节苷脂G2（GD2）；神经节苷脂GD3（αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer）；神经节苷脂GM3（αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer）；TNF受体超家族成员17（TNFRSF17、BCMA）；Tn抗原（（Tn Ag）或（GaINAcu-Ser/Thr））；前列腺特异性膜抗原（PSMA）；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（RORI）；肿瘤相关糖蛋白72（TAG72）；CD38；CD44v6；癌胚抗原（CEA）；上皮细胞粘附分子（EPCAM）；B7H3（CD276）；KIT（CD117）；白介素-13受体亚基α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；间皮素；白介素11受体α（IL-11Ra）；前列腺干细胞抗原（PSCA）；蛋白酶丝氨酸21（Testisin或PRSS21）；血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）；Lewis（Y）抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）；阶段特异性胚胎抗原-4（SSEA-4）；CD20；δ样3（DLL3）；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶、ERBB2（Her2/neu）；细胞表面相关粘蛋白1（MUC1）；表皮生长因子受体（EGFR）；神经细胞粘附分子（NCAM）；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶（PAP）；突变的延伸因子2（ELF2M）；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α（FAP）；胰岛素样生长因子1受体（IGF-I受体）、碳酸酐酶IX（CAIX）；蛋白酶体（Prosome、Macropain）亚基β型9（LMP2）；糖蛋白100（gp100）；由裂点簇区（BCR）和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1（Abl）（bcr-abl）组成的癌基因融合蛋白；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2（EphA2）；岩藻糖基GM1；唾液酸化Lewis粘附分子（sLe）；转谷氨酰胺酶5（TGS5）；高分子量黑素瘤相关抗原（HMWMAA）；邻乙酰基-GD2神经节苷脂（OAcGD2）；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1（TEM1/CD248）；肿瘤内皮标志物7相关（TEM7R）；前列腺六跨膜上皮抗原I（STEAP1）；封闭蛋白6（CLDN6）；甲状腺刺激激素受体（TSHR）；G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRCSD）；染色体X开放阅读框61（CXORF61）；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶（ALK）；聚唾液酸；胎盘特异性1（PLAC1）；globoH糖神经酰胺的六糖部分（GloboH）；乳腺分化抗原（NY-BR-1）；尿母细胞蛋白（uroplakin）2（UPK2）；甲型肝炎病毒细胞受体1（HAVCR1）；肾上腺受体β3（ADRB3）；泛连接蛋白3（PANX3）；G蛋白偶联受体20（GPR20）；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9（LY6K）；嗅觉受体51E2（ORS IE2）；TCRγ交替阅读框蛋白（TARP）；Wilms肿瘤蛋白（WT1）；癌症/睾丸抗原1（NY-ESO-1）；癌症/睾丸抗原2（LAGE-la）；黑素瘤相关抗原1（MAGE-A1）；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6（ETV6-AML）；精子蛋白17（SPA17）；X抗原家族成员1A（XAGE1）；促血管生成素结合细胞表面受体2（Tie 2）；黑素瘤癌睾丸抗原-1（MADCT-1）；黑素瘤癌睾丸抗原-2（MAD-CT-2）；fos-相关抗原1；肿瘤蛋白p53，（p53）；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1（PCTA-1或半乳凝素8）、被T细胞1识别的黑素瘤抗原（MelanA或MARTI）；大鼠肉瘤（Ras）突变体；人端粒酶逆转录酶（hTERT）；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂（ML-IAP）；ERG（跨膜蛋白酶、丝氨酸2（TMPRSS2）ETS融合基因）；N-乙酰基葡糖胺转移酶V（NA17）；配对盒蛋白Pax-3（PAX3）；雄激素受体；细胞周期素B1；v-myc禽骨髓细胞瘤病毒癌基因成神经细胞瘤衍生的同源物（MYCN）；ras同源物家族成员C（RhoC）；酪氨酸酶相关蛋白2（TRP-2）；细胞色素P450 1B1（CYP IBI）；CCCTC结合因子（锌指蛋白）样（BORIS或印记位点调节物兄弟因子）、被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3（SART3）；配对盒蛋白Pax-5（PAX5）；前顶体素结合蛋白sp32（OY-TES I）；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）；A激酶锚定蛋白4（AKAP-4）；滑膜肉瘤，X断点2（SSX2）；晚期糖基化终产物受体（RAGE-I）；肾遍在蛋白1（RUI）；肾遍在蛋白2（RU2）；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6（HPV E6）；人乳头状瘤病毒E7（HPV E7）；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2（mut hsp70-2）；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1（LAIRI）；IgA受体的Fc片段（FCAR或CD89）；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2（LILRA2）；CD300分子样家族成员f（CD300LF）；C型凝集素结构域家族12成员A（CLEC12A）；骨髓基质细胞抗原2（BST2）；含有粘蛋白样激素受体样的EGF样模块2（EMR2）；淋巴细胞抗原75（LY75）；磷脂酰肌醇聚糖-3（GPC3）；Fc受体样5（FCRL5）；以及免疫球蛋白λ样多肽1（IGLL1）。在一些实施方案中，靶标是在MHC中呈递的肿瘤相关抗原的表位。
在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受体超家族成员17（TNFRSF17、BCMA）、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤连蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2的组合、HER2-HER3的组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-细胞粘附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1（DR4）、TRAIL-R2（DR5）、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶联受体、α-胎甲球蛋白（AFP）、血管生成因子、外源同源结合分子（ExoCBM）、癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原（CEA）、细胞周期素（D1）、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、k链、k轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物（MDM2）、粘蛋白16（MUC16）、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-Microgiobuiin、Fc受体样5（FcRL5）。
在一些实施方案中，抗原结合结构域与在主要组织相容性复合物（MHC）分子中呈递的靶标或肿瘤相关抗原（TAA）的表位结合。在一些实施方案中，TAA是癌症睾丸抗原。在一些实施方案中，癌症睾丸抗原选自由以下项组成的组：精子头粒蛋白结合蛋白（ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519）、甲胎蛋白（AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174）；A激酶锚定蛋白4（AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852）、ATP酶家族含AAA结构域蛋白2（ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028）、着丝粒支架1（KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082）、中心体蛋白55（CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165）、癌症/睾丸抗原1A（CTAG1A；ESO1；CT6.1；LAGE-2；LAGE2A；NY-ESO-1；NCBI基因ID：246100）、癌症/睾丸抗原1B（CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485）、癌症/睾丸抗原2（CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848）、CCCTC-结合因子样（CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690）、连环蛋白α2（CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496）、癌症/睾丸抗原83（CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413）、细胞周期素A1（CCNA1；CT146；NCBI基因ID：8900）、DEAD盒解旋酶43（DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510）、发育多能性相关蛋白2（DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871）、胎儿和成人睾丸表达蛋白1（FATE1；CT43，FATE；NCBI基因ID：89885）、FMR1邻居（FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521）、含HORMA结构域蛋白1（HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072）、胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白3（IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643）、亮氨酸拉链蛋白4（LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213）、淋巴细胞抗原6家族成员K（LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742）、漩涡精子发生转座子沉默子（MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944）、MAGE家族成员A1（MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100）；MAGE家族成员A3（MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102）；MAGE家族成员A4（MAGEA4、CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103）；MAGE家族成员A11（MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110）；MAGE家族成员C1（MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947）；MAGE家族成员C2（MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438）；MAGE家族成员D1（MAGED1、DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500）；MAGE家族成员D2（MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916）、驱动蛋白家族成员20B（KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585）、NDC80着丝粒复合物的NUF2组分（NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540）、核RNA输出因子2（NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001）、含PAS结构域的阻遏蛋白1（PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135）、PDZ结合激酶（PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872）、piwi样RNA介导的基因沉默2（PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124）、黑素瘤中优先表达的抗原（PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532）、精子相关抗原9（SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043）、与细胞核相关的精子蛋白X连锁的家族成员A1（SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014）、SPANX家族成员A2（SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712）、SPANX家族成员C（SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663）、SPANX家族成员D（SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648）、SSX家族成员1（SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756）、SSX家族成员2（SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757）、联会丝复合体蛋白3（SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511）、睾丸表达14细胞间桥形成因子（TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155）、转录因子Dp家族成员3（TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270）、丝氨酸蛋白酶50（PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122）、TTK蛋白激酶（TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272）和锌指蛋白165（ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718）。与在主要组织相容性复合物（MHC）分子中呈递的癌症睾丸抗原的表位结合的T细胞受体（TCR）和TCR样抗体是本领域已知的并且可用于本文所描述的异源二聚体中。与瘤形成相关的癌症睾丸抗原例如在Gibbs等人, Trends Cancer; 2018年10月；4(10):701-712和CT数据库网站cta.lncc.br/index.php中汇总。与在MHC中呈递的NY-ESO-1的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在以下文中描述：Stewart-Jones等人,Proc Natl Acad Sci USA.2009年4月7日; 106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158和WO2020086647。与在MHC中呈递的PRAME的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319和WO2019109821中描述。与在MHC中呈递的MAGE表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732和WO2019204683中描述。与在MHC中呈递的甲胎蛋白（AFP）的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2015011450中描述。与在MHC中呈递的SSX2的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2020063488中描述。与在MHC中呈递的KK-LC-1（CT83）的表位结合的例示性TCR和TCR样抗体例如在WO2017189254中描述。
细胞疗法的示例包括Algenpantucel-L、Sipuleucel-T、芮孚仑赛（rivogenlecleucel）（BPX-501）US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART-meso细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBLCAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005。
在一些实施方案中，一种或多种附加共同施用治疗剂可根据它们的作用机制分类成例如以下组：
•靶向817A苷脱氨酶的药剂，诸如喷司他丁或克拉屈滨；
•靶向ATM的药剂，诸如AZD1390；
•靶向MET的药剂，诸如赛沃替尼（savolitinib）、卡马替尼（capmatinib）、特泊替尼（tepotinib）、ABT-700、AG213、JNJ-38877618（OMO-1）、美乐替尼（merestinib）、HQP-8361、BMS-817378或TAS-115；
•靶向丝裂原活化蛋白激酶的药剂，诸如安卓奎诺尔、比美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、优普色替、米达美替尼（mirdametinib）（PD-0325901）、匹马赛替尼、瑞法替尼、或在以下文献中所公开的化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Zhou等人, Cancer Lett.2017年11月1日,408:130-137；Teli等人, J Enzyme Inhib Med Chem.(2012) 27(4):558-70；Gangwall等人, Curr Top Med Chem.(2013) 13(9):1015-35；Wu等人, Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila等人, Bioorg Med Chem.(2007) 15(19):6425-42；或Hu等人, Bioorg Med Chem Lett.(2011) 21(16):4758-61；
•靶向胸苷激酶的药剂，诸如贝阿马基（aglatimagene besadenovec（ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI或AdV-tk）；
•靶向白介素途径的药剂，诸如培吉白介素（Pegilodecakin）（AM-0010）（聚乙二醇化IL10）、CA-4948（IRAK4抑制剂）；
•靶向细胞色素P450家族成员的药剂，诸如来曲唑、阿那曲唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮（MEGACE®）、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑（RIVISOR®）、来曲唑（FEMARA®）或阿那曲唑（ARIMIDEX®）；
•靶向CD73的药剂，诸如CD73抑制剂（例如，奎利克鲁司他（quemliclustat）（AB680））或抗CD73抗体（例如，奥来鲁单抗（oleclumab））；
•靶向DKK3的药剂，诸如MTG-201；
•靶向EEF1A2的药剂，诸如普利肽新；
•靶向EIF4A1的药剂，诸如劳拉替尼（rohinitib）；
•靶向内皮糖蛋白的药剂，诸如TRC105（卡罗妥昔单抗（carotuximab））；
•靶向输出蛋白1的药剂，诸如艾他尼索（eltanexor）；
•靶向脂肪酸酰胺水解酶的药剂，诸如在WO2017160861中所公开的化合物；
•靶向热休克蛋白90 β家族成员1的药剂，诸如安罗替尼（anlotinib）；
•靶向乳转铁蛋白的药剂，诸如鲁特米肽（ruxotemitide）（LTX-315）；
•靶向赖氨酰氧化酶的药剂，诸如在US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608或US20040248871中所公开的化合物；
•靶向MAGE家族成员的药剂，诸如KITE-718、MAGE-A10C796T或MAGE-A10 TCR；
•靶向MDM2的药剂，诸如ALRN-6924, CMG-097，单甲苯磺酸米拉地坦一水合物（milademetan monotosylate monohydrate）（DS-3032b）或AMG-232；
•靶向MDM4的药剂，诸如ALRN-6924；
•靶向黑素A的药剂，诸如MART-1 F5 TCR工程化PBMC；
•靶向间皮素的药剂，诸如CSG-MESO或TC-210；
•靶向METAP2的药剂，诸如M8891或APL-1202；
•靶向NLRP3的药剂，诸如BMS-986299；
•靶向酮戊二酸脱氢酶的药剂，诸如德韦米司他（devimistat）（CPI-613）；
•靶向胎盘生长因子的药剂，诸如阿柏西普；
•靶向SLC10A3的药剂，诸如在WO2015148954、WO2012082647或WO2017160861中所公开的化合物；
•靶向转化生长因子α（TGFα）的药剂，诸如在WO2019103203中所公开的化合物；
•靶向肿瘤蛋白p53的药剂，诸如kevetrin（刺激剂）；
•靶向血管内皮生长因子A的药剂，诸如阿柏西普；
•靶向血管内皮生长因子受体的药剂，诸如呋喹替尼（fruquintinib）或MP0250；
•靶向VISTA的药剂，诸如CA-170或HMBD-002；
•靶向WEE1的药剂，诸如阿达色替（adavosertib）（AZD-1775）；
•靶向ABL1的小分子抑制剂，诸如伊马替尼、瑞巴替尼、阿西米尼（asciminib）或帕纳替尼（ponatinib）（ICLUSIG®）；
•靶向腺苷受体的小分子拮抗剂，诸如CPI-444、AZD-4635、普瑞丁奈、依曲地南（AB928）或PBF-509；
•靶向花生四烯酸5-脂氧合酶的小分子抑制剂，诸如甲氯灭酸钠或齐留通；
•靶向ATR丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如BAY-937、塞拉色替（ceralasertib）（AZD6738）、AZD6783、VX-803或VX-970（柏唑色替（berzosertib））；
•靶向AXL受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如贝森替尼（bemcentinib）（BGB-324）、SLC-0211或吉瑞替尼（Axl/Flt3）；
•靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂，诸如(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼（ACP-196）、泽布替尼（BGB-3111）、CB988、泊塞替尼（HM71224）、依鲁替尼（Imbruvica）、M-2951（依武布替尼）、替拉鲁替尼（ONO-4059）、利扎布替尼（PRN-1008）、司培替尼（CC-292）、维卡布替尼、ARQ-531（MK-1026）、SHR-1459、DTRMWXHS-12或TAS-5315；
•靶向神经营养受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如拉罗替尼、恩曲替尼或塞利曲替尼（selitrectinib）（LOXO-195）；
•靶向ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如恩曲替尼、瑞波替尼（repotrectinib）（TPX-0005）或劳拉替尼；
•靶向SRC原癌基因非受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如VAL-201、特班布林（tirbanibulin）（KX2-391）或马来酸伊格替尼（ilginatinib maleate）（NS-018）；
•靶向B细胞淋巴瘤2的小分子抑制剂，诸如喹托司特（navitoclax）（ABT-263）、维奈托克（venetoclax）（ABT-199、RG-7601）或AT-101（棉酚）；
•靶向含布罗莫结构域和外部结构域（BET）布罗莫结构域的蛋白质的小分子抑制剂，诸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775（FT-1101）、米维布塞（mivebresib）、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610或GS-5829；
•靶向碳水化合物磺基转移酶15的小分子抑制剂，诸如STNM-01；
•靶向碳酸酐酶的小分子抑制剂，诸如帕马考昔（polmacoxib）、乙酰唑胺或醋甲唑胺；
•靶向连环蛋白β1的小分子抑制剂，诸如CWP-291或PRI-724；
•靶向C-C基序趋化因子受体的小分子拮抗剂，诸如CCX-872、BMS-813160（CCR2/CCR5）或MK-7690（维立韦罗）；
•靶向C-X-C基序趋化因子受体（例如，CXCR4）的小分子拮抗剂，巴利福肽（blixafortide）；
•靶向cereblon的小分子抑制剂，诸如阿伐度胺（avadomide）（CC-122）、CC-92480、CC-90009或伊贝度胺（iberdomide）；
•靶向检查点激酶1的小分子抑制剂，诸如SRA737；
•靶向补体成分的小分子抑制剂，诸如Imprime PGG（BiotheraPharmaceuticals）；
•靶向C-X-C基序趋化因子配体（例如，CXCL12）的小分子抑制剂，诸如培奥拉特塞（olaptesed pegol）（NOX-A12）；
•靶向细胞色素P450家族的小分子抑制剂，诸如ODM-209, LAE-201、塞维罗奈（seviteronel）（VT-464）、CFG920、阿比特龙或乙酸阿比特龙；
•靶向DEAD盒解旋酶5的小分子抑制剂，诸如supinoxin（RX-5902）；
•靶向DGKα的小分子抑制剂，例如，诸如WO2021130638中所述；
•靶向diablo IAP结合线粒体蛋白的小分子抑制剂，诸如BI-891065；
•靶向二氢叶酸还原酶的小分子抑制剂，诸如普拉曲沙或培美曲塞二钠；
•靶向DNA依赖性蛋白激酶的小分子抑制剂，诸如MSC2490484A（nedisertib）、VX-984、AsiDNA（DT-01）、LXS-196或索曲妥林；
•靶向MARCKS的小分子抑制剂，诸如BIO-11006；
•靶向RIPK1的小分子抑制剂，诸如GSK-3145094；
•靶向含Rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶的小分子抑制剂，诸如AT13148或KD025；
•靶向DNA拓扑异构酶的小分子抑制剂，诸如伊立替康、培戈非替康（firtecanpegol）或氨柔比星；
•靶向多巴胺受体D2的小分子抑制剂，诸如ONC-201；
•靶向DOT1样组蛋白赖氨酸甲基转移酶的小分子抑制剂，诸如匹诺司他（pinometostat）（EPZ-5676）；
•靶向EZH2的小分子抑制剂，诸如他泽司他（tazemetostat）、CPI-1205或PF-06821497；
•靶向脂肪酸合酶的小分子抑制剂，诸如TVB-2640（Sagimet Biosciences）；
•靶向成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的小分子抑制剂，诸如贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）（FPA144）；
•靶向粘着斑激酶（FAK、PTK2）的小分子抑制剂，诸如VS-4718、地法替尼（defactinib）或GSK2256098；
•靶向叶酸受体1的小分子抑制剂，诸如普拉曲沙；
•靶向FOXM1的小分子抑制剂，诸如硫链丝菌肽；
•靶向半乳凝素3的小分子抑制剂，诸如贝匹斯汀（belapectin）（GR-MD-02）；
•靶向糖皮质激素受体的小分子拮抗剂，诸如瑞拉可兰（relacorilant）（CORT-125134）；
•靶向谷氨酰胺酶的小分子抑制剂包括但不限于CB-839（替拉格司他（telaglenastat））或双-2-(5-苯基乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙硫醚（BPTES）；
•靶向GNRHR的小分子抑制剂，诸如艾拉戈克、瑞格列克（relugolix）或地加瑞克；
•靶向EPAS1的小分子抑制剂，诸如贝组替凡（belzutifan）（PT-2977（Merck &Co.））；
•靶向异柠檬酸脱氢酶（NADP(+)）的小分子抑制剂，诸如限于艾伏尼布（ivosidenib）（AG-120）、伏昔尼布（vorasidenib）（AG-881）（IDH1和IDH2）、IDH-305或恩西地平（enasidenib）（AG-221）；
•靶向赖氨酸脱甲基酶1A的小分子抑制剂，诸如CC-90011；
•靶向MAPK相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，诸如托米色替（tomivosertib）（eFT-508）；
•靶向notch受体的小分子抑制剂，诸如AL-101（BMS-906024）；
•靶向polo样激酶1（PLK1）的小分子抑制剂，诸如伏拉塞替（volasertib）或昂凡色替（onvansertib）；
•靶向聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）的小分子抑制剂，诸如奥拉帕尼（MK7339）、芦卡帕尼（rucaparib）、维利帕尼（veliparib）、他拉唑帕尼（talazoparib）、ABT-767、帕米帕尼（BGB-290）、氟唑帕利（fluazolepali）（SHR-3162）、尼拉帕尼（JNJ-64091742）、stenoparib（2X-121（e-7499））、西米帕尼（simmiparib）、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CEP9722、CEP-8983、E7016、3-氨基苯甲酰胺或CK-102；
•靶向多梳蛋白EED的小分子抑制剂，诸如MAK683；
•靶向豪猪O-酰基转移酶的小分子抑制剂，诸如WNT-974；
•靶向前列腺素-内过氧化物合酶的小分子抑制剂，诸如HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、奥萘普塞（otenaproxesul）（ATB-346）、莫苯唑酸（mofezolac）、GLY-230、TRK-700、双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞考昔、依托考昔、塞来考昔、AXS-06、双氯芬酸钾、再配制的塞来考昔（DRGT-46）、AAT-076、美索舒利（meisuoshuli）、鲁米考昔、美洛昔康、伐地考昔、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟咪唑、非罗考昔、马伐考昔、帕米格雷、帕瑞考昔、罗贝考昔、罗非昔布、吴茱萸次碱、替马考昔、扎托洛芬或艾瑞昔布（imrecoxib）；
•靶向蛋白质精氨酸N甲基转移酶的小分子抑制剂，诸如MS203、PF-06939999、GSK3368715或GSK3326595；
•靶向PTPN11的小分子抑制剂，诸如TNO155（SHP-099）、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630（SAR442720）或在WO2018172984或WO2017211303中所公开的化合物；
•靶向视黄酸受体的小分子拮抗剂，诸如他米巴罗汀（SY-1425）；
•靶向核糖体蛋白S6激酶B1的小分子抑制剂，诸如MSC2363318A；
•靶向S100钙结合蛋白A9的小分子抑制剂，诸如他喹莫德；
•靶向选择素E的小分子抑制剂，诸如uproleselan钠（GMI-1271）；
•靶向SF3B1的小分子抑制剂，诸如H3B-8800；
•靶向Sirtuin-3的小分子抑制剂，诸如YC8-02；
•靶向SMO的小分子抑制剂，诸如索尼德吉（sonidegib）（Odomzo®，以前称为LDE-225）、维莫德吉（vismodegib）（GDC-0449）、格拉斯吉布（glasdegib）（PF-04449913）、伊曲康唑、帕替德吉（patidegib）或他拉德吉（taladegib）；
•靶向生长抑素受体的小分子拮抗剂，诸如OPS-201；
•靶向鞘氨醇激酶2的小分子抑制剂，诸如奥帕尼布（opaganib）（Yeliva®，ABC294640）；
•靶向STAT3的小分子抑制剂，诸如那布卡辛（napabucasin）（BBI-608）；
•靶向端锚聚合酶的小分子抑制剂，诸如G007-LK或stenoparib（2X-121（e-7499））；
•靶向TFGBR1的小分子抑制剂，诸如galunisertib、PF-06952229；
•靶向胸苷酸合酶的小分子抑制剂，诸如艾地曲塞（idetrexed）（ONX-0801）；
•靶向肿瘤蛋白p53的小分子抑制剂，诸如CMG-097；
•靶向含缬酪肽的蛋白质的小分子抑制剂，诸如CB-5083；
•靶向WT1的小分子抑制剂，诸如ombipepimut-S（DSP-7888）；
•靶向腺苷受体的小分子激动剂，诸如那莫诺生（namodenoson）（CF102）；
•靶向天冬酰胺酶的小分子激动剂，诸如克瑞他酶（crisantaspase）（Erwinase®）、GRASPA（ERY-001、ERY-ASP）、培戈卡门冬酶（calaspargase pegol）或培门冬酶；
•靶向CCAAT增强子结合蛋白α的小分子激动剂，诸如MTL-501；
•靶向细胞色素P450家族的小分子激动剂，诸如米托坦；
•靶向DExD/H盒解旋酶58的小分子激动剂，诸如RGT-100；
•靶向GNRHR的小分子激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林缓释贮库（ATRIGEL）、双羟萘酸曲普瑞林或醋酸戈舍瑞林；
•靶向GRB2的小分子激动剂，诸如普瑞柏生（prexigebersen）（BP1001）；
•靶向NFE2L2的小分子激动剂，诸如奥马索龙（omaveloxolone）（RTA-408）；
•靶向NOD2的小分子激动剂，诸如米法莫肽（脂质体）；
•靶向RAR相关孤儿受体γ的小分子激动剂，诸如辛特罗格（LYC-55716）；
•靶向视黄酸受体（RAR）的小分子激动剂，诸如维甲酸；
•靶向STING1的小分子激动剂，诸如ADU-S100（MIW-815）、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、环状-GAMP（cGAMP）或环状-二-AMP；
•靶向甲状腺激素受体β的小分子激动剂，诸如左甲状腺素钠；
•靶向肿瘤坏死因子的小分子激动剂，诸如他索纳明；
•靶向含杆状病毒IAP重复序列蛋白5的反义药剂，诸如EZN-3042；
•靶向GRB2的反义药剂，诸如普瑞柏生（prexigebersen）；
•靶向热休克蛋白27的反义药剂，诸如apatorsen；
•靶向STAT3的反义药剂，诸如丹伐特生（danvatirsen）（IONIS-STAT3-2.5Rx）；
•靶向C-C基序趋化因子受体的基因疗法，诸如SB-728-T；
•靶向白介素的基因疗法，诸如EGENE-001、tavokinogene telseplasmid、诺格白介素α（nogapendekin alfa）（ALT-803）、NKTR-255、NIZ-985（hetIL-15）、SAR441000或MDNA-55；
•靶向claudin 18的抗体，诸如克劳迪单抗（claudiximab）；
•靶向丛生蛋白的抗体，诸如AB-16B5；
•靶向补体成分的抗体，诸如瑞利珠单抗（ravulizumab）（ALXN-1210）；
•靶向C-X-C基序趋化因子配体的抗体，诸如BMS-986253（HuMax-Inflam）；
•靶向δ样经典Notch配体4（DLL4）的抗体，诸如登赛珠单抗（demcizumab）、纳维西单抗（DLL4/VEGF）；
•靶向EPH受体A3的抗体，诸如非巴珠单抗（fibatuzumab）（KB-004）；
•靶向上皮细胞粘附分子的抗体，诸如莫奥妥珠单抗（oportuzumab monatox）（VB4-845）；
•靶向成纤维细胞生长因子的抗体，诸如GAL-F2、B-701（沃凡妥单抗（vofatamab））；
•靶向肝细胞生长因子的抗体，诸如MP-0250；
•靶向白介素的抗体，诸如卡那奴单抗（canakinumab）（ACZ885）、吉伏珠单抗（gevokizumab）（VPM087）、CJM-112、古塞库单抗（guselkumab）、塔妥珠单抗（talacotuzumab）（JNJ-56022473）、司妥昔单抗或托珠单抗；
•靶向LRRC15的抗体，诸如ABBV-085或古妥珠单抗（cusatuzumab）（ARGX-110）；
•靶向间皮素的抗体，诸如BMS-986148、SEL-403或抗MSLN-MMAE；
•靶向肌肉生长抑制素的抗体，诸如兰洛珠单抗（landogrozumab）；
•靶向notch受体的抗体，诸如他瑞妥单抗（tarextumab）；
•靶向TGFB1（TGFβ1）的抗体，诸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、SRK-181、XOMA089或在WO2019103203中所公开的化合物；
•靶向fms相关受体酪氨酸激酶的疫苗，诸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗；
•靶向热休克蛋白27的疫苗，诸如PSV-AML（PhosphoSynVax）；
•靶向PD-L1的疫苗，诸如IO-120 + IO-103（PD-L1/PD-L2疫苗）或IO-103；
•靶向肿瘤蛋白p53的疫苗，诸如MVA-p53；
•靶向WT1的疫苗，诸如WT-1类似物肽疫苗（WT1-CTL）；
•靶向含杆状病毒IAP重复序列蛋白5的细胞疗法，诸如肿瘤裂解物/MUC1/生存素PepTivator负载树突细胞疫苗；
•靶向碳酸酐酶的细胞疗法，诸如DC-Ad-GMCAIX；
•靶向C-C基序趋化因子受体的细胞疗法，诸如CCR5-SBC-728-HSPC；
•靶向叶酸水解酶1的细胞疗法，诸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN；
•靶向GSTP1的细胞疗法，诸如CPG3-CAR（GLYCAR）；
•靶向HLA-A的细胞疗法，诸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1；
•靶向白介素的细胞疗法，诸如CST-101；
•靶向KRAS的细胞疗法，诸如抗KRAS G12D mTCR PBL；
•靶向MET的细胞疗法，诸如抗cMet RNA CAR T；
•靶向MUC16的细胞疗法，诸如JCAR-020；
•靶向PD-1的细胞疗法，诸如PD-1敲除T细胞疗法（食管癌/NSCLC）；
•靶向PRAME的细胞疗法，诸如BPX-701；
•靶向转化蛋白E7的细胞疗法，诸如KITE-439；
•靶向WT1的细胞疗法，诸如WT1-CTL、ASP-7517或JTCR-016。
例示的联合疗法
淋巴瘤或白血病联合疗法
一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿沃西地（alvocidib）、三水合阿米福司汀、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β阿理新（beta alethine）、BMS-345541、硼替佐米（VELCADE®）、硼替佐米（VELCADE®、PS-341）、苔藓抑素1、布舒凡（bulsulfan）、坎帕斯（campath）-1H、卡铂、卡非佐米（Kyprolis®）、卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素（denileukin diftitox）、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷）、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司（RAD001）、FCM（氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌）、FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）、芬维A胺、非格司亭、夫拉平度（flavopiridol）、氟达拉滨、FR（氟达拉滨和利妥昔单抗）、格尔德霉素（17 AAG）、hyperCVAD（超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）、ICE（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺（REVLIMID®，CC-5013）、淋巴因子活化杀伤细胞、MCP（米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙）、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉（obatoclax）（GX15-070）、奥利默森（oblimersen）、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am（WNIG，Omrix）、奥沙利铂、紫杉醇、帕布昔利布（PD0332991）、乙二醇化非格司亭、乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP（利妥昔单抗和CHOP）、R-CVP（利妥昔单抗和CVP）、R-FCM（利妥昔单抗和FCM）、R-ICE（利妥昔单抗和ICE）和R-MCP（利妥昔单抗和MCP）、罗斯科维汀（R-roscovitine）（塞利西利布（seliciclib），CYC202）、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素（tanespimycin）、替西罗莫司（CCl-779）、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、SAHA（辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸）、维莫非尼（Zelboraf®）、维奈托克（ABT-199）。
一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒（诸如铟-111、钇-90和碘-131）组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗（BEXXAR®）、钇-90替伊莫单抗（ZEVALIN®）和BEXXAR®与CHOP。
可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。
非霍奇金淋巴瘤联合疗法
非霍奇金淋巴瘤（NHL）（尤其是B细胞来源的那些）的治疗包括使用单克隆抗体、标准化学疗法方法（例如CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、CVP（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）、FCM（氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌）、MCP（米托蒽醌、苯丁酸氮芥、泼尼松龙），所有任选地包括利妥昔单抗（R）等）、放射免疫疗法以及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。
用于治疗NHL/B细胞癌症的未缀合单克隆抗体的示例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁米昔单抗（lumiliximab）、抗TNF相关细胞凋亡诱导配体（抗TRAIL）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、加利昔单抗（galiximab）、依帕珠单抗（epratuzumab）、SGN-40和抗CD74。
用于治疗NHL/B细胞癌症的实验抗体药剂的示例包括奥法木单抗（ofatumumab）、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁米昔单抗、阿泊珠单抗（apolizumab）、米拉妥珠单抗（milatuzumab）和贝伐珠单抗。
NHL/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的示例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、R-FCM、R-CVP和R MCP。
NHL/B细胞癌症的放射免疫疗法的示例包括钇-90替伊莫单抗（ZEVALIN®）和碘-131托西莫单抗（BEXXAR®）。
套细胞淋巴瘤联合疗法
套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗性治疗包括组合化学疗法，诸如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。上述疗法中的任一种可与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。
治疗MCL的替代方法是免疫疗法。一种免疫疗法使用单克隆抗体如利妥昔单抗。另一种使用癌症疫苗，诸如GTOP-99，这些癌症疫苗基于个体患者肿瘤的基因构成。
治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒（诸如碘-131托西莫单抗（BEXXAR®）和钇-90替伊莫单抗（ZEVALIN®）组合。在另一个示例中，BEXXAR®用于与CHOP顺序治疗。
治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植联合高剂量化学疗法、施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米（VELCADE®或PS-341）或施用抗血管生成剂诸如沙利度胺，尤其是与利妥昔单抗组合。
另一种治疗方法是与其他化学治疗剂组合施用导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法（诸如奥利默森）的敏感性的药物。
另一种治疗方法包括施用可导致对细胞生长的抑制甚至细胞死亡的mTOR抑制剂。非限制性示例为西罗莫司、替西罗莫司（TORISEL®、CCI-779）、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309（比拉利西布（bimiralisib））、沃塔西布（voxtalisib）、GSK-2126458以及与RITUXAN®、VELCADE®或其他化学治疗剂组合的替西罗莫司。
已经公开了其他最近的MCL疗法。此类示例包括夫拉平度、帕博西尼（PD0332991）、R-罗斯科维汀（塞利西利布、CYC202）、苯乙烯基砜、奥巴克拉（GX15-070）、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、替西罗莫司（TORISEL®、CCl-779）、依维莫司（RAD001）、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺（REVLIMID®、CC-5013）和格尔德霉素（17 AAG）。
华氏巨球蛋白血症联合疗法
用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新、硼替佐米（VELCADE®）、苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1H、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗（hLL2-抗-CD22人源化抗体）、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19（诸如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019）、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非（VIAGRA®）、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗（ulocuplumab）、维妥珠单抗（veltuzumab）、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。
用于治疗WM的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）联合疗法
用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂，以及它们的任何组合，诸如ICE和RICE。在一些实施方案中，用于治疗DLBCL的治疗剂包括利妥昔单抗（Rituxan®）、环磷酰胺、盐酸多柔比星（羟基柔红霉素）、硫酸长春新碱（Oncovin®）、泼尼松、苯达莫司汀、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、依鲁替尼、波拉妥珠单抗维多汀piiq、苯达莫司汀、库潘尼西、来那度胺（Revlimid®）、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂、Yescarta®、Kymriah®、Polivy®（波拉妥珠单抗维多汀）、BR（苯达莫司汀（Treanda®））、吉西他滨、奥沙利钼（oxiplatin）、奥沙利铂、他法西他单抗、波拉妥珠单抗、环磷酰胺、或它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗DLBCL的治疗剂包括R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+盐酸多柔比星（羟基柔红霉素）+硫酸长春新碱（Oncovin®）+泼尼松）、利妥昔单抗+苯达莫司汀、R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、利妥昔单抗+来那度胺、R-DHAP（利妥昔单抗+地塞米松+高剂量阿糖胞苷（Ara C）+顺铂）、Polivy®（波拉妥珠单抗维多汀）+BR（苯达莫司汀（Treanda®）和利妥昔单抗（Rituxan®）、R-GemOx（吉西他滨+奥沙利铂+利妥昔单抗）、Tafa-Len（他法西他单抗+来那度胺）、他法西他单抗+Revlimid®、波拉妥珠单抗+苯达莫司汀、吉西他滨+奥沙利铂、R-EPOCH（利妥昔单抗+磷酸依托泊苷+泼尼松+硫酸长春新碱（Oncovin®）+环磷酰胺+盐酸阿霉素（羟基柔红霉素））或CHOP（环磷酰胺+盐酸阿霉素（羟基柔红霉素）+硫酸长春新碱（Oncovin®）+泼尼松）。在一些实施方案中，用于治疗DLBCL的治疗剂包括他法西他单抗、格菲妥单抗（glofitamab）、艾可瑞妥单抗（epcoritamab）、Lonca-T（替朗妥昔单抗特斯林）、Debio-1562、波拉妥珠单抗、Yescarta、JCAR017、ADCT-402、本妥昔单抗维多汀、MT-3724、奧尼妥单抗、Auto-03、Allo-501A或TAK-007。
慢性淋巴细胞白血病联合疗法
用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗剂包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。
高风险骨髓增生异常综合征（HR MDS）联合疗法
用于治疗HR MDS的治疗剂包括阿扎胞苷（Vidaza®）、地西他滨（Dacogen®）、来那度胺（Revlimid®）、阿糖胞苷、伊达比星、柔红霉素以及它们的组合。在一些实施方案中，组合包括阿糖胞苷+柔红霉素和阿糖胞苷+伊达比星。在一些实施方案中，用于治疗HR MDS的治疗剂包括莫洛利单抗、佩沃尼司他、维奈托克、萨巴托利单抗、瓜地他滨、利戈替布、艾伏尼布、恩西地平、塞利尼索、BGB324、DSP-7888或SNS-301。
低风险骨髓增生异常综合征（LR MDS）联合疗法
用于治疗LR MDS的治疗剂包括来那度胺、氮杂胞苷以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗LR MDS的治疗剂包括诺得司他（roxadustat）、罗特西普（luspatercept）、伊美司他、LB-100或利戈替布。
急性髓样白血病（AML）联合疗法
用于治疗AML的治疗剂包括阿糖胞苷、伊达比星、柔红霉素、米哚妥林（Rydapt®）、维奈托克、阿扎胞苷、依维替尼（ivasidenib）、吉瑞替尼、恩西地平、低剂量阿糖胞苷（LoDAC）、米托蒽醌、氟达拉滨、粒细胞集落刺激因子、伊达比星、吉瑞替尼（Xospata®）、恩西地平（Idhifa®）、艾伏尼布（Tibsovo®）、地西他滨（Dacogen®）、米托蒽醌、依托泊苷、吉妥珠单抗奥唑米星（Mylotarg®）、格拉斯吉布（Daurismo®）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗AML的治疗剂包括FLAG- Ida（氟达拉滨、阿糖胞苷（Ara-C）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和伊达比星）、阿糖胞苷+伊达比星、阿糖胞苷+柔红霉素+米哚妥林、维奈托克+阿扎胞苷、阿糖胞苷+柔红霉素或MEC（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）。在一些实施方案中，用于治疗AML的治疗剂包括佩沃尼司他、维奈托克、萨巴托利单抗、eprenetapopt或来佐利单抗。
多发性骨髓瘤（MM）联合疗法
用于治疗MM的治疗剂包括来那度胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗（Darzalex®）、泊马度胺、环磷酰胺、卡非佐米（Kyprolis®）、埃罗妥珠单抗（Empliciti）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗MM的治疗剂包括RVS（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）、RevDex（来那度胺加地塞米松）、CYBORD（环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松）、Vel/Dex（硼替佐米加地塞米松）或PomDex（泊马度胺+低剂量地塞米松）。在一些实施方案中，用于治疗MM的治疗剂包括JCARH125、TAK-573、贝兰他单抗莫福汀、ide-cel（CAR-T）。
乳腺癌联合疗法
用于治疗乳腺癌的治疗剂包括白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、阿替利珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨以及它们的任何组合。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌（例如，HR+/-/HER2+/-）的治疗剂包括曲妥珠单抗（Herceptin®）、帕妥珠单抗（Perjeta®）、多西他赛、卡铂、帕博西利（Ibrance®）、来曲唑、曲妥珠单抗-美坦新（Kadcyla®）、氟维司群（Faslodex®）、奥拉帕尼（Lynparza®）、艾瑞布林、妥卡替尼、卡培他滨、拉帕替尼、依维莫司（Afinitor®）、依西美坦、甲磺酸艾瑞布林（Halaven®）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的治疗剂包括曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+卡铂、帕博西利+来曲唑、妥卡替尼+卡培他滨、拉帕替尼+卡培他滨、帕博西利+氟维司群或依维莫司+依西美坦。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的治疗剂包括曲妥珠单抗-德鲁替康、达托波坦单抗德鲁替康（DS-1062）、恩夫图单抗维多汀（Padcev®）、巴利沙福肽（balixafortide）、艾拉司群或它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗乳腺癌的治疗剂包括巴利沙福肽+艾瑞布林。
三阴性乳腺癌（TNBC）联合疗法
用于治疗TNBC的治疗剂包括阿替利珠单抗、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗TNBC的治疗剂包括奥拉帕尼（Lynparza®）、阿替利珠单抗（Tecentriq®）、紫杉醇（Abraxane®）、艾瑞布林、贝伐珠单抗Avastin、卡铂、吉西他滨、甲磺酸艾瑞布林（Halaven®）、沙西妥珠单抗戈维替康（Trodelvy®）、帕博利珠单抗（Keytruda®）、顺铂、阿霉素、表柔比星或它们的组合。在一些实施方案中，治疗TNBC的治疗剂包括阿替利珠单抗+紫杉醇、贝伐珠单抗+紫杉醇、卡铂+紫杉醇、卡铂+吉西他滨或紫杉醇+吉西他滨。在一些实施方案中，用于治疗TNBC的治疗剂包括eryaspase、卡帕塞替尼、阿博利西布、芦卡帕尼+纳武单抗、阿替利珠单抗+紫杉醇+吉西他滨+卡培他滨+卡铂、帕他色替+紫杉醇、拉地妥珠单抗维多汀+帕博利珠单抗、度伐利尤单抗+DS-8201a、曲拉西利+吉西他滨+卡铂。在一些实施方案中，用于治疗TNBC的治疗剂包括曲妥珠单抗-德鲁替康（Enhertu®）、达托波坦单抗德鲁替康（DS-1062）、恩夫图单抗维多汀（Padcev®）、巴利沙福肽、adagloxad simolenin、nelipepimut-s（NeuVax®）、纳武单抗（Opdivo®）、芦卡帕尼、特瑞普利单抗（Tuoyi®）、卡瑞利珠单抗、卡帕塞替尼、度伐利尤单抗（Imfinzi®）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗TNBC的治疗剂包括纳武单抗+芦卡帕尼、贝伐珠单抗（Avastin®）+化学疗法、特瑞普利单抗+紫杉醇、特瑞普利单抗+白蛋白结合紫杉醇、卡瑞利珠单抗+化学疗法、帕博利珠单抗+化学疗法、巴利沙福肽+艾瑞布林、度伐利尤单抗+曲妥珠单抗-德鲁替康、度伐利尤单抗+紫杉醇或卡帕塞替尼+紫杉醇。
膀胱癌联合疗法
用于治疗膀胱癌的治疗剂包括达托波坦单抗德鲁替康（datopotamabderuxtecan）（DS-1062）、曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）（Enhertu®）、厄达替尼、依格尼西布（eganelisib）、乐伐替尼（lenvatinib）、贝培阿地白介素（bempegaldesleukin）（NKTR-214）或它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗膀胱癌的治疗剂包括依格尼西布+纳武单抗、帕博利珠单抗（Keytruda®）+恩夫图单抗维多汀（Padcev®）、纳武单抗+伊匹单抗、度伐利尤单抗+曲美木单抗、乐伐替尼+帕博利珠单抗、恩夫图单抗维多汀（Padcev®）+帕博利珠单抗和贝培阿地白介素（bempegaldesleukin）+纳武单抗。
结直肠癌（CRC）联合疗法
用于治疗CRC的治疗剂包括贝伐珠单抗、卡培他滨、西妥昔单抗（cetuximab）、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗（panitumumab）、阿柏西普以及它们的任何组合。在一些实施方案中，用于治疗CRC的治疗剂包括贝伐珠单抗（Avastin®）、甲酰四氢叶酸、5-FU、奥沙利铂（FOLFOX）、帕博利珠单抗（Keytruda®）、FOLFIRI、瑞戈非尼（Stivarga®）、阿柏西普（Zaltrap®）、西妥昔单抗（Erbitux®）、Lonsurf（Orcantas®）、XELOX、FOLFOXIRI或它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗CRC的治疗剂包括贝伐珠单抗+甲酰四氢叶酸+5-FU+奥沙利铂（FOLFOX）、贝伐珠单抗+FOLFIRI、贝伐珠单抗+FOLFOX、阿柏西普+FOLFIRI、西妥昔单抗+FOLFIRI、贝伐珠单抗+XELOX和贝伐珠单抗+FOLFOXIRI。在一些实施方案中，用于治疗CRC的治疗剂包括比美替尼+恩科菲尼（encorafenib）+西妥昔单抗、曲美替尼+达拉菲尼+帕尼单抗、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、那布卡辛+FOLFIRI+贝伐珠单抗、纳武单抗+伊匹单抗。
食管和食管胃连接癌联合疗法
用于治疗食管和食管胃连接部癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗（ramucirumab）、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。在一些实施方案中，用于治疗胃食管连接癌（GEJ）的治疗剂包括赫赛汀、顺铂、5-FU、雷莫芦单抗或紫杉醇。在一些实施方案中，用于治疗GEJ癌的治疗剂包括ALX-148、AO-176或IBI-188。
胃癌联合疗法
用于治疗胃癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。
头颈癌联合疗法
用于治疗头颈癌的治疗剂包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、长春瑞滨以及它们的任何组合。
用于治疗头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗剂包括帕博利珠单抗、卡铂、5-FU、多西紫杉醇、西妥昔单抗（Erbitux®）、顺铂、纳武单抗（Opdivo®）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗HNSCC的治疗剂包括帕博利珠单抗+卡铂+5-FU、西妥昔单抗+顺铂+5-FU、西妥昔单抗+卡铂+5-FU、顺铂+5-FU和卡铂+5-FU。在一些实施方案中，用于治疗HNSCC的治疗剂包括度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+曲美木单抗、纳武单抗+伊匹单抗、rovaluecel、帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+艾卡哚司他、GSK3359609+帕博利珠单抗、乐伐替尼+帕博利珠单抗、瑞弗利单抗、瑞弗利单抗+依诺妥珠单抗（enobituzumab）、ADU-S100+帕博利珠单抗、艾卡哚司他+纳武单抗+伊匹单抗/利瑞鲁单抗。
非小细胞肺癌联合疗法
用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗剂包括阿法替尼、白蛋白结合型紫杉醇、艾乐替尼、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西他赛、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维莫非尼、长春花碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。在一些实施方案中，用于治疗NSCLC的治疗剂包括艾乐替尼（Alecensa®）、达拉菲尼（Tafinlar®）、曲美替尼（Mekinist®）、奥希替尼（Tagrisso®）、恩曲替尼（Tarceva®）、克唑替尼（Xalkori®）、帕博利珠单抗（Keytruda®）、卡铂、培美曲塞（Alimta®）、纳布-紫杉醇（Abraxane®）、雷莫芦单抗（Cyramza®）、多西他赛、贝伐珠单抗（Avastin®）、布加替尼、吉西他滨、顺铂、阿法替尼（Gilotrif®）、纳武单抗（Opdivo®）、吉非替尼（Iressa®）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗NSCLC的治疗剂包括达拉菲尼+曲美替尼、帕博利珠单抗+卡铂+培美曲塞、帕博利珠单抗+卡铂+纳布-紫杉醇、雷莫芦单抗+多西他赛、贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞、帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂、顺铂+培美曲塞、贝伐珠单抗+卡铂+纳布-紫杉醇、顺铂+吉西他滨、纳武单抗+多西他赛、卡铂+培美曲塞、卡铂+纳布-紫杉醇或培美曲塞+顺铂+卡铂。在一些实施方案中，用于NSCLC的治疗剂包括达托波坦单抗德鲁替康（DS-1062）、曲妥珠单抗-德鲁替康（Enhertu®）、恩夫图单抗维多汀（Padcev®）、度伐利尤单抗、卡那奴单抗、西米普利单抗、诺格白介素α、阿维鲁单抗、替瑞利尤单抗、度纳利单抗、维博利单抗、欧司珀利单抗或它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗NSCLC的治疗剂包括达托波坦单抗德鲁替康+帕博利珠单抗、达托波坦单抗德鲁替康+度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+曲美木单抗、帕博利珠单抗+乐伐替尼+培美曲塞、帕博利珠单抗+奥拉帕尼、诺格白介素α（N-803）+帕博利珠单抗、替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗、维博利单抗+帕博利珠单抗或欧司珀利单抗+替雷利珠单抗。
小细胞肺癌联合疗法
用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的治疗剂包括阿替利珠单抗、苯达莫司汀、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、伊匹单抗（ipillimumab）、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。在一些实施方案中，用于治疗SCLC的治疗剂包括阿替利珠单抗、卡铂、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、托泊替康、纳武单抗、度伐利尤单抗、曲拉西利或它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗SCLC的治疗剂包括阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷、阿替利珠单抗+卡铂、阿替利珠单抗+依托泊苷或卡铂+紫杉醇。
卵巢癌联合疗法
用于治疗卵巢癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合型紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨以及它们的任何组合。
胰腺癌联合疗法
用于治疗胰腺癌的治疗剂包括5-FU、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、伊立替康、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）（Abraxane®）、FOLFIRINOX以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗胰腺癌的治疗剂包括5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂+伊立替康、5-FU+纳米脂质体伊立替康、甲酰四氢叶酸+纳米脂质体伊立替康和吉西他滨+纳布-紫杉醇。
前列腺癌联合疗法
用于治疗前列腺癌的治疗剂包括恩扎鲁胺（Xtandi®）、亮丙瑞林、三氟尿苷、替吡嘧啶（tipiracil）（Lonsurf）、卡巴他赛、泼尼松、阿比特龙（Zytiga®）、多西他赛、米托蒽醌、比卡鲁胺、LHRH、氟他胺、ADT、萨比扎布林（Veru-111）以及它们的组合。在一些实施方案中，用于治疗前列腺癌的治疗剂包括恩扎鲁胺+亮丙瑞林、三氟尿苷+替吡嘧啶（Lonsurf）、卡巴他赛+泼尼松、阿比特龙+泼尼松、多西他赛+泼尼松、米托蒽醌+泼尼松、比卡鲁胺+LHRH、氟他胺+LHRH、亮丙瑞林+氟他胺和阿比特龙+泼尼松+ADT。
附加示例性联合疗法
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与一种或多种选自以下项的治疗剂一起施用：PI3K抑制剂、Trop-2结合剂、CD47拮抗剂、SIRPα拮抗剂、FLT3R激动剂、PD-1拮抗物、PD-L1拮抗剂、MCL1抑制剂、CCR8结合剂、HPK1拮抗物、DGKα抑制剂、CISH抑制剂、PARP-7抑制剂、Cbl-b抑制剂、KRAS抑制剂（例如，KRAS G12C或G12D抑制剂）、KRAS降解剂、β-连环蛋白降解剂、helios降解剂、CD73抑制剂、腺苷受体拮抗剂、TIGIT拮抗剂、TREM1结合剂、TREM2结合剂、CD137激动剂、GITR结合剂、OX40结合剂和CAR-T细胞疗法。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与一种或多种选自以下项的治疗剂一起施用：PI3Kδ抑制剂（例如，艾德拉西布（idealisib））、抗Trop-2抗体药物缀合物（例如，沙西妥珠单抗戈维替康、达托波坦单抗德鲁替康（DS-1062））、抗CD47抗体或CD47阻断剂（例如，莫洛利单抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、莱他普利单抗（IBI-188）、来佐利单抗、TTI-621、TTI-622）、抗SIRPα抗体（例如，GS-0189）、FLT3L-Fc融合蛋白（例如，GS-3583）、抗PD-1抗体（帕博利珠单抗、纳武单抗、赛帕利单抗）、小分子PD-L1抑制剂（例如，GS-4224）、抗PD-L1抗体（例如，阿替利珠单抗、阿维鲁单抗）、小分子MCL1抑制剂（例如，GS-9716）、小分子HPK1抑制剂（例如，GS-6451）、HPK1降解剂（PROTAC；例如，ARV-766）、小分子DGKα抑制剂、小分子CD73抑制剂（例如，奎利克鲁司他（AB680））、抗CD73抗体（例如，奥来鲁单抗）、双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂（例如，依曲地南（AB928））、抗TIGIT抗体（例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、度纳利单抗、AB308）、抗TREM1抗体（例如，PY159）、抗TREM2抗体（例如，PY314）、CD137激动剂（例如，AGEN-2373）、GITR/OX40结合剂（例如，AGEN-1223）和CAR-T细胞疗法（例如，阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）、布瑞基奥仑赛（brexucabtagene autoleucel）、替沙仑赛（tisagenlecleucel））。
在一些实施方案中，将本文提供的抗体和/或融合蛋白与一种或多种选自以下项的治疗剂一起施用：艾德拉西布、沙西妥珠单抗戈维替康、莫洛利单抗、GS-0189、GS-3583、赛帕利单抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、奎利克鲁司他（AB680）、依曲地南（AB928）、度纳利单抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、阿基仑赛和布瑞基奥仑赛。
实施例
包括以下实施例以证明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，随后的实施例中公开的技术代表在本公开的实践中充分起作用的技术，并且因此可被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，这些实施例是示例性的而非详尽的。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可在公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。
本文公开的化合物可根据以下方案和实施例的程序，使用适当的材料来制备，并且通过以下具体实施例进一步例示。此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域普通技术，可容易地制备本文所要求保护的本公开的附加化合物。实施例还说明用于制备本公开的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。对于合成本公开中描述的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。在一些情况下，鉴于本文的示例，通过检查过程，最终产品的标识可使明显的起始物质的标识呈现。化合物可以其药学上可接受的盐的形式分离，诸如上文所述的那些。本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
下文示出本文公开的化合物的制备的说明。除非另有说明，否则变量具有与上述相同的含义。以下呈现的实施例旨在说明本公开的特定实施方案。在如下文所描述的合成中采用的合适的起始物质、结构单元和试剂例如可从AbovChem、Acros Organics、Astatech、Combi Blocks、Oakwood Chemical或西格玛奥德里奇公司（Sigma-Aldrich）商购获得，或可通过文献中描述的程序常规地制备，例如在“March's Advanced OrganicChemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”，第5版；John Wiley & Sons或T.Eicher, S. Hauptmann“The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions,Synthesis and Application”，第2版，Wiley-VCH，2003年；Fieser等人.“Fiesers´Reagents for organic Synthesis”John Wiley & Sons 2000中。
中间体A的合成
用于酸Aa的合成的一般程序I-A：
步骤1. 3-(5-氰基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。将4-甲基-1H-咪唑-5-甲腈（3.78g，35.3mmol）、3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（6.70g，33.6mmol）和Cs2CO3（13.1g，40.4mmol）在DMF（100mL）中的溶液在80℃处搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却，用水、EtOAc稀释，并转移至分液漏斗。将有机层分离并将水层用另一份EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
步骤2. 4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。然后将粗产物重悬于EtOH/H2O（3:1，10mL）中，并且添加NH4Cl（10.8g，202mmol）和铁粉（11.2g，202mmol）。在搅拌下将反应混合物加热至80℃并再持续3小时，然后经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释，转移至分液漏斗，并且将有机层分离。将水层用另一份EtOAc洗涤，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。ES/MS：m/z = 257.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.9Hz, 1H),7.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
步骤3. 4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Aa-1)。向4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（130mg，0.51mmol）在THF/MeOH/H2O（1:1:1，3mL）的悬浮液中添加LiOH•H2O（43mg，1mmol）。将混合物加热至50℃并持续1小时，然后冷却至室温并浓缩。然后将粗固体悬浮于MeCN中，并且添加1N HCl直至pH 5。将所得固体收集并减压干燥，得到4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1。ES/MS：m/z = 243.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.88 (dd, J =8.4, 1.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)。
用于酸Ab的合成的一般程序II-A：
步骤1. 3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。将2,4-二甲基-1H-咪唑（1.0g，10.5mmol）、3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯（2.0g，10.0mmol）和K2CO3（3.47g，25.1mmol）在乙腈（12mL）中的搅拌溶液在85℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却并用水、DCM稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗固体无需进一步纯化即用于后续步骤。ES/MS：m/z = 276.0 [M+H]+。
步骤2. 3-(5-溴-2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。在0℃处，向粗品3-(2,4-二甲基咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸甲酯（1.05g，约3.83mmol）在CHCl3（38mL）的搅拌溶液中添加NBS（715mg，4.02mmol）。使反应混合物搅拌1小时，然后在0℃处经由添加10%Na2S2O4水溶液淬灭。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-溴-2,4-二甲基-咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸甲酯。ES/MS：m/z = 353.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.52 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7Hz,1H), 4.04 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
步骤3. 3-(5-氰基-2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。将3-(5-溴-2,4-二甲基-咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸甲酯（930mg，2.63mmol）和CuCN（353mg，3.94mmol）的悬浮液在NMP（5mL）中在170℃处加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释并经硅藻土过滤。将所得滤液转移至分液漏斗，并且将有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-氰基-2,4-二甲基-咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸甲酯。ES/MS：m/z =300.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 – 8.42 (m, 3H), 3.97 (s, 3H),3.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
步骤4. 4-氨基-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向3-(5-氰基-2,4-二甲基-咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸甲酯（580mg，1.93mmol）在EtOH/H2O（3:1，10mL）的溶液中并添加NH4Cl（620mg，11.6mmol）和铁粉（647mg，11.6mmol）。在搅拌下将反应混合物加热至80℃并持续3小时，然后经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释，转移至分液漏斗，并且将有机层分离。将水层用另一份EtOAc洗涤，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-1,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。ES/MS：m/z = 271.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 1H),7.06 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
步骤5. 4-氨基-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ab-1)。按照一般程序I-A的步骤3.以4-氨基-1,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（230mg，0.85mmol）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 257.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 –8.58 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.63 (s, 2H),2.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
用于酸Ac的合成的一般程序III-A：
步骤1. 3-(2-甲基咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.0g，15.1mmol）和2-甲基咪唑（1.22g，14.9mmol）在乙腈（30mL）的搅拌悬浮液中添加碳酸钾（5.2g，37.7mmol）。烧瓶配备有回流冷凝器并回流过夜。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷（30mL）和饱和氯化钠水溶液（30mL）稀释并转移至分液漏斗。将有机层分离，并且用另一份二氯甲烷（30mL）萃取水层。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 262.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.41 – 8.29 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.4Hz, 1H), 6.98(d, J = 1.5Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
步骤2. 4-氨基-3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸甲酯。圆底烧瓶中的3-(2-甲基咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲酸酯（1.7g，6.5mmol）、铁粉（-325目，4.36g，78.1mmol）和氯化铵（4.18g，78.1mmol）在乙醇/水（3:1，50mL）中的混合物配备有回流冷凝器并在剧烈搅拌下升至80℃。30分钟后，将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯（30mL）和饱和氯化钠水溶液（30mL）稀释。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，并且将滤液转移至分液漏斗。将有机层分离，并且将水层用另一份乙酸乙酯（30mL）萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 232.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ 7.97 (dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.1Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 2.8Hz, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 – 2.43 (m,3H)。
步骤3. 1-甲基-4-氧代-5H-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(X)圆底烧瓶中的4-氨基-3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸甲酯（1.5g，6.5mmol）和1,1'-羰基二咪唑（1.89g，11.7mmol）在1,2-二氯苯（70mL）中的混合物配备有回流冷凝器并在剧烈搅拌下升至170℃。在该温度处搅拌过夜后，将混合物冷却至室温并过滤。将固体用乙醚冲洗，然后真空干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 257.954 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s,1H), 8.58 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 7.80 (s, 1H),7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)。
步骤4. 4-氯-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向圆底烧瓶中装入1-甲基-4-氧代-5H-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（600mg，2.33mmol），并且用氩气吹扫气氛。添加乙腈（2.5mL），并且对湿固体进行超声处理直至获得棕色浆液。添加三乙胺（0.325mL，2.33mmol）和磷酰氯（0.872mL，9.33mmol），并且烧瓶配备有回流冷凝器，并在剧烈搅拌下升至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温，通过在0℃处滴加到乙腈/三乙胺/甲醇（2:2:1，12.5mL）中来淬灭，用另外的乙腈冲洗烧瓶。然后将棕色浆液用水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）稀释。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯（3×30mL）进一步萃取，并且将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 275.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79(d, J = 1.7Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 1.7Hz, 1H), 8.06 – 7.93 (m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.10 (s, 3H)。
步骤5. 4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向4-氯-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（600mg，2.18mmol）和2,4-二甲氧基苄胺（1.64mL，10.9mmol）在DMF（10mL）的搅拌悬浮液中添加碳酸钾（900mg，6.53mmol）。使混合物升至75℃并搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯（30mL）稀释并转移至分液漏斗。将混合物用饱和氯化锂水溶液洗涤，分离，并且将水层用另一份乙酸乙酯（20mL）萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法（硅胶，0-20%甲醇的DCM溶液）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 406.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.30 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.9Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 4.70 (d,J = 5.6Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
步骤6. 4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ac-1)向4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（800mg，1.97mmol）在THF/MeOH/H2O（1:1:1，6mL）的搅拌悬浮液中添加氢氧化锂一水合物（248mg，5.91mmol）。将反应混合物加热至50℃并持续2小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩以去除有机溶剂，然后重悬于乙腈（4mL）中。然后添加1N HCl直至达到pH 5，得到灰白色悬浮液。将悬浮液过滤，并且将所得固体用乙腈洗涤，得到所需产物。ES/MS: m/z =392.9 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.17 (s,1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 1H),7.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.4Hz,1H), 4.70 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ac-2)。使用在一般程序III-A中报道的中间体4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸酯制备。
将4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（300mg，0.74mmol）在DCE/TFA（5:1，3.75mL）中的悬浮液加热至60℃过夜。将混合物减压浓缩，然后重悬于THF/MeOH/H2O（1:1:1，3mL）中。添加LiOH•H2O（31mg，0.74mmol），并且将混合物加热至50℃并持续1小时，然后冷却至室温并浓缩。然后将粗固体悬浮于MeCN中，并且添加1N HCl直至pH 5。将所得固体收集并减压干燥，得到4-氨基-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ac-2。ES/MS：m/z = 243.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J= 1.7Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.10 (s, 3H)。
用于酸Ad的合成的一般程序IV-A：
步骤1. N-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。将4-溴-2-氟苯胺（40.4g，213mmol）在THF（120mL）中的溶液冷却至-10℃，并且滴加NaHMDS（1M，244mL）。将所得溶液在-10℃处搅拌1小时，然后分批添加5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮（20.0g，106mmol）。将反应混合物温热至25℃并再搅拌2小时。将AcOH（30.0mL）添加到反应物中，并且将pH调节至pH=6。将H2O（200mL）添加到反应混合物中，并且将其用乙酸乙酯（200mL×3）萃取。将有机层用盐水（200mL）洗涤，经Na2SO4干燥并将混合物减压浓缩。将粗产物在25℃处用正庚烷（100mL）研磨30分钟，过滤，并且收集固体，得到所需产物。ES/MS：m/z= 285.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.8 - 12.5 (m, 1H), 9.49 (s, 1H),8.07 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 2.4, 10.4Hz,1H), 7.43 (br d, J = 8.8Hz, 1H)。
步骤2. 8-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮。将N-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺（25.0g，62.5mmol）溶解在DMAc（150mL）中。将K2CO3（25.9g，187mmol）添加到混合物中，然后将反应物在160℃处搅拌3小时。将反应物冷却至室温并缓慢倒入H2O（750mL）中。将混合物过滤，并且将固体干燥，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 265.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19(dd, J = 2.4, 8.6Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H)。
步骤3. 8-溴-4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉。将8-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮（10.0g，37.9mmol）添加到POCl3（60.0mL）中，并且将混合物在100℃处搅拌3.5小时。然后将混合物减压浓缩，并且将粗产物在25℃处用乙酸乙酯（20.0mL）研磨30分钟。然后将固体过滤并干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 283.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (q, J = 8.8Hz, 2H)。
步骤4. 8-溴-N-(叔丁基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-胺。将8-溴-4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉（4.0g，14.2mmol）溶解在NMP（24mL）中，并且将K2CO3（5.87g，42.5mmol）添加到混合物中，随后添加t-BuNH2（5.18g，70.8mmol）。然后将反应物在75℃处搅拌12小时，然后冷却至室温并倒入水（80mL）中。然后将固体过滤，干燥并通过柱色谱法（SiO2，正庚烷/乙酸乙酯30/1至1/1）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 320.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H),7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 1.54 (s, 9H)。
步骤5. 4-(叔丁基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将8-溴-N-(叔丁基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-胺（2.0g，6.27mmol）溶解在MeOH（24mL）和三乙胺（2.62mL，18.8mmol）中，随后是Pd(OAc)2（703mg，3.13mmol）和dppf（1.74g，3.13mmol）。将悬浮液真空脱气并用CO(g)吹扫三次。然后将反应物在80℃处在CO(g)（50psi）下搅拌16小时，冷却至室温，过滤并干燥，得到所需产物。粗物质无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z =299.1 [M+H]+。
步骤6. 4-(叔丁基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ad-1)。将4-(叔丁基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（1.60g，3.43mmol）在MeOH/H2O（2/1，9.6mL）和LiOH.H2O（216mg，5.15mmol）中的溶液在室温处搅拌12小时。将水（10mL）和EtOAc（10mL）添加到混合物中，并且将pH调节至pH = 5 2.00M HCl。将固体过滤并在MTBE中研磨30分钟，然后通过制备型HPLC（NH4HCO3，柱：120g Agela C18，10%-40% 20分钟；40% 5分钟；用于样品溶解的溶剂，约0.50克样品溶解在10.0mL THF中）纯化，得到所需产物Ad-1。ES/MS：m/z = 285.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.0 - 12.8 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.23 (s,1H), 1.57 (s, 9H)。
中间体Ae的一般程序V-A
步骤1. 4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将8-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮（190g，0.72mol，在一般程序IV-A步骤2中报道）溶解在MeOH（1.14L）中，并且添加三乙胺（300mL，3当量），随后添加Pd(dppf)Cl2（52.6g，0.10当量）。将混合物在CO(g)下在50Psi处在80℃处搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且将悬浮液过滤并减压干燥，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+。
步骤2. 4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（150g，0.616mol）添加到二异丙基乙胺（79.7g，1当量）和POCl3（378g，4.00当量）在甲苯（900mL）的溶液中。将混合物在130℃处搅拌12小时。然后将混合物蒸发至干并在EtOAc（500mL）中研磨30分钟。将固体过滤并干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z= 263.0 [M+H]+。
步骤3. 4-((3,4-二甲基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（100g，382mmol）溶解在DMF（600mL）中，以及K2CO3（105g，2.0当量），随后是DMBNH2（76.7g，1.20当量）。然后将反应混合物在80℃处搅拌3小时。将反应物冷却至室温并倒入H2O（2.0L）中。将固体过滤并减压干燥，得到所需化合物。ES/MS：m/z= 393.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H),8.40 (br t, J = 5.2Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.52 -6.40 (m, 1H), 4.68 (br d, J = 5.6Hz, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 3H), 3.84 (s, 3H),3.72 (s, 3H)。
步骤4. 4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将4-((3,4-二甲基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（140g，356mmol）溶解在TFA（700mL）中并在80℃处搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并且用NaHCO3（2.0M）将pH调节至pH=7。将固体过滤并真空干燥。ES/MS：m/z = 243.0 [M+H]+。
步骤5. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（85g，350mmol）溶解在DMF（510mL）中，并且添加DMAP（42.8g，351mmol）和三乙胺（177g，1.75mol），随后添加Boc2O（765g，5.0当量）。将混合物在50℃处搅拌3小时。在室温处将水（1.0L）添加到反应混合物中，并且将混合物用EtOAc（300mL×3）蒸发。将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤并经Na2SO4干燥，然后过滤。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至0/1）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z =343.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.40 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.88(d, J = 1.2Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
步骤6. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ae-1)。向4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（18.0g，52.6mmol）在MeOH（72mL）的溶液中添加LiOH（3.78g，157mmol）在水（36mL）中的溶液。将反应物在室温处搅拌12小时。用2.00M HCl将水溶液调节至pH=5，然后用DCM（50mL×2）萃取。将有机萃取物用盐水（30mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物(Ae-1)。ES/MS：m/z = 329.1 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.10 (s, 1H),8.01 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)。
用于酸中间体Af的合成的一般程序VI-A
步骤1：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。在-10℃处向4-溴-2,5-二氟苯胺（99.5g，478mmol）在THF（270mL）的溶液中添加NaHMDS（1M，550mL，550mmol）。将反应物在-10℃处搅拌1小时。将5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮（45.0g，239mmol）分批添加到混合物中，并且将混合物在25℃处搅拌2小时。添加AcOH直至pH=7，随后添加水（300mL）。将混合物用EtOAc（300mL×3）萃取，用盐水（300mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 304.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 8.17 (dd, J = 12.0,6.8Hz, 1H) 9.54 (s, 1H) 9.57 - 9.54 (m, 1H) 13.0 – 12.6 (m, 1H)。
步骤2：8-溴-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮。向N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺（95.0g，310mmol）在DMA（570mL）的溶液中添加Cs2CO3（326g，1065mmol）。将混合物在140℃处搅拌22小时。将反应物倒入水（1.0L）中，过滤并浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 283.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 9.6Hz, 1H)7.86 (s, 1H) 8.65 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 11.8 - 11.3 (m, 1H)。
步骤3：7-氟-4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向8-溴-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮（65.0g，230mmol）在MeOH（390mL）的混合物中添加三乙胺（69.9g，691mmol）和Pd(dppf)Cl2（8.42，11.5mmol）。将悬浮液真空脱气并用CO吹扫三次。将所得混合物在CO（50psi）下在80℃处搅拌16小时。在完成时，将混合物过滤并浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 262.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H) 7.11(d, J = 12.0Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 9.20 (s, 1H) 11.7 (s, 1H)。
步骤4：4-氯-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向DIPEA（19.8g，153mmol）和POCl3（93.9g，612mmol）的甲苯（240mL）溶液中添加7-氟-4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（40.0g，153mmol）。将混合物在130℃处搅拌12小时。在完成时，将混合物冷却至25℃并减压浓缩。在25℃处用EtOAc（100mL）研磨粗产物30分钟，得到所需产物。ES/MS：m/z = 280.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (s, 1H), 8.93 (d, J= 6.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
步骤5：4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向4-氯-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（25.0g，89.4mmol）在二噁烷（150mL）的混合物中添加NH3.H2O（44.7g，357mmol）。将反应物在80℃处搅拌12小时，然后减压浓缩。在25℃处用EtOAc（450mL）研磨粗产物30分钟，得到所需产物。ES/MS：m/z = 262.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s,2H), 7.20 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。
步骤6：4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（20.0g，mmol，76.9mmol）在DMF（120mL）的混合物中分别添加DMAP（9.38g，76.9mmol）、三乙胺（46.7g，461mmol）和Boc2O（83.8g，125mmol）。将反应物在50℃处搅拌3小时。添加水（100mL），并且将混合物用DCM（100mL×3）萃取。将合并的有机萃取物用盐水（300mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 461.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.55 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.96 (s,3H), 1.38 (s, 18H)。
步骤7：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Af-1)。向4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（10.0g，mmol，21.7mmol）的MeOH（40mL）和水（20mL）溶液中添加LiOH.H2O（1.37g，32.5mmol）。将反应物在25℃处搅拌12小时，然后用5mLHCl水溶液（6.00M）调节至pH=6。将混合物过滤并减压浓缩，得到所需产物Af-1。ES/MS：m/z = 347.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s,9H) 7.48 (d, J = 12.0Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.74 (d, J = 6.8Hz, 1H) 9.36 (s,1H) 10.4 (s, 1H)。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Af-2)。按照一般程序VI-A以4-溴-5-氯-2-氟苯胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 362 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.60(s, 9H)。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Af-3)。按照一般程序VI-A在步骤1中使用3,8-二甲基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮和4-溴-2-氟苯胺进行制备。ES/MS：m/z = 343 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.60Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (br d, J = 8.4Hz,1H), 3.14 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Af-4)。按照一般程序VI-A在步骤1中使用1,6-二甲基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮和4-溴-2,5-二氟苯胺进行制备。ES/MS：m/z 316.9 [M-3xMe+H]+。1H NMR (DMSO-d6400MHz) δ 8.98 - 8.82 (m, 1 H), 8.66 - 8.49 (m, 1 H), 7.25 - 6.96 (m, 1 H),2.56 - 2.52 (m, 4 H)。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Af-5)。按照一般程序VI-A在步骤1中使用3,8-二甲基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮和4-溴-2,5-二氟苯胺进行制备。ES/MS：m/z = 305.1 [M–tBu]+。1H NMR: (DMSO-d6400MHz): δ 13.5 - 13.4 (m, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.64 - 8.62 (d, J = 6.8Hz, 1H),8.06 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸(Af-6)。按照一般程序VI-A以4,6-二氯吡啶-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 330.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.5 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.22(s, 1H), 1.54 (s, 9H)。
4-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸(Af-7)。按照一般程序VI-A以4,6-二氯吡啶-3-胺为起始物质进行制备（在步骤5中使用DMBNH2代替氨，并且使用步骤7所报道的条件将步骤5的产物水解）。ES/MS：m/z = 380.1 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.76 (d, J =5.6Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
用于酸中间体Ag的合成的一般程序VII-A
步骤1：N-(4,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺。在0℃处向2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（100g，790mmol）和4,6-二氯吡啶-3-胺（129g，790mmol）在DCM（1.0L）的溶液中添加POCl3（147mL，1.59mol），随后添加吡啶（320mL，3.96mol）。将混合物在室温处搅拌2小时，然后浓缩。将所得残余物倒入饱和NaHCO3水溶液（1.0L）中，然后过滤，得到N-(4,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺。ES/MS：m/z = 271.0 [M+H]+。
步骤2：8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-4(5H)-酮。将N-(4,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺（113g，420mmol）和K2CO3（172g，1.25mol）在DMAc（1.2L）中在120℃处搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物倒入1N HCl（2.0L）中并过滤，得到8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-4(5H)-酮。ES/MS：m/z = 235.0 [M+H]+。
步骤3：1-甲基-4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯。向8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-4(5H)-酮（65g，280mmol）在DMAc/MeOH（2:1，900mL）的溶液中添加三乙胺（115mL，830mmol）和Pd(dppf)Cl2（20.2g，28mmol）。将混合物用CO脱气并在CO气氛（1MPa）下在80℃处搅拌12小时。然后将混合物过滤，并且将所得残余物通过从DCM/石油醚中重结晶来纯化，得到1-甲基-4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯。ES/MS：m/z = 259.0 [M+H]+。
步骤4：4-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯。向1-甲基-4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯（56g，220mmol）的1,4-二噁烷（600mL）溶液中添加POCl3（161mL，1.73mol），随后添加DIPEA（75.5mL，430mmol）。用N2吹扫气氛，并且在搅拌下将混合物加热至100℃并持续24小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，然后用EtOAc研磨，得到4-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯（60g，86%）。ES/MS：m/z = 277.0 [M+H]+
步骤5：4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯。向4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡啶-8-甲酸甲酯（60g，190mmol）的1,4-二噁烷（300mL）溶液中添加NH3（3.5M的iPrOH溶液，300mL，1.1mol）。将混合物在90℃处搅拌12小时，然后浓缩，得到4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯（50g，99%）。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+；
步骤6：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯。向4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯（54g，200mmol）的DMF（540mL）溶液中添加三乙胺（83.9mL，600mmol）、Boc2O（219g，1.0mol）和DMAP（36.8g，300mmol）。搅拌1小时后，将混合物用水、EtOAc稀释。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层萃取。将水层用EtOAc再洗涤三次，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用MTBE研磨所得残余物，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯（44g，50%）。ES/MS：m/z = 358.1 [M+H]+。
步骤7：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸(Ag-1)。向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸甲酯（44g，123mmol）在THF/MeOH/H2O（1:1:1，450mL）的溶液中添加NaOH（12g，300mmol）。搅拌1小时后，将混合物浓缩。通过反相HPLC纯化，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸（8.17g，24%）。ES/MS：m/z = 344.1 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6 400MHz): δ 8.61 - 8.54 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.45 (s,9H)。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸(Ag-2)。根据一般程序VII-A以4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =344.0 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 9.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 2.53 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
用于酸中间体Ah的合成的一般程序VIII-A.
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向4-氨基-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（根据一般程序II-A制备（使用连二硼酸和4-(4-吡啶基)吡啶的DMF溶液代替Fe(0)），以4-氟-1H-咪唑为起始物质）（6.2g，22.9mmol）在DCM（620mL）的溶液中添加DIPEA（13.7mL，79mmol）、Boc2O（17.2g，79mmol）和DMAP（2.42g，19.7mmol）。搅拌过夜后，将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（5.8g，75%）。ES/MS：m/z = 360.9 [M+H]+。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ah-1)。向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（5.8g，14.8mmol）在THF/MeOH/H2O（1:1:1，90mL）的溶液中添加LiOH（1.86g，44mmol）。一小时后，将混合物浓缩，然后用甲酸将pH调节至5，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸（4.14g，80%）。ES/MS：m/z = 290.8.0 [M-tBu+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.1 -10.0 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.20Hz,1H), 7.67 (d, J = 8.40Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
用于酸中间体Ai的合成的一般程序IX-A.
步骤1. 8-溴-4,7-二氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉。将8-溴-4-氯-1,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉（按照一般程序III-A的步骤1-4以1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯和2-甲基-1H-咪唑为起始物质进行制备，3.70g，10.2mmol）装入高压釜中。将其溶解在二噁烷（15mL）中，并且添加NH3•H2O（15.0mL）。将混合物在100℃处搅拌12小时，然后冷却至室温并过滤。将固体在25℃处用EtOAc研磨30分钟，然后过滤，并且将固体真空干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 312.3 [M+H]+。
步骤2. (8-溴-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯。将8-溴-4,7-二氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉（2.80g，8.81mmol）悬浮于DCM（70mL）中，并且依次添加Boc2O（4.23g，19.4mmol）、DMAP（538mg，4.40mmol）和三乙胺（2.67g，26.4mmol）。将混合物在40℃处搅拌12小时，然后冷却至室温并过滤。将过滤的有机物浓缩至干，然后在25℃处用乙酸乙酯研磨30分钟。将固体过滤并真空干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 513.1 [M+H]+。
步骤3. 4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。向(8-溴-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯（2.0g，3.60mmol）在MeOH（20mL）的溶液中添加三乙胺（1.09g，10.8mmol）和Pd(dppf)Cl2（526mg，0.72mmol）。将悬浮液真空脱气并用CO吹扫三次。将所得混合物在CO（50psi）下在80℃处搅拌16小时。在完成时，将混合物过滤并且将有机物真空浓缩。将粗物质在25℃处用乙酸乙酯研磨30分钟，然后过滤，并且将固体真空干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 491.2[M+H]+。
步骤4. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ai-1)。向4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（2.25g，4.58mmol）在MeOH（4.80mL）、THF（16.0mL）和水（4.80mL）的溶液中添加NaOH（733mg，18.3mmol）。将反应物在25℃处搅拌2小时，并且将有机物减压蒸发。使用HCOOH溶液（1.00M）将pH调节至pH=6，并且将固体过滤。将固体重新溶解在20mL的NaOH（1M）中，并且将悬浮液过滤。将水溶液通过制备型HPLC（柱330g快速柱Welch Ultimate XB_C18 20μm-40μm；120A.；流速：100ml/min；流动相：H2O+ACN；梯度B%：10%-60% 18分钟；min%；仪器：ISCO）纯化。获得所需产物Ai-1。ES/MS：m/z = 377.3 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ 8.19 (s, 1H),7.27 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
用于酸中间体Aj的合成的一般程序X-A.
步骤1. N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺。将4-溴-5-氯-2-氟苯胺（50g，223mol）、4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（50.5g，401mmol）、HATU（127g，334mmol）和DIPEA（86.3g，334mmol）装入反应容器中，并且添加DMF（500mL）。将混合物在N2下在80℃处搅拌16小时，然后将其冷却至室温并倒入水（3L）中。将混合物用EtOAc（5×500mL）萃取。将合并的有机物用盐水（2×700mL）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 333.9 [M+H]+。
步骤2. 8-溴-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-醇。按照一般程序VII-A的步骤2以N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 313.9 [M+H]+。
步骤3. 8-溴-4,7-二氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉。按照一般程序VII-A的步骤4（预期反应在120℃处进行）以8-溴-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 331.8 [M+H]+。
步骤4. 8-溴-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-胺。按照一般程序IX-A的步骤1以8-溴-4,7-二氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =312.9 [M+H]+。
步骤5. (8-溴-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯。按照一般程序IX-A的步骤2（除了MeCN/THF 2:1用作溶剂）以8-溴-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 513.1 [M+H]+。
步骤6. 4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。按照一般程序IX-A的步骤3以(8-溴-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 491.2 [M-Me+H]+。
步骤7. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Aj-1)和4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Aj-2)。按照一般程序IX-A的步骤4以4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯为起始物质进行制备。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Aj-1)。ES/MS：m/z = 377.0 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ 9.17 (br s, 1H), 8.38 (s,1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Aj-2)。ES/MS：m/z = 276.8[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz)δ 9.01 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),6.95 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
用于酸中间体Ak的合成的一般程序XI-A.
4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐(Ak-1)。将4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸（Af-1，10.0g，28.9mmol）悬浮于1,4-二噁烷（50mL）中，并且缓慢添加盐酸（4.0M的1,4-二噁烷溶液，22mL，88mmol）。使悬浮液搅拌过夜，然后过滤，用四氢呋喃（50mL）洗涤，真空干燥后得到产物。ES/MS：m/z = 246.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (brs, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.19 (brs, 1H), 8.81(d, J = 6.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.2Hz, 1H)。
4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐(Ak-2)。根据一般程序XI-A以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.0 [M+H]+。
4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐(Ak-3)。根据一般程序XI-A以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+。
4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(Ak-4)。根据一般程序XI-A以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸(Ag-2)为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 244.2 [M+H]+。
4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(Ak-5)。根据一般程序XI-A以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸(Af-6)为起始物质进行制备。.ES/MS：m/z = 230.2 [M+H]+。
4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐(Ak-6)。根据一般程序XI-A以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =229.2 [M+H]+。
用于酸中间体Al的合成的一般程序XII-A
步骤1. 8-溴-4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈。将8-溴-4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈（按照一般程序VI-A的步骤1-2以5-氨基-2-溴-4-氟苯甲腈和5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮为起始物质进行制备，ES/MS：m/z = 289.9[M+H]+，3g，10.3mmol）悬浮于MeCN（30mL）中，并且在20℃处装入POCl3（9.67mL，10当量），随后装入TEBAC（7.09g，3当量）。将混合物在80℃处搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温并倒入水（170mL）中；然后将其过滤，并且将滤饼用水（170mL）洗涤。将固体干燥并在EtOAc（100mL）中研磨，随后过滤，得到所需产物。ES/MS：m/z = 308.8 [M+H]+。
步骤2. 4-氨基-8-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈。按照一般程序VI-A中报道的步骤5的程序以8-溴-4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 287.9 [M+H]+。
步骤3. (8-溴-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯。将4-氨基-8-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈（1g，305mmol）溶解到THF（30mL）中并冷却至-78℃，并且添加LiHMDS（1M的THF溶液，7.64mL，3当量）。将混合物温热至室温，并且添加Boc2O（0.80g，1.2当量）。将混合物搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液（60mL）淬灭。常规处理（EtOAc，盐水）后，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过HPLC（柱：Phenomenex lunaC18（250×70mm，10µm）；流动相：[水（NH4HCO3）-ACN]；梯度：在22min内50%-80% B）纯化。ES/MS：m/z = 388.0 [M+H]+。
步骤4. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。按照一般程序VI-A中报道的步骤3的程序（除了反应在60℃处进行）以(8-溴-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 368.0 [M+H]+。
步骤5. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Al-1)。按照一般程序VI-A中报道的步骤7的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 354.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6400MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 1.53 (s,9H)。
用于酸中间体Am的合成的一般程序XIII-A
步骤1. N-苄基-8-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-胺。按照一般程序III-A中报道的步骤5的程序以8-溴-4-氯-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉和苯基甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 368.1 [M+H]+。
步骤2. 4-(苄基氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。按照一般程序IX-A中报道的步骤3的程序以N-苄基-8-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 347.1 [M+H]+。
步骤3. 4-氨基-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将Pd/C（1.61g，1.5mmol）装入烧瓶中，并且添加MeOH（160mL），随后添加4-(苄基氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（1.1g，3mmol）。将混合物用氩气脱气3次，随后用H2(g)脱气3次。将混合物在70℃处在H2(g)气氛（50psi）下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用氩气脱气3次并过滤，得到所需产物。ES/MS：m/z = 257.1 [M+H]+。
步骤4. 4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。按照一般程序IX-A中报道的步骤2的程序以4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯为起始物质进行制备。4-氨基-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。ES/MS：m/z = 457.0 [M+H]+。
步骤5. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Am-1)。按照一般程序VI-A中报道的步骤6的程序以4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 343.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (s,1H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
用于酸中间体An的合成的一般程序XIV-A
步骤1. 4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯。在0℃处向4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸（Af-1，500mg，1.44mmol）在DMF（4.86mL）的溶液中添加碳酸钾（600mg，4.3mmol，3.0当量）和乙基碘（0.348mL，4.3mmol，3.0当量）。将混合物温热至23℃并搅拌约16小时。然后将反应物用10mL的饱和NaHCO3和10mL的二氯甲烷稀释。分离各层并且将水层用二氯甲烷（2×10mL）萃取。然后将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得产物经由硅胶柱色谱法纯化，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯。ES/MS：m/z = 375.1 [M+H]+。
步骤2. 4-(叔丁氧基羰基氨基)-3,7-二氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯(Ks-4)和4-(叔丁氧基羰基氨基)-1,7-二氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯(Ks-5)。向小瓶中装入4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯（Af-1，50.0mg，0.133mmol）和Selectfluor（47.1mg，0.133mmol），然后悬浮于DMF（1.00mL）中。将小瓶在室温处搅拌过夜。规定时间后，将饱和氯化铵（10mL）小心地添加到混合物中。将所得混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯（2×10mL）萃取。然后将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物经由硅胶柱色谱法纯化，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-3,7-二氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯。第一峰.ES/MS：m/z = 337.0 [M+H–叔丁基]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.59 (dd,J = 6.7, 1.7Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 11.8Hz, 1H), 4.46(q, J = 7.1Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1Hz, 3H)。4-(叔丁氧基羰基氨基)-1,7-二氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯。第二峰.ES/MS：m/z =337.0。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.6Hz,1H), 7.61 (d, J = 11.5Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.45(t, J = 7.1Hz, 3H)。
步骤3. 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(An-1)。向小瓶中装入Ks-4（15mg，0.038mmol，1.0当量），并悬浮于1M NaOH（0.3mL）、THF（0.3mL）和乙醇（0.3mL）中。将反应物在室温处搅拌1小时。然后将混合物用HCl中和直至获得pH 7。然后将反应混合物减压浓缩，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸，其无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 365.1 [M+H]+。
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(An-2)。按照步骤3.以4-(叔丁氧基羰基氨基)-1,7-二氟-5a,9a-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸乙酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 365.1 [M+H]+。
用于酸中间体Ao的合成的一般程序XV-A
步骤1. 7-溴-4-((3,4-二甲基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将7-溴-4-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（按照一般程序VI-A的步骤1、2和4以4-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯和5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-5,10-二酮为起始物质进行制备）（32.0g，1当量）溶解在DMF（192mL）中，并且添加K2CO3（25.9g，2.0当量），随后添加DMBNH2（18.8g，1.20当量）。将混合物在80℃处搅拌3小时；然后冷却至室温并倒入H2O（600mL）中。将悬浮液过滤并干燥，得到标题化合物。
步骤2. 4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯。将TFA（130mL）添加到7-溴-4-((3,4-二甲基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（26g，1当量）中，并且将混合物在70℃处搅拌3小时。将其冷却至室温并减压蒸发。将混合物倒入H2O（100mL）中，并且用Na2CO3的饱和水溶液将Ph调节至pH=8。将悬浮液过滤并干燥，得到标题化合物。
步骤3. 4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸(Ao-1)。将4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯（10g，1当量）、甲醇（30mL）和二噁烷（60mL）装入反应器中。添加NaOH（4.0M，14.4mL，1.28当量），并且将混合物在室温处搅拌3小时。然后用HCl（1.0M）将pH调节至pH=5。将悬浮液过滤，并且将粗混合物在25℃处用MeOH（30.0mL）研磨30分钟，并且将固体过滤并干燥，得到所需产物Ao-1。ES/MS：m/z = 308.9[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.62 (s,1H)。
酸中间体B的合成
用于酸Ba的合成的一般程序I-B：
步骤1：2-氨基-4-甲基喹唑啉-6-甲酸甲酯。将3-乙酰基-4-氨基苯甲酸甲酯（5.0g，25.8mmol）在HCl的异丙醚溶液（2M，100mL）中的溶液在30℃处搅拌一小时，然后添加氨腈（37.5g，892mmol）。将所得混合物在50℃处搅拌12小时，然后倒入水（20mL）中，并且使用NaHCO3将PH调节至8。将混合物用EtOAc（20mL×4）萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到2-氨基-4-甲基喹唑啉-6-甲酸甲酯。ES/MS：m/z = 218.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ 8.50 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.09 (dd, J1 = 1.6Hz, J2= 8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.14 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (s,3H)。
步骤2：5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯。将n-Bu4NI（850mg，2.30mmol）、TBHP（4.15g，46.0mmol）和乙酸（2.07g，34.5mmol）依次添加到2-氨基-4-甲基喹唑啉-6-甲酸甲酯（2.50g，11.5mmol）和甘氨酸（1.73g，23mmol）在DMSO（17.5mmol）的溶液中。将所得混合物在80℃处搅拌4小时，然后冷却至室温并过滤。将所得溶液蒸发至干，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 243.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.93 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 8.4Hz,1H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
步骤3：5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Ba-1)。将LiOH（1.04g，24.7mmol）添加到5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯（2.0g，8.26mmol）在THF（8mL）、MeOH（4mL）和水（4mL）的溶液中。将所得溶液在30℃处搅拌8小时，然后浓缩，并且添加水（10mL），随后添加HCl溶液（2N）以将pH调节至5。然后将悬浮液过滤并蒸发至干。添加MeOH（10mL），并且将混合物搅拌2小时，然后过滤并浓缩，得到所需产物Ba-1。ES/MS：m/z = 227.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6 400MHz) 8.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.4Hz, 1H)。
5-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Ba-2)。按照一般程序D-1在步骤2中使用丙氨酸制备。ES/MS：m/z = 243.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 8.53 –8.28 (m, 1H), 7.84 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.48 - 6.72(m, 3H), 3.05 - 2.83 (m, 3H)。
用于酸Bb的合成的一般程序II-B
步骤1：5-氨基-1-碘咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯。在20℃处向5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯（10.0g，41.2mmol，在一般程序I-B步骤2.中报道）在DMF（60mL）的溶液中添加NIS（10.2g，45.4mmol）。将反应物在40℃处搅拌1小时。将反应物倒入200mL水中，得到沉淀物，将该沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物。
步骤2：5-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯。向5-氨基-1-碘咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯（7.0g，19.0mmol）和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷（47.7g，190mmol）在二噁烷（70mL）的溶液中添加碳酸钾（7.91g，57mmol）和Pd(dppf)Cl2（1.39g，1.90mmol）。将反应物在90℃处加热12小时，然后倒入水（150mL）中，得到沉淀物，将该沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 257.1 [M+H]+。
步骤3：5-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Bb-1)。将LiOH（1.47g，35.1mmol）添加到5-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯（3.0g，11.7mmol）在THF（12mL）、MeOH（6mL）和水（6mL）的溶液中。将所得溶液在30℃处搅拌8小时，然后浓缩，并且添加水（30mL），随后添加HCl溶液（2N）以将pH调节至5。然后将悬浮液过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 243.0 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6400MHz) : δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.4Hz,1H), 7.70 (br s, 2H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
5-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氟-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Bb-2)。按照一般程序II-B以2-氨基-7-氟-4-甲基喹唑啉-6-甲酸甲酯（在一般程序III-B步骤3中报道）为起始物质进行制备。在水解之前，使用Boc2O、DMF、DMAP（50℃）对酯中间体进行Boc保护。ES/MS：m/z = 361.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (s, 1H), 8.28(br d, J = 7.6Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 11.6Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.52 (s,9H)。
用于酸Bc的合成的一般程序III-B
步骤1. 4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯。在0℃处向4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯（44.5g，263mmol）在DMF（312mL）的溶液中分批添加NBS（46.8g，263mmol）。将反应物在20℃处搅拌1小时。将反应物倒入盐水（500mL）中，并用EtOAc（500mL×2）萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。
步骤2. 5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。向4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯（25.0g，100mmol）在甲苯（175mL）的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷（61.8g，171mmol，57.7mL）和Pd(PPh3)2Cl2（1.41g，2.02mmol）。将反应物在100℃处加热20小时。将反应物冷却至20℃，并且将HCl溶液（2N，175mL）缓慢添加到反应混合物中，并在20℃处搅拌2小时。将反应物用水（200mL）淬灭，并且用Na2CO3固体将水相调节至pH=8。将反应混合物用EtOAc（300mL×2）萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 212 [M+H]+。1HNMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.31 (d, J = 12.8Hz, 1H),3.90 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
步骤3. 2-氨基-7-氟-4-甲基喹唑啉-6-甲酸甲酯。将5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯（9.15g，43.3mmol）在HCl的异丙醚溶液（4N，183mL）中的溶液在20℃处搅拌一小时，然后添加氨腈（123g，1.47mol）。将所得混合物在50℃处搅拌11小时，然后倒入水（20mL）中，并且使用NaHCO3将PH调节至8。将混合物用EtOAc（200mL×3）萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物。ES/MS：m/z = 236 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.12 (d, J = 13.2Hz, 1H),3.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
步骤4. 5-氨基-8-氟咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯。将n-Bu4NI（1.6g，4.34mmol）、TBHP（11.1g，86.7mmol）和乙酸（3.91g，65mmol）依次添加到2-氨基-7-氟-4-甲基喹唑啉-6-甲酸甲酯（5.1g，21.6mmol）和甘氨酸（3.26g，43.3mmol）在DMSO（35.7mmol）的溶液中。将所得混合物在80℃处搅拌4小时，然后冷却至室温并过滤。将所得固体从MeOH（40mL）中重结晶并过滤，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 261 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.97(s, 1 H), 7.16 (d, J = 12.8Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H)
步骤5. 5-氨基-8-氟咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Bc-1)。将LiOH（638mg，14.9mmol）添加到5-氨基-8-氟咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸甲酯（1.3g，5.0mmol）在THF（5.2mL）、MeOH（3.6mL）和水（3.6mL）的溶液中。将所得溶液在25℃处搅拌8小时，然后浓缩，并且添加水（10mL），随后添加HCl溶液（2N）以将pH调节至5。然后将悬浮液过滤并用水（5mL）研磨30分钟，然后过滤并干燥，得到标题化合物(Bc-1)。ES/MS：m/z = 247 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 8.25 (s, 2 H),8.04 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 12.4Hz, 1 H)。
5-氨基-8-氯咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Bc-2)。按照一般程序III-B以4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 263.0 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 3H), 7.30 (s, 1H)。
5-氨基-8-氟-3-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸(Bc-3)。按照一般程序III-B在步骤4中使用丙氨酸进行制备。ES/MS：m/z = 262.1 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.20 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 2.90 (s, 3H)。
用于酰肼Da的合成的一般程序I-D
1-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-2-酮Da-1向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛（192mg，1.0mmol）和1-氨基哌啶-2-酮（114mg，1.0mmol）在DCM（3mL）的溶液中添加乙酸（0.035mL，0.74mmol）。将混合物在室温处搅拌，直到如通过LCMS分析判断的起始醛完全消耗为止。然后将粗混合物蒸发至干，以产生(E)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)氨基)哌啶-2-酮（ES/MS：m/z = 289.1 [M+H]+），其无需进一步纯化即直接用于氢化步骤。
将粗油溶解在EtOAc（15mL）中并且添加Pd/C（10%重量/重量，192mg）。然后将异质混合物在室温处在氢气气氛（1atm）下剧烈搅拌，直到如通过LCMS分析确定的起始亚胺完全转化为止。然后将粗混合物经硅藻土垫过滤并蒸发至干，得到所需产物Da-1。ES/MS：m/z =291.0 [M+H]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (dd, J =10.0, 1.7Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.7Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.27 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.5Hz, 2H), 1.79 – 1.58 (m, 4H)。
N'-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-N-甲基乙酰肼(Da-2)。使用一般程序I-D以N-甲基乙酰肼和4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 263.0 [M+H]+。
N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-胺(Da-3)。按照程序I-D以吗啉-4-胺和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.2 [M+H]+。
2-(1-甲基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)肼基)嘧啶(Da-4)。使用一般程序I-D以2-(1-甲基肼基)嘧啶和5-(三氟甲基)吡啶甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =284.1 [M+H]+。
1-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-2-酮(Da-5)。使用一般程序I-D以1-氨基吡咯烷-2-酮和5-(三氟甲基)吡啶甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =260.1 [M+H]+。
1-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-2-酮(Da-6)。一般程序I-D以5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-甲醛和1-氨基吡咯烷-2-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 313.2 [M+H]+。
N'-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基乙酰肼(Da-7)。使用一般程序I-D以N-甲基乙酰肼和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 265.1 [M+H]+。
用于酰肼Db的合成的一般程序II-D
步骤1：(E)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基肼。将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛（545mg，2.84mmol）和甲基酰肼（137mg，2.98mmol）溶解在EtOH（10mL）中。将混合物在室温处搅拌1小时。将溶液在压力下浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需的亚胺。ES/MS：m/z = 221.0 [M+H]+。
步骤2：(E)-N'-(2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)-N-甲基环丙烷甲酰肼。向(E)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基肼（160mg，0.73mmol）和环丙烷甲酰氯（85mg，0.81mmol）在THF（3mL）的溶液中添加吡啶（117mg，1.48mmol）。将混合物在室温处搅拌12小时，并且在通过LCMS完成后，溶解在EtOAc中，并且将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤。将有机溶剂在压力下去除并将所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z =289.0 [M+H]+。
步骤3：N'-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基环丙烷甲酰肼(Db-1)。将(E)-N'-(2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)-N-甲基环丙烷甲酰肼（130mg，0.45mmol）溶解在EtOH（10mL）中，并且添加Pd/C（10%重量/重量，130mg）。将非均相混合物在氢气（1atm）下在室温处剧烈搅拌。将反应物搅拌直至LCMS显示亚胺完全转化。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将有机溶剂在压力下去除并通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 291.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 – 7.31 (m, 3H), 4.19 (s, 1.2H,主要旋转异构体), 4.06 (s, 0.8H,次要旋转异构体), 3.30 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 3.23 (s,1.8H,主要旋转异构体), 2.46 (tt, J = 8.3, 4.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.66(d, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 0.98 (s, 1H), 0.89 – 0.79 (m, 1H), 0.76(d, J = 4.2Hz, 1H), 0.61 – 0.52 (m, 1H)。
用于中间体Dc的合成的一般程序III-D
N'-(4-溴-2-氟苄基)-N-甲基乙酰肼(Dc-1)。将N-甲基乙酰肼（54mg，0.6mmol）添加到4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯（134mg，0.5mmol）和N,N-二异丙基乙胺（164mg，1.27mmol）的DMF（2.5mL）溶液中。将混合物在85℃处搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并通过旋转蒸发浓缩。将粗物质通过色谱法（DCM/MeOH）纯化，得到标题化合物。ES/MS：276.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.62 – 7.06 (m, 3H), 4.02 (d, J = 1.2Hz, 2H), 3.15 (d,J = 4.8Hz, 3H), 1.99 (d, J = 53.7Hz, 3H)。
N'-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基乙酰肼(Dc-2)。一般程序III-D以N-甲基乙酰肼和1-(溴甲基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 281.0 [M+H]+。
N'-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-N-甲基-乙酰肼(Dc-3)。一般程序III-D以5-氯-2-(氯甲基)-1,3-苯并噻唑和N-甲基乙酰肼为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 270[M+H]+。
N'-(4-氯-2-氰基苄基)-N-甲基乙酰肼(Dc-4)。一般程序III-D以2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈和N-甲基乙酰肼为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 238.0 [M+H]+。
N'-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰肼(Dc-5)。按照一般程序III-D以3-(氯甲基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑和N-甲基乙酰肼为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 281.1 [M+H]+。
用于中间体Dd的合成的一般程序IV-D
N-甲基-N'-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙酰肼(Dd-1)。向5-(三氟甲基)吡啶甲醛（450mg，2.57mmol）和N-甲基乙酰肼（0.250g，2.45mmol）在EtOH（15mL）的溶液中添加Pd/C（10%重量/重量，261mg）。然后将异质混合物在室温处在氢气气氛（1atm）下剧烈搅拌，直到如通过LCMS分析确定的起始亚胺完全转化为止。然后将粗混合物经硅藻土垫过滤并蒸发至干，得到所需产物。ES/MS：m/z = 248.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.90 –8.84 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.4Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.23(s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
用于中间体De的合成的一般程序V-D.
步骤1：甲磺酸2,4,5-三氟苄酯。将(2,4,5-三氟苯基)甲醇（1.0当量）在DCM（0.1M）中的溶液冷却至0℃，然后添加三乙胺（1.2当量），随后添加甲磺酰氯（1.2当量）。使反应混合物在0℃处搅拌10分钟。此时将其浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 241.0[M+H]+。
步骤2：2-(环丙烷羰基)-2-甲基-1-(2,4,5-三氟苄基)肼-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向2-(环丙烷羰基)-2-甲基肼-1-甲酸叔丁酯（1.0当量）在DMF（0.2M）的溶液中添加氢化钠（1.2当量），随后添加甲磺酸2,4,5-三氟苄酯（1.05当量）。使反应混合物在50℃处搅拌过夜，此时，将反应混合物用EtOAc稀释并用5%氯化锂水溶液洗涤。将混合物干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化。
步骤4：N-甲基-N'-(2,4,5-三氟苄基)环丙烷甲酰肼盐酸盐(De-1)：将2-(环丙烷羰基)-2-甲基-1-(2,4,5-三氟苄基)肼-1-甲酸叔丁酯（1.0当量）溶解在DCM（0.5M）和HCl的二噁烷溶液（4.0M，5.0当量）中，并且使其在室温处搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 259.2 [M+H]+。
用于胺Ea的合成的一般程序I-E：
5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯甲腈(Ea-1)。在0℃处将NaH（60%分散体在矿物油中，18mg，0.46mmol）添加到N-甲基氨基甲酸叔丁酯（50g，0.38mmol）在DMF（3mL）的溶液中。搅拌30分钟后，添加2-(溴甲基)-5-氯-苯甲腈（132mg，0.57mmol）。将混合物搅拌3小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体保护的胺。将中间体悬浮于二噁烷（1mL）中，并且添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，1mL，4mmol）。搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，得到5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯甲腈Ea-1，为HCl盐。ES/MS：m/z = 181.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.62 (m, 3H), 4.92 (s,2H), 3.43 (s, 3H)。
用于胺Eb-1的合成的一般程序II-E：
1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-甲基-甲胺(Eb-1)。将甲胺（2.0M的MeOH溶液，0.34mL，0.67mmol）和DIPEA（0.12mL，0.67mmol）添加到1-(溴甲基)-2-氯-4-氟-苯（100mg，0.45mmol）在DMF（2.0mL）的溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，转移至分液漏斗，并用水、10%LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-甲基-甲胺Eb-1。ES/MS：m/z = 174.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 7.58 (td, J = 9.3, 6.6Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 9.0, 3.2Hz, 1H), 7.24(tt, J = 8.6, 2.9Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
N-(2-氯-4-氟苄基)乙胺(Eb-2)。根据一般程序II-E以乙胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 188.0 [M+H]+。
N-(2-氯-4-氟苄基)丙-2-胺(Eb-3)。根据一般程序II-E以异丙胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 202.0 [M+H]+。
N-(2-氯-4-氟苄基)环丁胺(Eb-4)。根据一般程序II-E以环丁胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 213.9 [M+H]+。
用于胺Ec的合成的一般程序III-E：
N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-1)。向5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛（1225mg，7.0mmol）和双环[1.1.1]戊-1-胺;盐酸盐（1004mg，8.4mmol）在DCM（20mL）的溶液中添加三乙胺（1.2mL，8.4mmol），随后添加乙酸（0.52mL，9.1mmol）。橙色溶液。15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠（2343mg，11mmol）。将反应物在室温处搅拌过夜，然后用DCM和冰水稀释。添加饱和碳酸钠溶液。用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 243.0.[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2Hz, 1H),4.01 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.80 (s, 6H)。
(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺(Ec-2)。按照一般程序III-E以5-(三氟甲基)吡啶甲醛和(1R)-1-嘧啶-2-基乙胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 283.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.78 (dt, J = 2.3, 1.0Hz,1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 0.7Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.3, 1.2Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.9Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.97 –3.78 (m, 2H), 2.80 (br s, 1H), 1.74 – 1.39 (m, 3H)。
N-(4-溴-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-3)。按照一般程序III-E以4-溴-2-氟苯甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 271.2 [M+H]+。
N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-4)。按照一般程序III-E以吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 214.2 [M+H]+。
N-(4-氯-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-5)。按照一般程序III-E以4-氯-2-氟苯甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 226.0 [M+H]+。
N-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-6)。按照程序III-E以1,3-苯并噻唑-6-甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 231.2[M+H]+。
N-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-7)。按照程序III-E以2-氯-4-咪唑-1-基-苯甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 274.2 [M+H]+。
(2R)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N,N-二甲基-丙酰胺(Ec-8)。按照程序III-E以4-三氟甲基-2-氟苯甲醛和(2R)-2-氨基-N,N-二甲基-丙酰胺;盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 293.1 [M+H]+。
(3R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮(Ec-9)。按照程序III-E以4-三氟甲基-2-氟苯甲醛和(3R)-3-氨基-1-甲基-吡咯烷-2-酮; 4-甲基苯磺酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 291.2 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-10)。按照一般程序III-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 260.2 [M+H]+。
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-11)：按照一般程序III-E以5-溴吡啶甲醛和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 254.2 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)异噻唑-4-胺(Ec-12)：按照一般程序III-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和异噻唑-4-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 277.0 [M+H]+。
N-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Ec-13)。按照程序III-E以双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐和4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺(Ec-14)。按照程序III-E以2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐和5-(三氟甲基)吡啶甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 259.0 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺(Ec-15)。按照程序III-E以2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 276.0 [M+H]+。
2-溴-N-甲基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺(Ec-16)。按照程序III-E以甲胺盐酸盐和2-溴-8H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =244.0 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3-二甲基-吡唑-4-胺(Ec-17)。按照一般程序III-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和1,3-二甲基吡唑-4-胺;盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 288.2 [M+H]+。
3,3-二氟-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]环丁胺(Ec-18)。按照一般程序III-E以5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛和3,3-二氟环丁胺;盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 267.2 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-胺(Ec-19)。按照一般程序III-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 304.3 [M+H]+。
(2R)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]丙酰胺(Ec-20)。按照一般程序III-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和(2R)-2-氨基丙酰胺;盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 265.2 [M+H]+。
1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)环丙-1-胺(Ec-21)。按照一般程序III-E以5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛和1-甲基环丙胺;盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 231.1 [M+H]+。
用于胺Ed的合成的一般程序IV-E：
N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺(Ed-1)。向5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛（500mg，2.9mmol）、丙-2-胺（0.29mL，3.4mmol）和乙酸（0.21mL，3.7mmol）在DCM（10mL）的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠（956mg，4.5mmol）。将反应物在室温处搅拌过夜，然后用DCM和冰水稀释。添加饱和碳酸钠溶液。用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 219.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 8.78 (dd, J = 2.2, 1.1Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.4Hz,1H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.85 (p, J = 6.3Hz, 1H), 2.46 (s,1H), 1.10 (d, J = 6.3Hz, 6H)。
1-(4-溴-2-氟苯基)-N-甲基甲胺(Ed-2)。使用一般程序IV-E以4-溴-2-氟苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 219.0 [M+H]+。
1-(苯并呋喃-7-基)-N-甲基甲胺(Ed-3)。使用一般程序IV-E以苯并呋喃-7-甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 161.9 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氧杂环丁烷-3-胺(Ed-4)。按照一般程序IV-E以4-三氟甲基-2-氟苯甲醛和氧杂环丁烷-3-胺为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 250.1[M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺(Ed-5)。按照一般程序IV-E以4-三氟甲基-2-氟苯甲醛和乙胺为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 222.1 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(Ed-6)。按照一般程序IV-E以4-三氟甲基-2-氟苯甲醛和1-甲基吡唑-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.2[M+H]+。
1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(Ed-7)。按照一般程序IV-E以5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛和1-甲基吡唑-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 257.2 [M+H]+。
1-(4-溴噻唑-2-基)-N-甲基甲胺(Ed-8)。使用一般程序IV-E以4-溴噻唑-2-甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 209.0 [M+H]+。
N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺(Ed-9)。使用一般程序IV-E以4-溴-2-氟苯甲醛和异丙胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 247.2 [M+H]+。
N-(4-苯氧基苄基)丙-2-胺(Ed-10)。使用与IV-E类似的程序以4-苯氧基苯甲醛和异丙胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 242.9 [M+H]+。
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基甲胺(Ed-11)。使用一般程序IV-E以2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 202.0 [M+H]+。
1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(Ed-12)。使用一般程序IV-E以2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 220.2 [M+H]+。
1-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(Ed-13)。使用一般程序IV-E以2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =234.2 [M+H]+。
N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺(Ed-14)：按照一般程序IV-E以4-溴-2-氟苯甲醛和丙-2-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 247.2 [M+H]+。
N-(4-溴-2-氟苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(Ed-15)：按照一般程序IV-E以4-溴-2-氟苯甲醛和1-甲基-1H-吡唑-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 285.0 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)噁唑-2-胺(Ed-16)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和噁唑-2-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.0 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(Ed-17)。按照程序IV-E以3-甲基氧杂环丁烷-3-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =264.0 [M+H]+。
(3S,4R)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺(Ed-18)。按照程序IV-E以(3S,4R)-3-甲氧基四氢吡喃-4-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 308.0 [M+H]+。
(3R,4R)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺(Ed-19)。按照程序IV-E以(3R,4R)-3-甲氧基四氢吡喃-4-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 308.0 [M+H]+。
1-环丙基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-胺(Ed-20)。按照程序IV-E以1-环丙基吡唑-4-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =300.0 [M+H]+。
N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(Ed-21)。按照程序IV-E以苯胺和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 253.0 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺(Ed-22)。按照程序IV-E以5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 300.0 [M+H]+。
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(Ed-23)。按照程序IV-E以1-甲基吡唑-3-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.0 [M+H]+。
N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(Ed-24)。按照程序IV-E以1-甲基吡唑-4-胺和3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 275.2 [M+H]+。
1-(二氟甲基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-胺(Ed-25)。按照程序IV-E以1-(二氟甲基)吡唑-4-胺和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 310.2 [M+H]+。
1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(Ed-26)。按照程序IV-E以1-甲基吡唑-3-胺和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =257.0 [M+H]+。
N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(Ed-27)。按照程序IV-E以1-甲基吡唑-3-胺和3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 275.0 [M+H]+。
1-(二氟甲基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(Ed-28)。按照程序IV-E以1-(二氟甲基)吡唑-4-胺和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 293.0 [M+H]+。
1-苯基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(Ed-29)。按照程序IV-E以1-苯基吡唑-4-胺和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =319.0 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]环丁胺(Ed-30)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和环丁胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 248.1 [M+H]+。
1-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺(Ed-31)。按照一般程序IV-E以2,4-双(三氟甲基)苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.1 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(Ed-32)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 310.3 [M+H]+。
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺(Ed-33)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 207.2 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]丙-2-胺(Ed-34)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和丙-2-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 236.2 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,5-二甲基-吡唑-4-胺(Ed-35)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和1,5-二甲基吡唑-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 288.2 [M+H]+。
3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(Ed-36)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和3-氨基-1-甲基-吡咯烷-2-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 291.2 [M+H]+。
(1R)-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-嘧啶-2-基-乙胺(Ed-37)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和(1R)-1-嘧啶-2-基乙胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 300.2 [M+H]+。
N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,5-三甲基-吡唑-4-胺(Ed-38)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和1,3,5-三甲基吡唑-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 301.3 [M+H]+。
(R)-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丙腈(Ed-39)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和(R)-2-氨基丙腈为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 247.2 [M+H]+。
(2R)-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-甲氧基-丙-2-胺(Ed-40)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和(2R)-1-甲氧基丙-2-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 266.2 [M+H]+。
3-氯-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺(Ed-41)。按照一般程序IV-E以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和3-氯-1-甲基-吡唑-4-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 308.6 [M+H]+。
N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(Ed-42)。按照一般程序IV-E以5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 293.2 [M+H]+。
1-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基甲胺(Ed-44)。使用一般程序IV-E以4-溴2-氯-苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 234.1 [M+H]+。
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(Ed-45)。使用一般程序IV-E以4-溴-2-甲氧基-苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 230.1 [M+H]+。
1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(Ed-46)。按照程序IV-E以4-溴-3-(二氟甲基)苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 250.0, 252.0 [M+H]+。
用于胺Ee的合成的一般程序V-E：
步骤1. 外消旋(1S,2S)-2,5-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。将NBS（2.36g，13.3mmol）添加到6-溴-1H-茚（2.35g，12mmol）在THF/H2O（1:1，10mL）的溶液中。将悬浮液搅拌过夜，然后经由添加10%Na2S2O4水溶液淬灭。将所得混合物转移至分液漏斗并用EtOAc萃取。然后将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到外消旋(1S,2S)-2,5-二溴茚满-1-醇。ES/MS：m/z = 274.8 [M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 7.45 – 7.41 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1Hz, 1H),5.26 (t, J = 5.4Hz, 1H), 4.27 (td, J = 7.3, 5.8Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.4,7.2Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 16.4, 7.4Hz, 1H), 2.35 (d, J = 5.8Hz, 1H)。
步骤2. 外消旋的(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。在0℃处向(1S,2S)-2,5-二溴茚满-1-醇（350mg，1.2mmol）在DCM（1.5mL）的悬浮液中添加乙腈（0.13mL，2.5mmol），随后滴加浓H2SO4（0.1mL，1.8mmol）。将混合物温热至室温并搅拌3小时。然后添加H2O（2.5mL），并且将反应混合物敞开升至65℃以馏出DCM。然后将反应容器密封并使其在该温度处搅拌过夜。冷却至室温后，添加6M NaOH直至pH 12。将所得浆液用DCM萃取直至无固体剩余。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品顺式-(1S,2R)-1-氨基-5-溴-茚满-2-醇（175mg，约64%），其直接用于后续步骤。ES/MS：m/z = 229.9 [M+H]+。
步骤3. 外消旋(4aS,9aR)-7-溴-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。在0℃处向来自先前步骤的粗残余物（175mg，约0.77mmol）和三乙胺（0.14mL，1.0mmol）在DCM（6mL）的搅拌悬浮液中滴加氯乙酰氯（0.07mL，0.92mmol）。搅拌1小时后，将反应物用水淬灭。将混合物转移至分液漏斗并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体悬浮于无水THF（3mL）中并在0℃处滴加到NaH（60%分散体在矿物油中，59mg，1.53mmol）在THF（3mL）的悬浮液中。将混合物温热至室温并使其搅拌3小时。用水小心淬灭后，将反应混合物转移至分液漏斗并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到外消旋(4aS,9aR)-7-溴-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮。ES/MS：m/z = 267.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.42 (d, J = 10.7Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9Hz,1H), 4.72 (t, J = 4.1Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.21(dd, J = 17.0, 4.9Hz, 1H), 3.07 (d, J = 17.0Hz, 1H)。
步骤4. 顺式-(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-1。在0℃处将LiAlH4（2.0M的THF溶液，0.71mL，1.43mmol）添加到外消旋(4aS,9aR)-7-溴-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮（120mg，0.36mmol）在THF（3mL）的溶液中。将混合物温热至室温并使其搅拌过夜。然后将反应物冷却至0℃并通过缓慢添加2M NaOH淬灭，直至不再检测到气体逸出。添加MgSO4，并且将混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将所得滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到外消旋(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-1。ES/MS：m/z = 253.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 1H), 4.42 – 4.19 (m, 2H), 3.77 – 3.54(m, 2H), 3.07 – 2.64 (m, 4H)。
顺式-(4aS,9aR)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Ee-2)。按照一般程序V-E以茚为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 176.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Ee-3)。按照一般程序V-E以6-(三氟甲基)-1H-茚为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z =244.0 [M+H]+。
顺式-2,3,4a,5,6,10b-六氢-1H-苯并[f][1,4]苯并噁嗪(Ee-4)。按照一般程序V-E的步骤3和4使用外消旋-(1S,2R)-1-氨基四氢化萘-2-醇进行制备。ES/MS：m/z = 204.2[M+H]+。
用于胺Ef的合成的一般程序VI-E：
步骤1. N-烯丙基-N-[1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯基]氨基甲酸苄酯。将2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛（746mg，2.95mmol）、烯丙胺（0.44mL，5.89mmol）和4Å MS的THF溶液（8mL）的混合物在室温处搅拌过夜。将混合物过滤并减压浓缩。将所得残余物重悬于无水THF（10mL）中，并且添加氯甲酸苄酯（0.44mL，3.13mL）。将混合物加热至60℃并持续1小时，然后冷却至-78℃。然后滴加新鲜制备的烯丙基溴化锌溶液（约1.7M的THF溶液，2.5mL，4.26mmol）。使反应物搅拌2小时，然后温热至0℃并通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物转移至分液漏斗，用EtOAc稀释，并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-烯丙基-N-[1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯基]氨基甲酸苄酯。ES/MS：m/z = 467.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ 7.57 (s, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 7H), 5.83 – 5.54 (m, 2H), 5.45 (t, J = 7.8Hz,1H), 5.19 (s, 2H), 5.15 – 4.76 (m, 4H), 3.85 – 3.54 (m, 2H), 2.95 – 2.61 (m,2H)。
步骤2. 2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯。将N-烯丙基-N-[1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯基]氨基甲酸苄酯（850mg，1.82mmol）在DCM（50mL）中的溶液用氩气鼓泡10分钟。然后添加Grubbs第二代催化剂（77mg，0.09mmol），并且使混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯。ES/MS：m/z =439.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.85 – 7.72 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.7Hz,1H), 7.37 – 7.12 (m, 6H), 5.91 (s, 1H), 5.85 – 5.64 (m, 2H), 5.12 (q, J =12.8Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 18.5, 3.3Hz, 1H), 3.98 (d, J = 18.6Hz, 1H), 2.76(ddt, J = 17.1, 6.7, 3.2Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.6, 6.2Hz, 1H)。
步骤3. 7-(三氟甲基)-1,5-二氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-甲酸苄酯。将2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯（300mg，0.68mmol）在MeCN（3.5mL）中的脱气溶液添加到在氩气吹扫的微波小瓶中的乙酸钯（15mg，0.07mmol）、三邻甲苯基膦（42mg，0.14mmol）和四丁基氯化铵（189mg，0.68mmol）的混合物中。然后添加DIPEA（0.24mL，1.36mmol），并且使混合物搅拌5分钟，然后在微波反应器中加热至100℃并持续1小时。然后将混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-9-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-甲酸苄酯。ES/MS：m/z =359.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.61 – 7.31 (m, 8H), 6.46 (dd, J = 38.2,7.6Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 51.0, 4.1Hz, 1H), 5.37 – 5.05 (m, 3H), 3.42 (d, J =5.8Hz, 1H), 2.46 – 2.22 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 11.1, 3.8Hz, 1H)。
步骤4. 4-(三氟甲基)-9-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2,4,6-三烯(Ef-1)。将含有4-(三氟甲基)-9-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-甲酸苄酯（30mg，0.08mmol）和Pd/C（10%重量/重量，44mg，0.04mmol）的EtOH（1mL）溶液的烧瓶用氢气吹扫。搅拌过夜后，将反应容器用氩气吹扫，并且将混合物过滤，用EtOAc冲洗。将所得滤液减压浓缩，得到4-(三氟甲基)-9-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2,4,6-三烯Ef-1。ES/MS：m/z =228.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.57 – 7.38 (m, 3H), 4.35 (d, J = 4.2Hz,1H), 3.29 (d, J = 5.3Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 12.4, 5.9Hz, 1H),2.42 – 2.18 (m, 2H), 2.15 – 1.96 (m, 2H)。
(外消旋)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓(Ef-2)。根据一般程序VI-E（使用烯丙基MgBr代替烯丙基ZnBr）以2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 229.0 [M+H]+。
按照一般程序VI-E以-溴-4-氯苯甲醛和烯丙胺为起始物质进行制备。将外消旋胺通过SFC [条件如下：柱：CHIRALPAK IE，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mmol/L NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度20% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：204/220nm；RT1（min）：7.17]纯化。
(1S,5R)-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-3)。峰1.ES/MS：m/z = 194.2 [M+H]+。
(1R,5S)-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-4)。峰2.ES/MS：m/z = 194.2 [M+H]+。
按照一般程序VI-E以2-溴-4-氯-3-氟苯甲醛和丙-2-烯-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。将外消旋胺通过SFC [条件如下：柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mM NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度25% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：204/220nm；RT1（min）：3.60，RT2（min）：4.72]纯化。
(1R,5S)-7-氯-6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-5)。峰1.ES/MS：m/z = 212.0 [M+H]+。
(1S,5R)-7-氯-6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-6)。峰2.ES/MS：m/z = 212.0 [M+H]+。
按照一般程序VI-E以2-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛和丙-2-烯-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。将外消旋胺通过SFC [条件如下：柱：CHIRALPAK IE，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mN NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度20% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：204/220nm；RT1（min）：7.17，RT2（min）：8.73]纯化。
(1R,5S)-7-(二氟甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-7)。峰1.ES/MS：m/z = 226.1 [M+H]+。
(1S,5R)-7-(二氟甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-8)。峰2.ES/MS：m/z = 226.2 [M+H]+。
按照一般程序VI-E以2-溴-4-氯-6-氟苯甲醛和丙-2-烯-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。将外消旋胺通过SFC [条件如下：柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH；流速：100mL/min；梯度：等度20% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：206/230nm；RT1（min）：5.02，RT2（min）：6.28]纯化。
(1S,5R)-7-氯-9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-9)。峰1.ES/MS：m/z = 212.2 [M+H]+。
(1R,5S)-7-氯-9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓(Ef-10)。峰2.ES/MS：m/z = 212.2 [M+H]+。
Ef-11和Ef-12的混合物按照一般程序VI-E以2-溴-6-氯吡啶-3-甲醛和丙-2-烯-1-胺盐酸盐为起始物质进行制备。通过SFC纯化外消旋胺。
(5R,9S)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓(Ef-11)。峰1.ES/MS：m/z = 195.2 [M+H]+。
(5S,9R)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓(Ef-12)。峰2.ES/MS：m/z = 195.2 [M+H]+。
用于中间体E-g的合成的一般程序VII-E
步骤1. 2-溴-4,5-二氢-6H-环戊二烯并[d]噻唑-6-酮。向2-氨基-4,5-二氢环戊二烯并[d]噻唑-6-酮（300mg，1.9mmol）的MeCN（10mL）溶液中分别添加CuBr2（565mg，2.5mmol）和亚硝酸叔丁酯（0.33mL，2.5mmol）。将混合物在60℃处搅拌5小时，然后过滤并用EtOAc（50mL）稀释。将溶液用盐水（100mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 219.0 [M+H]+。
步骤2. 2-溴-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-醇。向溴-4,5-二氢环戊二烯并[d]噻唑-6-酮（325mg，1.5mmol）的DCM（10mL）和MeOH（10mL）溶液中添加NaBH4（60mg，1.6mmol）。将混合物在25℃处搅拌30分钟，然后添加甲基碘（0.13mL，2.1mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（50mL）淬灭。将混合物用DCM（50mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 221.0 [M+H]+。
步骤3. (2-溴-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向2-溴-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-醇（160mg，0.73mmol）的甲苯（4mL）溶液中分别添加DBU（0.16mL，1.1mmol）和DPPA（260mg，0.95mmol）。将混合物温热至25℃并搅拌5小时，然后添加水（20mL）。将混合物用EtOAc（50mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物重新溶解在THF（3mL）和水（1mL）中。添加三苯基膦（330mg，1.3mmol），并且将混合物在50℃处搅拌并持续12小时。在25℃处添加三乙胺（0.26mL，1.9mmol）和Boc2O（206mg，0.94mmol）并搅拌3小时，然后添加水（20mL）。将混合物用EtOAc（50mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 318.0 [M+H]+。
步骤4. (2-溴-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向N-(2-溴-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯（180mg，0.56mmol）的DMF（3mL）溶液中添加NaH（60%，40mg，1.0mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后添加甲基碘（0.040mL，0.62mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 334.0 [M+H]+。
步骤5. 2-氯-N-甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-胺氯化氢(Eg-1)。在25℃处向N-(2-溴-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯（185mg，0.56mmol）的二噁烷（3mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，2.8mL，11mmol）。将混合物在25℃处搅拌12小时，然后真空浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 189.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 1H), 4.42 – 4.19 (m,2H), 3.77 – 3.54 (m, 2H), 3.07 – 2.64 (m, 4H)。
中间体Eh的一般程序VIII-E：
步骤1. (S)-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向(3S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐（500mg，2.1mmol）的DCM（7mL）溶液中分别添加三乙胺（0.87mL，6.3mmol）和Boc2O（500mg，2.3mmol）。将混合物在25℃处搅拌5小时，然后减压浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到(S)-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 304.0 [M+H]+。
步骤2. (S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向(S)-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯（550mg，1.8mmol）的DMF（7mL）溶液中添加NaH（60%，105mg，2.7mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后添加甲基碘（0.13mL，2.1mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（50mL）淬灭。将混合物用EtOAc（50mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到(S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 318.0 [M+H]+。
步骤3. (S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢。在25℃处向(S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯（530mg，1.7mmol）的二噁烷（3mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，4.2mL，17mmol）。将混合物在25℃处搅拌5小时，然后真空浓缩，得到(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1。ES/MS：m/z = 218.0 [M+H]+。
(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eh-2)。按照程序VIII-E使用乙基碘进行制备。ES/MS：m/z = 232.0 [M+H]+。
N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐(Eh-3)。按照程序VIII-1以2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 217.0 [M+H]+。
(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐(Eh-4)。按照程序VIII-E以(S)-7-溴异色满-4-胺盐酸盐为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 242.0 [M+H]+。
(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eh-5)。按照程序VIII-E以(S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐为起始物质进行制备。EZ/MS：m/s = 229.7 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.55 – 7.45 (m, 1H), 7.29 – 7.16 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.85– 4.78 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 11.9, 7.4Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.73 (s, 3H)。
(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺(Eh-6)。按照程序VIII-E以(S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺盐酸盐为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 219.1 [M+H]+。
(S)-N-(甲基-d3)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eh-7)。按照程序VIII-E使用碘甲烷-d3进行制备。EZ/MS：m/z = 221.0 [M+H]+。
(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺二盐酸盐(Eh-8)。按照程序VIII-E以(R)-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺二盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 217.0 [M+H]+。
(3S)-N-(环丙基甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eh-9)。按照程序VIII-E使用溴甲基环丙烷进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
N-甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-胺(Eh-10)。按照程序VIII-E使用5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-胺进行制备。ES/MS：m/z = 154.1 [M+H]+。
N-甲基-6-(三氟甲基)四氢化萘-1-胺(Eh-11)。按照程序VIII-E使用6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺进行制备。ES/MS：m/z = 230.2
(S)-2-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(Eh-12)。按照程序VIII-E使用(1S)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐进行制备。ES/MS：m/z = 234.2 [M+H]+。
N-甲基-5-(三氟甲基)茚满-1-胺(Eh-13)。按照程序VIII-E使用2,3-二氢-5-(三氟甲基)-1H-茚-1-胺进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
6-氯-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(Eh-14)。按照程序VIII-E使用6-氯-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺进行制备。ES/MS：m/z = 196.0。
(S)-5-溴-N,6-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eh-15)。按照程序VIII-E以(S)-5-溴-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 243.8 [M+H]+。
(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eh-16)。按照程序VIII-E以(S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/s = 276.2 [M+H]+。
(S)-7-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eh-17)。按照程序VIII-E以(S)-7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 229.8 [M+H]+。
N-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-胺(Eh-18)。按照程序VIII-E以2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 166.1 [M+H]+。
(S)-5-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eh-19)。按照程序VIII-E以(3S)-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 229.5 [M+H]+。
N-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eh-20)。按照程序VIII-E以2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z217.9 [M+H]+。
N-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-3-胺(Eh-21)。按照程序VIII-E以2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z190.9 [M+H]+。
(S)-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢(Eh-22)。按照程序VIII-E使用市售(S)-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢进行制备。ES/MS：m/z = 233.8 [M+H]+。
(S)-N-甲基-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢(Eh-23)。按照程序VIII-E使用市售(S)-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢进行制备。ES/MS：m/z = 184.2 [M+H]+。
(S)-N-甲基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢(Eh-24)。按照程序VIII-E使用市售(S)-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢进行制备。ES/MS：m/z = 167.8 [M+H]+。
N-甲基-2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-胺(Eh-25)。按照程序VIII-E以3-羟基萘-2-甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 169.2 (-NHCH3) [M+H]+。
中间体Ei的一般程序IX-E：
步骤1. 2-(1-(烯丙氧基)乙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯。在0℃处向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇（48.5g，0.18mol，1.0当量）和化合物3（21.8g，0.18mol，1.0当量）在THF（100mL）的溶液中添加KOH（19.2g，0.34mol，1.9当量）和NBu4HSO4（9.2g，27mmol，0.15当量）。将反应物在室温处搅拌16小时。将混合物用水（200mL）稀释并用EtOAc（100mL×3）萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 308.0 [M+H] +。
步骤2. 1-甲基-4-亚甲基-7-(三氟甲基)异色满。向2-(1-(烯丙氧基)乙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯（41.1g，0.13mol，1.0当量）和PPh3（15.7g，60mmol，0.45当量）在DMF（100mL）的溶液中添加Cs2CO3（52g，0.16mol，1.2当量）和Pd(OAc)2（4.5g，20mmol，0.15当量）。将反应物在N2气氛下在90℃处搅拌16小时。浓缩后，将残余物用EtOAc（400mL）稀释并用水（100mL×3）洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 228.08 [M+H]+。
步骤3. 1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-酮。在-78℃处，将臭氧鼓泡到1-甲基-4-亚甲基-7-(三氟甲基)异色满（18.4g，80.7mmol）在DCM（100mL）的溶液中并持续1小时。然后用氮气除去臭氧，并且添加PPh3（21.2g，80.7mmol，1.0当量）。将反应物在室温处搅拌16小时。将反应物用水（100mL×3）、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 230.06 [M+H]+。
步骤4. 1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-醇。在0℃处向1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-酮（11.8g，51.3mmol）在甲醇（100mL）的溶液中添加NaBH4（2.5g，66.7mmol，1.3当量）。将反应物在室温处搅拌30分钟。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM（100mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 232.07 [M+H]+。
步骤5. 甲磺酸1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基酯。在0℃处向1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-醇（10.9g，47.0mmol，1.0当量）在DCM（100mL）的溶液中添加MsCl（7.0g，61.1mmol，1.3当量）和三乙胺（6.6g，65.8mmol，1.4当量）。将反应物在室温处搅拌2小时。将混合物用水（200mL）稀释并用DCM（100mL×3）萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 310.05 [M+H]+。
步骤6. 外消旋-(1R,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满和外消旋-(1S,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满。向甲磺酸1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基酯（13.8g，53.7mmol）在DMF（100mL）的溶液中添加NaN3（7.0g，107.4mmol，2.0当量）。将反应物在室温处搅拌16小时。将混合物用EA（200mL）稀释并用水（100mL）、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到外消旋-(1R,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满和外消旋-(1S,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满。
外消旋-(1R,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满: 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 1.63 (d, J = 8.0Hz, 3H)。
外消旋-(1S,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满: 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.44-4.41 (m,1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 1.55 (d, J = 8.0Hz, 3H)。
注意：以下合成顺序将从外消旋-(1R,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满开始描述。
步骤7. 外消旋-((1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯。向外消旋-(1R,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满（3.0g，11.7mmol）在甲醇（30mL）的溶液中添加Pd/C（300mg，10重量%）。将反应物在氢气气氛下在室温处搅拌1小时。然后添加(Boc)2O（3.1g，14.0mmol，1.2当量）。将反应物在室温处搅拌1小时。将固体通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z =332.05 [M+H]+。
步骤8. 外消旋-甲基((1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下在0℃处向外消旋-((1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯（1.5g，4.5mmol）在THF（20mL）的溶液中添加NaH（720mg，18.0mmol，4.0当量，60%在矿物油中）。将反应物在室温处搅拌1小时。然后添加碘甲烷（3.2g，22.5mmol，5.0当量）。将反应物在室温处搅拌16小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液（50mL）淬灭并用DCM（50mL×3）萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 346.05 [M+H]+。
步骤9. 外消旋-(1R,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐((±)-Ei-1)。在0℃处向外消旋-甲基((1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯（1.3g，3.8mmol）在EA（5mL）的溶液中添加HCl/EtOAc（4M，15mL）。将反应物在室温处搅拌1小时。浓缩后，将残余物用乙醚研磨并过滤，得到所需产物。ES/MS：m/z = 246.1 [M+H]+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.40 (s, 1H),3.92 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 3H), 1.67 (d, J = 8.0Hz, 3H)。
以与(±)-Ei-1类似的方式以外消旋-(1S,4R)-4-叠氮基-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满为起始物质来制备外消旋-(1S,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐((±)-Ei-2)。ES/MS：m/z = 246.1 [M+H]+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H),10.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (s,1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.49 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 4.15 (d, J =12.0Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 3H), 1.53 (d, J = 8.0Hz, 3H)。
(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐(Ei-3)和(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐(Ei-4)按照程序IX-E以(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇为起始物质进行制备并且使用手性SFC分离。
(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐(Ei-3)。峰1 chiralcel OZ-H（Hex/EtOH/DEA 90:10:0.1，1.0mL/min）RT = 5.45min。ES/MS：m/z= 233.0 [M+H]+。
(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐(Ei-4)。按照程序IX-E以(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇为起始物质进行制备。峰2chiralcel OZ-H（Hex/EtOH/DEA 90:10:0.1，1.0mL/min）RT = 6.09min。ES/MS：m/z =233.0 [M+H]+。
中间体Ej的一般程序X-E
步骤1. N-[7-(三氟甲基)异色满-4-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向7-(三氟甲基)异色满-4-醇（385mg，1.8mmol）的甲苯（9mL）溶液中分别添加DBU（0.40mL，2.6mmol）和DPPA（630mg，2.3mmol）。将混合物温热至25℃并搅拌5小时，然后添加水（50mL）。将混合物用EtOAc（80mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。然后将产物溶解在THF（6mL）和水（2mL）中。添加三苯基膦（108mg，0.41mmol），并且将混合物在50℃处搅拌并持续12小时。在25℃处添加三乙胺（0.09mL，0.62mmol）和Boc2O（67mg，0.31mmol）并搅拌3小时，然后添加水（20mL）。将混合物用EtOAc（50mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 318.0 [M+H]+。
步骤2. N-甲基-N-[7-(三氟甲基)异色满-4-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向N-[7-(三氟甲基)异色满-4-基]氨基甲酸叔丁酯（48mg，0.15mmol）的DMF（1mL）溶液中添加NaH（60%，10mg，0.27mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后添加甲基碘（0.01mL，0.17mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 332.0 [M+H]+。
步骤3. N-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(Ej-1)。在25℃处向N-甲基-N-[7-(三氟甲基)异色满-4-基]氨基甲酸叔丁酯（40mg，0.12mmol）的二噁烷（3mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，0.6mL，2.4mmol）。将混合物在25℃处搅拌6小时，然后真空浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 268.0 [M+H]+。
N-甲基-7-(三氟甲基)色满-4-胺盐酸盐(Ej-2)。按照一般程序X-E以7-(三氟甲基)色满-4-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 268.0 [M+H]+。
2-氯-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐(Ej-2)：按照一般程序X-E以2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =183.0
2-溴-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺氯化氢(Ej-4)：按照一般程序X-E以2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =228.2 [M+H]+。
2-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐(Ej-5)。按照程序X-E以2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 179.0 [M+H]+。
N-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(Ej-6)。按照程序X-E以2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 216.0[M+H]+。
中间体Ek的一般程序XI-E
步骤1. (3-(4-氧代-7-(三氟甲基)异色满-3-亚基)丙基)氨基甲酸苄酯。在0℃处向7-(三氟甲基)异色满-4-酮（110mg，0.51mmol）和N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯（130mg，0.61mmol）的EtOH（3mL）溶液中添加NaOH（1M水溶液，0.5mL，0.50mmol）。将混合物在0℃处搅拌1小时，然后用DCM（20mL）稀释。将溶液用水（10mL×2）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 406.0 [M+H]+。
步骤2. 8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶(Ek-1)。向(3-(4-氧代-7-(三氟甲基)异色满-3-亚基)丙基)氨基甲酸苄酯（40mg，0.10mmol）的EtOH（5mL）溶液中添加10%碳载钯（16mg，0.015mmol）。将混合物在1atm的氢气球下在25℃处搅拌30分钟，然后过滤。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z =258.0 [M+H]+。
用于中间体El的合成的一般程序XII-E
步骤1. 2-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]哌啶-1-甲酸苄酯。在0℃处向3-羟基-2-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄酯（200mg，0.75mmol）的DMF（5mL）溶液中添加NaH（60%，43mg，1.1mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后添加1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯（180mg，0.90mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 386.2 [M+H]+。
步骤2. (顺式)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸苄酯。在0℃处向2-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]哌啶-1-甲酸苄酯（80mg，0.21mmol）的DCM（2mL）溶液中添加BF3-Et2O（0.05mL，0.42mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液（5mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z =354.0 [M+H]+。
步骤3. 顺式-(4aS,10bS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶(El-1)。向(顺式)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸苄酯（65mg，0.18mmol）的EtOH（5mL）溶液中添加10%碳载钯（30mg，0.028mmol）。将混合物在1atm的氢气球下在25℃处搅拌30分钟，然后过滤。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 220.0 [M+H]+。
顺式-(3aS,9bS)-7-甲氧基-1,2,3,3a,5,9b-六氢异色烯并[4,3-b]吡咯(El-2)。按照程序XII-E以3-羟基-2-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸苄酯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 206.2 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-7-氟-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶(El-3)。按照程序XII-E以1-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基-苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 238.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-9-氟-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶(El-4)。按照程序XII-E以4-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基-苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 238.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-8-环丙基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶(El-5)。按照程序XII-E以4-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基-苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 230.0 [M+H]+。
用于中间体Em的合成的一般程序XIII-E
步骤1. [5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]甲醇。在氮气气氛下，向冷却至0℃的5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸（1.3mmol）在THF（0.4M）的溶液中滴加DIBAL（1.0M的THF溶液，4.0当量）。使反应混合物温热至室温并搅拌5小时。此时，将反应混合物在冰浴中冷却，并用乙醚稀释，并且添加水（1.0当量），随后添加氢氧化钠（1.0当量，15%水溶液），干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化。ES/MS：m/z = 217.0 [M+H]+。
步骤2. 甲磺酸(5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲酯。将[5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]甲醇（1.0当量）在DCM（0.1M）中的溶液冷却至0℃，然后添加三乙胺（1.2当量），随后添加甲磺酰氯（1.2当量）。使反应混合物在0℃处搅拌10分钟。此时将其浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 295.0 [M+H]+。
步骤3. 甲基((5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向N-甲基氨基甲酸叔丁酯（1.0当量）在DMF（0.2M）的溶液中添加氢化钠（1.2当量），随后添加甲磺酸(5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲酯（1.05当量）。使反应混合物在50℃处搅拌过夜，此时，将反应混合物用EtOAc稀释并用5%氯化锂水溶液洗涤。将混合物干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化。ES/MS：m/z = 329.9 [M+H]+。
步骤4. N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(Em-1)。将甲基((5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（1.0当量）溶解在DCM（0.5M）和HCl的二噁烷溶液（4.0M，5.0当量）中，并且使其在室温处搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 230.1 [M+H]+。
用于中间体En的合成的一般程序XIV-E
步骤1. 外消旋-(4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。在0℃处向一般程序V-E中报道的顺式-(1S,2R)-1-氨基-5-溴-茚满-2-醇（92.0mg，0.403mmol）在THF（5mL）的溶液中添加氢化钠（60.0%，24.3mg，0.634mmol）。将反应物搅拌15分钟，然后添加2-氯丙酸乙酯（0.0565mL，0.444mmol），在室温处搅拌5分钟，然后在65℃处加热9小时。将反应物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 282.0, 284.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 1H),6.88 (s, 1H), 4.82 (td, J = 5.1, 1.8Hz, 0.5H,非对映体), 4.75 (t, J = 4.3Hz,0.5H,非对映体), 4.71 (t, J = 4.1Hz, 0.5H,非对映体), 4.60 (t, J = 4.6Hz, 0.5H,非对映体), 4.26 – 4.07 (m, 1H), 3.25 (t, J = 4.6Hz, 0.3H,次要非对映体), 3.22– 3.17 (m, 0.7H,主要非对映体), 3.11 (s, 0.7H,主要非对映体), 3.07 (s, 0.3H,次要非对映体), 1.55 (d, J = 7.1Hz, 1.5H,非对映体), 1.40 (d, J = 6.8Hz, 1.5H,非对映体)。
步骤2. 外消旋-(4aS,9aR)-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(En-1)。在0℃处向外消旋-(4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮（41.0mg，0.116mmol）THF（3mL）的溶液中添加氢化铝锂（2000mmol/L，0.233mL，0.465mmol）。1小时后，将反应物冷却至0℃，用Et2O稀释，添加18uL水、18uL 15% NaOH、60uL水，然后温热至室温并搅拌15分钟。添加MgSO4，搅拌30分钟，过滤，用Et2O冲洗并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需纯化即进行下一步骤。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.33 –7.29 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 4.95 – 4.78 (m, 1H), 4.76 (t, J = 4.0Hz, 0.5H,非对映体), 4.61 (t, J = 4.7Hz, 0.5H,非对映体), 4.23 (dt, J = 11.2, 6.9Hz, 1H),4.02 – 3.82 (m, 1H), 3.32 – 3.16 (m, 1H), 3.16 – 3.06 (m, 1H), 1.56 (d, J =7.1Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.9Hz, 2H)。
用于中间体Eo的合成的一般程序XV-E
步骤1. 1-亚甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚。向6-(三氟甲基)茚满-1-酮（5g，24.9mmol，1当量）在THF（100mL）的溶液中添加Ph3PMeBr（17.8g，49.9mmol，2当量）和t-BuOK（1M，49.9mL，2当量）。将混合物在25℃处搅拌12小时。TLC表明反应物1完全消耗并形成一个新的斑点。根据TLC，反应是干净的。将反应混合物在H2O 50mL与DCM 50mL之间分配。将水相分离，用DCM（50mL × 3）萃取。将合并的有机相用盐水（50mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到1-亚甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 - 7.46(m, 2H), 5.72 (t, J = 2.6Hz, 1H), 5.15 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m,2H), 2.79 (tdd, J = 2.3, 4.7, 9.3Hz, 2H)。
步骤2. 6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]。在-78℃处向ZnEt2（1M，30.2mL，3当量）在DCM（80mL）的溶液中添加CH2I2（8.1g，30.2mmol，2.4mL，3当量）。将混合物在0℃处搅拌30分钟。在0℃处将TFA（3.4g，30.2mmol，2.2mL，3当量）添加到混合物中。将混合物在0℃处搅拌30分钟。在0℃处将1-亚甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚（2g，10.0mmol，1当量）的DCM（20mL）溶液添加到混合物中。将混合物在25℃处搅拌12小时。TLC表明反应物2完全消耗并形成许多新的斑点。根据TLC，反应是混乱的。将反应混合物在NH4Cl50mL与DCM 50mL之间分配。将水相分离，用DCM（50mL × 3）萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.36 (m,2H), 7.05 (s, 1H), 3.04 (br t, J = 7.6Hz, 2H), 2.12 (t, J = 7.7Hz, 2H), 0.98(s, 4H)。
步骤3. 6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮。在25℃处向6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]（1.1g，5.1mmol，1当量）在t-BuOH（36mL）和15%MgSO4（4mL）（H2O溶液）的溶液中添加KMnO4（983.0mg，6.2mmol，1.2当量）。将混合物在40℃处搅拌12小时。TLC表明形成一个新的斑点。根据TLC，反应是干净的。将反应物反应物用Na2SO3水溶液淬灭。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液减压浓缩。将反应混合物在H2O 40mL与DCM 40mL之间分配。将水相分离，用DCM（40mL × 3）萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮。ES/MS：m/z = 227.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.83 (s, 2H),1.31 (br d, J = 5.9Hz, 4H)。
步骤4. (R,Z)-2-甲基-N-(6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺。向6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮（630mg，2.7mmol，1当量）在THF（6mL）的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（506.3mg，4.1mmol，1.5当量）和Ti(OEt)4（1.2g，5.5mmol，1.1mL，2当量）。将混合物在70℃处搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。TLC表明反应物4完全消耗并形成一个新的斑点。根据TLC，反应是干净的。粗产物(R,Z)-2-甲基-N-(6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 330.1 [M+H]+。
步骤5. (R)-2-甲基-N-((R)-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃处向(R,Z)-2-甲基-N-(6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺（900mg，2.7mmol，1当量）在THF（4mL）的溶液中添加NaBH4（620.2mg，16.3mmol，6当量）。将混合物在N2下在0℃处搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。TLC表明反应物5完全消耗并形成一个新的斑点。根据TLC，反应是干净的。将反应混合物在NH4Cl溶液20mL与EtOAc 20mL之间分配。将水相分离，用EtOAc（20mL × 3）萃取。将合并的有机相用盐水（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到(R)-2-甲基-N-((R)-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)丙烷-2-亚磺酰胺。ES/MS：m/z = 332.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 5.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 1H),1.15 (s, 9H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.76 (ddd, J = 3.9,6.3, 9.8Hz, 1H)。
步骤6. (R)-N,2-二甲基-N-((R)-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃处向(R)-2-甲基-N-((R)-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)丙烷-2-亚磺酰胺（380mg，1.1mmol，1当量）在THF（2mL）的溶液中添加NaH（91.7mg，2.2mmol，60%纯度，2当量）。将混合物在0℃处搅拌30分钟。将MeI（162.7mg，1.1mmol，71.3μL，1当量）添加到混合物中。将混合物在25℃处搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在NH4Cl 10mL与EtOAc 10mL之间分配。将水相分离，用EtOAc（10mL × 3）萃取。将合并的有机相用盐水（10mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(R)-N,2-二甲基-N-((R)-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)丙烷-2-亚磺酰胺。ES/MS：m/z = 346.2 [M+H]+。
步骤7. (R)-N-甲基-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-胺Eo-1。将(R)-N,2-二甲基-N-((R)-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)丙烷-2-亚磺酰胺（480mg，1.3mmol，1当量）在HCl/MeOH（3mL）（4M）中的溶液在25℃处搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-甲基-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-胺。ES/MS：m/z = 242.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, 2H), 7.92 (d,J = 7.9Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 5.4,8.1Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.30 (dd, J = 5.3, 14.0Hz, 1H), 1.23 - 1.16(m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.08 - 1.03 (m, 1H)。
用于中间体Ep的合成的一般程序XVI-E
步骤1. (E)-3-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基)丙烯酸乙酯。在0℃处向2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛（2.5g，13.1mmol）和丙炔酸乙酯（1.47mL，14.5mmol）在DCM（50mL）的溶液中添加N-甲基吗啉（0.15mL，1.31mmol）。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(E)-3-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基)丙烯酸乙酯。ES/MS：m/z = 288.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 10.42 (d, J = 0.8Hz, 1H),8.05 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 1H),7.50 – 7.32 (m, 1H), 5.73 (d, J = 12.2Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.1Hz, 3H)。
步骤2. 2-(3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸乙酯。向2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-2-鎓四氟硼酸盐（128mg，0.35mmol）在THF（20mL）的脱气溶液中添加三乙胺（0.05mL，0.35mmol）。搅拌5分钟后，缓慢添加(E)-3-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基)丙烯酸乙酯（1.7g，5.9mmol）在脱气THF（40mL）中的溶液。搅拌30分钟后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，并转移至分液漏斗。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-(3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸乙酯。ES/MS：m/z =288.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H),7.36 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 6.5, 4.0Hz, 1H), 4.21 – 4.09 (m, 2H),3.13 (dd, J = 17.3, 4.1Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 17.3, 6.5Hz, 1H), 1.18 (t, J =7.1Hz, 3H)。
步骤3. (3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-1,3,3a,8b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯-2-酮。向2-(3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸乙酯（1.6g，5.55mmol）在EtOH（11mL）的溶液中添加盐酸羟胺（770mg，11.1mmol）和乙酸钠（911mg，11.1mmol）。将混合物加热至回流并持续1小时，然后冷却至室温并过滤，用另外的EtOH洗涤。将滤液浓缩，然后重悬于EtOH（11mL）中，并且添加Pd/C（10%重量/重量）（1.47g，1.39mmol）。用H2（1atm）吹扫气氛，并且使反应物搅拌过夜。用氩气吹扫后，将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到外消旋(3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-1,3,3a,8b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯-2-酮。ES/MS：m/z = 243.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 7.40 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.8Hz,1H), 7.09 (t, J = 1.0Hz, 1H), 5.46 (td, J = 7.0, 1.6Hz, 1H), 5.24 (d, J =6.9Hz, 1H), 2.87 (d, J = 6.9Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 18.5, 1.7Hz, 1H)。
步骤4. 顺式-(3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯(Ep-1)。在0℃处向(3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-1,3,3a,8b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯-2-酮（300mg，1.23mmol）在THF（10mL）的溶液中添加LiAlH4（2.0M的THF溶液，1.85mL，3.7mmol）。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物通过添加少量H2O、2.0M NaOH来淬灭，随后用EtOAc稀释并用MgSO4干燥。将所得浆液过滤，随后减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到顺式-(3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯。ES/MS：m/z = 230.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.74 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.57 (d, J = 6.5Hz, 1H),5.45 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 11.3, 8.3, 1.5Hz, 1H), 3.55 (td, J =11.5, 6.2Hz, 1H), 2.56 – 2.40 (m, 2H)。
用于中间体Eq的合成的一般程序XVII-E
步骤1：6-溴-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮。在10℃处向2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮（500mg，2.5mmol）在HBr（30%的AcOH溶液，3.3mL）的溶液中添加溴（0.12mL，2.2mmol）。搅拌1.5小时后，将混合物用DCM和EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液小心中和。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6-溴-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮，其无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 279.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 7.7, 3.0Hz, 1H), 4.04 (dd, J =19.2, 7.7Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 19.2, 3.0Hz, 1H)。
步骤2：乙酸5-氧代-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基酯。向6-溴-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮（600mg，2.1mmol）在乙腈（15mL）的溶液中添加KOAc（420mg，4.3mmol）。搅拌过夜后，将混合物浓缩，重悬于DCM中并用H2O洗涤。将混合物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到乙酸5-氧代-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基酯。ES/MS：m/z = 259.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.25 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9Hz, 1H),5.47 (dd, J = 8.4, 5.0Hz, 1H), 3.93 – 3.79 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0,5.0Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。
步骤3：6-羟基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮肟。向乙酸5-氧代-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基酯（320mg，1.23mmol）在EtOH（3mL）的溶液中添加盐酸羟胺（515mg，7.4mmol）和乙酸钠（610mg，7.4mmol）。将混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到6-羟基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮肟。ES/MS：m/z = 233.0 [M+H]+。
步骤4：顺式-5-氨基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-醇(Eq-1)。将6-羟基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮肟（220mg，0.95mmol）和碳载钯（10%重量/重量，250mg，0.24mmol）在EtOH（5mL）中的悬浮液在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，得到5-氨基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-醇。ES/MS：m/z = 219.0 [M+H]+。
用于中间体Er的合成的一般程序XVIII-E.
步骤1：5-氟-2-羟基-茚满-1-酮。在0℃处向5-氟茚满-1-酮（2.15g，14.3mmol）在MeOH（50mL）的溶液中添加KOH（8.8g，158mmol）。搅拌30分钟后，添加二乙酸碘苯（5.53g，17.2mmol）。将混合物搅拌一小时，然后温热至室温并再搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物悬浮于Et2O中并用3%NaHCO3水溶液和水洗涤。将醚溶液浓缩，然后悬浮于THF（25mL）中，并且添加6N HCl（3mL）。搅拌30分钟后，将混合物用Et2O萃取，并且将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5-氟-2-羟基-茚满-1-酮。ES/MS：m/z = 167.0 [M+H]+。
步骤2：5-氟-2-羟基-茚满-1-酮肟。将盐酸羟胺（276mg，3.97mmol）添加到5-氟-2-羟基-茚满-1-酮（600mg，3.61mmol）在吡啶（15mL）的溶液中。搅拌1小时后，将混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到5-氟-2-羟基-茚满-1-酮肟，为(E)和(Z)异构体的混合物。ES/MS：m/z = 182.0 [M+H]+。
步骤3：顺式-1-氨基-5-氟-茚满-2-醇(Er-1)。将5-氟-2-羟基-茚满-1-酮肟（600mg，3.31mmol）和碳载钯（10%重量/重量，350mg，0.33mmol）在EtOH（12mL）中的悬浮液在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到顺式-1-氨基-5-氟-茚满-2-醇。ES/MS：m/z = 168.0 [M+H]+。
用于中间体Es的合成的一般程序XIX-E.
步骤1：(1aS,6aR)-4-溴-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯。在-78℃处向6-溴-1H-茚（5.0g，25.6mmol）在DCM（20mL）的溶液中添加N-甲基吗啉N-氧化物一水合物（15g，128mmol）和(S,S)-(+)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基氯化锰(III)（1.1g，1.8mmol）。分批添加3-氯过苯甲酸（8.8g，51mmol）。搅拌2小时后，将混合物温热至0℃并经由添加2MNaOH水溶液淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤并经硅藻土过滤，得到粗品(1aS,6aR)-4-溴-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯，其无需进一步纯化即使用。
步骤2：(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-1)。在-40℃处向粗品(1aS,6aR)-4-溴-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯（4.9g，23mmol）在乙腈（70mL）的溶液中滴加三氟甲磺酸（4.1mL，46mmol）。将混合物温热至室温并搅拌1小时。添加水（60mL），并且将混合物搅拌15分钟，然后减压去除乙腈。然后将水性悬浮液加热至100℃过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释，并分离水层。在用6MNaOH水溶液碱化至pH 12后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物从甲苯中重结晶，得到(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。ES/MS：m/z = 228.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.44 – 4.38(m, 1H), 4.15 – 4.09 (m, 1H), 3.10 – 3.06 (m, 1H), 2.92 – 2.87 (m, 1H)。
(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-2)。按照程序XIX-E以6-溴-7-氟-1H-茚（经由用NaBH4还原5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，随后用p-TsOH消除来制备）为起始物质进行制备。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 7.01 (d,J = 7.9Hz, 1H), 4.44 (td, J = 5.4, 2.8Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.4, 1.1Hz, 1H),3.09 (qd, J = 16.9, 4.1Hz, 2H)。
(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-3)。按照程序XIX-E以6-溴-5-氟-1H-茚（经由用NaBH4还原5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，随后用p-TsOH消除来制备）为起始物质进行制备。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.2Hz, 1H), 4.42 (td, J = 5.3, 2.6Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.3Hz, 1H), 3.28– 3.02 (m, 1H), 2.99 – 2.74 (m, 1H)。
(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-4)。按照程序XIX-E以6-溴-5,7-二氟-1H-茚（经由用NaBH4还原5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，随后用p-TsOH消除来制备）为起始物质进行制备。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 6.97 (s, 1H), 4.76(t, J = 4.1Hz, 1H), 4.60 (td, J = 4.1, 1.3Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.26-3.19(m, 2H)。
(1S,2R)-1-氨基-5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-5)。按照程序XIX-E以6-氯-1H-茚为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 184.5。
(1S,2R)-1-氨基-7-氟-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-6)。按照一般程序XIX-E以4-氟-6-溴-1H-茚为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 248.0。
(1S,2R)-1-氨基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-7)。按照一般程序XIX-E以6-(三氟甲基)-1H-茚为起始物质进行制备。在SFC纯化后获得所需产物（柱：DAICELCHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：MeOH（0.1%NH3H2O）]；B%：20%，3.50min）。ES/MS：m/z = 218.1。
用于中间体Et的合成的一般程序XX-E.
(4aS,9aR)-7-溴-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮。在0℃处，向(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-1（500mg，2.2mmol）和三乙胺（0.43mL，3.1mmol）在DCM（7mL）的搅拌悬浮液中滴加氯乙酰氯（0.21mL，2.6mmol）。搅拌1小时后，将反应物用水淬灭。将混合物转移至分液漏斗并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体悬浮于无水THF（7mL）中，并且在0℃处添加NaH（60%分散体在矿物油中，170mg，4.4mmol）。将混合物温热至室温并使其搅拌3小时。用水小心淬灭后，将混合物转移至分液漏斗并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(4aS,9aR)-7-溴-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮。ES/MS：m/z = 267.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.42 (d, J = 10.7Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.1Hz,1H), 4.53 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.9Hz, 1H),3.07 (d, J = 17.0Hz, 1H)。
(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-1)。在0℃处将硼烷二甲基硫醚络合物（0.98mL，10mmol）添加到(4aS,9aR)-7-溴-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮（457mg，1.7mmol）在THF（6mL）的溶液中。将混合物温热至室温并使其搅拌过夜。然后将反应物冷却至0℃并通过缓慢添加MeOH淬灭，直至不再检测到气体逸出。然后添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，1.7mL，6.8mmol），并且使混合物再搅拌30分钟。将混合物浓缩，得到(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 253.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.36 –7.24 (m, 1H), 4.42 – 4.19 (m, 2H), 3.77 – 3.54 (m, 2H), 3.07 – 2.64 (m, 4H)。
(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-2)。根据一般程序XX-E（使用KOtBu代替NaH）以(R)-2-氯丙酰氯和(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-1)为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 267.9 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-3)。按照程序XX-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 272.0, 274.8 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-4)。按照程序XX-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 271.971, 273.909 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-溴-6,8-二氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-5)。按照程序XX-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 290.0, 291.8 [M+H]+。
(2S,4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-6)。根据一般程序XX-E（使用KOtBu代替NaH）以(R)-2-氯丙酰氯和(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 286.0, 288.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,9aR)-7-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Et-7)。根据一般程序XX-E以顺式-1-氨基-5-氟-茚满-2-醇Er-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =194.0 [M+H]+。
(2S)-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氢茚并[1,2-b][1,4]噁嗪(Et-8)。根据一般程序XX-E（使用KOtBu代替NaH）以市售顺式-2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇和(R)-2-氯丙酰氯（通过在0℃处将(2R)-2-氯丙酸、草酰氯和DMF催化剂在DCM中混合，随后在0℃处浓缩来制备）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 190.1 [M+H]+。
用于中间体Eu的合成的一般程序XXI-E：
步骤1：(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。向1-氨基-5-(三氟甲基)茚满-2-醇（根据一般程序V-E制备）（120mg，0.55mmol）和三乙胺（0.1mL，0.72mmol）在DCM（4mL）的溶液中滴加(R)-2-氯丙酰氯（通过在0℃处将(R)-2-氯丙酸（66mg，1.5mmol）、草酰氯（2.0M的DCM溶液，0.35mL，0.72mmol）和DMF（5µL）在DCM（4mL）中混合，随后在0℃处浓缩来制备）。搅拌15分钟后，添加水和EtOAc，并且将混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物悬浮于THF（4mL）中，并且在0℃处滴加叔丁醇钾（1.0M的THF溶液，1.2mL，1.2mmol）。在温热至室温并搅拌1小时后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。ES/MS：m/z = 272.0 [M+H]+。
步骤2：(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eu-1)。向(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮（100mg，0.37mmol）在THF（4mL）的溶液中添加LiAlH4（2.0M的THF溶液，0.55mL，1.1mmol）。将混合物在室温处搅拌过夜，然后冷却至0℃并通过缓慢添加2M NaOH淬灭，直至不再检测到气体逸出。添加MgSO4，并且将混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将所得滤液减压浓缩，得到(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪。ES/MS：m/z =258.0 [M+H]+。
(2R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eu-2)。根据一般程序XXI-E以(S)-2-氯丙酸和1-氨基-5-(三氟甲基)茚满-2-醇（根据一般程序V-E制备）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
(外消旋)-(2S,7R)-11-(三氟甲基)-6-氧杂-3,10-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),9,11-三烯(Eu-3)。根据一般程序XXI-E以5-氨基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-醇Eq-1和氯乙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 245.0 [M+H]+。
用于中间体Ev的合成的一般程序XXII-E：
步骤1：7-(三氟甲基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶。将2-溴吡啶-3-醇（480mg，2.8mmol）、[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸（630mg，3.0mmol）、Pd(PPh3)4（160mg，0.14mmol）和K2CO3（1.5g，11mmol）在DMAc（5.5mmol）中在160℃处搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc、水稀释。将有机层分离，并用10%LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到7-(三氟甲基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶。ES/MS：m/z =237.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.70 (dd, J = 4.9, 1.3Hz, 1H), 8.44 –8.37 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.3Hz, 1H), 8.11 – 8.03 (m, 1H), 7.81 (dt, J= 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.8Hz, 1H)。
步骤2：顺式-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-1)。将7-(三氟甲基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶（110mg，0.46mmol）悬浮于AcOH（2mL）中，并且添加Pd(OH)2/C（20%重量/重量，326mg，0.46mmol）。将混合物在帕尔反应器中在H2（50psi）下振荡过夜。在经硅藻土过滤并浓缩后，将粗残余物悬浮于EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到顺式-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ7.53 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.54 (q, J =4.5Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.4Hz, 1H), 2.93 – 2.80 (m, 1H), 2.74 – 2.60 (m,1H), 2.32 – 2.19 (m, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 1H), 1.74 – 1.48 (m, 2H)。
顺式-7,8-二氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-2)。根据一般程序XXII-E以(2,4,5-三氟苯基)硼酸和2-溴吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =212.0 [M+H]+。
顺式-6,7-二氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-3)。根据一般程序XXII-E以(2,3,4-三氟苯基)硼酸和2-溴吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =212.0 [M+H]+。
顺式-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-4)。根据一般程序XXII-E以[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸和2-溴-6-甲基-吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
顺式-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-5)。根据一般程序XXII-E（在50巴H2压力下在MeOH中用2.4当量的浓HCl进行）以[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸和2-溴-5-氟-吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
顺式-7-(二氟甲氧基)-8-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-6)。根据一般程序XXII-E（在用Boc2O纯化Boc保护的胺，并且使用HCl的1,4-二噁烷溶液脱保护后获得产物）以[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟-苯基]硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 260.2 [M+H]+。
顺式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-7)。按照程序XXII-E以[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸和2-溴吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 260.0 [M+H]+。
顺式-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-8)。按照程序XXII-E以[2,3-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸和2-溴吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 278.0 [M+H]+。
顺式-(2R,4aS,9bS)2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-9)。根据一般程序XXII-E以[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸和2-溴-6-甲基-吡啶-3-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.0 [M+H]+。
顺式-(3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ev-10)。按照程序XXII-E以[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸和2-溴-5-氟-吡啶-3-醇为起始物质进行制备。（在步骤2中使用浓HCl代替AcOH）ES/MS：m/z = 278.0 [M+H]+。
用于中间体Ew的合成的一般程序XXIII-E.
步骤1：2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.97g，9.9mmol）和1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯（1.2g，4.9mmol）在甲苯（16mL）的搅拌溶液中添加K3PO4（2.6g，12mmol）和Pd(t-Bu3P)2（177mg，0.35mmol）。将混合物加热至90℃并持续3小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 305.8[M-tBu+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 10.2Hz,1H), 5.69 (s, 1H), 4.21 – 4.08 (m, 1H), 3.43 – 3.30 (m, 1H), 2.73 – 2.54 (m,2H), 2.25 – 2.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步骤2：(2S,3S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（850mg，2.4mmol）在乙腈（24mL）的溶液中添加DABCO（1.45g，13mmol）、甲酸（0.27mL，7.1mmol）和RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]（45mg，0.07mmol）。搅拌3小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc稀释。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,3S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 307.9 [M-tBu+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.55 (t,J = 7.6Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.54 (d, J= 5.9Hz, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 4.19 – 4.05 (m, 1H), 3.36 – 3.25 (m, 1H),1.94 – 1.74 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)。
步骤3：(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将叔丁醇钾（255mg，2.3mmol）添加到(2S,3S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（550mg，1.5mmol）在THF（10mL）的溶液中。将混合物加热至70℃并持续10分钟，然后冷却至室温并且添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 288.0 [M-tBu+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.33 (s, 1H),7.18 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.11 – 5.76 (m, 1H), 4.99 (s, 1H),4.08 – 3.66 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.01 – 1.84 (m, 2H), 1.68 (dh, J = 15.1,7.3Hz, 2H), 1.55 (s, 9H)。
步骤4：(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-1)。将(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯（410mg，1.2mmol）在1,4-二噁烷（12mL）中的溶液用HCl（4.0M的二噁烷溶液，×2mL，12mmol）处理。搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 7.69 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.33 (s,1H), 4.97 – 4.74 (m, 2H), 3.40 – 3.23 (m, 1H), 3.17 – 3.02 (m, 1H), 2.46 (d,J = 15.7Hz, 1H), 2.25 – 2.04 (m, 1H), 2.00 – 1.75 (m, 2H)。
(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-2)。根据一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-3)。根据一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶盐酸盐(Ew-4)。根据一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 244.9 [M+H]+。
(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶盐酸盐(Ew-5)。根据一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.9 [M+H]+。
(3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-6)：使用一般程序XXIII-E以(3R)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 276.2 [M+H]+。
(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-7)：使用一般程序XXIII-E以(3R)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.2 [M+H]+。
(4aS,9bS)-8-氯-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-8)：使用一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-氯-4-氟-5-碘-2-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 278.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-氯-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-9)：使用一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-4-氯-2-氟-苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 210.2 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-10)：使用一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,4-二氟-苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 194.2 [M+H]+。
(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-11)。按照程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,3-二氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 278.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-12)。按照程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 260.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐(Ew-14)。按照程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 245.2 [M+H]+。
(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐(Ew-15)。按照程序XXIII-E以(3R)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 259.2 [M+H]+。
(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-16)。按照程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 278.2 [M+H]+。
(3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-17)。按照程序XXIII-E以(3R)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 276.2 [M+H]+。
(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ew-18)。按照一般程序XXIII-E以(3R)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]盐酸盐(Ew-19)。根据一般程序XXIII-E以4-氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 286.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-20)。根据一般程序XXIII-E以2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 244.1 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ew-21)。根据一般程序XXIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 302.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]盐酸盐(Ew-22)。按照程序XXIII-E以4-氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 270.2 [M+H]+。
用于中间体Ex的合成的一般程序XXIV-E
步骤1：(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将氯化钌(III)水合物（13mg，0.06mmol）添加到高碘酸钠（934mg，4.4mol）在H2O（18mL）的溶液中。将所得混合物添加到(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备，500mg，1.5mmol）在乙腈（6mL）的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z =257.9 [M-Boc+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.55 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.32 – 5.20 (m, 1H),2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.43 – 2.27 (m, 2H), 2.15 – 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 9H)。
步骤2：(3S,4aS,9bS)-3-氟-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。在-78℃处，将LiHMDS（1.0M的THF溶液，0.62mL，0.62mmol）缓慢添加到(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（200mg，0.56mmol）在THF（3mL）的溶液中。30分钟后，添加NFSI（194mg，0.62mmol），并且使混合物缓慢温热至-40℃。添加饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(3S,4aS,9bS)-3-氟-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 275.8 [M-Boc+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.49(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7Hz, 0H), 7.09 (s, 1H), 6.10 (d, J =9.8Hz, 1H), 5.37 – 5.23 (m, 1H), 4.80 (ddd, J = 46.9, 13.4, 4.8Hz, 1H), 2.83(dtd, J = 13.8, 5.0, 2.3Hz, 1H), 2.37 (tdd, J = 13.6, 5.6, 3.9Hz, 1H), 1.60(s, 9H)。
步骤3：(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ex-1)。将硼烷二甲基硫醚络合物（0.46mL，0.48mmol）添加到(3S,4aS,9bS)-3-氟-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（30mg，0.08mmol）在THF（1mL）的溶液中。搅拌过夜后，小心地添加MeOH（1mL），并且将混合物浓缩。将粗残余物悬浮于1,4-二噁烷（1mL）中，并且添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，0.2mL，0.8mmol）。将混合物搅拌过夜，然后浓缩，得到(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ex-2)。根据一般程序XXIV-E以(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 278.1 [M+H]+。
用于中间体Ey的合成的一般程序XXV-E
步骤1：(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将氯化钌(III)水合物（13mg，0.06mmol）添加到高碘酸钠（934mg，4.4mol）在H2O（18mL）的溶液中。将所得混合物添加到(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备）（500mg，1.5mmol）在乙腈（6mL）的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z =257.9 [M-Boc+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.55 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.32 – 5.20 (m, 1H),2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.43 – 2.27 (m, 2H), 2.15 – 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 9H)。
步骤2：(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2,2-d2盐酸盐(Ey-1)。将硼烷-d3（1.0M的THF溶液，1.0mL，1.0mmol）添加到(3S,4aS,9bS)-3-氟-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（30mg，0.08mmol）在THF（1mL）的溶液中。在40℃处搅拌过夜后，小心地添加MeOH（1mL），并且将混合物浓缩。将粗残余物悬浮于1,4-二噁烷（1mL）中，并且添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，0.2mL，0.8mmol）。将混合物搅拌过夜，然后浓缩，得到(4aS,9bS)-2,2-二氘-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 246.0 [M+H]+。
(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷-4,4-d2盐酸盐(Ey-2)。按照一般程序XXV-E以(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷-5(6H)-甲酸叔丁酯（由Ebi-1制备）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 246.2 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2,2-d2盐酸盐(Ey-3)。按照一般程序XXV-E以(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 262.2 [M+H]+。
用于中间体Ez的合成的一般程序XXVI-E：
步骤1：4-苄基-7-(三氟甲基)-9,9a-二氢-4aH-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮。向1-氨基-5-(三氟甲基)茚满-2-醇（根据一般程序V-E制备）（120mg，0.55mmol）和三乙胺（0.1mL，0.72mmol）在DCM（4mL）的溶液中滴加氯乙酰氯（0.05mL，0.66mmol）。搅拌15分钟后，添加水和EtOAc，并且将混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物悬浮于THF（4mL）中，并且在0℃处添加氢化钠（60%分散体在矿物油中，42mg，1.1mmol）。在温热至室温并搅拌1小时后，添加苄基溴（0.08mL，0.66mmol），并且使混合物在室温处搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到4-苄基-7-(三氟甲基)-9,9a-二氢-4aH-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮。ES/MS：m/z = 347.9 [M+H]+。
步骤2：4-苄基-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4a,9,9a-四氢-2H-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪。在-78℃处向4-苄基-7-(三氟甲基)-9,9a-二氢-4aH-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3-酮（75mg，0.2mmol）在THF（2mL）的溶液中滴加MeLi（3.0M的DME溶液，0.11mL，0.32mmol）。将混合物缓慢温热至0℃并搅拌2小时。添加AcOH（0.02mL，0.32mmol），随后添加硼烷（1.0M的THF溶液，0.65mL，0.65mmol）。1小时后，添加MeOH，随后添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc稀释，并且将有机层用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到4-苄基-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4a,9,9a-四氢-2H-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪，为非对映体的混合物。ES/MS：m/z = 348.0 [M+H]+。
步骤3：顺式-3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Ez-1)。将4-苄基-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4a,9,9a-四氢-2H-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪（45mg，0.13mmol）和Pd(OH)2/C（20%重量/重量，23mg，0.03mmol）的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。然后将混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
用于中间体Eaa的合成的一般程序XXVII-E：
步骤1：2-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。向2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛（2.5g，13.1mmol）在乙腈（3mL）的溶液中添加碳酸钾（1.8g，13.1mmol）。将混合物回流1小时，然后添加1,2-二溴乙烷（11.3mL，131mmol）。将混合物回流过夜，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。ES/MS：m/z = 298.8 [M+H]+。
步骤2：4-(三氟甲基)-2-乙烯基氧基-苯甲醛。向2-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛（2.38g，8.0mmol）在DMSO（8mL）的溶液中添加KOtBu（1.08g，9.6mmol）。搅拌过夜后，将混合物用Et2O稀释并用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-2-乙烯基氧基-苯甲醛。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 10.49(d, J = 0.8Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 1H), 7.37– 7.31 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 13.6, 6.0Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 13.6, 2.3Hz,1H), 4.75 (dd, J = 6.0, 2.3Hz, 1H)。
步骤3：N-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。将苄胺（0.15mL，1.4mmol）添加到4-(三氟甲基)-2-乙烯基氧基-苯甲醛（300mg，1.4mmol）和分子筛的混合物中。搅拌过夜后，将混合物过滤并浓缩，然后重悬于异丙醇（14mL）中。然后在空气下添加Mn(dpm)3（42mg，0.07mmol），随后添加苯基硅烷（0.34mL，2.75mmol）。将混合物加热至55℃，并且在4小时后添加另一份苯基硅烷（0.34mL，2.75mmol）。搅拌过夜后，将混合物浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到N-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺，为非对映体的混合物。ES/MS：m/z = 307.9 [M+H]+。
步骤4：N-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。在0℃处，将碘甲烷（0.02mL，0.29mmol）添加到N-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（80mg，0.26mmol）和碳酸钾（54mg，0.39mmol）在EtOH（2.5mL）的混合物中。搅拌过夜后，将混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到N-苄基-N,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。ES/MS：m/z = 322.0 [M+H]+。
步骤5：N,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eaa-1)。将N-苄基-N,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（80mg）和碳载钯（10%重量/重量，66mg，0.06mmol）在EtOH（2.5mL）中的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，然后浓缩，得到N,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。ES/MS：m/z =200.9 [M-MeNH]+。
用于中间体Eab的合成的一般程序XXVIII-E：
步骤1：三乙基((6-(三氟甲基)-1H-茚-3-基)氧基)硅烷。将5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（12.5g，62.4mmol，1当量）在THF（150mL）中的溶液冷却至-78℃。然后在-78℃处将LDA（2M，40.5mL，1.3当量）滴加到溶液中。60分钟后，在-78℃处将氯(三乙基)硅烷（11.3g，74.9mmol，12.7mL，1.2当量）添加到溶液中。将混合物在20℃处搅拌12小时。TLC显示起始物质的消耗。将反应混合物在0℃处在N2保护下通过添加饱和NH4Cl 500mL来淬灭并用乙酸乙酯（400mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水（200mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9Hz, 1H),5.58 (t, J = 2.4Hz, 1H), 3.33 (d, J = 2.3Hz, 2H), 1.06 - 1.01 (m, 9H), 0.84 -0.77 (m, 6H)。
步骤2：5-(三氟甲基)-1H-茚-1-酮。在N2下向Pd(OAc)2（12.5g，55.9mmol，1当量）在ACN（60mL）的溶液中添加三乙基((6-(三氟甲基)-1H-茚-3-基)氧基)硅烷（18.5g，55.9mmol，1当量）在DCM（24mL）中的溶液。将混合物在N2和黑暗条件下在20℃处搅拌8小时。TLC显示起始物质的消耗。将反应混合物过滤，用200mL DCM洗涤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.67 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.06 (d, J = 6.0Hz, 1H)。
步骤3：(1rR,6rS)-3-(三氟甲基)-1-(三甲基甲硅烷基)-1a,6a-二氢环丙[a]茚-6(1H)-酮。将5-(三氟甲基)-1H-茚-1-酮、Pd(OAc)2（900.8mg，4.0mmol，0.15当量）在甲苯（80mL）中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物冷却至0℃。在0℃处将TMSCHN2（2M，26.7mL，2当量）添加到溶液中。将混合物在N2气氛下在30℃处搅拌12小时。将反应混合物用H2O 50mL稀释并用乙酸乙酯（80mL×3）萃取。将合并的有机层用NaCl（50mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 285.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.72 -7.64 (m, 2H), 3.13 (t, J = 4.4Hz, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.06 (t, J =4.9Hz, 1H), 0.05 (s, 9H)。
步骤4：(1rR,6rS)-3-(三氟甲基)-1a,6a-二氢环丙[a]茚-6(1H)-酮。向(1rR,6rS)-3-(三氟甲基)-1-(三甲基甲硅烷基)-1a,6a-二氢环丙[a]茚-6(1H)-酮（4.0g，14.1mmol）在四氢呋喃（40.0mL）的溶液中添加四正丁基氟化铵（1.0mol/L，28.1mL，28.1mmol）的四氢呋喃溶液和乙酸（0.0422g，0.7mmol）。将混合物在60℃处搅拌48小时。将反应混合物用H2O 40mL稀释并用乙酸乙酯120mL（40mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水60mL（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.63(m, 2H), 3.21 (td, J = 3.9, 7.4Hz, 1H), 2.65 (td, J = 4.1, 9.0Hz, 1H), 1.68(ddd, J = 4.1, 7.2, 9.0Hz,1H), 1.37 (q, J = 3.7Hz, 1H)。
步骤5：(R)-2-甲基-N-((1rR,6rS,Z)-3-(三氟甲基)-1a,6a-二氢环丙[a]茚-6(1H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺。向(1rR,6rS)-3-(三氟甲基)-1a,6a-二氢环丙[a]茚-6(1H)-酮在四氢呋喃（10.0mL）的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.514g，4.2mmol）和四乙氧基钛（1.29g，5.6mmol）。将混合物在70℃处搅拌12小时。将反应混合物在H2O 30mL与乙酸乙酯90mL（30mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水60mL（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z= 316.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.65 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H),1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.17 - 1.15 (m, 1H)。
步骤6：(R)-2-甲基-N-((1rR,6R,6rS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃处向(R)-2-甲基-N-((1rR,6rS,Z)-3-(三氟甲基)-1a,6a-二氢环丙[a]茚-6(1H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.97g，3.0mmol）在四氢呋喃（10.0mL）的溶液中添加硼氢化钠（0.291g，7.6mmol）。将混合物在0℃处搅拌2小时。将反应混合物在NH4Cl 20mL与乙酸乙酯（20mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水（10mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 318.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 7.8Hz,1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 5.69 (d, J = 8.4Hz, 1H), 2.11(qd, J = 4.5, 8.9Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.19 - 1.17 (m, 9H), 0.96 -0.92 (m, 1H), 0.66 (q, J = 4.1Hz, 1H)。
步骤7：(R)-N,2-二甲基-N-((1aS,6R,6aR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N,2-二甲基-N-((1aR,6R,6aS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺。在N2下在0℃处向(R)-2-甲基-N-((1rR,6R,6rS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.64g，2.0mmol）在四氢呋喃（10.0mL）的溶液中添加氢化钠（60.0%，0.155g，4.0mmol）。然后在30分钟后，在0℃处将碘甲烷（0.572g，4.0mol）添加到溶液中。将混合物在20℃处搅拌2小时。将反应混合物在0℃处通过添加NH4Cl 20mL来淬灭，然后用乙酸乙酯10mL稀释并用乙酸乙酯10mL × 2萃取。将合并的有机层用盐水（10mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
将残余物通过制备型SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：EtOH（0.1%NH3H2O）]；B%：15.0%-15.0%，9.0min）进一步分离以分离峰1（RT=1.167min）和峰2（RT=2.075min）。
将峰1通过制备型SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：IPA（0.1%NH3H2O）]；B%：15.0%-15.0%，9.0min）纯化，得到(R)-N-[(1rS,6R,6rR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（任意指定）。ES/MS：m/z = 332.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.57 -7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.65 (br d, J = 4.1Hz, 1H),2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.16 -0.07 (m, 1H)。
将峰2通过制备型SFC（柱：REGIS (s,s) WHELK-O1（250mm×30mm，5um）；流动相：[A：CO2；B：IPA（0.1%NH3H2O）]；B%：20.0%-20.0%，10.0min）纯化，得到(R)-N-[(1rR,6R,6rS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（任意指定）。ES/MS：m/z = 332.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.9Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.40 (br d, J = 6.4Hz, 1H), 2.47 (brd, J = 2.8Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.12 -1.02 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 1H)。
步骤8：(1aS,6R,6aR)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-1)。将HCl的(R)-N-[(1rR,6R,6rS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（0.2g，0.6mmol）在乙酸乙酯（2.00mL，4M）中的溶液在20℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（HCl条件，柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：1.00%-40.00%，7.00min）纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z =228.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H),7.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.14 (br s,1H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.91 -0.84 (m, 1H)。
(1aR,6R,6aS)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-2)。将(R)-N-[(1rS,6R,6rR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（0.14g，0.4mol）和HCl在乙酸乙酯（2.00mL，4M）中的溶液在20℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（HCl条件，柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04%HCl）；B：ACN]；B%：5.00%-35.00%，7.00min）纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 228 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.49 - 9.25 (m, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.63(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 3H),2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.21 - 0.13 (m, 1H)。
(1aS,6S,6aR)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺。(Eab-3)和(1aR,6S,6aS)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-4)
按照程序XXVIII-E在步骤5中以(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为起始物质进行制备。步骤7的SFC分离得到峰1和峰2，将其用HCl脱保护以分别得到Eab-3和Eab-4。
将(S)-N,2-二甲基-N-((1aRS,6S,6aSR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺通过制备型SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：EtOH（0.1% NH3H2O）]；B%：14.00%-14.00%，4.00min）分离，得到峰1(S)-N,2-二甲基-N-((1aS,6S,6aR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺（RT：1.603min）和峰2 (S)-N,2-二甲基-N-((1aR,6S,6aS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺（RT：1.916min），两者均任意指定。
峰1：ES/MS：m/z = 332.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.57 (s, 1H),7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 2.63 - 2.52 (m,1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.27 (br s, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.17(q, J = 4.1Hz, 1H)。
峰2：ES/MS：m/z = 332.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.48 (s, 1H),7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 5.43 (d, J = 6.4Hz, 1H), 2.57 (s,3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 1.88 (dtd, J = 4.6, 6.1, 7.9Hz, 1H), 1.29 (s, 9H),1.08 (dt, J = 5.0, 7.9Hz, 1H), 0.64 - 0.59 (m, 1H)
(1aS,6S,6aR)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺。(Eab-3)。(S)-N,2-二甲基-N-((1aS,6S,6aR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.266g，0.8mmol）在盐酸/乙酸乙酯（3.0mL，4M）中的溶液。将混合物在25℃处搅拌2小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenexluna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：5.00%-30.00%，8.00min）纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 228.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.59 - 9.36 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.63 (br d, J = 7.9Hz, 1H), 4.74(br s, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.49 (br s, 3H), 2.31 (td, J = 4.6, 8.8Hz,1H), 1.35 (dt, J = 4.8, 8.2Hz, 1H), 0.17 (q, J =4.3Hz, 1H)。
(1aR,6S,6aS)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-4)。将(S)-N,2-二甲基-N-((1aR,6S,6aS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.282g，0.851mmol）在盐酸/乙酸乙酯（3.00mL，4M）中的溶液在25℃处搅拌2小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex luna C18100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：5.00%-30.00%，8.00min）纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 228.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (brs, 1H), 9.08 - 8.89 (m, 1H), 7.99 (br d, J = 7.9Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61(br d, J = 7.8Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m,1H), 1.14 (br s, 1H), 0.92 (q, J = 4.0Hz, 1H)。
(1aS,6R,6aR)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-5)、(1aR,6R,6aS)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-6)、(1aS,6R,6aR)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-7)和(1aR,6R,6aS)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-8)。按照程序XXVIII-E在步骤1中以5-溴茚满-1-酮为起始物质并且在步骤5中以外消旋2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为起始物质进行制备。步骤8 HCl脱保护的SFC分离得到峰1和峰2，它们是作为峰1的非对映体对Eab-5和Eab-7以及作为峰2的Eab-6和Eab-8的混合物，将其通过SFC进一步分离，得到单独的化合物。
将外消旋-N-((1rR,6rS)-3-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.4g，7.01mmol，1当量）在4M HCl/EtOAc（4M，20mL，11.41当量）中的溶液在20℃处搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需物质。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯10mL洗涤，得到滤饼。将滤饼用乙酸乙酯10mL和NHCO3 30mL稀释（将pH调节至8）并用乙酸乙酯（20mL× 2）萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK IC（250mm×30mm，10um）；流动相：[CO2-MeOH（0.1%NH3H2O）]；B%：33%，等度洗脱模式）纯化，得到峰1（RT=1.8min）和峰2（RT=1.95min），各自含有2种待进一步分离的对映体。
将峰1通过制备型SFC（ChiralPak IH，250×30mm，10um；流动相：[CO2-MeOH（0.1%NH3H2O）]；B%：12%，等度洗脱模式）进一步纯化，得到(1aS,6R,6aR)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[b]茚-6-胺(Eab-5)（RT=1.920min）和(1aR,6S,6aS)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-8)（RT=2.055min）。
Eab-5：ES/MS：m/z = 238.1/240.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.40(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.32 (d, J= 6.0Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 0.91 -0.83 (m, 1H), 0.35 - 0.27 (m, 1H)。
Eab-8：ES/MS：m/z = 238.1/240.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.40(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.33 (d, J= 6.0Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 0.92 -0.83 (m, 1H), 0.34 - 0.28 (m, 1H)。
将P2通过制备型SFC（DAICEL CHIRALCEL OZ 250×25mm I.D.10um；流动相：[CO2-MeOH（0.1%NH3H2O）]；B%：25%，等度洗脱模式）进一步纯化，得到(1aR,6R,6aS)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-6)（RT=1.191min）和(1aS,6S,6aR)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺(Eab-7)（RT=1.440min）。
Eab-6：ES/MS：m/z = 238.1/240.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m,1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m,1H), -0.04 - -0.08 (m, 1H)。
Eab-7：ES/MS：m/z = 238.1/240.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.49(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 1.4Hz, 1H), 2.44 - 2.36(m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.20 - 1.09(m, 1H), -0.02 - -0.11 (m, 1H)。
用于中间体Eac的合成的一般程序XXIX-E：
步骤1：3-(苄氧基)-5-氟苯酚。向5-氟苯-1,3-二醇（10.0g，78.0mmol）在二甲基甲酰胺（100mL）的溶液中添加碳酸钾（16.2g，110.0mmol）和溴甲苯（13.4g，78.1mmol）。将混合物在120℃处搅拌12小时。LC-MS显示反应物1完全消耗并且检测到所需物质。将反应混合物在H2O 200mL与乙酸乙酯300mL（100mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水300mL（100mL× 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z = 219.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H),7.45 - 7.40 (m, 5H), 7.33 - 7.30 (m, 3H), 5.04 (s, 2H)。
步骤2：1-(苄氧基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯。向3-(苄氧基)-5-氟苯酚（8.7g，39.9mmol）在DMF（100.0mL）的溶液中添加碳酸钾（11.0g，79.7mmol）。将混合物在100℃处搅拌15分钟。将(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠（12.2g，79.7mmol）添加到混合物中。将混合物在100℃处搅拌12小时。将反应混合物在H2O 100mL与乙酸乙酯300mL（100mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水300mL（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z = 269.0 [M+H]+ 。 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.39 (m, 5H), 7.31 - 7.10 (m, 1H), 6.83 (td, J =2.2, 10.9Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)
步骤3：3-(二氟甲氧基)-5-氟苯酚。在N2气氛下向Pd/C（10.0%，3.0g，2.8mmol）在四氢呋喃（100.0mL）的溶液中添加1-(苄氧基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯（5.6g，20.9mmol）。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2（15psi）下在25℃处搅拌2小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将垫用乙酸乙酯（300mL × 3）洗涤。将滤液收集并减压浓缩，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的产物。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.70 - 9.59 (m, 1H),7.24 (t, J = 73.7Hz, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 6.41 (s, 1H)。
步骤4：4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-羟基苯甲醛。向多聚甲醛（11.4g，126.0mmol）在四氢呋喃（100mL）的溶液中添加三乙胺（7.6g，75.8mmol）和二氯镁（4.8g，50.5mmol）。将混合物在N2下在25℃处搅拌15分钟。将3-(二氟甲氧基)-5-氟苯酚（4.5g，25.3mmol）添加到混合物中。将混合物在N2下在75℃处搅拌12小时。将反应混合物在H2O 100mL与乙酸乙酯300mL（100mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水300mL（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z =205.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.43- 7.24 (m, 1H), 6.82 - 6.67 (m, 2H)。
步骤5：(E)-5-(二氟甲氧基)-3-氟-2-((甲基亚氨基)甲基)苯酚。向4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-羟基苯甲醛（0.6g，2.9mmol）在乙醇（20.0mL）的溶液中添加甲胺（33.0%，0.2g，2.9mmol）。将混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将反应混合物在NH4Cl 30mL与乙酸乙酯90mL（30mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水90mL（30mL× 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 219.9 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.53 (m,2H), 7.33 (d, J = 5.8Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 2.2, 4.1Hz, 1H), 3.33 (br s, 3H)。
步骤6：6-(二氟甲氧基)-4-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。向碘化三甲基氧化锍（1.4g，6.3mmol）在THF（20mL）的溶液中添加叔丁醇钾（0.7g，6.3mmol）。将混合物在25℃处搅拌30分钟。在N2下在25℃处将(E)-5-(二氟甲氧基)-3-氟-2-((甲基亚氨基)甲基)苯酚（80.0%，0.7g，2.5mmol）的THF（5mL）溶液添加到混合物中。将混合物在N2下在50℃处搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将垫用乙酸乙酯（10mL × 3）洗涤。将滤液收集并减压浓缩，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的粗产物。ES/MS：m/z = 234.0 [M+H]+ 。
步骤7：(S)-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向6-(二氟甲氧基)-4-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（0.9g，3.8mmol）在二氯甲烷（10.0mL）的溶液中添加三乙胺（0.7g，7.7mmol）和碳酸叔丁氧基羰酯叔丁酯（1.2g，5.7mmol）。将混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物在H2O 30mL与乙酸乙酯60mL（20mL× 3）之间分配。将有机相分离，用盐水60mL（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（碱性条件；柱：DAICEL CHIRALCEL OJ（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：庚烷；B：IPA]；B%：5.00%-5.00%，10.00min）纯化，得到峰2 (S)-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（RT 0.769min）和峰1 (R)-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（RT 0.687min）。ES/MS：m/z =278.0 [M+H]+ 。
步骤8：(S)-6-(二氟甲氧基)-4-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eac-1)。将(S)-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.03g，9.00e-5mol）在氯化氢（4.0mol/L的乙酸乙酯溶液，1.0mL，4.0mmol）中的混合物在25℃处搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂，得到标题产物。ES/MS：m/z = 234.1[M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br s, 2H), 7.36 (t, J = 73.2Hz, 1H),6.85 - 6.76 (m, 2H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 1.9, 11.4Hz, 1H),4.75 (dd, J = 7.5, 11.5Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
步骤8：(R)-6-(二氟甲氧基)-4-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eac-2)。将(R)-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.02g，6.00e-5mol）在氯化氢（4.0mol/L的乙酸乙酯溶液，1.0mL，4.0mmol）中的混合物在25℃处搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂，得到标题产物。ES/MS：m/z = 234.1[M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 2H), 7.36 (t, J = 73.2Hz, 1H),6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 1.6, 7.3Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 1.9,11.4Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 7.5, 11.5Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。
用于中间体Ead的合成的一般程序XXX-E：
步骤1：4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯。向5-溴-2-氟-苯酚（35.0g，183mmol）在二甲基甲酰胺（400mL）的溶液中添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠（55.9g，366mmol）和碳酸钾（50.7g，366mmol）。将混合物在110℃处搅拌3小时。根据TLC，反应是干净的。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物用水100mL稀释并用乙酸乙酯（200mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水（200mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.45 - 7.39 (m,1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.4Hz, 1H), 6.56 (t, J = 72.9Hz, 1H)。
步骤2：2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯（11.0g，456mmol）、双(频哪醇基)二硼（13.9g，548mmol）、乙酸钾（21.4g，114mmol）和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)（6.2g，4.7mmol）在1,4-二噁烷（100mL）中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在90℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物用水100mL稀释并用乙酸乙酯（200mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水（200mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 10.4Hz, 1H), 6.57 (t, J =73.6Hz, 1H), 1.37 - 1.33 (m, 12H)
步骤3：3-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚。向2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（6.0g，41.7mmol）在四氢呋喃（50.0mL）和水（25.0mL）的溶液中添加3-氧化二氧杂环戊硼烷;四水合物（9.5g，146mmol）。将混合物在25℃处搅拌2小时。将反应混合物通过添加50ml HCl（2M）来淬灭。将反应混合物在H2O 200mL与乙酸乙酯300mL（100mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水300mL（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 7.03 (t, J = 9.5Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (td, J =3.2, 8.9Hz, 1H), 6.56 - 6.33 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H)。
步骤4：4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-羟基苯甲醛。将多聚甲醛（18.5g，205mmol）和二氯镁（7.8g，82.0mmol）在四氢呋喃（100mL）中的溶液在N2下在25℃处搅拌0.5小时。将3-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚（7.3g，41.0mmol）的四氢呋喃（50.0mL）溶液添加到混合物中。将混合物在N2下在70℃处搅拌12小时。将反应混合物通过添加50mL HCl（1M）来淬灭。将反应混合物在H2O 200mL与乙酸乙酯300mL（100mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水300mL（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ = 11.09 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),7.37 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.69 - 6.46 (m, 1H)。
步骤5：(E)-5-(二氟甲氧基)-4-氟-2-((甲基亚氨基)甲基)苯酚。4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-羟基苯甲醛（4.8g，23.3mmol）在乙醇（50.0mL）中的混合物。然后添加甲胺（33.0%，4.4g，46.6mmol），将上述混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在40℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 13.81 - 13.49 (m, 1H), 8.24 (d, J =1.4Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.3Hz, 1H), 6.80 - 6.40 (m, 2H), 3.49 (d, J =1.4Hz, 3H)。
步骤6：(S)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ead-1)和(R)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ead-2)向碘化三甲基氧化锍（10.0g，45.6mmol）在四氢呋喃（100mL）的溶液中添加叔丁醇钾（5.1g，45.6mmol）。将混合物在20℃处搅拌0.5小时。然后将(E)-5-(二氟甲氧基)-4-氟-2-((甲基亚氨基)甲基)苯酚（4.0g，18.3mmol）的四氢呋喃（50.0mL）溶液添加到上述溶液中，然后将混合物在N2气氛下在20℃处搅拌1小时并在50℃处搅拌3小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将垫用THF（200mL × 3）洗涤。将滤液收集并减压浓缩，得到产物，为黄色油状物。将粗产物6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（3.0g，12.9mmol，收率：70.5%）通过制备型HPLC（NH4HCO3条件，柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04%HCl）；B：ACN]；B%：1.00%-25.00%，8.00mi）纯化，得到残余物，将该残余物通过SFC（庚烷-EtOH（0.1% IPAm）条件，柱：Daicel ChiralPak IG（250×30mm，10um）；流动相：[A：庚烷；B：EtOH（0.1% IPAm）]；B%：30.00%-50.00%，8.00min）进一步分离以分离(3S)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（峰1，RT 2.204min）和(3R)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（峰2，RT 2.762min）。
峰1.(3S)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ead-1)。ES/MS：m/z = 234.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.83 (br s, 2H), 7.81 (d, J= 9.9Hz, 1H), 7.30 (t, J = 73.0Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 2.3, 7.9Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 3.0, 11.5Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 2.49(s, 3H)。
峰2.(3R)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ead-2)。ES/MS：m/z = 234.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 - 9.56 (m, 2H), 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.29 (t, J = 73.0Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.05 (br d,J = 7.5Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 2.50 (d, J = 1.9Hz,3H)。
用于中间体Eae的合成的一般程序XXXI-E：
步骤1：(S)-(6-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（根据一般程序VIII-E以(S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐为起始物质进行制备，1.0g，3.05mmol）在甲苯（10.0mL）的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷（1.32g，3.66mmol）。然后在N2气氛下在25℃处将双(三苯基膦)氯化钯（0.0855g，0.122mmol）添加到溶液中。将混合物在N2气氛下在90℃处搅拌16小时。将反应混合物与1N HCl（40mL）一起搅拌，然后通过添加KF 50mL来淬灭，然后用乙酸乙酯（50mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水（30mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z =236.1 [M-55]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.56 (dd, J = 1.4, 7.8Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.1Hz, 1H), 7.32 (br d, J = 7.5Hz, 1H), 6.18 - 5.75 (m, 1H), 4.68 (br t,J = 9.8Hz, 1H), 4.44 (brs, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。
步骤2：(S)-(6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下，向(S)-(6-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.6g，2.06mmol）在双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（10.0mL）的溶液中添加甲醇（0.0100mL，0.021mmol）。将混合物在N2气氛下在60℃处搅拌16小时。将反应混合物在0℃处通过添加冰水200mL来淬灭，用饱和碳酸氢钠（300mL）中和，然后用乙酸乙酯（500mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水（300mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z = 258.2 [M-55]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.27 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.15 - 5.73 (m,1H),4.65 (br t, J = 9.6Hz, 1H), 4.41 (br d, J = 6.8Hz, 1H), 2.55 (br s, 3H), 1.91(t, J = 18.1Hz, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步骤3：(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eae-1)。(S)-(6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.4g，1.28mmol）在HCl/乙酸乙酯（3.0mL，4M的EtOAc溶液）中的溶液。将混合物在25℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃处用乙酸乙酯（3mL）研磨1小时。将残余物过滤，用乙酸乙酯（3mL）洗涤，然后将滤饼减压干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 183.0 [M–NHMe+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 7.9Hz, 1H),7.21 (dd, J = 0.6, 7.9Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 2.4, 7.8Hz, 1H),4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.9Hz,3H)。
用于中间体Eaf的合成的一般程序XXXII-E：
步骤1：(S)-甲基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向N-[(3S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（根据一般程序VIII-E以(S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐为起始物质进行制备，250mg，761.7μmol，1当量）在二噁烷（10mL）的溶液中添加4-(三氟甲基)-1H-吡唑（155.4mg，1.1mmol，1.5当量）、碳酸铯（496.3mg，1.5mmol，2当量）和双[(1Z)-2-甲基-1-(2-氧代亚环己基)丙氧基]铜（30.3mg，76.1μmol，0.1当量）。将混合物在N2下在120℃处搅拌12小时。将反应混合物在H2O 30mL与EtOAc 30mL之间分配。将水相分离，用EtOAc（30mL × 3）萃取。将合并的有机相用盐水（30mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z = 328.0 [M-55]+ 。 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.9, 8.1Hz, 1H), 7.42(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.37 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 6.03 - 5.66 (m, 1H), 4.77 -4.64 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.43 (br s, 9H)。
步骤2：(S)-N-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eaf-1)。将N-甲基-N-[(3S)-6-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯（250mg，652.1μmol，1当量）在1M HCl/EtOAc（3mL）中的溶液在25℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[H2O（0.04% HCl）-ACN]；梯度：8.0min内10%-40% B）纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 253.1 [M–NHMe]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (br s, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3Hz, 1H),7.58 (dd, J = 1.9, 8.3Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 2.5,7.8Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。
(S)-N-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eaf-2)。使用一般程序XXXII-E以3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 285.2 [M+H]+ 。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 9.55 (brs, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.93 -4.85 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 2.56 (s, 3H)。
用于中间体Eag的合成的一般程序XXXIII-E：
步骤1：N-甲基-N-[(3S)-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯。将N-[(3S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（根据一般程序VIII-E以(S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐为起始物质进行制备，0.5g，1.5mmol，1当量）、4-(三氟甲基)-1H-咪唑（310.9mg，2.2mmol，1.5当量）、K3PO4（646.7mg，3.0mmol，2当量）、Cu2O（21.8mg，152.3μmol，15.5μL，0.1当量）、N,N'-双(2-呋喃基甲基)草酰胺（37.8mg，152.3μmol，0.1当量）在DMSO（5mL）中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在120℃处搅拌12小时。将反应混合物用水5mL稀释并用EtOAc（5mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水（5mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。ES/MS：m/z = 384.3 [M+H]+ 。 1HNMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.86 (s,1H),7.59 (s,1H), 7.36 (br d, J = 9.1Hz,1H),6.96(dd, J =1.9, 7.9Hz, 1H),6.87(d, J = 1.9Hz, 1H), 6.22 - 5.74 (m, 1H), 4.73(br t, J =9.7Hz, 1H), 4.54- 4.44 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。
步骤2：(S)-N-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eag-1)。向瓶中含有N-甲基-N-[(3S)-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯（0.07g，182.5μmol，1当量）的HCl/EtOAc（2mL）（4M）溶液。将混合物在25℃处搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将粗产物在25℃处用乙酸乙酯研磨20分钟。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到标题产物。ES/MS：m/z = 253.1 [M–NMe]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 11.3Hz, 2H),7.86 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.9, 8.2Hz,1H), 5.10 (br d, J = 4.5Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 2.9, 11.4Hz, 1H), 4.81 - 4.70(m, 1H), 2.54 (s, 3H)。
(S)-N-甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eag-2)。使用一般程序XXXIII-E以4-甲基-1H-咪唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 230.1[M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (brs, 2H), 9.64 (brs, 1H), 8.07 -8.01 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.41 (dd, J =1.9, 8.1Hz, 1H), 5.14 (brs, 1H), 4.92 (dd, J = 3.1, 11.4Hz, 1H), 4.82 - 4.74(m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)
(S)-N-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Eag-3)。使用一般程序XXXIII-E以3-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 253.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br s, 2H), 8.79 (d, J =1.6Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.9, 8.2Hz, 1H), 7.51 (d,J = 1.9Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.10 (br d, J = 5.8Hz, 1H), 4.89(dd, J = 2.9, 11.5Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H)。
用于中间体Eah的合成的一般程序XXXIV-E：
N-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]环丙胺(Eah-1)和N-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]环丙胺(Eah-2)。向1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮（0.7g，3.7mmol，1当量）在THF（30mL）的溶液中添加四异丙氧基钛（2.1g，7.4mmol，2.1mL，2当量）和环丙胺（422.6mg，7.4mmol，512.8uL，2当量）。将混合物在65℃处搅拌12小时。然后将溶液冷却至0℃，并且将NaBH4（840.0mg，22.2mmol，6当量）添加到溶液中。将混合物在0℃处搅拌2小时。将反应混合物在0℃处通过添加饱和NH4Cl（50mL）来淬灭并用乙酸乙酯（50mL × 3）萃取。将合并的有机层用NaCl（50mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到产物。将含产物的洗脱液浓缩成残余物并通过制备型SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK IG（250mm×30mm，10um）；流动相：[庚烷-MtBE]；B%：10%-10%，8min分离，得到P1（Rt=2.32min）和P2（Rt=3.73min）。然后将P1和P2的残余物分别溶解在4mL MeOH中并添加HCl水溶液（1M，0.3mL）。然后将P1和P2洗脱液分别减压浓缩，得到所需产物。
峰1：(S)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)环丙胺盐酸盐(Eah-1)。ES/MS：m/z = 231.3 [M+H]+ 。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H),9.06 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.82 - 4.67 (m,1H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.71- 0.57 (m, 2H)。
峰2：(R)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)环丙胺盐酸盐(Eah-2)。ES/MS：m/z = 231.3 [M+H]+ 。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 - 9.74 (m, 1H), 9.70 - 9.44(m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 - 8.32 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.83 -4.67 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m,1H), 0.72 - 0.57 (m, 2H)。
用于中间体Eai的合成的一般程序XXXV-E.
步骤1：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。在40mL反应小瓶中，将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶（100mg，0.442mmol）、4-叔丁氧基羰基吗啉-3-甲酸（154mg，0.664mmol）、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6（4.96mg，0.00442mmol）、氯化镍二甲氧基乙烷加合物（9.72mg，0.0442mmol）、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（17.8mg，0.0664mmol）和碳酸铯（433mg，1.33mmol）在DMF（3m mL）中的悬浮液用Ar脱气5分钟。然后将反应物在室温处在来自蓝色LED（456nm波长）Kessil灯（100% LED）的照射下混合2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用LiCl 5%和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 332.2 [M+H]+ 。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.90 (d, J= 2.2Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.77 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.05 – 3.89 (m, 1H), 3.89 – 3.75 (m, 2H),3.61 (td, J = 11.7, 3.1Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.9Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步骤2：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-1)。将3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯（70.2mg，0.211mmol）和盐酸的二噁烷溶液（4000mmol/L，0.528mL，2.11mmol）在DCM（3mL）中的溶液在室温处搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 233.2 [M+H]+ 。
(3R)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-2)。使用一般程序XXV-E以(3R,5R)-4-叔丁氧基羰基-5-甲基-吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 247.2 [M+H]+ 。
(2S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-3)。使用一般程序XXXV-E以(2S,3R)-4-叔丁氧基羰基-2-甲基-吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 247.2 [M+H]+ 。
2-(哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(Eai-4)。使用一般程序XXXV-E以1-叔丁氧基羰基哌啶-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 231.2 [M+H]+ 。
1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐(Eai-5)。使用一般程序XXXV-E以4-乙酰基-1-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =274.2 [M+H]+ 。
1-(甲基磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(Eai-6)。使用一般程序XXXV-E以1-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 310.0 [M+H]+ 。
1-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(Eai-7)。使用一般程序XXXV-E以1-叔丁氧基羰基-4-甲基-哌嗪-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 246.2 [M+H]+ 。
(2S)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-8)。使用一般程序XXXV-E以(3S,6S)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 247.2 [M+H]+ 。
(3R)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-9)。使用一般程序XXXV-E以(3R,5R)-4-叔丁氧基羰基-5-甲基-吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 247.2 [M+H]+ 。
3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-10)。使用一般程序XXXV-E以4-叔丁氧基羰基吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 233.2 [M+H]+ 。
(2R)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-11)。使用一般程序XXXV-E以(3R,6R)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 247.2 [M+H]+ 。
2-(5,5-二氟哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(Eai-12)：使用一般程序XXXV-E以1-(叔丁氧基羰基)-5,5-二氟哌啶-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =267.0 [M+H]+ 。
2-(4,4-二氟哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(Eai-13)：使用一般程序XXXV-E以1-叔丁氧基羰基-4,4-二氟-哌啶-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =267.0 [M+H]+ 。
2-((4R)-4-甲基哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(Eai-14)：使用一般程序XXXV-E以(4R)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-哌啶-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =245.2 [M+H]+ 。
5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(Eai-15)：使用一般程序XXXV-E以(6-叔丁氧基羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 257.2 [M+H]+ 。
2-((5R)-5-氟哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(Eai-16)：使用一般程序XXXV-E以(5R)-1-叔丁氧基羰基-5-氟-哌啶-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =249.2 [M+H]+ 。
外消旋-(1S,3R,6R)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(Eai-17)。按照程序XXXV-E以2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 243.2 [M+H]+。
(2R)-5-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基吗啉盐酸盐(Eai-18)。使用一般程序XXXV-E以2-溴-6-(二氟甲基)吡啶和(3R,6R)-4-叔丁氧基羰基-6-甲基-吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 229.2 [M+H]+。
2-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-19)。按照程序XXXV-E以4-(叔丁氧基羰基)-6-(三氟甲基)吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 301.2 [M+H]+
2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(Eai-20)。按照程序XXXV-E以3-(叔丁氧基羰基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 259.3 [M+H]+
2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(Eai-21)。按照程序XXXV-E以3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 257.3 [M+H]+
2,2-二甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐(Eai-22)。按照程序XXXV-E以4-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基吗啉-3-甲酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 261.2[M+H]+。
用于中间体Eaj的合成的一般程序XXXVI-E：
步骤1：4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯。将氧杂环丁酮（0.0813mL，1.39mmol）和哌嗪-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯;盐酸盐（468mg，1.67mmol）在DCE中的溶液在室温处搅拌1小时，然后添加钠;三乙酰氧基硼氢化物（471mg，2.22mmol）。在室温处搅拌过夜。将反应物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 301.2 [M+H]+ 。 1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 4.79 (s, 1H), 4.66 (q, J = 6.6Hz, 2H), 4.56 (dt, J = 12.1,6.2Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.80 (d, J = 3.3Hz, 3H), 3.49 (p, J =6.4Hz, 1H), 3.31 – 3.04 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 29.9, 11.1Hz, 1H), 2.13 (dt, J= 11.4, 3.8Hz, 1H), 1.96 (t, J = 11.5Hz, 1H), 1.48 (d, J = 16.1Hz, 7H)。
步骤2：1-(叔丁氧基羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸。将4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯（275mg，0.916mmol）和氢氧化锂一水合物（115mg，2.75mmol）在MeOH（2mL）、THF（2mL）和水（2mL）中的悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应物浓缩至干并且添加2mL水、2mL CH3CN和约2.75mL 1N HCl至pH 5。用EtOAc稀释并分离有机层。将水溶液用EtOAc再萃取一次。经硫酸钠干燥，得到所需产物，该产物无需纯化即进行下一步骤。ES/MS：m/z = 287.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 4.69 (dt, J =9.0, 6.5Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (dt, J = 9.7, 6.0Hz, 2H), 3.82 (d, J =10.9Hz, 1H), 3.50 (p, J = 6.2Hz, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.16 (d, J =3.7Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 24.2, 11.3Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 11.9, 7.8, 4.1Hz,1H), 1.94 (t, J = 11.9Hz, 1H), 1.47 (d, J = 12.1Hz, 9H)。
步骤3：4-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在40mL反应小瓶中，将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶（100mg，0.442mmol）、1-叔丁氧基羰基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸（190mg，0.664mmol）、氯化镍二甲氧基乙烷加合物（9.72mg，0.0442mmol）、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（17.8mg，0.0664mmol）和碳酸铯（433mg，1.33mmol）在DMF（3m mL）中的悬浮液用Ar脱气5分钟。然后将反应物在室温处在来自蓝色LED（456nm波长）Kessil灯（100% LED）的照射下混合2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用LiCl 5%和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 388.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.89 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.3Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.32 (s,1H), 4.67 (t, J = 6.5Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.6Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.0Hz,2H), 4.12 (dd, J = 11.1, 7.3Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.49 (t, J =6.3Hz, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H), 2.63 (d, J = 10.3Hz, 1H), 2.34 (dd, J =11.3, 4.2Hz, 1H), 2.16 – 2.03 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步骤4：1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(Eaj-1)。将4-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（80.6mg，0.208mmol）和2,2,2-三氟乙酸（0.474mL，6.24mmol）在DCM（3mL）中的溶液在室温处搅拌直至起始物质被消耗。将反应物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用7:3 CHCl3/iPrOH萃取。经硫酸钠干燥，得到产物，该产物无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 288.2 [M+H]+ 。
用于中间体Eak的合成的一般程序XXXVII-E：
步骤1：6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在-78℃处向2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（500mg，2.5mmol）在THF（10mL）的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（1.0mmol/L，3764mL，3.8mmol）。在-78℃处90分钟后，添加N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺（2010mg，5.6mmol）在THF（10mL）中的溶液。逐渐温热至室温过夜。添加水并用EtOAc萃取。用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 5.31 (t, J = 3.8Hz, 1H), 3.88 – 3.30 (m, 2H), 2.29 (td, J =6.8, 3.9Hz, 2H), 1.86 – 1.66 (m, 2H), 1.52 (d, J = 0.7Hz, 9H)。
步骤2：6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将6-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（150mg，0.45mmol）、2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（144mg，0.50mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯（27mg，0.045mmol）和碳酸钠（144mg，1.4mmol）在1,4-二噁烷（3mL）和水（1mL）中的悬浮液用氩气脱气5分钟，然后在80℃处以热方式加热过夜。用盐水和EtOAc稀释。将有机层经硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 346.1[M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.45 – 7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.5,1.6Hz, 1H), 5.62 – 5.28 (m, 1H), 3.87 – 3.64 (m, 2H), 2.33 (td, J = 6.8,3.8Hz, 2H), 2.02 – 1.82 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)。
步骤3：6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢吡啶。在室温处向6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（86mg，0.25mmol）在MeOH（2mL）的悬浮液中添加盐酸（4M的二噁烷溶液）（4000mmol/L，0.25mL，1.0mmol）。将反应物在室温处搅拌过夜。将反应物浓缩至干并且无需纯化即进行下一步骤。ES/MS：m/z = 246.2 [M+H]+。
步骤4：2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(Eak-1)。将6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢吡啶（61mg，0.25mmol）在EtOH（5mL）中的溶液用Ar/真空脱气（3次），并且添加Pd/C（10%，27mg，0.025mmol）。将混合物用Ar/真空脱气（2次），然后在室温处用氢气球搅拌过夜。将反应物用EtOAc稀释并用硅藻土通过烧结漏斗过滤。将滤液浓缩至干，得到所需产物，该产物无需纯化即用于后续步骤。ES/MS：m/z = 248.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 9.99 – 9.90 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.38 (d,J = 9.4Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.31 (d, J = 15.1Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.05(dt, J = 27.5, 7.3Hz, 4H), 1.82 (d, J = 12.9Hz, 1H), 1.65 (d, J = 11.8Hz,1H)。
2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(Eak-2)。使用一般程序XXXVII-E在步骤2中使用[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸进行制备。ES/MS：m/z = 260.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 9.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1Hz,1H), 7.11 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.15 (d, J = 27.2Hz, 1H), 2.83(s, 1H), 2.17 (d, J = 12.5Hz, 1H), 2.11 – 1.87 (m, 3H), 1.77 (d, J = 12.3Hz,1H), 1.61 (d, J = 12.2Hz, 1H)。
6-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷(Eak-3)。使用一般程序XXXVII-E在步骤1中以6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯为起始物质并且在步骤2中以[4-(三氟甲基)苯基]硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 256.2 [M+H]+。
6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷(Eak-4)。使用一般程序XXXVII-E在步骤1中以6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯为起始物质并且在步骤2中以[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 257.2 [M+H]+。
用于中间体Eal的合成的一般程序XXXVIII：
步骤1：(NE,S)-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛（10g，52mmol）和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺（6.4g，53mmol）在DCM（175ml）的溶液中添加硫酸铜（16.6g，104mmol）。在室温处搅拌过夜。将反应物经硅藻土过滤，用DCM洗涤，浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z =296 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (t, J = 7.4Hz, 1H),7.53 (ddd, J = 8.2, 1.8, 0.8Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.9, 1.6Hz, 1H), 1.31 (s,9H)。
步骤2：(R)-N-[(1S)-2-(苯磺酰基)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在-78℃处向(NE,S)-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（1400mg，4.7mmol）和二氟甲基苯基砜（1367mg，7.1mmol）在THF（15mL）的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（1000mmol/L，7.1mL，7.1mmol）。在-78℃处搅拌90分钟，然后逐渐温热至室温过夜。用EtOAc和饱和NH4Cl稀释。将有机物分离并用盐水再洗涤一次，然后经硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z =488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.02 – 7.94 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5Hz,1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.8Hz, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 1.7Hz, 1H), 7.40(dd, J = 10.3, 1.7Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 18.4, 10.5, 7.4Hz, 1H), 4.45 – 4.26(m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
步骤3：(R)-N-[(1S)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在室温水浴中，向(R)-N-[(1S)-2-(苯磺酰基)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（967mg，2.0mmol）在DMF（15mL）的溶液中添加乙酸钠（1627mg，20mmol）在乙酸（1.1mL，20mmol）和水（3.3mL）中的溶液，随后分小批缓慢添加镁（723mg，30mmol）。将反应物搅拌4小时。用EtOAc稀释并用水和5%LiCl洗涤。将有机物分离并用盐水和5% LiCl洗涤。经硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
ES/MS：m/z = 348.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.57 (t, J = 7.4Hz,1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.7Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.2, 1.7Hz, 1H), 6.04(tdd, J = 55.5, 3.4, 0.9Hz, 1H), 4.97 (tdd, J = 12.7, 9.0, 3.4Hz, 1H), 4.04(d, J = 8.9Hz, 1H), 1.27 (s, 9H)。
步骤4：(1S)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙胺。在0℃处向(R)-N-[(1S)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（335mg，0.96mmol）在DMF（5mL）的溶液中添加氢化钠（60%，52mg，1.4mmol）。15分钟后，添加碘甲烷（0.30mL，4.8mmol）。逐渐温热至室温过夜。用EtOAc稀释并用5% LiCl 2×和盐水洗涤。经硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 362.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.65 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H),7.43 (dd, J = 10.1, 1.7Hz, 1H), 6.34 (tdd, J = 54.9, 4.4, 1.2Hz, 1H), 5.02(td, J = 13.4, 4.4Hz, 1H), 2.77 – 2.49 (m, 3H), 1.23 (s, 9H)。
步骤5.(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺盐酸盐(Eal-1)。将(R)-N-[(1S)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（162mg，0.447mmol）和盐酸的二噁烷溶液（4000mmol/L，2.23mL，8.94mmol）在DCM（5mL）中的溶液在室温处搅拌。将反应混合物浓缩至干并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 258.2 [M+H]+ 。
(S)-2,2-二氟-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(Eal-2)。使用一般程序XXXVIII-E在步骤1中以4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =240.2 [M+H]+ 。
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺盐酸盐(Eal-3)。使用一般程序XXXVIII-E在步骤1中以4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 256.1 [M+H]+ 。
(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺胺盐酸盐(Eal-4)。使用一般程序XXXVIII-E在步骤1中以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.1 [M+H]+ 。
(S)-2,2-二氟-N-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(Eal-5)。使用一般程序XXXVIII-E在步骤1中以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 256.1 [M+H]+ 。
(S)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺盐酸盐(Eal-6)。使用一般程序XXXVIII-E以市售2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 274.4 [M+H]+
(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(甲基-d3)乙-1-胺(Eal-7)
步骤1.(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺。将(R)-N-((S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（按照一般程序XXXVIII的步骤1-3制备，200mg，0.576mmol）和盐酸的二噁烷溶液（4000mmol/L，1.44mL，5.76mmol）在DCM（4mL）中的溶液在室温处搅拌1小时。将反应物浓缩至干，得到无色油状物并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+ 。
步骤2. (S)-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸甲酯。在0℃处向(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺在DCM（5mL）的溶液中添加三乙胺（0.401mL，2.88mmol），随后添加氯甲酸甲酯（0.100mL，1.29mmol）。逐渐温热至室温过夜。用EtOAc稀释并用盐水洗涤。经硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 302.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J =10.3Hz, 1H), 6.06 (t, J = 55.2Hz, 1H), 5.69 – 5.37 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。
步骤3.(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(甲基-d3)乙-1-胺(Eal-7)。在室温处向(S)-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸甲酯（54.1mg，0.180mmol）在THF（4mL）的溶液中添加氘化铝锂（30.2mg，0.718mmol）。将反应物在40℃处加热过夜，然后冷却至0℃并用乙醚稀释。添加30uL水、30uL 15% NaOH和90uL水。将混合物温热至室温并搅拌15分钟，然后添加MgSO4。过滤并浓缩，得到所需产物并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 261.2 [M+H]+ 。
用于中间体Eam的合成的一般程序XXXIX-E：
步骤1：3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛。向2-氯-3-(三氟甲基)苯酚（1000mg，5.09mmol）在TFA（7mL）的溶液中添加六亚甲基四胺（1783mg，12.7mmol）。在80℃处加热72小时。添加冰并搅拌10分钟。用EtOAc萃取3次。用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 238.0 [M+H]+ 。
步骤2：(E)-2-氯-6-((甲基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酚。向3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛（470mg，2.09mmol）在EtOH（5mL）的溶液中添加甲胺（40.0%，487mg，6.28mmol）。在室温处搅拌过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 238.0 [M+H]+ 。
步骤3：7-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-1)。将碘化三甲基氧化锍（1381mg，6.28mmol）和叔丁醇钾（939mg，8.37mmol）在THF（10mL）中的悬浮液在50℃处加热过夜。将(E)-2-氯-6-((甲基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酚（479mg，2.02mmol）在THF（5mL）中的溶液添加到KOtBu/TMSSOI悬浮液中并在50℃处加热过夜。将反应物用EtOAc和饱和NH4Cl稀释。将有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 252.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 –7.24 (m, 2H), 4.84 – 4.61 (m, 1H), 4.66 – 4.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-2)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以市售2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛为起始物质进行制备。1H NMR(400MHz, CD3CN) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 0.7Hz, 1H), 6.83 (ddq, J = 8.2, 2.2,1.1Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.2, 1.1Hz, 1H), 4.69 – 4.52 (m, 1H), 4.51 – 4.35(m, 2H), 2.34 (s, 3H)。
6-(二氟甲氧基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-3)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以市售2-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为起始物质进行制备。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.69 – 6.61 (m, 2H), 6.63 – 6.15(m, 1H), 4.58 (dd, J = 9.9, 7.6Hz, 1H), 4.52 – 4.35 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
6-溴-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-4)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以市售4-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛为起始物质进行制备。1H NMR (400MHz, MeOD) δ7.27 (dd, J = 7.9, 0.7Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.5,7.3Hz, 1H), 4.56 – 4.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
6-氯-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-5)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以4-氯-5-氟-2-羟基苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 186.2 (-CH3) [M-Me]+ 。
4-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-6)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 236.2 [M+H]+ 。
5,6-二氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-7)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以4,5-二氯-2-羟基苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 217.7,219.7 [M+H]+ 。
6,7-二氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-8)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以3,4-二氯-2-羟基苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 217.7,219.7 [M+H]+ 。
5-氯-6-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-9)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以5-氯-4-氟-2-羟基苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 202.9 [M+H]+ 。
5-溴-6-氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-10)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以5-溴-4-氯-2-羟基苯甲醛和甲胺(XX)为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =263.6 [M+H]+ 。
6-溴-5-氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-11)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛和甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 263.6 [M+H]+ 。
(S)-N-甲基-6-(五氟-l6-硫烷基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eam-12)。按照一般程序XXXIX-E的步骤2和3以市售3-(五氟-λ6-硫烷基)苯酚为起始物质进行制备。然后将外消旋混合物通过SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：EtOH（0.1% NH3H2O）]；B%：15.00%-15.00%，4.00min）纯化以分离作为峰1（RT 1.792min，99.2% ee）的(S)-N-甲基-6-(五氟-l6-硫烷基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺和作为峰2（RT2.168min，98.3% ee）的(R)-N-甲基-6-(五氟-l6-硫烷基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。
(S)-N-甲基-6-(五氟-l6-硫烷基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-12（峰1，RT1.792min，99.2%ee）ES/MS：m/z = 276.1 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.70 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.93(dd, J = 3.8, 6.6Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
用于中间体Ean的合成的一般程序XL-E：
步骤1：2,2-二氟-4-羟基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛。向2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇（1000mg，5.74mmol）在CH3CN（15mL）的溶液中添加氯化镁（1367mg，14.4mmol）（放热），随后添加三乙胺（5.00mL，35.9mmol）。分批添加多聚甲醛（3518mg，39.1mmol）。在回流下加热过夜。将反应物冷却至室温，然后倒入剧烈搅拌的50mL Et2O和50mL 5% HCl的溶液中。分离有机物并用Et2O萃取水溶液，然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.4Hz, 1H)。
步骤2：(E)-2,2-二氟-5-((甲基亚氨基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇。向2,2-二氟-4-羟基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛（406mg，2.01mmol）在EtOH（5mL）的溶液中添加甲胺（40.0%，191mg，2.46mmol）。在室温处搅拌过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 216.2 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 14.53 (s, 1H), 8.16 (q, J = 1.3Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.47 (d, J = 1.2Hz, 3H)。
步骤3：2,2-二氟-N-甲基-6,7-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]苯并呋喃-6-胺(Ean-1)。单独地，将碘化三甲基氧化锍（1327mg，6.03mmol）和叔丁醇钾（902mg，8.04mmol）在THF（10mL）中的悬浮液在50℃处加热过夜，过夜后，将2,2-二氟-5-[(E)-甲基亚氨基甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇（203mg，0.941mmol，收率）在THF（5mL）中的溶液添加到KOtBu/TMSSOI悬浮液中并在50℃处加热过夜。将反应物用EtOAc和饱和NH4Cl稀释。将有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J = 8.1, 0.9Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0Hz, 1H),4.75 – 4.58 (m, 2H), 4.51 (ddd, J = 7.4, 3.4, 0.8Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。
(S)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ean-2)
步骤1. (6-(苄氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向6-(苄氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺（根据一般程序XL-E以3-(苄氧基)-2-氟苯酚为起始物质进行制备，19.2g，70.3mmol）在二氯甲烷（200mL）的溶液中添加三乙胺（14.2g，141mmol）和二碳酸二叔丁酯（98.0%，15.6g，70.3mmol）。将混合物在25℃处搅拌12小时。LC-MS显示反应物5完全消耗并且未检测到所需物质。TLC表明反应物5完全消耗并形成一个新的斑点。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.34 (m, 5H), 6.88 (br d, J =7.3Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.8, 8.3Hz, 1H), 6.15 - 5.70 (m, 1H), 5.14 (s, 2H),4.71 (br t, J = 9.2Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 2.55 (br s, 3H), 1.49 (s,9H)。
步骤2. (7-氟-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下，向氢氧化钯/碳（20.0%，3.0g）在四氢呋喃（50.0mL）的溶液中添加(6-(苄氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（5.8g，15.5mmol）的四氢呋喃（100mL）溶液。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2（15psi）下在25℃处搅拌5小时。LC-MS显示反应物6完全消耗并且未检测到所需物质，并且TLC表明反应物6完全消耗并形成一个新的斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.85 (br d, J = 7.9Hz, 1H), 6.61 - 6.53(m, 1H), 6.06 - 5.74 (m, 1H), 4.70 (br t, J = 9.5Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m,1H), 2.55 (br s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤3. (6-(二氟甲氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将碳酸钾（2.9g，21.2mmol）的二甲基甲酰胺（20.0mL）溶液在110℃处搅拌。然后在110℃处将(7-氟-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠（3.2g，21.2mmol）的二甲基甲酰胺（30.0mL）溶液添加到该溶液中。将混合物在110℃处搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗并且检测到所需物质。将反应混合物用H2O 40mL稀释并用乙酸乙酯120mL（40mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水60mL（20mL ×3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 278.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.98 (br d, J =7.9Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.8, 7.7Hz, 1H), 6.74 - 6.33 (m, 1H), 6.18 - 5.75(m, 1H), 4.75 (br t, J = 9.7Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 7.8Hz, 1H), 2.58 (br s,3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤4.(R)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺和(S)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ean-2)。将(6-(二氟甲氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.22g，0.66mmol，1当量）的HCl/EtOAc（4mL）（4M）溶液在25℃处搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃处用乙酸乙酯（5mL）研磨1小时。将残余物过滤，用乙酸乙酯（5mL）洗涤，然后将滤饼减压干燥。将残余物通过SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[CO2 MeOH（0.1%NH3H2O）]；B%：14%，等度洗脱模式，P1RT：1.736min，99.3%纯度，P2RT：1.916min，96.5%纯度）进一步分离。将残余物峰1通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[H2O（0.04% HCl）-ACN]；梯度：8.0min内1%-35% B）纯化，得到(R)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。（峰1 RT 1.736min）ES/MS：m/z =234.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 (br d, J = 8.4Hz, 1H), 7.11 - 6.70(m, 2H), 5.10 (br d, J = 7.0Hz, 1H), 4.95 (br d, J = 2.0Hz, 2H), 2.73 (s, 3H)
将残余物P2通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[H2O（0.04% HCl）-ACN]；梯度：8.0min内1%-30% B）纯化，得到(S)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Ean-2)（峰2，RT 1.916min）ES/MS：m/z =234.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 (dd, J = 1.3, 8.4Hz, 1H), 7.10 -6.72 (m, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)
用于中间体Eao的合成的一般程序XLI-E：
步骤1：(E)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-亚胺。向1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮（2g，10.6mmol，1当量）在THF（30mL）的溶液中添加甲胺（5.5g，52.9mmol，13.2mL，30%纯度，5当量）（EtOH溶液）和四异丙氧基钛（6.0g，21.2mmol，6.2mL，2当量）。将混合物在70℃处搅拌12小时。粗产物无需进一步纯化即进行下一步骤。
步骤2：N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺(Eao-1)。在0℃处向(E)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-亚胺（2g，9.9mmol，1当量）在THF（25mL）的溶液中添加NaBH4（2.3g，59.4mmol，6当量）。将混合物在0℃处搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在0℃处通过添加饱和NH4Cl 25mL来淬灭并用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。将合并的有机层用NaCl（30mL×3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，然后溶解在4mL MeOH中，并且将1.5mL 1M HCl添加到溶液中。然后将溶液减压浓缩，得到标题化合物，为HCl盐。ES/MS：m/z = 205.3 [M+H]+ 。 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.12 - 8.94 (m, 1H),8.37 (dd, J = 1.9, 8.2Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.60 (sxt, J = 6.5Hz,1H), 2.47 (t, J = 5.4Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.9Hz, 3H)。
用于中间体Eap的合成的一般程序XLII-E：
步骤1：(S)-甲基(6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯。将N-[(3S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯（根据一般程序VIII-E以(S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐和Cbz-ONSu为起始物质进行制备）（150mg，0.414mmol）、吗啉（0.0357mL，0.471mmol）、tBu-BrettPhos-Pd-G3（35.4mg，0.0414mmol）和碳酸铯（270mg，0.828mmol）在THF（4mL）中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在70℃处加热过夜。将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 369.1 [M+H]+ 。
步骤2：(S)-N-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(Eap-1)。将(S)-甲基(6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯（51.5mg，0.140mmol）在EtOH（5mL）中的悬浮液用Ar/真空脱气（3次）。添加Pd/C（10.0%，14.9mg，0.0140mmol），用Ar/真空脱气（2次），并在室温处用氢气球搅拌。将反应物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题产物，该标题产物无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 204.2 [M-NHMe]+ 。
用于中间体Eaq的合成的一般程序XLIII-E：
步骤1：(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐。将N-[(1S)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺（根据一般程序XXXVIII-E制备，100mg，0.288mmol）和盐酸的二噁烷溶液（4000mmol/L，0.720mL，2.88mmol）在DCM（3mL）中的溶液在室温处搅拌。1小时后，将反应物浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即进行下一步骤。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+ 。
步骤2：(S)-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺。向(1S)-2,2-二氟-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐（70.0mg，0.252mmol）和4-二甲基氨基吡啶（8.00mg，0.0655mmol）在DCM（4mL）的溶液中添加三乙胺（0.161mL，1.15mmol）和乙酸酐（0.0400mL，0.423mmol）。在室温处搅拌过夜。用EtOAc稀释并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 286.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.56 – 7.45 (m, 3H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.9Hz, 1H),6.21 – 5.86 (m, 1H), 5.81 – 5.63 (m, 1H), 2.13 (s, 3H)。
步骤3：(S)-N-乙基-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(Eaq-1)。在0℃处向(S)-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺（63.5mg，0.223mmol）在THF的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物（0.106mL，1.11mmol）。在室温处搅拌过夜。添加另外的硼烷二甲基硫醚络合物（0.106mL，1.11mmol），并且将反应物加热至50℃并持续2小时。将反应物冷却至室温，添加MeOH（5mL）直至不再鼓泡，然后添加盐酸的二噁烷溶液（4000mmol/L，0.557mL，2.23mmol）。搅拌5分钟。浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 272.0 [M+H]+ 。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 10.99(s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.34 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.80 – 7.55 (m, 1H), 7.51(dd, J = 9.6, 1.7Hz, 1H), 6.83 (td, J = 54.3, 3.8Hz, 1H), 4.96 (d, J =16.9Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.7Hz, 4H), 3.28 – 3.10 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 1.87– 1.62 (m, 4H), 1.52 (t, J = 7.3Hz, 3H)。
用于中间体Ear的合成的一般程序XLIV-E：
步骤1：(S)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在-78℃处向(S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（1000mg，4.7mmol）在THF（10mL0的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（1.0mmol/L，7033mL，7.0mmol）。将反应物在-78℃处搅拌90分钟。添加N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺（2010mg，5.6mmol）在THF（10mL）中的溶液。逐渐温热至室温过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 346.0 [M+H]+ 。 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.51 (t, J = 3.6Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.7, 2.9Hz,1H), 3.06 (dd, J = 12.7, 8.3Hz, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 1H), 2.04 – 1.69 (m,2H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.5Hz, 3H)。
步骤2：(S)-3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯使用氩气将2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑（1.6g，5.818mmol）、(S)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（2.0g，5.797mmol）和碳酸钠（1.22g，11.509mmol）在1,4二噁烷（30mL）和水（6mL）中的搅拌溶液脱气10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2（250mg，0.412mmol）并再脱气10分钟。将反应混合物加热至80℃并持续16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤两次。将滤液蒸发至干并通过快速硅胶色谱法纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 345.2 [M+H]+ 。
步骤3：(S)-2-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)苯并[d]噻唑。在0℃处向(S)-3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（2.6g，7.558mmol）在甲醇（15.6mL）的溶液中滴加4M HCL的1,4-二噁烷（7.8mL，31.2mmol）溶液，并且将反应混合物在室温处搅拌3小时。将反应物浓缩至干，然后用MTBE研磨。将所得固体过滤并干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 245.2 [M+H]+ 。
步骤4：2-甲基-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑(Ear-1)。在0℃处向(S)-2-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)苯并[d]噻唑（1.3g，3.63mmol）在甲醇（13mL）的溶液中分批添加NaBH4（0.19g，5.3mmol），并且将反应混合物在室温处搅拌3小时。将反应物浓缩至干，然后添加冰，然后搅拌30分钟，得到沉淀物，将该沉淀物过滤并干燥。通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 247.2 [M+H]+ 。
用于中间体Eas的合成的一般程序XLV-E：
步骤1：(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。在0℃处向(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇（514mg，2.1mmol）在THF（10mL）和甲苯（20mL）的溶液中添加氢化钠（60.0%，135mg，3.53mmol）。将反应物搅拌30分钟，然后添加2-氯丙酸乙酯（0.293mL，2.3mmol），在室温处搅拌5分钟，然后在65℃处加热过夜。将反应物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥并通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 300.0, 301.9 [M+H]+ 。
步骤2：(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eas-1)。在0℃处向(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮（60.0mg，0.2mmol）THF（2mL）的溶液中添加硼烷-二甲基硫醚络合物（122mg，1.6mmol）。将反应物搅拌过夜并通过MeOH淬灭，随后通过4N HCl二噁烷溶液淬灭。将溶液加热至40℃并持续两小时，然后浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需纯化即进行下一步骤。ES/MS：m/z = 286.0, 288.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eas-2)。按照程序XLV-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 286.0, 288.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eas-3)。按照程序XLV-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 267.9 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-氯-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eas-4)。按照一般程序XLV-E以(1S,2R)-1-氨基-5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-5)和氯乙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 211.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-氯-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eas-5)。按照一般程序XLV-E以(1S,2R)-1-氨基-5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(Es-5)和2-氯丙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 224.2 [M+H]+。
用于中间体Eat的合成的一般程序XLVI-E：
步骤1：3-(3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯。向6-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮（1.2g，5.8mmol）和丙烯酸甲酯（496mg，5.8mmol）的THF（18mL）溶液中添加NaH（60%分散体在矿物油中，230mg，5.8mmol）。将混合物在室温处搅拌10分钟，然后通过HOAc淬灭。将溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 290.0 [M+H]+。
步骤2：顺式-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-2(1H)-酮。向顺式-3-(3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯（215mg，0.74mmol）在EtOH（6mL）的溶液中添加盐酸羟胺（103mg，1.5mmol）和乙酸钠（122mg，1.5mmol）。将混合物在60℃处搅拌4小时。将混合物冷却至室温并过滤。将溶液浓缩并重悬于EtOH（20mL）中，随后添加10%碳载钯（197mg，0.19mmol）。将混合物在1atm的氢气球下搅拌30分钟，然后过滤。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z =259.0 [M+H]+。
步骤3.顺式-(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐(Eat-1)。在0℃处向顺式-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-2(1H)-酮（32mg，0.12mmol）THF（1mL）的溶液中添加硼烷-二甲基硫醚络合物（38mg，0.5mmol）。将反应物搅拌过夜并通过MeOH淬灭，随后通过4N HCl二噁烷溶液淬灭。将溶液加热至40℃并持续两小时，然后浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需纯化即进行下一步骤。ES/MS：m/z = 245.2 [M+H]+。
用于中间体Eau的合成的一般程序XLVII-E.
步骤1：(4aS,9aR)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。向(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1（218mg，0.86mmol）在DCM（1mL）的溶液中添加Boc酸酐（209mg，0.96mmol）和DMAP（4.2mg，0.03mmol）。将溶液在室温处搅拌1小时，然后通过DCM稀释并通过水洗涤。将有机层分离，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 339.2 [M-Me]+。
步骤2：2,2-二氟-2-((4aS,9aR)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-7-基)-1-苯基乙-1-酮。向带螺旋盖的小瓶中装入(4aS,9aR)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（196mg，0.553mmol）、双(二亚苄基丙酮)钯（31.8mg，0.055mmol）、α,α-二氟苯乙酮（173mg，1.11mmol）、K3PO4（470mg，2.21mmol）、甲苯（2.5mL）和磁力搅拌棒。将混合物在100℃处搅拌30小时，然后冷却至室温并浓缩。向混合物中添加4NHCl的二噁烷（1mL）溶液，并且将所得悬浮液在室温处搅拌2小时。然后将溶剂减压蒸发。将粗产物直接用于下一步骤。ES/MS：m/z = 330.0 [M+H]+。
步骤3：(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eau-1)。向来自先前步骤的粗产物中添加KOH（1g）和H2O（2mL），并且将所得悬浮液在100℃处搅拌2小时。将混合物冷却至室温后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层收集，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 226.02 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eau-2)。按照程序XLVII-E以(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eau-3)。按照程序XLVII-E以(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eau-4)。按照程序XLVII-E以(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eau-5)。按照程序XLVII-E以(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
(S)-6-(二氟甲基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢(Eau-6)。按照程序XLVII-E以(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 168.9 [M-NHMe]+。
用于中间体Eav的合成的一般程序XLVIII-E.
步骤1：(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。向(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-3（467mg，1.72mmol）在DCM（6mL）的溶液中添加Boc酸酐（412mg，1.89mmol）、三乙胺（0.72mL，5.15mmol）和DMAP（8.4mg，0.07mmol）。将溶液在室温处搅拌1小时，然后通过DCM稀释并通过水洗涤。将有机层分离，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 357.2[M-Me]+。
步骤2：(4aS,9aR)-6-氟-7-羟基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯向带螺旋盖的小瓶中装入(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（244mg，0.66mmol）、PdCl2(dppf)（72.9mg，0.009mmol）、1,4-二噁烷（2.0mL）和磁力搅拌棒。将混合物在110℃处搅拌1小时，然后冷却至室温，溶解在EtOAc中并通过硅藻土垫过滤。将溶液浓缩并再次溶解在二噁烷中。在室温处添加30% H2O2水溶液（0.2mL）和1M NaOH（1.64mL）。将混合物搅拌1小时，然后用水缓慢淬灭。将水相通过EtOAc萃取三次，并且将有机层合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱法纯化。ES/MS：m/z = 294.5 [M-Me]+。
步骤3：(4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。向来自先前步骤的产物（80mg，0.26mmol）中添加乙腈/水（3mL）和KOH（290mg，6mmol）的1:1混合物，将其使用冰浴冷却。将混合物剧烈混合15分钟，然后将二乙基膦酸溴二氟甲酯（138mg，0.52mmol）一次性添加到混合物中，并且将混合和冷却再保持15分钟-60分钟，随后在室温处保持2.5小时。然后将反应混合物用乙醚稀释，并分离有机相。将水相进一步用乙醚洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到粗产物，将该粗产物使用硅胶柱色谱法纯化ES/MS：m/z = 344.6 [M-Me]+。
步骤4：(4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eav-1)。向(4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（80mg，0.23mmol）中添加1mL 4N HCl的1,4-二噁烷溶液。将溶液在室温处搅拌1小时，然后浓缩，得到无需任何纯化的标题化合物。ES/MS：m/z = 260.0[M+H]+。
(2S,4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eav-2)。按照程序XLVIII-E以(2S,4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eav-3)：使用一般程序XLVIII-E以(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 242.0 [M+H]+。
用于中间体Eaw的合成的一般程序XLIX-E：
步骤1：(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。向(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-3（467mg，1.72mmol）在DCM（6mL）的溶液中添加Boc酸酐（412mg，1.89mmol）、三乙胺（0.72mL，5.15mmol）和DMAP（8.4mg，0.07mmol）。将溶液在室温处搅拌1小时，然后通过DCM稀释并通过水洗涤。将有机层分离，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到标题产物。ES/MS：m/z = 357.2[M-Me]+。
步骤2：(4aS,9aR)-6-氟-7-羟基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。在带螺旋盖的小瓶中装入(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（244mg，0.66mmol）、PdCl2(dppf)（72.9mg，0.009mmol）、1,4-二噁烷（2.0mL）和磁力搅拌棒。将混合物在110℃处搅拌1小时，然后冷却至室温，溶解在EtOAc中并通过硅藻土垫过滤。将溶液浓缩并再次溶解在二噁烷中。在室温处添加30% H2O2水溶液（0.2mL）和1M NaOH（1.64mL）。将混合物搅拌1小时，然后用水缓慢淬灭。将水相通过EtOAc萃取三次，并且将有机层合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱法纯化。ES/MS：m/z = 294.5 [M-Me]+。
步骤3：(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaw-1)。在氮气填充的手套箱中，向配备有搅拌棒的反应管中依次添加(4aS,9aR)-6-氟-7-羟基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（40mg，0.13mmol）、AgOTf（166mg，0.65mmol）、Selectfluor（91.6mg，0.26mmol）、NFSI（81.6mg，0.26mmol）、CsF（118mg，0.77mmol）、2,4-二叔丁基苯酚（40.1mg，0.19mmol）。然后在Ar气氛下依次添加甲苯（0.65mL）、PhCF3（1.3mL）、2-氟吡啶（0.056mL，0.65mmol）和CF3TMS（0.1mL，0.65mmol）。将反应混合物在室温处搅拌。16小时后，将反应混合物通过二氧化硅塞过滤（用乙酸乙酯洗脱）。将滤液浓缩，并在室温处通过1mL 4N HCl的1,4-二噁烷溶液处理1小时。将溶液浓缩，然后通过柱色谱法纯化。ES/MS：m/z = 278.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaw-2)。按照程序XLIX-E以(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 260.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaw-3)。按照程序XLIX-E以(4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaw-4)。按照程序XLIX-E以(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 292.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eaw-5)。按照程序XLIX-E以(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 292.0 [M+H]+。
用于中间体Eax的合成的一般程序L-E.
步骤1：3-(1-氧代-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)丙烯酰胺。向100mL圆底烧瓶中装入5-(三氟甲基)茚满-1-酮（1.00g，5.00mmol）和丙-2-烯酰胺（373mg，5.25mmol），将其用THF（25.0mL）悬浮。将溶液放置在0℃浴中。将NaH（249mg，6.49mmol，60%纯度）缓慢添加到烧瓶中。将烧瓶温热至室温并使其搅拌24小时。将溶液用NH4Cl小心淬灭并用乙酸乙酯（×2）萃取。然后将有机层用盐水（×1）萃取，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 272.0 [M+H]+。
步骤2：7-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-茚并[1,2-b]吡啶-2-酮。向25ml圆底烧瓶中装入悬浮于AcOH（3.00mL）中的3-(1-氧代-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)丙酰胺（155mg，0.571mmol）。使溶液在90℃处搅拌5小时，然后将其冷却至室温并用硅胶色谱法（0-100%乙酸乙酯的己烷溶液）进行干法装载，得到所需产物。ES/MS：m/z = 254.2 [M+H]+。
步骤3：顺式-7-(三氟甲基)-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-茚并[1,2-b]吡啶-2-酮。向7-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-茚并[1,2-b]吡啶-2-酮（130mg，0.513mmol）在乙醇（10mL）和乙酸乙酯（1mL）的溶液中添加Pd/C（10%重量/重量，82mg）。将非均相混合物在氢气（1atm）下在室温处剧烈搅拌1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将有机溶液在压力下浓缩并无需进一步纯化即继续使用。ES/MS：m/z = 256.0 [M+H]+。
步骤4：顺式-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶。在室温处向顺式-7-(三氟甲基)-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-茚并[1,2-b]吡啶-2-酮（128mg，0.501mmol）在THF（2.0mL）的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物（0.285mL，3.01mmol）。使反应物搅拌16小时，然后冷却至0℃。然后缓慢添加MeOH（5mL），并且使混合物搅拌15分钟。此后，添加5mL HCl的二噁烷溶液，并且在搅拌的同时使反应物在5分钟内从0℃温热至23℃。此后，将混合物浓缩。将所得粗产物用于下一步骤。ES/MS：m/z = 242.2 [M+H]+。
步骤5：顺式-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。向25mL圆底烧瓶中装入顺式-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶（121mg，0.502mmol），将其悬浮于DCM（2.00mL）和三乙胺（0.210mL，1.50mmol）中。然后一次性添加二碳酸二叔丁酯（164mg，0.752mmol），并且使所得混合物在23℃处搅拌2小时。规定时间后，将反应物浓缩，并且将所得混合物通过硅胶柱色谱法纯化。ES/MS：m/z =286.0 [M-tBu+H]+。
步骤6：顺式-(4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶(Eax-1)。将含有顺式-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（150mg，0.439mmol）的25mL圆底烧瓶悬浮于2mL HCl的二噁烷（4.0M）溶液中。使混合物搅拌1小时。此后，将混合物浓缩，并将所得粗产物继续使用。ES/MS：m/z = 242.2 [M+H]+。
顺式-(4bR,8aR)-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶盐酸盐(Eax-2)。按照程序L-E以2-(三氟甲基)-6,7-二氢环戊二烯并[b]吡啶-5-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 243.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐(Eax-3)。按照程序L-E以2-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 259.0 [M+H]+。
顺式-(3R,4aR,9bR)-3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶盐酸盐(Eax-4)。按照程序L-E以5-(三氟甲基)茚满-1-酮和2-甲基丙-2-烯酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 256.0 [M+H]+。
顺式-(4bR,7R,8aR)-7-甲基-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶盐酸盐(Eax-5)。按照程序L-E以2-(三氟甲基)-6,7-二氢环戊二烯并[b]吡啶-5-酮和2-甲基丙-2-烯酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 257.0 [M+H]+。
顺式-(3R,4aS,10bR)-3-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[h]喹啉盐酸盐(Eax-6)。按照程序L-E以6-(三氟甲基)四氢化萘-1-酮和2-甲基丙-2-烯酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 270.0 [M+H]+。
顺式-(3R,4aS,10bS)-3-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐(Eax-7)。按照程序L-E以2-(三氟甲基)-8H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-酮和2-甲基丙-2-烯酰胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 273.0 [M+H]+。
用于中间体Eay的合成的一般程序LI-E：
步骤1：4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶。向1-溴-4-(三氟甲基)苯（1.13g，5.02mmol）、4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶（1.00g，4.56mmol）和PdCl2(dppf)（508mg，0.685mmol）在二噁烷（20mL）的溶液中添加2M Na2CO3（11.4mL，22.8mmol）。将混合物鼓泡通过氩气持续1分钟，并在90℃处搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤。将溶液在压力下浓缩，并且将粗品通过快速色谱法纯化。ES/MS：m/z = 238.2
步骤2：顺式-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶（50mg，0.211mmol）在AcOH（10mL）的溶液中添加PtO2 H2O（26mg，105mmol）。然后将异质混合物在室温处在氢气气氛（1atm）下剧烈搅拌，直到通过LCMS起始吡啶完全转化为止。将溶液通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将粗残余物溶解在2mL DCM中，随后添加三乙胺（208mg，2.06mmol）和Boc2O（54mg，0.247mmol）。当通过LCMS分析判断反应完成时，将反应物蒸发至干并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 288.0[M-tBu+H]+
步骤3：顺式-(2R,4S)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(Eay-1)。将(2R,4S)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（64mg，0.186mmol）溶解在3mL的4M HCl的二噁烷溶液中。当通过LCMS分析判断反应完成时，将反应物蒸发至干并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 244.0 [M+H]+
用于中间体Eaz的合成的一般程序LII-E：
步骤1：(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。向(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-1（300mg，1.3mmol）和三乙胺（0.24mL，1.7mmol）在DCM（4mL）的溶液中滴加(R)-2-氯丙酰氯（通过在0℃处将(R)-2-氯丙酸（164mg，1.5mmol）、草酰氯（0.15mL，1.7mmol）和DMF（15µL）在DCM（4mL）中混合，随后在0℃处浓缩来制备）。搅拌15分钟后，添加水和EtOAc，并且将混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物悬浮于THF（1mL）中，并且在0℃处滴加叔丁醇钾（1.0M的THF溶液，1.3mL，1.3mmol）。在温热至室温并搅拌1小时后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-。ES/MS：m/z = 282.0 [M+H]+。
步骤2：(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。向(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮（180mg，0.64mmol）在THF（2mL）的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物（0.36mL，3.8mmol）。搅拌过夜后，将混合物冷却至0℃，并且缓慢添加MeOH（5mL）。再搅拌15分钟后，添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，5mL，20mmol），并且使混合物温热至室温并浓缩。将所得残余物悬浮于DCM（2mL）中，并且添加三乙胺（0.27mL，1.9mmol），随后添加二碳酸二叔丁酯（167mg，0.77mmol）。搅拌2小时后，将混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 311.8 [M-tBu+H]+。
步骤3：(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。将(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（250mg，0.68mmol）、Pd(dppf)Cl2（75mg，0.10mmol）、丙酸钾（228mg，2.0mmol）和双(频哪醇基)二硼（207mg，0.82mmol）在1,4-二噁烷（2.5mL）中的混合物密封在微波小瓶中并在微波反应器中加热至100℃并持续1小时。将所得混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 360.0 [M-tBu+H]+。
步骤4：(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。将三氟甲基(1,10-菲咯啉)铜（565mg，1.8mmol）添加到(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（300mg，0.72mmol）和氟化钾（84mg，1.4mmol）在DMF（15mL）的混合物中。将空气鼓泡通入溶液10分钟，然后将反应容器密封并加热至60℃过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，转移至分液漏斗并用水和盐水依次洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z =301.9 [M-tBu+H]+。
步骤5：(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-1)。向(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（120mg，0.34mmol）在1,4-二噁烷（2mL）的溶液中添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，0.5mL，2.0mmol）。搅拌过夜后，将混合物浓缩并且无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.77 –7.49 (m, 3H), 4.57 – 4.49 (m, 2H), 3.79 – 3.66 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.3Hz,1H), 2.96 (d, J = 16.6Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.8, 2.2Hz, 1H), 2.45 (dd, J =12.8, 10.3Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3Hz, 3H)。
(2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-2)：使用一般程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-3和(R)-2-氯丙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 276.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-3)。按照一般程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-3和2-氯乙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 262.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-4)。按照程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-3和2-氯丙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 276.0 [M+H]+。（Eaz-4被Eaz-5污染，见下文）。
(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-5)。在Eaz-4的合成中作为脱溴副产物制备。ES/MS：m/z = 208.0 [M+H]+。
(4aS,9aR)-8-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-6)。按照程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-2和2-氯乙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 262.0 [M+H]+。
(2S,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-7)。按照程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-2和(2R)-2-氯丙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 276.2 [M+H]+。
(4aS,9aR)-5-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪氯化氢(Eaz-8)。按照程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-7-氟-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 262.2 [M+H]+。
(1S,2R)-2-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(Eaz-9)。按照程序LII-E的步骤3-5以((1S,2R)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（在一般程序LXVI-E中报道的中间体）为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 246.1 [M+H]+。
(2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eaz-10)。按照程序LII-E的步骤3-5以(1S,2R)-1-氨基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-7和(S)-2-氯丙酰氯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(全氟乙基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪(Eaz-11)。按照一般程序LII-E以(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-1、(R)-2-氯丙酸和全氟乙基(1,10-菲咯啉)铜为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 307.9 [M+H]+。
用于中间体Eba的合成的一般程序LIII-E：
步骤1：2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3,3-二甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（606mg，2.7mmol）和1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯（360mg，1.5mmol）在甲苯（9mL）的搅拌溶液中添加K3PO4（786mg，3.7mmol）和Pd(t-Bu3P)2（53mg，0.10mmol）。将混合物加热至90℃并持续3小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 334.8 [M-tBu+H]+。
步骤2：2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-5,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（200mg，0.51mmol）在MeOH（3mL）和DCM（3mL）的溶液中添加NaBH4（1.45g，13mmol）。将溶液温热至室温并使其搅拌30分钟。通过添加水小心地淬灭混合物。将溶液用EtOAc萃取三次。然后将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 336.0 [M-tBu+H]+。
步骤3：(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将叔丁醇钾（84mg，0.75mmol）添加到2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-5,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯（195mg，0.50mmol）在THF（2mL）的溶液中。将混合物加热至70℃并持续10分钟，然后冷却至室温并且添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 316.2 [M-tBu+H]+。
步骤4：顺式-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶氯化氢(Eba-1)。将(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（28mg，0.075mmol）在1,4-二噁烷（2mL）中的溶液用HCl（4.0M的二噁烷溶液，2mL，12mmol）处理。搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到所需产物，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 272.2 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Eba-2)：使用一般程序LIII-E以3,3-二甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 288.2 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Eba-3)。按照一般程序LIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 278.2 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Eba-4)。按照程序LIII-E以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-溴-1,3-二氟-5-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 278.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐(Eba-5)。按照程序LIII-E以3,3-二甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 273.2 [M+H]+。
顺式-(3S)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Eba-6)。按照程序LIII-E以(3S)-3-甲基-5-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 258.2 [M+H]+。
顺式-7-(三氟甲基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丁烷]盐酸盐(Eba-7)。按照程序LIII-E以8-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯和1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 284.0 [M+H]+。
用于中间体Ebb的合成的一般程序LIV-E：
步骤1：(R)-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇。在0℃处向5-溴苯并呋喃-3(2H)-酮（1.00g，4.69mmol）在乙腈（18mL）的溶液中添加TEA（1.96mL，14.1mmol）、甲酸（0.62mL，16.4mmol）和RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]（90mg，0.14mmol）。搅拌3小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc稀释。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z= 197.0 [M-OH+H]+。
步骤2：(S)-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃处向(R)-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇（720mg，3.4mmol）的甲苯（12mL）溶液中分别添加DBU（0.75mL，5.02mmol）和DPPA（1.11g，4.02mmol）。将混合物温热至25℃并搅拌5小时，然后添加水（50mL）。将混合物用EtOAc（80mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。然后将产物溶解在THF（6mL）和水（2mL）中。添加三苯基膦（1.75g，6.7mmol）和氢氧化钾（467mg，8.3mmol），并且将混合物在50℃处搅拌并持续12小时。在25℃处添加三乙胺（0.09mL，0.62mmol）和Boc2O（67mg，0.31mmol）并搅拌3小时，然后添加水（20mL）。将混合物用EtOAc（50mL×3）萃取，用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 258.0 [M-tBu+H]+。
步骤3：(S)-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向(S)-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯（510mg，1.62mmol）的DMF（5mL）溶液中添加NaH（60%，124mg，3.3mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后添加甲基碘（0.152mL，2.4mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 268.0 [M-tBu +H]+。
步骤4：(S)-5-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Ebb-1)。在25℃处向(S)-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（510mg，1.62mmol）的二噁烷（10mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，2mL，8.1mmol）。将混合物在25℃处搅拌6小时，然后真空浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 227.0 [M+H]+。
(1R)-5-(二氟甲基)-N-甲基-茚满-1-胺盐酸盐(Ebb-2)。按照程序LIV-E以5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 197.9 [M+H]+。
用于中间体Ebc的合成的一般程序LV-E：
步骤1. 3-[(3-苄氧基苯基)甲氧基]-2-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向3-羟基-2-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（350mg，1.5mmol）的DMF（5mL）溶液中添加NaH（60%，87mg，2.3mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后添加1-苄氧基-3-(溴甲基)苯（500mg，1.8mmol）。将反应物在25℃处再搅拌10小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 429.2 [M+H]+。
步骤2. 顺式-(4aS,10bS)-8-(苄氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向3-[(3-苄氧基苯基)甲氧基]-2-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（495mg，1.2mmol）的DCM（12mL）溶液中添加三氟甲磺酸锡(II)（120mg，0.29mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液（5mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 396.0 [M+H]+。
步骤3. 顺式-(4aS,10bS)-8-羟基-2,3,4,4a,6,10b-六氢异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。向顺式-(4aS,10bS)-8-(苄氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（223mg，0.56mmol）的EtOH（11mL）溶液中添加10%碳载钯（90mg，0.085mmol）。将混合物在1atm的氢气球下在25℃处搅拌30分钟，然后过滤。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 306.0 [M+H]+。
步骤4. 顺式-(4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。向顺式-(4aS,10bS)-8-羟基-2,3,4,4a,6,10b-六氢异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（170mg，0.56mmol）的MeCN/水（1:1，10mL总计）溶液中添加KOH（780mg，14mmol）和1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧基乙烷（0.40mL，2.2mmol）。将混合物在25℃处搅拌20小时。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 356.0 [M+H]+。
步骤5. 顺式-(4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐(Ebc-1)。向顺式-(4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（140mg，0.40mmol）的二噁烷（2mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，1mL，4.0mmol）。将混合物在25℃处搅拌20小时，浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 256.0 [M+H]+。
用于中间体Ebd的合成的一般程序LVI-E：
步骤1. 顺式-(4aS,10bS)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向来自程序LV-E的顺式-(4aS,10bS)-8-羟基-2,3,4,4a,6,10b-六氢异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（360mg，1.2mmol）和吡啶（0.19mL，2.4mmol）的THF（4mL）溶液中添加三氟甲磺酸酐（1M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol）。将混合物温热至室温并搅拌12小时，然后用饱和NaHCO3水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 460.0 [M+Na]+。
步骤2. 顺式-(4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。向顺式-(4aS,10bS)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（50mg，0.14mmol）在二噁烷（1.0mL）的溶液中添加PdCl2(dppf)（13mg，0.017mmol）、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑（90mg，0.34mmol）和NaHCO3水溶液（2M，0.46mL，0.91mmol）。然后将反应混合物用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃处加热5小时。LCMS分析确认完全转化为产物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和5% LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 446.0 [M+Na]+。
步骤3. 顺式-(4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐(Ebd-1)。向顺式-(4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（25mg，0.060mmol）的二噁烷（2mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，0.15mL，0.6mmol）。将混合物在25℃处搅拌20小时，浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 324.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐(Ebd-2)。按照程序LVI-E以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 324.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐(Ebd-3)。按照程序LVI-E以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 306.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐(Ebd-4)。按照程序LVI-E以1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 296.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,10bS)-8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐(Ebd-5)。按照程序LVI-E以1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 306.0 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebd-6)。按照一般程序LVI-E以(4aS,9bS)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-7-醇和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质在步骤1中使用N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)代替三氟甲磺酸酐并且使用TEA和DMAP代替吡啶进行制备。(4aS,9bS)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-7-醇按照一般程序XXIII-E以4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质，随后按照一般程序LV-E的步骤3进行制备。ES/MS：m/z = 310.0 [M +H+]。
(4aS,9bS)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebd-7)。按照一般程序LVI-E以(4aS,9bS)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-7-醇和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑为起始物质在步骤1中使用N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)代替三氟甲磺酸酐并且使用TEA和DMAP代替吡啶进行制备。(4aS,9bS)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-7-醇按照一般程序XXIII-E以4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质，随后按照一般程序LV-E的步骤3进行制备。ES/MS：m/z = 292.0 [M-tBu+H+]。
用于中间体Ebe的合成的一般程序LVII-E：
步骤1. 6-((二苯氧基磷酰基)氧基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在-78℃处向5-甲基-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（500mg，2.3mmol）的THF（5mL）溶液中添加LHMDS（1M的THF溶液，2.7mL，2.7mmol）。将混合物在-78℃处搅拌20分钟，然后添加氯磷酸二苯酯（700mg，2.6mmol）。将反应物温热至0℃并搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 446.2 [M+H]+。
步骤2. 6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。向6-((二苯氧基磷酰基)氧基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（600mg，1.40mmol）在二噁烷（6.0mL）的溶液中添加PdCl2(dppf)（155mg，0.21mmol）、2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（486mg，1.68mmol）和NaHCO3水溶液（2M，2.1mL，4.2mmol）。然后将反应混合物用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在80℃处加热5小时。LCMS分析确认完全转化为产物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和5% LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：化合物未电离。
步骤3. 顺式-(2S,3R,5R)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃处向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（200mg，0.56mmol）的THF（3mL）溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物（0.11mL，1.1mmol）。将混合物温热至室温并搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，随后添加NaOH（2M的水溶液，0.5mL，1.0mmol）和过氧化氢（30%，0.5mL）。将混合物温热至室温并搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液（10mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 322.0 [M-56]+。
步骤4. 顺式-(2S,3S,5R)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温处向顺式-(2S,3R,5R)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯（100mg，0.26mmol）和NaHCO3（162mg，2.6mmol）的DCM（3mL）溶液中添加戴斯-马丁高碘烷（200mg，0.48mmol）。将混合物在25℃处搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液（10mL）淬灭。将混合物用乙醚（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将混合物重新溶解在DCM/MeOH（1:1，4.0mL）中，并且在0℃处添加NaBH4（10mg，0.26mmol）。将混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液（10mL）淬灭。将混合物用EtOAc（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤，经硫酸钠干燥。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 322.0 [M-56]+。
步骤5. 顺式-(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在室温处向顺式-(2S,3S,5R)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯（90mg，0.24mmol）的DMF（3.0mL）溶液中添加氢化钠（60%，14mg，0.36mmol）。将混合物在25℃处搅拌45分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液（10mL）淬灭。将混合物用乙醚（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 302.0 [M-56]+。
步骤6. 顺式-(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebe-1)。向顺式-(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（40mg，0.11mmol）的二噁烷（1mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，0.30mL，1.2mmol）。将混合物在25℃处搅拌20小时，浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 258.2 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-7,8-二氯-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebe-2)。按照程序LVII-E以2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-(4,5-二氯-2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 243.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-7-氯-8-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebe-3)。按照程序LVII-E以2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 228.0 [M+H]+。
顺式-(4aS,9bS)-7-氯-6-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebe-4)。按照程序LVII-E以2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 228.0 [M+H]+。
8-(三氟甲基)-2,3,4,5,5a,10b-六氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]氮杂卓(Ebe-5)。按照程序LVII-E使用2-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯进行制备。ES/MS：m/z = 258.2 [M+H]+。
用于中间体Ebf的合成的一般程序LVIII-E：
步骤1. 2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温处向由一般程序LVII-E以2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（200mg，0.55mmol）和NaHCO3（162mg，2.6mmol）的DCM（3mL）溶液为起始物质制备的外消旋-(3R)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯中添加戴斯-马丁高碘烷（400mg，0.96mmol）。将混合物在25℃处搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液（10mL）淬灭。将混合物用乙醚（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 306.0 [M-56]+。
步骤2. 外消旋-(4aS,9bS)-4a-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在0℃处向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（28mg，0.077mmol）在THF（1.0mL）的溶液中添加MeMgBr（3M的THF溶液，0.07mL，0.21mmol）。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后用NH4Cl水溶液（5mL）淬灭。将混合物用乙醚（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物重新溶解在DMF（2mL）中，并且在室温处添加NaH（60%，4.5mg，0.12mmol）。将混合物搅拌30分钟，然后用NH4Cl水溶液（5mL）淬灭。将混合物用乙醚（20mL×3）萃取，用盐水（30mL）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 302.0[M-56]+。
步骤3. 外消旋-(4aS,9bS)-4a-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebf-1)。向外消旋-(4aS,9bS)-4a-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（4.0mg，0.11mmol）的二噁烷（1mL）溶液中添加HCl（4M的二噁烷溶液，0.03mL，0.12mmol）。将混合物在25℃处搅拌20小时，浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 258.0 [M+H]+。
用于中间体Ebg的合成的一般程序LIX-E
步骤1. (S)-(5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-(6-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序LIV-E以6-溴-5-氟苯并呋喃-3(2H)-酮（540mg，1.36mmol）为起始物质进行制备）、Pd(dppf)Cl2（150mg，0.20mmol）、丙酸钾（460mg，4.0mmol）和双(频哪醇基)二硼（414mg，1.64mmol）在1,4-二噁烷（5.0mL）中的混合物密封在微波小瓶中并在微波反应器中加热至100℃并持续1小时。将所得混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(S)-(5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 338.0 [M-56]+。
步骤2. (S)-(5-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将三氟甲基(1,10-菲咯啉)铜（600mg，1.93mmol）添加到(S)-(5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（330mg，0.840mmol）和氟化钾（83mg，1.43mmol）在DMF（15mL）的混合物中。将空气鼓泡通入溶液10分钟，然后将反应容器密封并加热至60℃过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，转移至分液漏斗并用水和盐水依次洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(S)-(5-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 280.0 [M-56]+。
步骤3. (S)-5-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Ebg-1)。向(S)-(5-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（173mg，0.51mmol）在1,4-二噁烷（3mL）的溶液中添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，2.1mL，8.4mmol）。搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到(S)-5-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐。ES/MS：m/z = 236.2 [M+H]+。
(S)-7-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Ebg-2)。按照程序LIX-E以(S)-(6-溴-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序LIV-E以1-(4-溴-3-氟-2-羟苯基)乙-1-酮为起始物质进行制备）为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 236.2 [M+H]+。
用于中间体Ebh的合成的一般程序LX-E：
步骤1. 2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（710mg，3.6mmol）和[3-溴-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷（600mg，1.8mmol）在甲苯（12mL）的搅拌溶液中添加K3PO4（950mg，4.6mmol）和Pd(t-Bu3P)2（90mg，0.18mmol）。将混合物加热至90℃并持续3小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。
步骤2. (2S,3S)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（470mg，0.96mmol）在乙腈（10mL）的溶液中添加DABCO（600mg，5.3mmol）、甲酸（0.11mL，2.9mmol）和RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]（15mg，0.024mmol）。搅拌3小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc稀释。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,3S)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 491.0 [M+H]+。
步骤3. (2S,3S)-3-羟基-2-(2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向(2S,3S)-2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（350mg，0.71mmol）在THF（4.0mL）的溶液中添加TBAF（1.0M的THF溶液，0.80mL，0.80mmol）。搅拌2小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc稀释。将混合物转移至分液漏斗，并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2S,3S)-3-羟基-2-(2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 377.0 [M+H]+。
步骤4. (4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃处向(2S,3S)-3-羟基-2-(2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（260mg，0.15mmol）和三苯基膦（217mg，0.83mmol）在THF（4.0mL）的溶液中添加DIAD（0.16mL，0.83mmol）。在室温处搅拌2小时后，将混合物浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 359.0 [M+H]+。
步骤5.(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐(Ebh-1)。将(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-甲酸叔丁酯（165mg，0.46mmol）在1,4-二噁烷（5.0mL）中的溶液用HCl（4.0M的二噁烷溶液，1.2mL，4.6mmol）处理。搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐。ES/MS：m/z = 259.2 [M+H]+。
用于中间体Ebi的合成的一般程序LXI-E：
步骤1. 2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯。在氮气气氛下在室温处向1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯（10.0g，38.5mmol，1.00当量）在THF（60.0mL）的溶液中滴加i-PrMgCl.LiCl（28.5mL，37.0mmol，0.960当量）。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1.5小时。将所得混合物用THF（140mL）稀释。使混合物冷却至-5℃。在-5℃处在10分钟内向上述混合物中滴加4-甲氧基吡啶（3.66g，33.5mmol，0.870当量）和CbzCl（5.85g，34.3mmol，0.890当量）。将所得混合物在室温处再搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。将反应物在0℃处通过添加HCl水溶液（100mL，6mol/L）来淬灭。将所得混合物用EtOAc（3 × 200mL）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 100mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA（10:1）洗脱，得到2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯。ES/MS：m/z = 410.1 [M+H]+。
步骤2. 2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯。向2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯（12.0g，29.3mmol，1.00当量）在AcOH（120mL）的溶液中添加Zn（5.74g，87.9mmol，3.00当量）。将混合物在氮气气氛下在60℃处搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物用水（200mL）稀释。将所得混合物用EtOAc（3 × 300mL）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 200mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA（5:1）洗脱，得到2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯。ES/MS：m/z = 412.1 [M+H]+。
步骤3. 外消旋-(2R,4S)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯。在0℃处向2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯（8.30g，20.2mmol，1.00当量）在MeOH（83.0mL）的溶液中分批添加NaBH4（1.14g，30.2mmol，1.50当量）。将所得混合物在室温处搅拌1小时。将反应物在0℃处用饱和NH4Cl淬灭。用水（100mL）稀释所得混合物。将所得混合物用EtOAc（3 × 300mL）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 100mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA（5:1）洗脱，得到2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯。ES/MS：m/z =414.1 [M+H]+。
步骤4. 外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷-5(6H)-甲酸苄酯。向外消旋-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯（5.00g，12.1mmol，1.00当量）和Cs2CO3（7.87g，24.2mmol，2.00当量）在二噁烷（100mL）的溶液中添加JackiePhos（962mg，1.21mmol，0.10当量）和JackiePhos Pd G3（1.41g，1.21mmol，0.10当量）。将混合物在N2气氛下在100℃处搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，将滤饼用乙腈（3 × 20mL）洗涤。将所得混合物用水（100mL）稀释。将所得混合物用EtOAc（3 × 300mL）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 100mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[使用以下条件：柱：C18；流动相A：水（0.1% TFA），流动相B：MeCN；梯度：20min内0% B至100% B；检测器，UV 254nm]纯化，得到9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷-5(6H)-甲酸苄酯。ES/MS：m/z = 378.1 [M+H]+。
步骤5. 外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷。向外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷-5(6H)-甲酸苄酯（2.20g，5.83mmol，1.00当量）在MeOH（22.0mL）的溶液中分批添加Pd/C（2.20g，5重量%）。将混合物在氢气气氛下在室温处搅拌1小时。将所得混合物通过短硅藻土垫过滤。将垫用乙腈（3 × 10mL）洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷。ES/MS：m/z = 244.1[M+H]+。
步骤6. (2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-1)和(2R,6S)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-2)。将外消旋-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷（1.10g，4.52mmol，1.00当量）通过制备型手性HPLC [使用以下条件：柱：NB_CHIRALPAK AD-H，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA:HEX=1:2（0.2% DEA）；流速：100mL/min；梯度：等度15% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：212/286nm；RT1（min）：10.42；RT2（min）：11.73]纯化，得到5-(三氟甲基)-8-氧杂-12-氮杂三环[7.3.1.0^(2,7]十三碳-2(7),3,5-三烯Ebi-1和5-(三氟甲基)-8-氧杂-12-氮杂三环[7.3.1.0^(2,7]十三碳-2(7),3,5-三烯Ebi-2。
(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-1)。ES/MS：m/z = 244.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H),4.03 - 3.95 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99(m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 3H)。
(2R,6S)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-2)。ES/MS：m/z = 244.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H),4.03 - 3.95 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99(m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 3H)。
(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-3)和(2R,6S)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-4)。将由程序LXI-E以3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶为起始物质制备的外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷通过制备型手性HPLC [使用以下条件：柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mmol/L NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度35% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：280/260nm；RT1（min）：2.12；RT2（min）：3.37]纯化，得到(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-3和作为Ebi-4的(2R,6S)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷。
(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-3)。ES/MS：m/z = 245.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.70 - 7.59(m, 1H), 7.28 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H),2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.5Hz, 1H), 2.17 -2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.7Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H)。
(2R,6S)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-4)。ES/MS：m/z = 245.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.70 - 7.59(m, 1H), 7.28 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H),2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.5Hz, 1H), 2.17 -2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.7Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H)。
外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-5)。按照程序LXI-E以1-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)苯为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 260.0 [M+H]+。
(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-6)和(2R,6S)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-7)。将制备的外消旋-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-5通过制备型手性HPLC [使用以下条件：柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mmol/L NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度35%B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：280/260nm；RT1（min）：2.12；RT2（min）：3.37]纯化，得到标题化合物。
(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-6) ES/MS：m/z = 260.1 [M+H]+。
(2R,6S)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-7)。ES/MS：m/z = 260.0 [M+H]+。
(2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-8)和(2R,6S)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-9)。将由程序LXI-E以1-溴-2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质制备的外消旋-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷通过制备型手性HPLC [使用以下条件：柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mmol/L NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度35% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：280/260nm；RT1（min）：2.12；RT2（min）：3.37]纯化，得到标题化合物
(2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-8) ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
(2R,6S)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-9)。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
(2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-10)和(2R,6S)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-11)。将由程序LXI-E以1-溴-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)苯为起始物质制备的外消旋-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷通过制备型手性HPLC [使用以下条件：柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH（20mmol/L NH3）；流速：100mL/min；梯度：等度35% B；柱温（℃）：35；背压（巴）：100；波长：280/260nm；RT1（min）：2.12；RT2（min）：3.37]纯化，得到标题化合物
(2R,6S)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-10) ES/MS：m/z = 262.0 [M+H]+。
(2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷(Ebi-11)。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
用于中间体Ebj的合成的一般程序LXII-E：
步骤1.(R,E)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。将5-(三氟甲基)吡啶甲醛（2.9mmol，1.0当量）和硫酸铜(II)（5.7mmol，2.0当量）和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.9mmol，1.0当量）在DCM中的溶液在室温处搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM冲洗，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 279.2 [M+H]+。
步骤2.(R)-2-甲基-N-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃处向(R,E)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.72mmol，1.0当量）在乙醚（5.0mL）的溶液中。向其中滴加甲基溴化镁（3.0M的乙醚溶液，1.2mmol，1.7当量）。然后将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌4小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 295.1 [M+H]+。
步骤3.(R)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃处向(R)-2-甲基-N-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺（峰1，0.52mmol，1当量）的溶液中添加氢化钠（0.63mmol，1.2当量）。将反应混合物在0℃处搅拌15分钟。然后滴加碘甲烷（0.58mmol，1.1当量），并且使反应混合物温热至室温。3小时后，将反应混合物用氯化铵淬灭，用EtOAc稀释，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化。ES/MS：m/z = 309.0 [M+H]+
步骤4.(R)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(Ebj-1)。向(R)-2-甲基-N-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.50mmol，1.0当量）在DCM的溶液中添加盐酸（4.0M的DCM溶液，0.5mmol，1.0当量），并且将反应混合物在室温处搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩，得到所需化合物。ES/MS：m/z = 205.1 [M+H]+
(S)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(Ebj-2)。按照步骤3和4以步骤2后分离的峰2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 205.1 [M+H]+
(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢(Ebj-3)。使用一般程序LXII-E以市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。分离峰1。ES/MS：m/z =222.1[M+H]+。
(R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢(Ebj-4)使用一般程序LXII-E以市售2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。分离峰2。ES/MS：m/z =222.1 [M+H]+。
(S)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢(Ebj-5)使用一般程序LXII-E以市售2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。分离峰1。ES/MS：m/z = 234.0 [M+H]+。
(R)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢(Ebj-6)使用一般程序LXII-E以市售2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛为起始物质进行制备。分离峰2。ES/MS：m/z = 234.1 [M+H]+。
(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢(Ebj-7)使用一般程序LXII-E以3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛为起始物质进行制备。分离峰1。ES/MS：m/z =223.2 [M+H]+。
(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢(Ebj-8)使用一般程序LXII-E以3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛和乙基碘为起始物质进行制备。分离峰1。ES/MS：m/z = 237.2 [M+H]+。
(R)-2-环丙基-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺氯化氢(Ebj-9)使用一般程序LXII-E以5-(三氟甲基)吡啶甲醛和溴(环丙基甲基)镁为起始物质进行制备。分离峰1。ES/MS：m/z = 245.1 [M+H]+。
(R)-N-乙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺氯化氢(Ebj-10)使用一般程序LXII-E以5-(三氟甲基)吡啶甲醛为起始物质进行制备。分离峰1。ES/MS：m/z = 219.2 [M+H]+。
(S)-N-乙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺氯化氢(Ebj-11)使用一般程序LXII-E以5-(三氟甲基)吡啶甲醛为起始物质进行制备。分离峰2。ES/MS：m/z = 219.2 [M+H]+。
用于中间体Ebk的合成的一般程序LXIII-E：
步骤1.(4-(三氟甲氧基)苯基)溴化镁。向烧瓶中装入镁屑（22.2g，912.8mmol，2.2当量），然后悬浮于无水THF（1L）中。然后在氮气下在室温处添加I2（2.6g，20.7mmol，0.05当量）。然后将溶液加热至60℃，并且滴加1-溴-4-(三氟甲氧基)苯（100.0g，414.9mmol，1.0当量）的无水THF（100mL）溶液。之后，使反应混合物冷却至室温并搅拌4小时。然后将所得产物用于后续步骤。
步骤2.4-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯。将4-甲氧基吡啶（50.0g，458.2mmol，1.0当量）在THF（2.5L）中的溶液冷却至-30℃。然后滴加CbzCl（78.2g，458.2mmol，1.0当量），并且将反应混合物是搅拌30分钟。在-30℃处将(4-(三氟甲氧基)苯基)溴化镁（2.4L，829.6mmol，1.8当量）在THF中的溶液滴加到混合物中。使混合物搅拌30分钟，然后温热至室温。使其再搅拌30分钟，然后用2M HCl（2L）淬灭。将有机溶剂在压力下去除，并且将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯。ES/MS：m/z = 392.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,CDCl3): δ 7.98-7.96 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.14-7.12(m, 2H), 5.73 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.41 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.24 (q, J =12.0Hz, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H)。
步骤3.4-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯。向烧瓶中装入悬浮于AcOH（500mL）中的4-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯（50.0g，127.8mmol，1.0当量）。在室温处分批添加Zn粉（83.5g，1.28mol，10.0当量）。然后将所得溶液加热至90℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，并且将所得残余物经由快速硅胶柱色谱法纯化，得到4-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯。ES/MS：m/z = 416.0 [M+Na]+。然后通过SFC分离所得对映体混合物，得到(R)-对映体。
步骤4.(R)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯。在氩气下将(R)-4-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯（10.0g，25.4mmol，1.0当量）的溶液悬浮于DCM（100mL）中。将溶液冷却至0℃，并且滴加DAST（20.5g，127.1mmol，5.0当量）。然后将反应混合物在室温处搅拌18小时。规定时间后，将混合物在0℃处用饱和NaHCO3水溶液（1.0L）淬灭并用DCM（300mL×2）萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.32 (m, 9H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.18-5.11 (m,2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.53-2.41 (m,1H), 2.11-2.00 (m, 2H)。
步骤5.(R)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(Ebk-1)。将(R)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯（2.68g，6.46mmol，1.0当量）溶解在EtOH（45mL）中。然后将Pd/C（20重量%，537mg）添加到反应容器中，将该反应容器用氢气（3×）吹扫，然后使其达到45psi并振荡2小时。规定时间后，使用乙酸乙酯将混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，该粗产物原样用于后续反应。ES/MS：m/z = 282.2 [M+H]+。
用于中间体Ebl的合成的一般程序LXIV-E：
步骤1. 2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)吡啶。向压力管中装入2-溴吡啶（687mg，4.3mmol，1.1当量）、Pd(PPh3)4（100mg，22mol%，.087mmol）、(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)硼酸（980mg，4.0mmol，1.0当量）和碳酸钾（1.00g，7.2mmol，1.8当量）。然后将管的内容物悬浮于水（5.0mL）和1,4-二噁烷（50mL）中。将管用氩气吹扫，密封并加热至110℃过夜。然后将所得混合物冷却至室温，浓缩并经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)吡啶。ES/MS：m/z = 282.0 [M+H]+。
步骤2. 2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶。向烧瓶中装入2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)吡啶（984mg，3.5mmol，1.0当量）和氧化铂(IV)（200mg，0.88mmol，25mol%）。然后将烧瓶的内容物悬浮于乙醇（50mL）、水（3.5mL）和1.0M盐酸（3.5mL）中。然后将烧瓶用氢气吹扫，并使其在23℃处搅拌过夜。然后将烧瓶的内容物经硅藻土塞过滤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物用于下一步骤。ES/MS：m/z = 288.1 [M+H]+。
步骤3. (R)-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯。向烧瓶中装入2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶（1.1g，3.3mmol，1.0当量）和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯（1.0g，4.0mmol，1.2当量）。然后将小瓶的内容物悬浮于二氯甲烷（30mL）和N,N-二异丙基乙胺（1.14mL，6.5mmol，2.0当量）中。使烧瓶在室温处搅拌过夜。然后将产物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化。然后可以使用手性SFC分离对映体的混合物。
步骤4. (R)-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶(Ebl-1)。将(R)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶（90mg，0.214mmol，1.0当量）和Pd/C（2.27mg，10mol%，0.0214mmol）溶解在乙醇（10mL）中。然后将烧瓶用氢气吹扫，然后使混合物在氢气正压下在室温处搅拌三天。规定时间后，使用乙酸乙酯将混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，该粗产物原样用于后续反应。ES/MS：m/z = 288.1 [M+H]+。
用于中间体Ebm的合成的一般程序LXV-E：
反式-1-[5-[(1R,2R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]-2-吡啶基]-N-甲基-甲胺(Ebm-1)。向干燥的圆形微波小瓶中添加N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（110mg，0.37mmol）、1-(二氟甲基)-4-[(1R,2R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环丙基]吡唑（104mg，0.37mmol）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（40.6mg，0.055mmol）、碳酸钠（116mg，1.1mmol）的1mL二噁烷/水（3/1）溶液。将混合物用氩气鼓泡5分钟，然后用盖密封小瓶。将其加热至140℃并持续1小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干后，将粉末溶解在1mL的4M HCl的二噁烷溶液中。将其搅拌2小时。用10mL的EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠洗涤两次。将有机层干燥并浓缩，得到Ebm-1。ES/MS：m/z = 279.2 [M+H]+。
反式-1-[4-[(1R,2R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]-2-氟-苯基]-N-甲基-甲胺(Ebm-2)。按照一般程序LXV-E使用N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯进行制备。ES/MS：m/z = 285.2 [M+H]+。
反式-2-[(3S)-5-氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]环丙烷甲腈(Ebm-3)。按照一般程序LXV-E使用N-[(3S)-6-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和反式-(2-氰基环丙基)三氟硼酸钾进行制备。ES/MS：m/z = 233.2 [M+H]+。
用于中间体Ebn的合成的一般程序LXVI-E：
步骤1：(S)-甲基(6-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.69mmol，1.0当量）和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（1.4mmol，2.0当量）和PdCl2(dppf)（0.10mmol，0.15当量）在二噁烷（5mL）的溶液中添加2M Na2CO3（3.4mmol，5.0当量）。将混合物鼓泡通过氩气持续1分钟，并在90℃处搅拌1小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤。将溶液在压力下浓缩，并且将粗品通过快速色谱法纯化。ES/MS：m/z = 276.2 [M+H]+
步骤2：((3S)-6-(2,2-二氟环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-甲基(6-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯（0.064mmol，1.0当量）在THF（3mL）的溶液中添加碘化钠（0.13mmol，0.2当量）和三氟甲基三甲基硅烷（1.6mmol，2.5当量）。将反应混合物在80℃处搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤。将溶液在压力下浓缩，并且将粗品通过快速色谱法纯化。ES/MS：m/z = 325.7[M+H]+。
步骤3：(3S)-6-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢(Ebn-1)。向((3S)-6-(2,2-二氟环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.26mmol，1.0当量）在DCM（2mL）的溶液中添加盐酸（4.0M的二噁烷溶液，2.6mmol，10当量）。将反应混合物在室温处搅拌1小时。然后浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z =195.1 [M-NHMe]+。
(3S)-6-(2,2-二氟-1-甲基环丙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢(Ebn-2)。按照程序LXVI-E使用市售4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷进行制备。ES/MS：m/z = 209.2 [M-NHMe]+。
用于中间体Ebo的合成的一般程序LXVI-E：
步骤1. ((1S,2R)-5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。向(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇Es-1（0.88mmol，1.0当量）在DCM（0.1M）的溶液中添加三乙胺（2.6mmol，3.0当量）和碳酸叔丁氧基羰酯叔丁酯（0.96mmol，1.1当量）。将反应混合物在室温处搅拌5小时。然后浓缩并通过硅胶色谱法纯化。得到所需产物。ES/MS：m/z =328.2 [M+H]+。
步骤2. ((1S,2R)-5-溴-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向((1S,2R)-5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯（0.30mmol，1.0当量）在DMF（0.2M）的溶液中添加氢化钠（0.76mmol，2.5当量），并且将反应混合物在0℃处搅拌15分钟。然后添加甲基碘（0.76mmol，2.5当量），并且将反应物缓慢温热至室温并搅拌3小时。然后用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc稀释，经硫酸镁干燥并通过硅胶色谱法纯化。ES/MS：m/z = 355.7 [M+H]+。
步骤3. (1S,2R)-5-溴-2-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(Ebo-1)。向((1S,2R)-5-溴-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（2.0mmol，1.0当量）在DCM（0.1M）的溶液中添加盐酸（4.0M的二噁烷溶液，30mmol，15.0当量）。将反应混合物在室温处搅拌1小时，然后浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z = 256.1 [M+H]+。
中间体Ebp的一般程序LXVII-E：
步骤1. ((1S,2R)-5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。向(1S,2R)-1-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇JDF-Es-1（0.88mmol，1.0当量）在DCM（0.1M）的溶液中添加三乙胺（2.6mmol，3.0当量）和碳酸叔丁氧基羰酯叔丁酯（0.96mmol，1.1当量）。将反应混合物在室温处搅拌5小时。然后浓缩并通过硅胶色谱法纯化。得到所需产物。ES/MS：m/z = 328.2 [M+H]+。
步骤2. ((1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。向((1S,2R)-5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯（0.77mmol，1.0当量）在DCM/水（1:1，0.1M）的溶液中添加乙酸钾（4.62mmol，6.0当量）和(溴二氟甲基)三甲基硅烷（2.3mmol，3.0当量）。将反应混合物在室温处搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化。ES/MS：m/z = 329.7 [M-tBu+H]+。
步骤3. ((1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向((1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯（0.13，1.0当量）在DMF（0.2M）的溶液中添加氢化钠（0.20mmol，1.5当量），并且将反应混合物在0℃处搅拌15分钟。然后添加甲基碘（0.15mmol，1.1当量），并且将反应物缓慢温热至室温并搅拌3小时。然后用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc稀释，经硫酸镁干燥并通过硅胶色谱法纯化。ES/MS：m/z = 392.1 [M+H]+。
步骤4. (1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(Ebp-1)。向((1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.174mmol，1.0当量）在1,4-二噁烷（2mL）的溶液中添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，1.7mmol，10当量）。将反应混合物在室温处搅拌1小时，然后浓缩，得到所需产物。ES/MS：m/z= 292.0 [M+H]+。
中间体Ebq的一般程序LXVIII-E：
步骤1：(E)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-亚胺。向5-(三氟甲基)吡啶甲醛（1.6mmol，1.0当量）在甲胺（13mmol，8.3当量）的溶液中添加硫酸钠（9.5mmol，6.0当量）和对甲苯磺酸一水合物（0.48mmol，0.30当量）。将反应混合物在室温处搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并且无需纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 203.2 [M+H]+。
步骤2：(Z)-2,2-二氟-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-亚胺。向N-氟苯磺酰胺（4.0mmol，3.0当量）、碳酸钾（2.7mmol，2.0当量）和4Å分子筛（2.3g）在ACN（8.0mL）的混合物中添加(E)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-亚胺（1.3mmol，1.0当量）的ACN（3.0mL）溶液。将反应混合物在室温处搅拌过夜。然后添加三乙胺（1.3ml），并且将混合物用乙醚稀释，经硅藻土过滤并浓缩。然后将物质重新溶解在乙醚中，用水和氢氧化钠（0.5M）洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并且无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 8.27 – 8.17 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.44 (t, J = 54.7Hz,1H), 2.04 (d, J = 8.7Hz, 3H)。
步骤3：2,2-二氟-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺。在0℃处向(Z)-2,2-二氟-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-亚胺（1.3mmol，1.0当量）在MeOH（5.0mL）的溶液中添加乙酸（1.4mmol，1.1当量），随后缓慢添加氰基硼氢化钠（1.4mmol，1.1当量）。然后使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并且无需进一步纯化即使用。ES/MS：m/z = 241.5 [M+H]+。
中间体Ebr的一般程序LXIX-E：
步骤1：(4aS,9aR)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。向(4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮（按照一般程序XX-E进行制备，80mg，0.3mmol）在DCM（2mL）的溶液中添加碳酸叔丁氧基羰酯叔丁酯（75mg，0.34mmol）、三乙胺（0.04mL，0.31mmol）和DMAP（19mg，0.16mmol）。将混合物在室温处搅拌过夜，然后浓缩并通过快速柱纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 302.0 [M-tBu+H]+。
步骤2：(4aS,9aR)-2-(甲基-d3)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯。在-78℃处向(4aS,9aR)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（90mg，0.25mmol）在THF（1mL）的溶液中滴加二异丙基氨基锂（1M的THF溶液，0.28mL，0.28mmol）。将混合物搅拌30分钟，然后在-78℃处添加三氘(碘)甲烷（44mg，0.3mmol）。将所得混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜，然后通过水淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物，为一对非对映体。ES/MS：m/z = 319.0 [M-tBu+H]+。
步骤3：(4aS,9aR)-2-(甲基-d3)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Ebr-1)。将硼烷二甲基硫醚（0.16mL，1.7mmol）添加到(4aS,9aR)-2-(甲基-d3)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯（78mg，0.21mmol）在THF（1mL）的溶液中。在室温处搅拌过夜后，小心地添加MeOH（1mL），并且将混合物浓缩。将粗残余物悬浮于1,4-二噁烷（1mL）中，并且添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，0.63mL，2.5mmol）。将混合物搅拌过夜，然后浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 261.1 [M+H]+。
用于中间体Ebs的合成的一般程序LXX-E：
步骤1. (4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。将氯化钌(III)水合物（13mg，0.06mmol）添加到高碘酸钠（934mg，4.4mol）在H2O（18mL）的溶液中。将所得混合物添加到(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备）（500mg，1.5mmol）在乙腈（6mL）的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z =257.9 [M-Boc+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.55 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.32 – 5.20 (m, 1H),2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.43 – 2.27 (m, 2H), 2.15 – 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 9H)。
步骤2. (3S,4aS,9bS)-3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在-78℃处，将LiHMDS（1.0M的THF溶液，0.24mL，0.24mmol）缓慢添加到(4aS,9bS)-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯（70mg，0.20mmol）在THF（2mL）的溶液中。30分钟后，添加MeI（0.012mL，0.20mmol），并且使混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(3S,4aS,9bS)-3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 271.9 [M-Boc+H]+。
步骤3.(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐(Ebs-1)。将硼烷二甲基硫醚络合物（0.08mL，0.86mmol）添加到(3S,4aS,9bS)-3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（40mg，0.11mmol）在THF（2mL）的溶液中。在40℃处搅拌过夜后，小心地添加MeOH（1mL），并且将混合物浓缩。将粗残余物悬浮于1,4-二噁烷（1mL）中，并且添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，0.2mL，0.8mmol）。将混合物搅拌过夜，然后浓缩，得到(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶，为盐酸盐。ES/MS：m/z = 257.9 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]盐酸盐(Ebs-2)。按照一般程序LXX-E使用三氟甲磺酸(2-溴乙基)二苯基锍代替碘甲烷作为亲电试剂进行制备。ES/MS：m/z = 269.9 [M+H]+。
(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ebs-3)。根据一般程序LXX-E以(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备）和甲基碘为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 274.1 [M+H]+。
(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷] (Ebs-4)。根据一般程序LXX-E以(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E制备）和三氟甲磺酸(2-溴乙基)二苯基锍代替碘甲烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 285.9 [M+H]+。
用于中间体Ebt的合成的一般程序LXXI-E：
步骤1. (4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将KF（100mg，1.72mmol）和CuBr（309mg，2.15mmol）的混合物在80℃处真空干燥3小时。冷却至室温并用氩气吹扫后，添加DMF（4.3mL），并且将混合物搅拌10分钟，然后滴加TMSCF3（0.25mL，1.72mmol）。将混合物温热至37℃并持续15小时，然后温热至55℃并再持续6小时。停止搅拌，并且使固体在室温处沉降。将上清液（约0.4M，3mL，1.2mmol）经由注射器转移至含有(4aS,9bS)-7-氯-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（根据一般程序XXIII-E以5-溴-2,4-二氯-吡啶为起始物质进行制备）（90mg，0.29mmol）的经氩气吹扫的容器中。将混合物在搅拌下加热至120℃过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用10%LiCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 394.9 [M+H]+。
步骤2. (4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶盐酸盐(Ebt-1)。将(4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（40mg，0.1mmol）悬浮于1,4-二噁烷（1mL）中，并且添加HCl（4.0M的二噁烷溶液，1.0mL，4.0mmol）。将混合物搅拌三小时，然后浓缩，得到(4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶，为盐酸盐。ES/MS：m/z =294.9 [M+H]+。
用于中间体Ebu的合成的一般程序LXXII-E：
步骤1. (S)-甲基(6-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将N-[(3S)-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（5.0g，15.2mmol）、乙烯基三氟硼酸钾（2.5g，18.3mmol）、三乙胺（4.6g，45.7mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物（0.13g，0.152mmol）在乙醇（50.0mL）中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在85℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物用水100mL稀释并用乙酸乙酯150mL（50mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水150mL（50mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 220.2 [M-tBu+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.19 (br d, J = 7.5Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.1, 7.7Hz, 1H), 6.91 (s, 1H),6.69 (dd, J = 10.8, 17.6Hz, 1H), 6.14 - 5.80 (m, 1H), 5.74 (d, J = 17.5Hz,1H), 5.26 (d, J = 10.9Hz, 1H), 4.62 (br t, J = 9.3Hz, 1H), 4.38 (br dd, J =3.2, 9.9Hz, 1H), 2.55 (br s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
步骤2. (S)-(6-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-甲基(6-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯（3.8g，13.8mmol）在四氢呋喃（70.0mL）和水（21.0mL）的溶液中添加高碘酸钠（8.9g，41.4mmol）和四氧化锇（0.1g，0.276mmol）。将混合物在25℃处搅拌2小时。将反应混合物在水100mL与乙酸乙酯300mL（100mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水300mL（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z= 222.1 [M-tBu+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H),7.40 (br d, J = 7.5Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.23 - 5.77 (m, 1H), 4.76 - 4.62(m, 1H), 4.45 (br d, J = 5.8Hz, 1H), 2.56 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步骤3. (S)-(6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃处向(S)-(6-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（1.0g，3.61mmol）在二氯甲烷（10.0mL）的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫（2.9g，18.0mmol）。将混合物在25℃处搅拌3小时。将反应混合物在水5mL与乙酸乙酯15mL（5mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水15mL（5mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 244.2 [M-tBu+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.31 (br d, J = 7.3Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.61 (t, J = 56.4Hz, 1H), 6.17 - 5.73 (m, 1H), 4.66 (br t, J =9.6Hz, 1H), 4.42 (br d, J = 6.9Hz, 1H), 2.55 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步骤4. (S)-(5-氯-6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向N-[(3S)-6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（0.800g，0.00267mol）在乙腈（10.0mL）的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺（0.464g，3.47mmol）。将混合物在蓝光（hv=450nm/24W）下在45℃处搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物用水5mL稀释并用乙酸乙酯30mL（10mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水30mL（10mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 278.1 [M-tBu+H]+。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.14 - 6.81 (m, 2H), 6.12 - 5.65 (m, 1H), 4.75 - 4.64(m, 1H), 4.52 (br dd, J = 4.3, 10.4Hz, 1H), 2.63 (br s, 3H), 1.47 (br s, 9H)。
步骤5. (S)-5-氯-6-(二氟甲基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(Ebu-1)向(S)-(5-氯-6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.4g，1.17mmol）在HCl/乙酸乙酯（3.0mL）（4M）的溶液中。将混合物在25℃处搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（HCl条件，柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：1.00%-25.00%，8.00min）纯化，得到所需产物，为HCl盐。ES/MS：m/z = 234.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (br s, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.34 - 7.03(m, 2H), 5.12 (br d, J = 6.0Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m,1H), 2.54 (s, 3H)。
用于中间体Ebv的合成的一般程序LXXIII-E：
步骤1. 6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-醇。在N2下在0℃处，将硼氢化钠（2.8g，75.8mmol）添加到6-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-3(2H)-酮（3.8g，19.0mol）在82mL THF和40mL H2O的溶液中。将混合物在N2下在25℃处搅拌12小时。将反应混合物通过添加NH4Cl 120mL来淬灭并用乙酸乙酯600mL（200mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水600mL（200mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 206.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.55 (dd, J = 2.6, 6.7Hz, 1H), 4.76 -4.70 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H)
步骤2. 3-叠氮基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶。在N2气氛下，向冷却至0℃的6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-醇（2.2g，10.8mmol）在甲苯（20.0mL）的溶液中添加98%二苯基磷酰叠氮（3.5g，13.0mmol）。然后在N2气氛下在0℃处，将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（2.4g，16.2mmol）的甲苯（6.00mL）溶液添加到溶液中。将混合物在N2气氛下在25℃处搅拌12小时。将反应混合物用H2O 400mL稀释并用乙酸乙酯1200mL（400mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水600mL（200mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物，该所需产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 230.9 [M+H]+。
步骤3. 6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-胺。在N2气氛下，向Pd/C（10.0%，1.0g，0.94mmol）在甲醇（10.0mL）的溶液中添加3-叠氮基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶（60.0%，3.5g，9.1mmol）的甲醇（20.0mL）溶液。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2（15psi）下在25℃处搅拌6小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到所需产物，该所需产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 205.1 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br s, 1H), 7.37 (br d, J = 2.6Hz, 1H), 4.85 -4.69 (m, 2H), 4.28 (br dd, J = 4.8, 8.8Hz, 1H)
步骤4. (6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-胺（53.8%，2.7g，7.3mmol）在二氯甲烷（27.0mL）的溶液中添加三乙胺（1.4g，14.7mmol）和二碳酸二叔丁酯（98.0%，1.4g，6.5mmol）。将混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 305.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.89 -4.80 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 4.4, 10.4Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
步骤5. (R)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下在0℃处向(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（1.4g，4.6mmol）在四氢呋喃（28.0mL）的溶液中添加氢化钠（60.0%，0.3g，9.2mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟。然后在0℃处将碘甲烷（0.7g，5.1mmol）添加到溶液中。将混合物在25℃处搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需物质，并且TLC表明反应物8完全消耗并形成一个新的斑点。将反应混合物在0℃处通过添加NH4Cl 30mL来淬灭，然后将反应混合物用乙酸乙酯90mL（30mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水60mL（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法（20g硅胶快速柱，在80mL/min处洗脱液为0%-15%乙酸乙酯/石油醚梯度）纯化，其通过制备型SFC（柱：REGIS(S,S)WHELK-O1（250mm×25mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：IPA（0.1%NH3H2O）]；B%：23.00%-23.00%，4.00min）进一步分离，得到作为峰1（RT=0.756min，ee%：98.18%）的(R)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和作为峰2（RT=0.896min，ee%：95.32）的(S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
(R)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（峰1，RT=0.756min，ee%：98.18%）ES/MS：m/z = 318.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.29 - 5.77 (m, 1H), 4.78 (t, J = 9.9Hz, 1H),4.61 - 4.51 (m, 1H), 2.60 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)
(S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（峰2，RT=0.896min，ee%：95.32）ES/MS：m/z = 318.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.29 - 5.79 (m, 1H), 4.78 (t, J = 9.9Hz, 1H),4.62 - 4.49 (m, 1H), 2.60 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)
步骤6.(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-胺盐酸盐(Ebv-1)。(S)-甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（380mg，1.08mmol）的盐酸/乙酸乙酯（4.0mol/L，4.4mL）溶液。将混合物在25℃处搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC（中性条件；柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um；流动相：[A：H2O（10mM NH4HCO3）；B：ACN]；B%：10.00%-40.00%，8.00min纯化，得到残余物。然后将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：1.00%-15.00%，8.00min）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 219.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 10.19 (br s, 2H), 8.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.25 (br d, J =2.8Hz, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 2.56 (br s, 3H)。
用于中间体Ebw的合成的一般程序LXXIV-E
步骤1. (R,Z)-N-(2-溴-4-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛（10.0g，39.5mmol）在四氢呋喃（100mL）的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（7.1g，59.3mmol）和乙醇钛(IV)（18.0g，79.0mmol）。将混合物在70℃处搅拌12小时。将反应混合物通过H2O 200mL和EtOAc 200mL来淬灭。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将垫用H2O（100mL × 3）洗涤。将滤液收集并在H2O 100mL与EtOAc600mL之间分配。将有机相分离，用盐水（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物，该所需产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 355.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.92 (s, 1H),7.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
步骤2. (R)-N-((R)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在N2下在-78℃处向(R,Z)-N-(2-溴-4-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（16.0g，44.9mmol）在二氯甲烷（150mL）的溶液中添加烯丙基(溴)镁（1.00mol/L，89.8mL，89.8mmol）。将混合物在N2下在25℃处搅拌12小时。将反应混合物在NH4Cl 300mL与乙酸乙酯900mL（300mL × 3）之间分配。将有机相分离，用盐水900mL（300mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 397.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 - 7.52(m, 2H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 5.06 - 4.99(m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 1.23 - 1.21 (m, 9H)
步骤3. (R)-2-甲基-N-((R)-3-亚甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。向(R)-N-((R)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（5.0g，12.6mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（100mL）的溶液中添加乙酸钠（3.0g，37.7mmol）和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物（1.0g，1.2mmol）。将混合物在N2下在100℃处搅拌5小时。将反应混合物通过H2O 200mL和EtOAc200mL来淬灭。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将垫用H2O（100mL × 3）洗涤。将滤液收集并在H2O 100mL与EtOAc 600mL之间分配。将有机相分离，用盐水（100mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 318.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.77 (t, J= 2.1Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.89 (q, J = 8.0Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8.3,16.6Hz, 1H), 2.74 (tdd, J = 2.9, 6.2, 16.7Hz, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 9H)
步骤4. (R)-2-甲基-N-((1R)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。向(R)-2-甲基-N-[(1R)-3-亚甲基-5-(三氟甲基)茚满-1-基]丙烷-2-亚磺酰胺（1.2g，3.8mmol）在二氯甲烷（10.0mL）的溶液中添加(三环己基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)六氟磷酸铱(I)，CRABTREE催化剂（268mg，0.3mmol）。将混合物在H2（15PSI）下在25℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 319.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 7.63 (d, J = 7.9Hz,1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.97 (q, J = 5.8Hz, 1H), 4.85 (q, J = 8.3Hz,1H), 3.60 (br d, J = 8.1Hz, 1H), 2.79 (td, J = 7.2, 12.7Hz, 1H), 2.35 (ddd, J= 4.6, 7.6, 13.3Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)
步骤5. (R)-N,2-二甲基-N-((1R,3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N,2-二甲基-N-((1R,3S)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃处向(R)-2-甲基-N-((1R)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺（1.0g，3.1mmol）在四氢呋喃（20.0mL）的溶液中添加氢化钠（60.0%，250mg，6.2mmol）。将混合物在0℃处搅拌30分钟。将碘甲烷（533mg，3.7mmol）添加到混合物中。将混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物在NH4Cl 20mL与EtOAc20mL之间分配。将有机相分离，用EtOAc（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（碱性条件；柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um；流动相：[A：H2O（10mM NH4HCO3）；B：ACN]；B%：40.00%-70.00%，8.00min）纯化，得到2种非对映体：
(R)-N,2-二甲基-N-((1R,3S)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。ES/MS：m/z = 334.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.59(m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.02 (br t, J = 8.9Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m,1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.69 (td, J = 10.4, 12.3Hz, 1H), 1.34(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (s, 9H)
(R)-N,2-二甲基-N-((1R,3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。ES/MS：m/z = 334.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.59(m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 4.3,7.4Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 6.9, 8.3, 13.4Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (ddd, J= 4.2, 8.6, 13.2Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)
步骤6a. (1R,3S)-N,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(Ebw-1)。将(R)-N,2-二甲基-N-((1R,3S)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.2g，0.6mmol）在氯化氢（4.00mol/L的EtOAc溶液，2.0mL，4.0mmol）中的混合物在25℃处搅拌1小时。LC-MS显示反应物6A完全消耗并且检测到所需物质。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex Luna C18 100×30mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04%HCl）；B：ACN]；B%：5.00%-30.00%，8.00min）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 230.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 4.79 (q, J = 7.6Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.77(td, J = 7.6, 12.6Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.3Hz, 3H), 1.67 (td, J = 9.6,12.5Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8Hz, 3H)
步骤6b. (1R,3R)-N,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(Ebw-2)。将(R)-N,2-二甲基-N-((1R,3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺（0.3g，0.9mmol）在氯化氢（4.00mol/L的EtOAc溶液，2.0mL，4.0mmol）中的混合物在25℃处搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过针筒式过滤器，并且将滤液通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex Luna C18 100×30mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04%HCl）；B：ACN]；B%：5.00%-30.00%，8.00min）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 230.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 2H), 7.88 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 4.77 (br d, J = 3.4Hz, 1H), 3.59 - 3.57 (m,1H), 2.56 (t, J = 5.4Hz, 3H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.28(d, J = 7.0Hz, 3H)。
用于中间体Ebx的合成的一般程序LXXV-E：
步骤1. 2-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-醇。在0℃处将异丙基氯化镁（2.0M的THF溶液，5.3mL，10.5mmol）添加到2-溴-1,3-二氟-5-(三氟甲基)苯（2.5g，9.6mmol）在THF（10mL）的溶液中。在该温度处搅拌一小时后，添加氯化锌（1.9M的2-Me-THF溶液，6.1mL，11.5mmol），并且使混合物温热至室温并再搅拌一小时。然后一次性添加2-碘吡啶-3-醇（1.05g，4.8mmol）和XPhos Pd-G3（216mg，0.29mmol）。将混合物加热至70℃过夜，然后冷却至室温，过滤，并浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-醇。ES/MS：m/z = 275.8 [M+H]+。
步骤2. 9-氟-7-(三氟甲基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶。将碳酸钾（181mg，1.3mmol）添加到2-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-醇（180mg，0.65mmol）在DMAc（3mL）的溶液中。将混合物加热至130℃并持续10分钟，然后冷却至室温并用EtOAc稀释。将混合物用10%LiCl水溶液和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到9-氟-7-(三氟甲基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶。ES/MS：m/z = 255.8 [M+H]+。
步骤3. 顺式--9-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶(Ebx-1)。将Pd(OH)2/C（20%重量/重量，220mg，0.31mmol）添加到9-氟-7-(三氟甲基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶（80mg，0.31mmol）在AcOH（4mL）的溶液中。将混合物在50psi的氢气下振荡48小时。然后将混合物经硅藻土过滤并浓缩。将所得残余物悬浮于EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品顺式-9-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶，其具有适合使用的纯度。ES/MS：m/z = 261.9 [M+H]+。
用于中间体Eby的合成的一般程序LXXVI-E：
步骤1. 顺式-5-溴-1-(((E)-2,4-二甲氧基亚苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。向顺式-1-氨基-5-溴-茚满-2-醇（19.0g，81.6mmol）在甲苯（218mL）的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲醛（13.6g，81.6mmol）。将反应物在100℃处搅拌6小时。将混合物减压浓缩，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 375.8, 377.8 [M+H]+。
步骤2. 顺式-5-溴-1-((3,4-二甲基苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。在N2气氛下在0℃处向顺式-5-溴-1-(((E)-2,4-二甲氧基亚苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇（30.7g，81.6mmol）在MeOH（318mL）的溶液中添加NaBH4（6.7g，180mmol）。将反应物在N2气氛下在25℃处搅拌2小时。将混合物通过添加NH4Cl（500mL）来淬灭，然后用乙酸乙酯（500mL× 3）萃取。将合并的有机层用盐水（300mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃处用MTBE（60mL）研磨1小时。将残余物过滤，用MTBE（20mL）洗涤，然后将滤饼减压干燥，得到所需产物。ES/MS：m/z = 377.9, 379.8 [M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1Hz,1H), 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.3,8.1Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 2.6, 4.9Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.0Hz, 1H), 3.99 (d,J = 13.0Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.02 -2.97 (m, 2H)。
步骤3. 顺式-7'-溴-4'-(3,4-二甲基苄基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮。向顺式-5-溴-1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇（96.7%，10.0g，25.6mmol）在DCM（153mL）的溶液中添加三乙胺（10.7mL，76.7mmol）和2,4-二溴丁酰氯（13.5g，51.1mmol）。将反应物在0℃处搅拌30分钟。将溶液通过N2流浓缩，溶解在四氢呋喃（153mL）中，并且在0℃处将t-BuOK（1M的四氢呋喃溶液，12重量%-14重量%）（1.0mol/L，145mL，145mmol）添加到溶液中。将反应物在0℃处搅拌1小时。将混合物通过添加NH4Cl（200mL）淬灭，用H2O（30mL）稀释并用乙酸乙酯（200mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水（150mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法（40g快速硅胶柱，在80mL/min处洗脱液为0%-30%乙酸乙酯/石油醚梯度）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 444.0, 445.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.39 (s, 3H), 7.27 (s, 2H), 6.53 - 6.45 (m, 2H), 5.45 (d, J = 14.9Hz, 1H),4.72 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.51 (t, J = 3.9Hz, 1H),3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.52(ddd, J = 4.8, 7.6, 10.5Hz, 1H), 1.21 (ddd, J = 3.7, 7.3, 10.7Hz, 1H), 1.07 -0.99 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 1H)。
步骤4. 顺式-4'-(2,4-二甲氧基苄基)-7'-碘-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮。在Ar气氛下在25℃处向顺式-7'-溴-4'-(2,4-二甲氧基苄基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮（2.6g，5.8mmol）在1,4-二噁烷（30.0mL）的溶液中添加NaI（1.7g，11.7mmol）、CuI（3.3g，17.6mmol）和N,N-二甲基乙二胺（1.0g，11.7mmol）。将反应物在Ar气氛（15psi）下在110℃处搅拌12小时。将混合物在0℃处通过添加饱和NH4Cl（30mL）来淬灭。然后用乙酸乙酯（20mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水（10mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法（12g硅胶快速柱，在60mL/min处洗脱液为0%-25%乙酸乙酯/石油醚梯度）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 492.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 2H), 5.45 (d, J =14.9Hz, 1H), 4.72 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.57 (d, J = 14.9Hz, 1H), 4.48 (t, J =3.9Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m,1H), 1.52 (ddd, J = 4.8, 7.6, 10.5Hz, 1H), 1.21 (ddd, J = 3.8, 7.3, 10.7Hz,1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 1H)。
步骤5. 顺式-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮。向顺式-4'-(2,4-二甲氧基苄基)-7'-碘-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮（1.8g，3.6mmol）在NMP（20.0mL）的溶液中添加2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯（3.5g，18.3mmol）和碘化铜(I)（1.4g，7.3mmol）。将混合物在Ar（15psi）下在110℃处搅拌12小时。将反应混合物过滤，然后将滤液用乙酸乙酯60mL（20mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水30mL（10mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法（12g硅胶快速柱，在60mL/min处洗脱液为0%-25%乙酸乙酯/石油醚梯度）纯化，得到顺式-4'-(2,4-二甲氧基苄基)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮。将顺式-4'-(2,4-二甲氧基苄基)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮（2.2g，5.0mmol）在三氟乙酸（20.0mL，0.2mmol）中的溶液在80℃处搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到粗产物顺式-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮，其无需进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS：m/z = 283.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.96 - 4.92(m, 1H), 4.72 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.09 (d, J = 17.1Hz,1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (s,1H)。
步骤6. (4a'R,9a'S)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪] (Eby-1)和(4a'S,9a'R)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪] (Eby-2)。在N2下在0℃处向顺式-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-3'-酮（1.4g，4.9mmol）在四氢呋喃（14.0mL）的溶液中添加BH3.THF（1.0mol/L，24.7mL，24.7mmol的四氢呋喃溶液）。将混合物在N2下在60℃处搅拌12小时。将混合物通过添加MeOH 25mL和HCl（1M）17.5mL来淬灭，减压浓缩，得到残余物。用NaHCO3将pH调节至pH 6-7，并且将混合物用乙酸乙酯（20mL × 3）萃取。将合并的有机层用盐水（20mL × 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物滤液通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex lunaC18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：10.00%-40.00%，8.00min）纯化，得到所需外消旋产物，将该产物通过SFC（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：EtOH（0.1% NH3H2O）]；B%：18.00%-18.00%，2.60min）进一步分离以分离出(4a'R,9a'S)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]（Eby-1 ee%：99.06%，RT=1.476min，[α]D 20 = 4.90o）和(4a'S,9a'R)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]Eby-2，将其通过制备型HPLC（HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×5um；流动相：[A：H2O（0.04% HCl）；B：ACN]；B%：5.00%-40.00%，8.00min）（ee%：94.2%，HCl，RT=1.882min，[α]D 20 = -11.98o）进一步纯化。
Eby1：ES/MS：m/z = 270.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br s,2H), 8.13 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.62 (t,J = 3.6Hz, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m,1H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 1H)。
EBy-2：ES/MS：m/z = 270.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s,2H), 8.20 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.61 (t,J = 3.6Hz, 1H), 3.17 (br dd, J = 4.0, 16.5Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 0.93- 0.85 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 1H), 0.77 - 0.64 (m, 2H)。
(4aS,9aR)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eby-3)和(4aR,9aS)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐(Eby-4)。按照一般程序LXXVI-E使用顺式-1-氨基-5-溴-茚满-2-醇和2-氯乙酰氯进行制备。使用LDA（2当量）和MeI（2当量）对中间体顺式-(4aR,9aS)-7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮进行二烷基化（两次）以在继续该顺序至步骤4之前得到顺式-(4aR,9aS)-7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。制备型SFC（柱：REGIS (s,s)WHELK-O1（250mm×50mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：IPA（0.1%NH3H2O）]；B%：11.00%-11.00%，3.30min）以分离Eby-3（RT=0.426min，手性纯度99.85%）和Eby-4（RT=0.572min，手性纯度99.23%）。
Eby-3：ES/MS：m/z = 272.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.73 -10.19 (m, 2H), 8.12 (br d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 4.85 (br d, J= 2.5Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.09 (d, J = 12.9Hz,1H), 2.90 (d, J = 17.0Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 12.9Hz, 1H), 1.40 (s, 3H),1.06 (s, 3H)。
Eby-4：ES/MS：m/z = 272.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.74 -10.26 (m, 2H), 8.13 (br d, J = 7.9Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 4.84 (br s,1H), 4.66 (t, J = 4.3Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.09 (d, J = 12.9Hz, 1H),2.90 (d, J = 17.0Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 12.9Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.06 (s,3H)。
用于中间体Ebz的合成的一般程序LXXVII-E：
步骤1. (1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-基)氯化锌(II)。在N2气氛下在-70℃处向4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.7g，21.2mmol）在四氢呋喃（50.0mL）的溶液中添加N,N,N,N-四甲基乙二胺（2.9g，25.5mmol）和仲丁基锂（1.3mol/L，19.6mL，25.5mmol）。将混合物在N2气氛下在-70℃处搅拌1小时。然后在N2气氛下在-70℃处添加氯化锌（1.0mol/L，25.5mL，25.5mmol）并持续0.5小时。将混合物在N2气氛下在25℃处搅拌1小时。获得(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-基)氯化锌(II)的四氢呋喃溶液并在N2气氛下用于下一步骤。
步骤2. 4,4-二氟-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将四氟硼酸三叔丁基膦（304mg，1.4mmol）和Pd2(dba)3（1.3g，1.4mmol）在甲苯（15.0mL）中的混合物脱气并用N2吹扫3次，将混合物在N2气氛下在25℃处搅拌10分钟。然后向混合物中添加(4-溴苯基)五氟-λ6-硫烷（4.2g，14.9mmol）、(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-基)氯化锌(II)（4.8g，14.9mmol）的四氢呋喃溶液并在N2气氛下在60℃处搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需物质。将残余物用H2O 10mL、乙酸乙酯10mL稀释并过滤，得到滤液。将滤液用乙酸乙酯（10mL × 3）萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到所需产物。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.44(br s, 2H), 5.55 (br d, J = 5.5Hz, 1H), 4.17 (br d, J = 13.8Hz, 1H), 3.07 -2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H),1.44 - 1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
步骤3. 4,4-二氟-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶。将4,4-二氟-2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（纯度32.1%，3.0g，2.2mmol）的盐酸（4.0mol/L，6.0mL，24.0mmol）溶液在乙酸乙酯中的溶液在25℃处搅拌1.5小时。LC-MS显示检测到所需物质。将残余物用H2O 30mL稀释并用乙酸乙酯（10mL × 3）萃取。将水层用TEA碱化直至pH=7-8并用乙酸乙酯（40mL × 3）萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.66 (br d, J =8.4Hz, 2H), 3.86 (br d, J = 11.4Hz, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m,1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H)。
步骤4. (R)-4,4-二氟-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶。将[4-(4,4-二氟-2-哌啶基)苯基]-五氟-λ6-硫烷（纯度91.5%，522.0mg，1.4mmol）通过SFC（柱：DAICELCHIRALPAK AD（250mm×30mm，10um）；流动相：[A：CO2；B：MeOH（0.1%NH3H2O）]；B%：10.00%-10.00%，4.00min）进一步分离，得到(R)-4,4-二氟-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶Ebz-1（ee%=98.9%，Rt=1.29min）。ES/MS：m/z = 324.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (br d, J = 7.5Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.15(br d, J = 1.4Hz, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.73(m, 3H)。
用于化合物Fa的合成的一般程序I-F
实施例Fa-1：N'-乙酰基-5-氨基-N'-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰肼。将5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-1（27.5mg，0.12mmol）、N-甲基-N'-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙酰肼Dd-1（34.6mg，0.14mmol）和2-氯-1-甲基-吡啶-1-碘鎓（44mg，0.17mmol）溶解在DMAc（1.5mL）中，并且添加DIPEA（44µL，0.25mmol）。将所得混合物在40℃处搅拌过夜，然后用EtOAc和10%LiCl水溶液稀释并转移至分液漏斗中。将有机层分离并将水层用另一份EtOAc洗涤。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化。EZ/MS：m/z = 458.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.96 (d, J = 4.9Hz,3H), 7.41 (dd, J = 14.7, 9.3Hz, 2H), 5.25 (d, J = 33.2Hz, 1H), 4.99 (d, J =15.0Hz, 1H), 4.64 (brs, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。
实施例Fa-2：4-氨基-N',1-二甲基-N'-嘧啶-2-基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。使用一般程序I-F以4-氨基-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ac-2和2-(1-甲基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)肼基)嘧啶Da-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 507.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s,1H), 8.47 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.29 – 8.10 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.3Hz, 1H),7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.88 (t, J = 4.8Hz, 1H),5.37 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.6Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.79 (s,3H)。
实施例Fa-3：5-氨基-N-吗啉代-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序I-F以5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-胺Da-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.11 – 8.83 (m, 2H), 8.38 – 8.23 (m, 1H),8.17 – 8.06 (m, 2H), 7.89 – 7.69 (m, 2H), 7.64 – 7.38 (m, 1H), 5.05 (s, 2H),3.76 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.37 – 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, J = 14.2Hz, 2H), 2.93(d, J = 10.7Hz, 2H)。
实施例Fa-4：4-氨基-N'-(环丙烷羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N',3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序I-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和N'-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基环丙烷甲酰肼Db-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 515.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.21 – 9.14 (m, 1H),8.54 – 8.20 (m, 1H), 7.99 – 7.38 (m, 5H), 5.56 – 5.11 (m, 1H), 4.99 (d, J =14.7Hz, 1H), 3.36 (s, 1H,次要旋转异构体), 3.12 (s, 2H,主要旋转异构体), 2.80(s, 3H), 1.72 – 1.50 (m, 1H), 0.90 – 0.30 (m, 4H)。
实施例Fa-5：N'-乙酰基-4-氨基-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄 基)-N',3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼
中间体N'-乙酰基-4-氨基-N-(4-溴-2-氟苄基)-N',3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼按照一般程序I-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和N'-(4-溴-2-氟苄基)-N-甲基乙酰肼Dc-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。
N'-乙酰基-4-氨基-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-N',3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼：向1N'-乙酰基-4-氨基-N-(4-溴-2-氟苄基)-N',3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼（14.5mg，0.029mmol）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑（10.0mg，0.030mmol）和PdCl2(dppf)（3.3mg，0.0045mmol）在二噁烷（2mL）的溶液中添加2M Na2CO3（0.0159mg，0.184mmol）。将混合物鼓泡通过氩气持续1分钟，并在90℃处搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤。将溶液在压力下浓缩，并且将粗品通过快速色谱法纯化。（2.8mg，17%）。ES/MS：m/z =555.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (d, J = 14.5Hz, 1H), 8.70 (d, J =5.7Hz, 1H), 8.36 (d, J = 65.6Hz, 2H), 7.52 (d, J = 13.4Hz, 5H), 5.28 – 4.94(m, 0.4Hm次要旋转异构体), 4.73 (d, J = 14.5Hz, 1H), 3.18 – 3.07 (m, 3H), 2.80(d, J = 3.3Hz, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.81 (s, 3H)。
实施例Fa-6：N'-乙酰基-4-氨基-N-(4-氯-2-氰基苄基)-N',3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序I-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和N'-(4-氯-2-氰基苄基)-N-甲基乙酰肼Dc-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =461.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 12.8Hz, 1H), 8.48 (s,0.33H,次要旋转异构体), 8.36 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 8.17 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.11 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 7.95 – 7.74 (m, 2H), 7.68 – 7.49(m, 2H), 5.21 – 5.01 (m, 1H), 4.74 (d, J = 15.4Hz, 1H), 3.26 (s, 2H,主要旋转异构体), 3.00 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.73 (s, 3H), 1.79 (s, 2H,主要旋转异构体), 1.76 (s, 1H,次要旋转异构体)。
实施例Fa-7：N'-乙酰基-4-氨基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N',1,3-三甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序I-F以4-氨基-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ab-1和N'-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基乙酰肼Da-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.11 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 7.91 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.81 (d, J= 10.0Hz, 0.33H,次要旋转异构体), 7.74 (dd, J = 10.1, 1.7Hz, 0.67H,主要旋转异构体), 7.72 – 7.62 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.08 (d, J = 14.4Hz, 1H), 4.76 (d,J = 15.2Hz, 1H), 3.16 (s, 2H,主要旋转异构体), 3.03 (s, 1H,次要旋转异构体),3.01 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.97 (s, 2H,主要旋转异构体), 2.70 (s, 3H), 1.84(s, 2H,主要旋转异构体), 1.77 (s, 1H,次要旋转异构体)。
实施例Fa-8：4-氨基-N'-(环丙烷羰基)-7-氟-N'-甲基-N-(2,4,5-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序I-F以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-N'-(2,4,5-三氟苄基)环丙烷甲酰肼氯化氢De-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.40 – 9.09(m, 1H), 8.68 – 8.40 (m, 1H), 8.28 (d, J = 47.3Hz, 1H), 7.76 – 6.98 (m, 3H),5.44 – 4.93 (m, 1H), 4.76 (d, J = 49.6Hz, 1H), 3.58 – 3.37 (m, 1H), 3.21 –2.67 (m, 2H), 2.10 – 1.50 (m, 1H), 1.22 – 0.23 (m, 4H)。
用于化合物Fb的合成的一般程序II-F：
步骤1. (8-(2-乙酰基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基肼-1-羰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯。将4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1（41.5mg，0.12mmol）、N'-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基乙酰肼Dc-2（39mg，0.14mmol）和2-氯-1-甲基-吡啶-1-碘鎓（44mg，0.17mmol）溶解在DMAc（1.5mL）中，并且添加DIPEA（44µL，0.25mmol）。将所得混合物在40℃处搅拌过夜，然后用EtOAc和10%LiCl水溶液稀释并转移至分液漏斗中。将有机层分离并将水层用另一份EtOAc洗涤。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化。EZ/MS：m/z = 609.9 [M+H]+。
步骤2. N'-乙酰基-4-氨基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-7-氟-N'-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。将(8-(2-乙酰基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基肼-1-羰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM（2mL）中，并且添加TFA（1mL）。将所得混合物在室温处搅拌2小时，然后蒸发至干并通过制备型HPLC纯化。EZ/MS：m/z = 509.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 – 9.35 (m, 0.7H主要旋转异构体), 9.31 (s, 0.3H次要旋转异构体), 8.71 (brs, 2H), 8.61 (d, J = 6.2Hz, 0.7H主要旋转异构体), 8.45 (d, J = 6.3Hz, 0.3H次要旋转异构体), 8.30 (d, J = 6.2Hz,0.5H次要旋转异构体), 8.26 – 8.15 (m, 1.5H主要旋转异构体), 8.06 – 7.91 (m,1H), 7.86 – 7.70 (m, 2H), 7.48 – 7.31 (m, 1H), 5.31 (d, J = 15.8Hz, 0.7H主要旋转异构体), 5.30 – 5.22 (m, 0.3H次要旋转异构体), 5.12 (d, J = 15.1Hz, 0.3H次要旋转异构体), 4.62 (d, J = 15.8Hz, 0.7H主要旋转异构体), 3.10 (s, 0.9H次要旋转异构体), 2.85 (s, 2.1H主要旋转异构体), 1.79 (s, 0.9H次要旋转异构体), 1.76(s, 2.1H主要旋转异构体)。
实施例Fb-2：4-氨基-N-吗啉代-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-胺Da-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.92 – 8.87(m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.4Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.76 (d, J = 11.3Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.5Hz, 2H), 3.05 (t, J =10.9Hz, 2H), 2.94 (d, J = 10.7Hz, 2H)。
实施例Fb-3：4-氨基-N'-(环丙烷羰基)-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N'-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N'-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基环丙烷甲酰肼Db-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 519.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33– 9.04 (m, 1H), 8.70 – 8.10 (m, 2H), 7.94 – 7.76 (m, 1H), 7.63 – 7.49 (m,2H), 7.47 – 7.38 (m, 1H), 5.47 (d, J = 14.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.19 (d,J = 14.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.05 (d, J = 15.0Hz, 1H), 3.21 – 3.01 (m,3H), 1.88 – 1.50 (m, 1H), 1.16 – 0.19 (m, 4H)。
实施例Fb-4：4-氨基-N'-(环丙烷羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N',1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和N'-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基环丙烷甲酰肼Db-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 515.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.44(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.92 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 25.9, 8.8Hz, 2H), 5.49 – 5.33 (m, 0.5H主要旋转异构体), 5.14 (d, J = 14.9Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.03 (d, J = 14.5Hz, 0.5H主要旋转异构体), 4.91 (d, J = 2.1Hz, 0.3H次要旋转异构体), 3.36 (s, 1.6H次要旋转异构体), 3.19 – 3.07 (m, 4.7H主要旋转异构体), 1.73 (dd, J = 8.3, 4.0Hz, 1H),0.95 – 0.32 (m, 4H)。
实施例Fb-5：N'-乙酰基-4-氨基-N-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N'-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。使用一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N'-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-N-甲基-乙酰肼Dc-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 480.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (d, J= 9.9Hz, 1H), 8.54 – 8.26 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.79 – 7.60 (m,2H), 7.50 (td, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 45.4, 15.8Hz, 1H), 5.11 (d,J = 15.8Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.28 – 3.13 (m, 2H), 1.98 (d, J = 21.0Hz, 2H),1.86 (s, 3H)。
实施例Fb-6：N'-乙酰基-4-氨基-N-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N',1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和N'-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-N-甲基-乙酰肼Dc-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 494.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)8.34 (d, J = 15.2Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.81 – 7.61 (m, 2H),7.50 (td, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 5.57 – 5.26 (m, 1H), 5.13 (d, J = 15.9Hz, 1H),3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.93 (d, J = 23.1Hz, 3H)。
实施例Fb-7：4-氨基-7-氟-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-2-酮Da-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 541.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.36 (d, J = 13.0Hz,2H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.44 (d,J = 9.8Hz, 1H), 5.72 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.13 (s,3H), 3.85 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.68 – 3.44 (m, 1H), 2.16 – 1.53 (m, 4H)。
实施例Fb-8：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺盐酸盐Eal-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.86(td, J = 54.9, 5.1Hz, 1H), 6.21 (td, J = 12.8, 5.1Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)。
实施例Fb-9：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-2,2-二氟-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐Eal-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (q, J =8.5Hz, 3.8H,主要旋转异构体), 7.68 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 7.48 (d, J =9.8Hz, 1H), 6.82 (td, J = 54.8, 5.0Hz, 1H), 6.10 (td, J = 13.2, 4.9Hz, 0.9H,主要旋转异构体), 5.30 (s, 0.1H,次要旋转异构体), 3.07 (s, 1H,次要旋转异构体),2.98 (d, J = 1.1Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Fb-10：(S)-4-氨基-N-(1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺盐酸盐Eal-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H),7.78 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.23 – 7.08 (m, 2H), 6.98(t, J = 73.2Hz, 1H), 6.78 (td, J = 55.0, 5.1Hz, 1H), 6.18 (td, J = 13.0,5.1Hz, 1H), 2.97 (s, 3H)。
实施例Fb-11：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺盐酸盐Eal-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.23 – 7.08 (m, 2H), 6.98 (t, J= 73.2Hz, 1H), 6.78 (td, J = 55.0, 5.1Hz, 1H), 6.18 (td, J = 13.0, 5.1Hz,1H), 2.97 (s, 3H)。
实施例Fb-12：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺盐酸盐Eal-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (d, J = 11.1Hz, 1H), 8.82 (d, J =14.7Hz, 1H), 8.61 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.49 (s, 0.7H,主要旋转异构体),8.26 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.1Hz, 2H), 6.83 (td, J= 55.0, 4.9Hz, 1H), 6.28 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.16 (dd, J = 14.0, 8.9Hz,0.7H,主要旋转异构体), 3.12 (s, 2H,主要旋转异构体), 3.04 (s, 1H,次要旋转异构体)。
实施例Fb-13：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-2,2-二氟-N-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺盐酸盐Eal-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.6Hz,1H), 7.73 – 7.63 (m, 1.6H,主要旋转异构体), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.48 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 6.77 (td, J = 54.8,5.0Hz, 1H), 6.05 (td, J = 13.3, 5.0Hz, 0.9H,主要旋转异构体), 5.22 (s, 0.1H,次要旋转异构体), 3.07 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 2.96 (d, J = 1.2Hz, 2.4H,主要旋转异构体)。
实施例Fb-14：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺盐酸盐Eal-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.3Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.77 – 7.61 (m,4H), 6.85 (t, J = 54.7Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。
实施例Fb-15：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-乙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-乙基-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺Eaq-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 482.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.35 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.11 (d, J = 16.6Hz, 1H), 7.75 – 7.59 (m, 4H),6.95 (d, J = 55.7Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.64 – 3.42 (m, 2H), 1.06 (t, J =7.1Hz, 3H)。
实施例Fb-16：N'-乙酰基-4-氨基-N-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-氟-N'-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N'-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰肼Dc-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 509.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (d, J = 42.0Hz, 1H), 8.73 – 8.45 (m, 1H), 8.44 – 8.24(m, 2H), 8.05 (t, J = 18.2Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 34.4, 10.8Hz, 1H), 7.35 –6.88 (m, 3H), 6.83 – 6.23 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 47.7, 13.5Hz, 1H), 3.30 –3.12 (m, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.86 (d, J = 25.9Hz, 2H)。
实施例Fb-17：N'-乙酰基-4-氨基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N'-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N'-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基乙酰肼Dc-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 491.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 0.58H主要旋转异构体), 9.39 (s, 0.42H次要旋转异构体), 8.89 (brs, 2H), 8.55 – 8.23 (m,2H), 8.02 – 7.74 (m, 3H), 7.69 – 7.48 (m, 2H), 5.33 – 5.02 (m, 1H+0.42H次要旋转异构体), 4.60 (d, J = 15.7Hz, 0.58H主要旋转异构体), 3.16 (s, 1.74H主要旋转异构体), 2.91 (s, 1.26H次要旋转异构体), 1.75 (s, 3H)。
实施例Fb-18：(S)-4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-氟-N-(甲基-d3)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-2,2-二氟-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(甲基-d3)乙-1-胺Eal-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.33 (s, 1H),7.96 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.8Hz, 1H),6.86 (td, J = 54.9, 5.2Hz, 1H), 6.21 (td, J = 12.8, 5.2Hz, 1H)。
用于化合物Fc的合成的一般程序III-F：
实施例Fc-1：4-氨基-1-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]酰亚胺-偶氮[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。在氩气下向4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ac-1（50mg，0.13mmol）在DCM（2mL）的搅拌悬浮液中添加草酰氯（2.0M的DCM溶液，0.1mL，0.19mmol），随后添加DMF（2滴）。通过LCMS（MeOH淬灭）监测反应，并且30分钟后，添加另外的草酰氯（通常0.5当量-0.75当量）和DMF（1滴-2滴）。如LCMS所示完全转化为酰氯后（另外15分钟），添加吡啶（0.08mL，1mmol），随后添加1-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-2-酮Da-5（50mg，0.19mmol）。搅拌1小时后，将反应物用乙酸乙酯（10mL）稀释，用盐水（3mL）洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（硅胶，0%-20%甲醇/DCM）纯化以去除过量的酰肼，并且收集偶联的产物并浓缩。然后将残余物重悬于1,2-二氯乙烷（1.6mL）中并用三氟乙酸（0.4mL）处理。将反应物加热至60℃并持续两小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物Fc-1。ES/MS：m/z = 483.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00(s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 2.4Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.2Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.20 (d, J = 16.1Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.0Hz,1H), 3.67 – 3.54 (m, 1H), 3.38 – 3.25 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.29 – 2.17 (m,1H), 2.10 – 1.95 (m, 1H), 1.94 – 1.83 (m, 1H), 1.71 – 1.55 (m, 1H)。
实施例Fc-2：N'-乙酰基-4-氨基-N-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-N',1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰肼。使用一般程序III-F以4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ac-1和N'-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-N-甲基乙酰肼Da-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.15 (brs, 2H), 8.33 (d, J = 4.3Hz, 1H), 8.18 (d, J = 43.8Hz, 1H), 7.79 –7.48 (m, 3H), 7.41 – 7.02 (m, 3H), 5.00 (d, J = 14.7Hz, 1H), 4.86 (d, J =14.5Hz, 0.5H 1st旋转异构体), 4.60 (d, J = 14.8Hz, 0.5H 2nd旋转异构体), 3.05(s, 1.5H 1st旋转异构体), 3.04 (s, 1.5H 2nd旋转异构体), 3.00 (s, 1.5H 1st旋转异构体), 2.98 (s, 1.5H 2nd旋转异构体), 1.79 (s, 1.5H 1st旋转异构体), 1.69 (s,1.5H 2nd旋转异构体)。
用于化合物Fd的合成的一般程序IV-F：
实施例Fd-1：4-氨基-N-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将4-(叔丁基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ad-1（40mg，0.14mmol）、1-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-2-酮Da-5（40mg，0.15mmol）和2-氯-1-甲基-吡啶-1-碘鎓（47mg，0.18mmol）溶解在DMAc（2.5mL）中，并且添加DIPEA（50µL，0.28mmol）。将所得混合物在30℃处搅拌过夜，然后将反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离并用10%LiCl水溶液、盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化。将所得产物悬浮于TFA（1.0mL）中并加热至75℃过夜。然后减压去除TFA，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到4-氨基-N-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺Fd-1。ES/MS：m/z = 469.9[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.10 – 8.78 (m, 2H), 8.48 (s,1H), 8.35 – 8.00 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 27.4, 8.2Hz, 1H), 7.66 – 7.53 (m,1H), 5.22 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.9Hz, 1H), 3.69 – 3.61 (m, 1H),3.39 – 3.32 (m, 1H), 2.28 – 2.10 (m, 2H), 2.01 – 1.79 (m, 2H)。
用于化合物Fe的合成的一般程序V-F：
实施例Fe-1：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。向4-(叔丁基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸（44.4mg，0.156mmol）和N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-1（41.6mg，0.172mmol）在DMAc（3mL）的溶液中添加DIPEA（0.0981mL，0.547mmol），随后添加PyBroP（94.6mg，0.203mmol）。将反应物在室温处搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用5% LiCl溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化。将N-(1-双环[1.1.1]戊基)-4-(叔丁基氨基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（25mg，0.049mmol）和三乙基硅烷（0.020mL，0.13mmol）在TFA（3mL）中的溶液在75℃处加热直至起始物质消失。将反应混合物浓缩至干。将粗残余物通过制备型HPLC纯化。ES/MS：m/z = 453.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 1H), 9.01 – 8.63 (m, 1H), 8.59 – 8.26 (m, 2H),8.15 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.33 (s, 1H),2.12 – 1.58 (m, 6H)。
实施例Fe-2：(R)-4-氨基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序V-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 493.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.45 (s, 0.75H主要旋转异构体), 9.31 (s, 0.25H次要旋转异构体), 9.25(brs, 2H), 8.87 (s, 0.25H次要旋转异构体), 8.85 (s, 0.75H主要旋转异构体), 8.80(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 0.75H主要旋转异构体), 8.39 (s, 0.75H主要旋转异构体), 8.38 – 8.30 (m, 0.5H次要旋转异构体), 8.14 – 8.10 (m, 0.75H主要旋转异构体), 8.03 (s, 0.25H次要旋转异构体), 7.76 – 7.47 (m, 3H), 7.41 (t, J =4.9Hz, 1H), 5.79 (brs, 0.25H次要旋转异构体), 5.38 – 5.24 (m, 0.75H主要旋转异构体), 4.95 (d, J = 16.7Hz, 0.75H主要旋转异构体), 4.84 (brs, 0.5H次要旋转异构体), 4.57 (d, J = 16.7Hz, 0.75H主要旋转异构体), 1.65 (d, J = 6.9Hz, 2.25H主要旋转异构体), 1.62 – 1.57 (m, 0.75H次要旋转异构体)。
用于化合物Ff的合成的一般程序VI-F
实施例Ff-1：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。向4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1（50.0mg，0.144mmol）和N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-1（35.0mg，0.144mmol）在DMAc（2mL）的溶液中添加DIPEA（0.0907mL，0.505mmol），随后添加PyBroP（87.5mg，0.188mmol）。将反应物在室温处搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用5% LiCl溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到叔丁基(8-(双环[1.1.1]戊-1-基((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将叔丁基(8-(双环[1.1.1]戊-1-基((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（35.0mg，0.0613mmol）和2,2,2-三氟乙酸（0.110mL，1.44mmol）在DCM（3mL）中的溶液在室温处搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将粗残余物通过制备型HPLC纯化。ES/MS：m/z = 471.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 9.17 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.91 (d, J = 10.4Hz, 1H),8.47 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.19(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.70 (d, J =8.3Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.12 – 4.97 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.84 (s, 6H)。
实施例Ff-2：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3,3-二甲基-4-苯基吡咯烷-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售3,3-二甲基-4-苯基吡咯烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =404.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 3.3Hz, 1H), 9.04 (brs,2H), 8.52 (dd, J = 6.2, 1.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45 – 7.21 (m, 4H), 7.21 –7.16 (m, 1H), 4.00 – 3.90 (m, 1H), 3.86 – 3.57 (m, 1H), 3.47 – 3.14 (m, 3H),1.11 (s, 1.5H 1st旋转异构体), 0.99 (s, 1.5H 2nd旋转异构体), 0.80 (s, 1.5H 1st旋转异构体), 0.68 (s, 1.5H 2md旋转异构体)。
实施例Ff-3：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.30 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.87 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 7.69 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1Hz,1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 4.44 (d, J = 11.7Hz, 0.5H 1st旋转异构体), 4.11 (d, J= 11.9Hz, 0.5H 2nd旋转异构体), 3.94 – 3.70 (m, 2H), 3.68 – 3.62 (m, 0.5H 1st旋转异构体), 3.42 (d, J = 10.7Hz, 0.5H 2nd旋转异构体), 2.29 – 2.08 (m, 1H), 1.29– 1.16 (m, 1H), 0.99 – 0.96 (m, 1H)。
实施例Ff-4：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 462.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 5.3Hz, 1H),8.90 (brs, 2H), 8.53 – 8.44 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 – 7.54 (m, 3H), 7.45– 7.32 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.9, 7.7Hz, 1H), 3.84 – 3.37 (m, 4H), 2.43 –2.03 (m, 3H)。
实施例Ff-5：4-氨基-N-(苯并呋喃-7-基甲基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-(苯并呋喃-7-基)-N-甲基甲胺Ed-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 372.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 0.5H 1st旋转异构体), 9.41 (s, 0.5H 2nd旋转异构体), 9.24 (brs, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 0.5H 1st旋转异构体), 7.98 (s, 0.5H 2nd旋转异构体), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.39 – 7.12 (m, 2H),7.05 (s, 0.5H 1st旋转异构体), 6.95 (s, 0.5H 2nd旋转异构体), 5.04 (s, 1H), 4.84(s, 1H), 2.99 (s, 3H)。
实施例Ff-6：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-氯-2-氟苄基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(4-氯-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 454.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.91(brs, 2H), 8.50 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7Hz, 1H),7.46 (d, J = 10.1Hz, 1H), 7.44 – 7.25 (m, 2H), 4.88 (d, J = 16.5Hz, 1H), 4.67(d, J = 16.5Hz, 1H), 2.13 (brs, 1H), 1.71 (s, 6H)。
实施例Ff-7：4-氨基-7-氟-N-异丙基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺Ed-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 447.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (d, J = 0.7Hz,0.8H,主要旋转异构体), 9.18 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.97 – 8.88 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 8.86 (d, J = 2.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 8.48 (d, J = 5.8Hz,0.8H,主要旋转异构体), 8.40 (d, J = 0.6Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.34 (t, J =2.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 8.16 (dd, J = 8.4, 2.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体),8.01 – 7.88 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 7.71 (d, J = 8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.53 (d, J = 9.5Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.45 (d, J = 8.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.35 (d, J = 9.5Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 4.91 (d, J = 18.6Hz,1.6H,主要旋转异构体), 4.75 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.23 – 3.90 (m, 1H),1.30 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.6Hz, 4.5H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-8：(S)-4-氨基-N-乙基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 442.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 (s,1H), 8.43 (d, J = 6.7Hz, 2H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.67 – 7.58 (m, 1H), 7.30(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.36 – 5.50 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10.1,4.1Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.03 (s, 3H)。
实施例Ff-9：(S)-4-氨基-N-乙基-7-氟-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.27 (s, 1H), 8.66 – 8.23 (m, 2H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 1H),7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 1H), 6.19 – 6.12 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 5.64 (t, J = 6.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.98 – 4.91 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.82 – 4.57 (m, 1.6H), 3.65 – 3.35 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0Hz,1.8H,主要旋转异构体), 0.97 (t, J = 7.1Hz, 1.2H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-10：(S)-4-氨基-7-氯-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 462.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.42 – 9.16 (m, 1H), 8.61 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.45 – 8.36 (m, 1.8H),7.81 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 7.77 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 7.74 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.60 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 1H), 7.22 – 7.17(m, 0.6H,主要旋转异构体), 7.15 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.73 – 6.51 (m,0.6H,主要旋转异构体), 5.57 (dt, J = 8.8, 4.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.84 –4.58 (m, 2H), 2.87 (d, J = 2.8Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 2.67 (d, J = 5.2Hz,1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-11：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 428.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 – 7.50 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8Hz,1H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (s, 0.6H主要), 5.77 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.82 –4.63 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)。
实施例Ff-12：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.64 – 8.41 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.8Hz, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J =16.7Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.9, 3.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.70 (t, J =6.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.78 – 4.70 (m, 2H), 2.86 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.74 (s, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-13：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐Eh-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 445.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.26 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.41 – 8.35 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.55 –7.42 (m, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.16 (s,0.4H,次要旋转异构体), 6.58 (dd, J = 9.0, 3.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.69(t, J = 6.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.96 – 4.89 (m, 0.4H,次要旋转异构体),4.74 (dd, J = 10.7, 3.9Hz, 1.6H), 3.32 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.86 (s, 2H,主要旋转异构体), 2.76 – 2.71 (m, 2H)。
实施例Ff-14：(S)-4-氨基-N-(7-溴异色满-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐Eh-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 470.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.9Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.0, 0.7Hz, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 2H), 7.43 – 7.35(m, 1H), 7.35 – 7.24 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.86 – 4.84 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.80 (d, J = 9.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.73 (d, J = 15.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.62 (d, J = 15.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.28 (dd, J = 12.4,2.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.19 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.14 (dd, J =12.4, 4.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.04 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 2.95 (s,1H,次要旋转异构体), 2.82 (d, J = 1.1Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-15：4-氨基-N-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和2-氯-N-甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-胺盐酸盐Eg-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 399.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.34(s, 1H), 8.54 – 8.30 (m, 2H), 7.81 – 7.58 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.52 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.13 – 2.74 (m, 6H), 2.58 (ddt, J = 12.3,8.1, 3.6Hz, 1H)。
实施例Ff-16：4-氨基-N-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-氯-N-甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-胺盐酸盐Eg-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 417.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.26 (d, J = 3.7Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 12.7, 5.9Hz, 1H), 8.38 (s,1H), 7.49 (dd, J = 11.3, 9.7Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.9Hz, 0.5H,旋转异构体1),5.48 (d, J = 7.3Hz, 0.5H,旋转异构体2), 3.13 – 2.71 (m, 6H), 2.54 (tt, J =11.9, 4.3Hz, 1H)。
实施例Ff-17：4-氨基-N,1-二甲基-N-((3S)-6-((四氢呋喃-2-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。
中间体(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-5为起始物质进行制备。
向(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（35.0mg，0.07mmol，1当量）在DMF（0.5M）的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2（25.0mg，0.035mmol，0.5当量）、CuI（6.7mg，0.035mmol，0.5当量）、2-乙炔基四氢呋喃（51.2mg，0.35mmol，5当量）和二异丙胺（0.20mL，1.4mmol，2.0当量）。然后将反应混合物用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃处加热1小时。LCMS分析确认完全转化为产物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和5% LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法（4g硅胶快速柱，在13mL/min处洗脱液为0%-10% MeOH/EtOAc）纯化。最后通过反相HPLC纯化。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO)δ 8.20 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6Hz,1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 – 6.09 (m, 0.5H), 4.47 (brs, 0.3H), 4.86 – 4.44 (m,3H), 3.84 (q, J = 7.5Hz, 1H), 3.79 – 3.69 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73 – 2.60(m, 3H), 2.27 – 2.13 (m, 1H), 2.07 – 1.78 (m, 3H)。
实施例Ff-18：(S)-4-氨基-N-(6-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺和3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 470.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 23.7Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.41 (s,1H), 7.22 – 6.75 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.79 (s,3H), 2.68 (s, 5H), 1.53 (s, 6H)。
实施例Ff-19：(S)-4-氨基-N-(6-((1-羟基环丙基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺和1-乙炔基环丙-1-醇为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 454.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 17.7Hz, 2H), 7.71 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.05(d, J = 7.7Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.79 (s, 5H), 2.68 (s, 3H),1.96 (s, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.12 – 1.01 (m, 4H)。
实施例Ff-20：(S)-4-氨基-N,1-二甲基-N-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺和3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 468.2[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.39(s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.51(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), (在MeOH下，4H缺失)。
实施例Ff-21：(S)-4-氨基-N,1-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺Eh-6为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 443.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.36 (d, J = 19.3Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.74 (q,J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.04 – 4.92 (m, 0.3H次要旋转异构体), 4.84 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)。
实施例Ff-22：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺Eh-6为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 447.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.24 (s, 1H), 8.64 – 8.29 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 21.1,7.5Hz, 1H), 7.64 – 7.28 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 9.4, 4.3Hz, 1H), 5.78 (t, J =6.9Hz, 0.3 H), 5.15 – 4.93 (m, 3H), 4.81 (dd, J = 10.5, 4.4Hz, 1H), 2.89 (d,J = 18.5Hz, 3H)。
实施例Ff-23：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。
中间体(8-(双环[1.1.1]戊-1-基(4-溴-2-氟苄基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(4-溴-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 599.0 [M+H]+。
步骤1. (8-(双环[1.1.1]戊-1-基(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯。向(8-(双环[1.1.1]戊-1-基(4-溴-2-氟苄基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（22mg，0.037mmol）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑（24.5.0mg，0.074mmol）和PdCl2(dppf)（4.1mg，0.0055mmol）在二噁烷（2mL）的溶液中添加2M Na2CO3（0.0195mg，0.184mmol）。将混合物鼓泡通过氩气持续1分钟，并在90℃处搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤。将溶液在压力下浓缩，并且将粗品通过快速色谱法纯化。ES/MS：m/z = 654.0 [M+H]+。
步骤2. 4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将(8-(双环[1.1.1]戊-1-基(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（11mg）溶解在DCM（1mL）中，并且在室温处添加TFA（0.5mL）。当通过LCMS分析判断反应完成时，将反应物蒸发至干。然后将残余物溶解在MeOH中并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。（7mg，75%）。ES/MS：m/z = 554.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31(s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 35.5Hz, 2H), 7.60 – 7.36 (m, 5H), 5.07(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.28 (d, J = 9.0Hz, 2H),1.83 (s, 6H)。
实施例Ff-24：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴-2-氟苯基)-N-甲基甲胺Ed-2和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (d, J =36.6Hz, 1H), 8.66 (d, J = 25.4Hz, 1H), 8.49 – 8.10 (m, 3H), 7.59 – 7.41 (m,4H), 4.92 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.04 (d, J = 1.2Hz, 2H)。
实施例Ff-25：4-氨基-N-乙基-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺Ed-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 432.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (d, J = 39.3Hz, 1H), 8.42(d, J = 8.9Hz, 2H), 7.84 – 7.32 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.68 –3.39 (m, 2H), 1.22 (s, 3H)。
实施例Ff-26：4-氨基-N-乙基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺Ed-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 450.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (d, J = 35.4Hz,1H), 8.52 – 8.26 (m, 2H), 7.80 – 7.36 (m, 4H), 4.97 (s, 1H), 4.73 (s, 1H),3.72 – 3.38 (m, 2H), 1.23 (dt, J = 38.3, 7.1Hz, 3H)。
实施例Ff-27：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氧杂环丁烷-3-胺Ed-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 496.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (t, J =7.7Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 4.8Hz, 2H), 7.44 (d, J = 11.3Hz, 1H), 4.84 –4.72 (m, 2H), 4.64 (d, J = 3.0Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 12.1, 4.2Hz, 1H), 4.02(dd, J = 12.1, 5.1Hz, 1H), 3.89 (q, J = 5.1Hz, 1H)。
实施例Ff-28：外消旋(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 481.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 27.3Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.58(d, J = 6.3Hz, 1H), 8.24 (d, J = 13.4Hz, 1H), 7.63 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (s,1H), 5.86 (s, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 2H), 3.85 (d, 0.5H,旋转异构体1), 3.66 (d,J = 11.4Hz, 0.5H,旋转异构体2), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.39 – 3.22 (m, 1H), 3.13– 2.99 (m, 1H), 2.86 – 2.69 (m, 1H)。
实施例Ff-29：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(7-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和4-(三氟甲基)-9-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2,4,6-三烯Ef-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 455.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 20.5Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.25(d, J = 14.0Hz, 1H), 7.83 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.22 (m, 2H), 6.00 (d, J =4.0Hz, 0.5H,旋转异构体1), 4.92 (s, 0.5H,旋转异构体2), 4.31 (s, 1H), 3.54 (s,1H), 3.40 – 3.20 (m, 1H), 2.44 – 1.54 (m, 4H)。
实施例Ff-30：4-氨基-N-(2-氯-4-氟苄基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-甲基-甲胺Eb-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 383.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 41.7Hz, 3H), 8.55 (d, J = 1.1Hz, 1H),8.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 61.7Hz, 4H), 7.33 (td, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 4.81(s, 1.4H,主要旋转异构体), 4.64 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 2.99 (s, 3H)。
实施例Ff-31：4-氨基-N-(2-氯-4-氟苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-甲基-甲胺Eb-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =401.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 9.32(s, 0.33H,次要旋转异构体), 9.21 – 8.69 (m, 2H), 8.53 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.29(d, J = 4.8Hz, 1H), 7.64 – 7.22 (m, 4H), 4.84 (s, 1.33H,主要旋转异构体), 4.60(s, 0.67H,次要旋转异构体), 2.99 (s, 1H), 2.94 (d, J = 1.2Hz, 2H)。
实施例Ff-32：4-氨基-N-(4-氯-2-氰基苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯甲腈Ea-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =408.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.21(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.48 (dd, J = 14.4, 6.2Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16(d, J = 2.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.02 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.91 (dd,J = 8.5, 2.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.83 (d, J = 9.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.59 (d, J = 8.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.45 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.34(d, J = 10.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.94 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 4.75 (s,0.6H,次要旋转异构体), 3.09 (s, 1H,次要旋转异构体), 3.02 (d, J = 1.3Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-33：外消旋(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和顺式-(4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =453.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 0.6H主要旋转异构体), 9.38 (s,0.4H次要旋转异构体), 8.65 (brs, 2H), 8.62 (s, 0.4H次要旋转异构体), 8.55 (s,0.6H主要旋转异构体), 8.34 (s, 1H), 7.80 – 7.48 (m, 5H), 5.96 (s, 0.6H主要旋转异构体), 5.18 (s, 0.4H次要旋转异构体), 4.52 – 4.27 (m, 2H), 3.82 (s, 1H),3.50 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.33 (d, J = 16.5Hz, 1H), 3.24 – 2.74 (m, 2H)。
实施例Ff-34：外消旋(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 28.5Hz, 1H),8.65 (brs, 2H), 8.57 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.20 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.79 –7.59 (m, 2H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.56 – 4.34 (m, 1H), 3.92 –3.45 (m, 2H), 3.60 – 3.45 (m, 2H), 3.24 – 2.74 (m, 2H)。
实施例Ff-35：外消旋(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和顺式-(4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 – 9.27 (m, 1H), 8.81 –8.47 (m, 1H), 8.65 (brs, 2H), 8.20 (d, J = 21.7Hz, 1H), 7.92 – 7.51 (m, 4H),5.98 (d, J = 13.1Hz, 1H), 5.14 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.85 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.47 (tt, J = 11.5, 4.1Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.39 –2.66 (m, 3H)。
实施例Ff-36：外消旋(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(4aS,9aR)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 404.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 23.3Hz, 1H), 8.71 (d, J = 36.5Hz, 1H), 8.65(brs, 2H), 8.58 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.24 (d, J = 14.0Hz, 1H), 7.60 – 7.11 (m,4H), 5.90 (s, 1H), 4.55 – 4.26 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 70.8, 11.4Hz, 1H), 3.60– 3.22 (m, 2H), 3.15 – 2.69 (m, 2H)。
实施例Ff-37：外消旋(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和顺式-(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ee-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 465.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 – 9.35 (m, 1H), 8.50 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.83 –7.10 (m, 5H), 5.83 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.08 (s, 0.4H,次要旋转异构体),4.42 (s, 2H), 3.91 – 3.55 (m, 3H), 3.22 – 3.17 (m, 1H), 3.05 – 2.76 (m, 1H)。
实施例Ff-38：(S)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 459.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.61 –8.46 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 – 7.70 (m, 3H), 7.63 – 7.36 (m, 1H), 5.82(s, 1H), 4.51 (dd, J = 78.0, 13.1Hz, 1H), 4.10 – 3.73 (m, 2H), 3.73 – 3.49(m, 1H), 3.45 – 3.24 (m, 1H)。
实施例Ff-39：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐Ej-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.50(d, J = 5.8Hz, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H),7.52 – 7.47 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.01 – 4.91 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15.5Hz,1H), 4.38 – 4.04 (m, 2H), 2.96 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.86 – 2.81 (m, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-40：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-7-(三氟甲基)色满-4-胺盐酸盐Ej-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 0.6H,主要旋转异构体),9.26 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.54 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.41 – 8.35 (m, 1H),7.50 (dd, J = 9.7, 6.5Hz, 1H), 7.45 – 7.37 (m, 1H), 7.30 – 7.24 (m, 1H), 7.17– 7.12 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 7.09 (d, J = 1.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体),6.16 (dd, J = 10.6, 6.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.14 – 5.06 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.61 – 4.30 (m, 1.6H), 4.09 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 2.90 (s,1.2H,次要旋转异构体), 2.79 (d, J = 1.1Hz, 1.8H,主要旋转异构体), 2.50 – 2.36(m, 1H), 2.32 – 2.22 (m, 1H)。
实施例Ff-41：反式-4-氨基-N-甲基-N-(反式-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和外消旋-(1R,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(±)-Ei-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.43 – 9.28 (m, 1H), 8.52 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.1Hz,1H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.70 – 7.48 (m, 3H), 5.97 (t, J = 6.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.06 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.50 – 4.22 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 6.9Hz, 1H), 2.93 – 2.78 (m,3H), 1.61 (d, J = 6.6Hz, 1.8H,主要旋转异构体), 1.46 (d, J = 6.5Hz, 1.2H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-42：顺式-4-氨基-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和外消旋-(1S,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(±)-Ei-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.47 (s, 0.7H主要旋转异构体), 9.43 (s, 0.3H次要旋转异构体), 9.26 (brs, 2H),8.60 (s, 0.3H次要旋转异构体), 8.51 (s, 0.7H主要旋转异构体), 8.39 (s, 1H),7.75 – 7.50 (m, 6H), 5.73 (brs, 0.6H次要旋转异构体), 4.92 4.86 (m, 1.4H主要旋转异构体), 4.45 – 4.24 (m, 1H), 4.18 – 4.00 (m, 1H), 2.81 (s, 0.9H次要旋转异构体), 2.75 (s, 2.1H主要旋转异构体), 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
实施例5：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶Ek-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.82 –7.32 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.10 – 4.90 (m, 2H), 4.40 – 3.93 (m, 1H), 3.85 –3.38 (m, 1H), 2.98 – 2.79 (m, 1H), 2.05 – 1.58 (m, 4H)。
实施例Ff-44：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((顺式)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(4aS,10bS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶El-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 448.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.48 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.80– 6.55 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.81 – 4.46 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.90 – 3.70(m, 3H), 3.43 – 3.35 (m, 1H), 3.10 – 2.86 (m, 1H), 2.73 – 2.48 (m, 1H), 2.02– 1.55 (m, 4H)。
实施例Ff-45：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺Ed-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.23 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.6Hz, 1H),7.74 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.61 – 7.47 (m, 3H), 7.26 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.22(d, J = 0.9Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
实施例Ff-46：4-氨基-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺Ed-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.25 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.92 (t, J = 1.6Hz, 1H), 8.43 (d, J= 5.7Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 2.3Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 – 7.25 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.67 (s,3H)。
实施例Ff-47：4-氨基-7-氟-N-(甲基-d3)-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-(甲基-d3)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 449.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 5.5Hz, 1H), 9.07 – 8.40 (m, 3H) 8.23 (d, J = 5.5Hz,1H), 7.66 – 7.18 (m, 4H), 6.47 (brs, 1H), 5.66 – 5.54 (m, 1H), 4.95 – 4.82(m, 1H), 4.78 – 4.61 (m, 1H)。
实施例Ff-48：4-氨基-N-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴噻唑-2-基)-N-甲基甲胺Ed-8和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.16 (d, J =80.8Hz, 1H), 8.55 – 8.25 (m, 3H), 8.11 (d, J = 53.4Hz, 1H), 7.73 (d, J =27.0Hz, 1H), 7.62 – 7.25 (m, 2H), 5.02 (d, J = 87.7Hz, 2H), 3.24 (d, J =46.4Hz, 3H)。
实施例Ff-49：4-氨基-N,1-二甲基-N-((5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲胺Em-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 454.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD)) δ 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 48.1Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90 – 7.57(m, 2H), 7.30 – 6.68 (m, 2H), 5.04 (s, 1H,溶剂下的第二H),溶剂下的Me基团, 3.22– 3.07 (m, 3H)。
实施例Ff-50：4-氨基-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 512.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 5H), 4.78 (s, 2H), 1.27 (s, 7H)。
实施例Ff-51：4-氨基-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 494.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (d, J =63.2Hz, 1H), 8.33 – 7.83 (m, 3H), 7.72 – 7.35 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 1.29 (d,J = 15.6Hz, 8H)。
实施例Ff-52：4-氨基-N-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 (s,1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 – 8.08 (m,2H), 7.66 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.4Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.5Hz,1H), 4.98 (d, J = 15.5Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.81 (s, 6H)。
实施例Ff-53：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (t, J= 1.9Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J =8.5Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.9Hz, 1H), 4.89 – 4.64(m, 1H), 2.41 – 2.18 (m, 2H), 1.86 (s, 5H)。
实施例Ff-54：(R)-5-氨基-8-氟-1-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VI-F以5-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氟-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bb-2和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 525.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.83 – 8.64 (m, 3H), 8.23 (d, J= 6.9Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.91 (t, J = 9.1Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.43 –7.30 (m, 1.7H,主要旋转异构体), 7.21 (d, J = 10.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体),5.37 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.7Hz, 1H), 2.73 (s, 2.2H,主要旋转异构体), 2.63 (s, 0.8H,次要旋转异构体), 1.77 (d, J = 7.1Hz, 0.8H,次要旋转异构体),1.71 (d, J = 7.0Hz, 2.2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-55和Ff-56：按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9aR)-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪En-1为起始物质进行制备。相对立体化学是任意指定的。
实施例Ff-55：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。第一峰.ES/MS：m/z= 418.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.52 (s, 0.5H,非对映体), 8.45 (s, 0.5H,非对映体), 8.23 (s, 0.5H,非对映体), 8.13 (s, 0.5H,非对映体), 7.42 (t, J = 9.4Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.03 (s, 0.5H,非对映体), 5.00 (s, 0.5H,非对映体), 4.76 (d, J = 21.6Hz, 0.5H,非对映体), 4.31 (d,J = 13.3Hz, 0.5H,非对映体), 4.02 (s, 0.5H,非对映体), 3.83 (s, 0.5H,非对映体),3.40 (s, 0.5H,非对映体), 3.22 (s, 0.5H,非对映体), 2.92 (d, J = 16.3Hz, 0.5H,非对映体), 2.81 (d, J = 16.3Hz, 0.5H,非对映体), 1.45 (d, J = 6.7Hz, 1H,次要非对映体), 1.38 – 1.19 (m, 2H,主要非对映体)。
实施例Ff-56：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。第二峰.ES/MS：m/z= 418.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1.5H,主要非对映体), 9.22 (s,0.5H,次要非对映体), 8.53 (d, J = 6.0Hz, 0H,次要非对映体), 8.48 (s, 1H,主要非对映体), 8.27 (s, 1H,主要非对映体), 8.24 (s, 0H,次要非对映体), 7.45 (d, J =10.1Hz, 1H,主要非对映体), 7.40 (d, J = 9.9Hz, 0H,次要非对映体), 7.37 – 7.12(m, 3H), 5.95 (s, 0.5H,非对映体), 4.97 (m, 0.5H,非对映体), 4.64 – 4.43 (m,1H), 3.69 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 16.3, 4.3Hz, 0.5H,非对映体), 2.99 (d, J =16.4Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.2, 10.5Hz, 0.5H,非对映体), 1.14 (d, J = 6.2Hz, 1H,次要非对映体), 0.97 (d, J = 6.2Hz, 2H,主要非对映体)。
实施例Ff-57：4-氨基-N-异丙基-N-(4-苯氧基苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-(4-苯氧基苄基)丙-2-胺Ed-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 452.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.02 (brs, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.6Hz, 1H), 6.99 (s, 4H), 4.63 (brs, 2H), 3.98 (brs, 1H), 1.12 (brs, 6H)。
实施例Ff-58：(R)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-N-甲基-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-胺Eo-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 470.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 0.45H次要旋转异构体), 9.13 (s, 0.55H主要旋转异构体), 8.46 (brs, 1H), 8.36 (d, J = 6.6Hz, 0.55H主要旋转异构体), 7.93(s, 0.45H次要旋转异构体), 7.92 (s, 0.55H主要旋转异构体), 7.69 – 7.53 (m, 3H),7.42 (d, J = 7.9Hz, 0.45H次要旋转异构体), 7.29 – 7.16 (m, 2H), 6.48 – 6.31(m, 0.45H次要旋转异构体), 5.41 (t, J = 7.6Hz, 0.55H主要旋转异构体), 2.75 (s,1.65H主要旋转异构体), 2.64 (s, 1.35H次要旋转异构体), 2.39 – 2.19 (m, 1H),1.26 – 1.15 (m, 2H), 1.11 – 0.91 (m, 2H)。
实施例Ff-59：(S)-4-氨基-7-氟-N,1-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.20 (d, J = 28.0Hz, 1H), 7.63 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.54 – 7.24 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体1), 5.65(s, 0.5H,旋转异构体2), 4.91 (t, J = 9.9Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.3, 4.3Hz,1H), 3.07 (d, J = 10.1Hz, 3H), 2.74 (s, 1.5H,旋转异构体1), 2.62 (s, 1.5H,旋转异构体2)。
实施例Ff-60：1'-(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羰基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和市售螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =442.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.6Hz, 1H),7.75 (dd, J = 7.8, 1.8Hz, 1H), 7.66 – 7.53 (m, 3H), 7.18 – 6.97 (m, 2H), 3.45(d, J = 103.3Hz, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.90 (s, 2H)。
实施例Ff-61：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和市售2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 414.2 [M+H]+。多峰报告1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 8.36 (s,1H), 8.18 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.4, 1.3Hz,1H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.4Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.0Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.9Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.93(s, 2H), 1.76 (s, 2H)。计算值：23+1H，实测值：21H。
实施例Ff-62：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(1,2,4,5-四氢-3H-1,5-亚甲基苯并[d]氮杂卓-3-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售2,3,4,5-四氢-1h-1,5-亚甲基苯并[d]氮杂卓盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 388.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 –8.82 (m, 1H), 8.37 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.49 – 7.00 (m, 6H), 4.58 (d, J =12.8Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.40 – 3.25 (m, 2H),3.15 (d, J = 4.3Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 10.5, 5.1Hz, 1H), 2.09 (d, J = 10.9Hz,1H)。
实施例Ff-63：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.41(s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.8Hz, 1H),7.96 (s, 1H), 7.87 – 7.58 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.93 (s, 6H)。
实施例Ff-64：1'-(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羰基)-1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和市售1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 441.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5,1.1Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.8, 1.2Hz, 1H), 7.12 – 7.01 (m, 2H), 4.14 (s, 7H),3.69 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (dtd, J = 6.6, 4.0, 2.4Hz,1H)。
实施例Ff-65：1'-(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羰基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和市售螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 427.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.21 (td, J =7.7, 1.1Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7Hz, 1H), 3.79(d, J = 100.2Hz, 8H), 3.07 (s, 4H)。
实施例Ff-66：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(3aS,8bS)-6-(三氟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]吡咯Ep-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =457.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,乙腈-d3) δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.42 – 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J =1.1Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.63 – 5.42 (m, 1H), 3.62 – 3.33 (m,2H), 2.38 – 2.24 (m, 2H)。
实施例Ff-67：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3aS,9bS)-7-甲氧基-3,3a,5,9b-四氢异色烯并[4,3-b]吡咯-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(3aS,9bS)-7-甲氧基-1,2,3,3a,5,9b-六氢异色烯并[4,3-b]吡咯El-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =434.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.8, 2.7Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.27 (d, J = 4.7Hz, 1H), 4.77 (d, J =14.8Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.7Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.57 (d, J= 8.8Hz, 1H), 2.08 (d, J = 7.0Hz, 2H)。
实施例Ff-68：4-氨基-7-氟-N,3-二甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐Eh-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =459.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.9Hz, 1H),7.94 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.7Hz, 1H),6.37 (t, J = 8.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.47 (t, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.27 – 3.17 (m, 1H), 3.06 – 2.86 (m, 2H), 2.86 – 2.65 (m, 5H), 2.61 –2.27 (m, 2H)。
实施例Ff-69：4-氨基-N-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N,N-二甲基-丙酰胺Ec-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =521.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.6Hz, 1H),8.28 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.73 – 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 5.82 (q, J= 7.0Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.51-1.41 (m, 3H)。
实施例Ff-70：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮Ec-9为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 519.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 - 9.15 (m, 1H), 8.61 – 8.32 (m, 2H), 7.91 –7.62 (m, 1H), 7.60 – 7.35 (m, 3H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H),4.59 – 4.31 (m, 1H), 3.59 – 3.37 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.53 – 2.07(m, 2H)。
实施例Ff-71：4-氨基-N-(2-氯-4-氟苄基)-N-乙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]乙胺Eb-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 397.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 3H), 8.64 – 8.36 (m, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.32(td, J = 8.5, 2.7Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.11 (s, 3H)。
实施例Ff-72：4-氨基-N-(2-氯-4-氟苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]丙-2-胺Eb-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 411.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s,2H), 7.59 – 7.43 (m, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.7Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.13(s, 1H), 1.17 (s, 6H)。
实施例Ff-73：4-氨基-N-(2-氯-4-氟苄基)-N-环丁基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]环丁胺Eb-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =441.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.2Hz, 1H),8.28 (s, 1H), 7.63 – 7.44 (m, 2H), 7.39 – 7.24 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.30(t, J = 8.6Hz, 1H), 2.12 (q, J = 10.2Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.47 (m, 2H)。
实施例Ff-74：(外消旋)-(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(7-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和4-(三氟甲基)-9-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯Ef-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 438.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8..48 (m, 2H), 7.85 – 7.39 (m, 4H), 5.03(s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.49 (m2H), 2.43 – 1.95 (m, 2H), 1.90 – 1.51 (m, 2H)。
实施例Ff-75和Ff-76.实施例Ff-28通过手性SFC（SFC IC柱，50% EtOH，60mL/min）分离，得到Ff-75（峰1，RT=8.0min）和Ff-76（峰2，RT=14.1min）。
实施例Ff-75：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9aS)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1.ES/MS：m/z = 481.8 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 27.3Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.58 (d, J =6.3Hz, 1H), 8.24 (d, J = 13.4Hz, 1H), 7.63 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.86(s, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 2H), 3.85 (d, 0.5H,旋转异构体1), 3.66 (d, J =11.4Hz, 0.5H,旋转异构体2), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.39 – 3.22 (m, 1H), 3.13 –2.99 (m, 1H), 2.86 – 2.69 (m, 1H)。
实施例Ff-76：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2.ES/MS：m/z = 481.8 [M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 27.3Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.58 (d, J =6.3Hz, 1H), 8.24 (d, J = 13.4Hz, 1H), 7.63 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.86(s, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 2H), 3.85 (d, 0.5H,旋转异构体1), 3.66 (d, J =11.4Hz, 0.5H,旋转异构体2), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.39 – 3.22 (m, 1H), 3.13 –2.99 (m, 1H), 2.86 – 2.69 (m, 1H)。
通过反相HPLC分离实施例Ff-77（峰1）和Ff-78（峰2）。
实施例Ff-77：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eu-2为起始物质进行制备，并作为第一异构体分离。ES/MS：m/z = 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 14.6Hz, 1H), 7.80 – 7.61 (m, 3H), 7.53 –7.33 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.70 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.1Hz, 1H)4.23 (d, J = 13.3Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.37 – 3.02 (m, 1H),3.02 – 2.68 (m, 1H), 1.40 (d, J = 16.5Hz, 1.5H,旋转异构体1), 1.25 (d, J =6.7Hz, 1.5H,旋转异构体2)。
实施例Ff-78：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aR,9aS)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eu-2为起始物质进行制备，并作为第二异构体分离。ES/MS：m/z = 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 0.67H主要旋转异构体), 9.26 (s, 0.33H次要旋转异构体), 8.57 (d, J = 6.2Hz,1H), 8.22 (d, J = 18.1Hz, 1H), 7.79 – 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, J = 10.5Hz, 1H),7.36 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.64 – 4.32 (m, 2H), 3.44 – 3.24 (m,2H), 3.17 – 2.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.2Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.93 (d, J= 6.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
通过反相HPLC分离实施例Ff-80（峰1）和Ff-81（峰2）。
实施例Ff-80：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aR,9aS)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eu-1为起始物质进行制备，并作为第一异构体（峰1）分离。ES/MS：m/z = 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 14.6Hz, 1H), 7.80 – 7.61 (m, 3H),7.53 – 7.33 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.69 (dt, J = 37.1, 4.2Hz, 1H), 4.23 (d, J= 13.3Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.37 – 3.02 (m, 1H), 3.02 – 2.68(m, 1H), 1.40 (d, J = 16.5Hz, 1.5H,旋转异构体1), 1.25 (d, J = 6.7Hz, 1.5H,旋转异构体2)。
实施例Ff-81：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eu-1为起始物质进行制备，并作为第二异构体（峰2）分离。ES/MS：m/z = 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.37 (s, 0.67H主要旋转异构体), 9.29 (s, 0.33H次要旋转异构体), 8.87 (brs, 2H),8.65 (brs, 0.33H次要旋转异构体), 8.57 (d, J = 6.2Hz, 0.67H主要旋转异构体),8.26 (s, 0.67H主要旋转异构体), 8.22 (s, 0.33H次要旋转异构体),7.79 – 7.58 (m,2H), 7.46 (d, J = 10.3Hz, 0.67H主要旋转异构体), 7.39 (d, J = 10.3Hz, 0.33H主要旋转异构体), 7.34 (brs, 1H), 5.94 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 5.02 (s,0.33H,次要旋转异构体), 4.64 – 4.32 (m, 1H), 3.70 – 3.54 (m, 1H), 3.41 – 3.24(m, 1H), 3.17 – 2.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.2Hz, 0.99H,次要旋转异构体), 0.93(d, J = 6.2Hz, 2.01H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-82和Ff-83.实施例Ff-34通过手性SFC（SFC IG柱，40% MeOH，60mL/min）分离，得到Ff-82（峰1，RT=11.7min）和Ff-83（峰2，RT=15.65min）。
实施例Ff-82：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。ES/MS：m/z = 471.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (m, 1H), 8.57 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.20 (d,J = 16.0Hz, 1H), 7.79 – 7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 25.4, 10.4Hz, 2H), 5.99(s, 1H), 4.56 – 4.34 (m, 1H), 3.92 – 3.45 (m, 2H), 3.35 (t, J = 14.3Hz, 2H),3.05 (dd, J = 43.0, 15.2Hz, 2H)。
实施例Ff-83：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9aS)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。ES/MS：m/z = 471.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (m, 1H), 8.57 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.20 (d,J = 16.0Hz, 1H), 7.79 – 7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 25.4, 10.4Hz, 2H), 5.99(s, 1H), 4.56 – 4.34 (m, 1H), 3.92 – 3.45 (m, 2H), 3.35 (t, J = 14.3Hz, 2H),3.05 (dd, J = 43.0, 15.2Hz, 2H)。
实施例Ff-84：(S)-(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 441.9[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.97 – 7.51 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.3Hz, 2H), 4.13 –3.78 (m, 2H), 3.67 (td, J = 11.5, 2.9Hz, 1H), 3.29 (s, 1H)。
实施例Ff-85：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ez-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81– 7.28 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 4.84 – 4.71 (m, 1H), 4.53 – 4.42 (m, 1H), 3.73(d, J = 16.2Hz, 2H), 3.31 – 2.94 (m, 2H), 1.05 – 0.92 (m, 1.5H,非对映体),0.77 (d, J = 6.9Hz, 1.5H,非对映体)。
实施例Ff-86：(S)-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-7和市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉为起始物质进行制备（DMB脱保护在TFA/DCE（5:1）中在50℃处过夜进行）。ES/MS：m/z = 442.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.75 (s, 0.67H,次要旋转异构体), 8.62(s, 1.33H,主要旋转异构体), 8.12 (s, 2H), 7.82 (m, 4H), 5.80 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 5.63 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 4.60 (d, J = 12.5Hz, 2H), 3.94(dd, J = 12.4, 3.6Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.9Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.2Hz,2H)。
实施例Ff-87：(R)-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-7和市售(2R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶盐酸盐为起始物质进行制备（DMB脱保护在TFA/DCE（5:1）中在50℃处过夜进行）。ES/MS：m/z =441.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 – 9.36 (m, 1H), 8.79 (s, 0.67H,次要旋转异构体), 8.61 (s, 1.33H,主要旋转异构体), 8.16 (s, 1H), 7.90 – 7.76 (m,2H), 7.67 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.00 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 5.47 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 3.86 – 3.77 (m, 1H), 3.13 – 2.94 (m, 1H), 2.06 – 1.89 (m,1H), 1.76 – 1.52 (m, 4H), 1.51 – 1.34 (m, 1H)。
实施例Ff-88：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,5,9b-四氢吡啶并[3',2':3,4]环戊二烯并[1,2-b][1,4]噁嗪-1(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和11-(三氟甲基)-6-氧杂-3,10-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),10,12-三烯Eu-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.9 [M+H]+。1H NMR 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.70 – 8.47 (m, 1H), 8.23 (d, J = 17.8Hz, 1H), 7.87 (t, J= 12.6Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 26.5, 10.3Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.59 – 4.36 (m,1H), 3.61 – 3.47 (m, 4H), 3.13 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.84 (d, J = 17.2Hz, 1H)。
实施例Ff-89：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(2S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eu-1为起始物质进行制备，并作为第二异构体分离。ES/MS：m/z = 467.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 9.43 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.65 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.57 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 8.41 (d, J = 17.2Hz, 1H), 7.83 – 7.41(m, 5H), 5.94 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 5.12 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 4.65– 4.32 (m, 2H), 3.70 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.54 – 3.32 (m, 1H), 3.10 – 2.72 (m,2H), 1.09 (d, J = 6.2Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.91 (d, J = 6.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-90：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((5R,9S)-2-(三氟甲基)-5,7,8,9-四氢-6H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓-6-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和4-(三氟甲基)-3,9-二氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯Ef-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 14.4Hz, 1H),8.57 (d, J = 6.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.24 (d, J = 10.1Hz, 1H), 8.13 (d, J =7.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.98 – 7.77 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.33 (s, 0.5H旋转异构体), 6.08 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.06 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.45 – 4.24 (m, 1H), 3.54 – 3.33 (m, 2H), 2.42 – 2.00 (m, 3H),1.98 – 1.67 (m, 1H)。
实施例Ff-91：外消旋-(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((5R,9S)-2-(三氟甲基)-5,7,8,9-四氢-6H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓-6-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氯-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和4-(三氟甲基)-3,9-二氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯Ef-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 – 9.21 (m, 1H), 8.67 –8.44 (m, 1H), 8.37 – 8.07 (m, 2H), 7.99 – 7.50 (m, 2H), 6.11 (d, J = 3.9Hz,0.5H,旋转异构体), 4.89 (dd, J = 30.6, 4.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.39 (dt, J =13.8, 6.7Hz, 1H), 3.45 (d, J = 16.4Hz, 1H), 3.30 – 3.15 (m, 1H), 2.37 – 1.63(m, 4H)。
实施例Ff-92：(S)-(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 7.95 –7.33 (m, 5H), 5.80 (s, 1H), 4.59 (d, J = 12.3Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.49 –3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)。
实施例Ff-93：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =495.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 – 9.23 (m, 1H), 8.54 (s, 1H),8.15 (s, 1H), 7.64 – 7.07 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 1H), 3.43 –3.10 (m, 3H), 3.02 – 2.62 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.2Hz, 1H,次要旋转异构体),0.93 (d, J = 6.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-94：(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H),9.06 (brs, 2H), 8.59 (brs, 1H), 8.47 (d, J = 6.2Hz, 0.55H主要旋转异构体),8.29 (s, 1H), 7.54 – 7.11 (m, 3H + 0.45H次要旋转异构体), 6.38 (dd, J = 9.0,3.9Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.47 (d, J = 6.7Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.82(dd, J = 10.5, 9.0Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.61 (dd, J = 10.6, 3.8Hz, 1H +0.45H次要旋转异构体), 2.69 (s, 1.65H主要旋转异构体), 2.58 (s, 1.35H次要旋转异构体)。
实施例Ff-95：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。向(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Ff-94 20mg，0.035mmol）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑（24.5.0mg，0.070mmol）和PdCl2(dppf)（3.9mg，0.0053mmol）在二噁烷（2mL）的溶液中添加2M Na2CO3（0.0186mg，0.175mmol）。将混合物鼓泡通过氩气持续1分钟，并在90℃处搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤。将溶液在压力下浓缩，并且将粗品通过快速色谱法，随后通过制备型HPLC纯化。ES/MS：m/z = 512.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.27 (s, 1H), 8.61 (d, J = 12.7Hz, 1H), 8.50 – 8.17 (m, 2H), 7.61 – 7.10(m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.7, 3.4Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.2Hz, 1H), 4.86 – 4.79(m, 1H), 4.67 (dd, J = 10.6, 3.6Hz, 1H), 2.97 – 2.55 (m, 3H)。
实施例Ff-96：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照实施例Ff-95以[(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-3,4a,9,9a-四氢-2H-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4-基]-(4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)甲酮实施例Ff-93和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 533.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.70 – 8.47(m, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.75 – 7.54 (m, 2H), 7.49 –7.16 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 4.56 – 4.33 (m, 2H), 3.38 – 3.16 (m, 2H), 3.01 –2.64 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.2Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.90 (d, J = 6.1Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-97：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照实施例Ff-95以[(2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-3,4a,9,9a-四氢-2H-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4-基]-(4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)甲酮实施例Ff-93和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 551.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.99 (d, J =12.3Hz, 1H), 8.63 – 8.46 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 7.80 – 7.60 (m, 2H), 7.54 –7.25 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.58 – 4.39 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 42.1, 14.3Hz,2H), 3.08 – 2.75 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体), 0.93 (d, J =6.2Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-98：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F（DMB脱保护在TFA/DCE（5:1）中在50℃处过夜进行）以4-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-7和(2R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eu-2为起始物质进行制备，并作为第一异构体（通过HPLC纯化得到的第一峰）分离。ES/MS：m/z = 468.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.44 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.77 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.71 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.68 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.11 (d, J =12.6Hz, 1H), 7.79 – 7.60 (m, 3H), 6.00 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.52 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.76 (t, J = 4.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.62 (t, J = 4.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.25 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.33 (d, J = 16.8Hz, 1H), 3.21 (d, J =10.4Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 17.7, 6.7Hz, 3H)。
实施例Ff-99：外消旋-(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和顺式-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.66 –7.47 (m, 1H), 7.45 – 7.20 (m, 3H), 6.50 – 6.31 (m, 1H), 5.32 – 5.16 (m, 1H),3.05 (s, 3H), 2.98 – 2.83 (m, 2H), 1.99 – 1.83 (m, 1H), 1.80 – 1.68 (m, 1H),1.64 – 1.45 (m, 2H)。
实施例Ff-100：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9bS)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (d, J =26.6Hz, 1H), 8.77 – 8.41 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 – 7.41 (m, 2H), 7.38 –6.94 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.1Hz, 0.33H,次要旋转异构体), 5.78 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 5.28 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.56 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 3.95(s, 0.33H,次要旋转异构体), 2.24 – 1.75 (m, 3H), 1.39 (q, J = 13.4, 12.9Hz,1H), 1.08 (d, J = 6.5Hz, 2H,主要旋转异构体), 0.77 (d, J = 6.6Hz, 1H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-101：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7,8-二氟-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-7,8-二氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 439.9[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.45 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.24 (d, J = 47.3Hz, 1H), 6.82 (dd, J =10.7, 6.3Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.5Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.53 (d, J =9.0Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.14 (dt, J = 8.5, 4.1Hz, 0.8H,主要旋转异构体),4.50 – 4.35 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 3.50 – 3.37 (m, 1H), 3.10 – 2.92 (m,1H), 2.16 – 1.95 (m, 2H), 1.91 – 1.62 (m, 2H)。
实施例Ff-102：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6,7-二氟-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-6,7-二氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 439.9[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.46 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.18 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 7.04 (s,0.33H,次要旋转异构体), 6.86 (dt, J = 10.9, 7.6Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.6Hz,0.67H,主要旋转异构体), 5.58 (d, J = 9.2Hz, 0.33H,次要旋转异构体), 5.27 (dt, J= 8.5, 4.2Hz, 0.67H,主要旋转异构体), 4.49 – 4.38 (m, 0.33H,次要旋转异构体),3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.03 (dt, J = 14.6, 7.7Hz, 0.67H,主要旋转异构体), 2.90 –2.77 (m, 0.33H,次要旋转异构体), 2.24 – 1.98 (m, 2H), 1.91 – 1.67 (m, 2H)。
实施例Ff-103：(S)-(4-氨基-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ah-1和市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5Hz,1H), 7.87 – 7.51 (m, 6H), 4.55 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.4,3.6Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.72 (td, J = 11.6, 2.8Hz, 1H), 3.38(d, J = 12.3Hz, 1H)。
实施例Ff-104：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =471.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.97 (brs, 2H), 8.48 (d,J = 6.2Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 – 7.17 (m, 4H), 6.38 (d, J = 9.0Hz, 0.67H,主要旋转异构体), 5.57 (d, J = 9.2Hz, 0.33H,次要旋转异构体), 5.23 (dt, J =9.3, 4.8Hz, 0.67H,主要旋转异构体), 5.12 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 4.39 –4.26 (m, 0.33H,次要旋转异构体), 3.41 – 3.29 (m, 0.67H,主要旋转异构体), 2.95 –2.83 (m, 0.67H,主要旋转异构体), 2.74 – 2.62 (m, 0.33H,次要旋转异构体), 2.02 –1.85 (m, 2H), 1.79 – 1.52 (m, 2H)。
实施例Ff-105：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 1H), 8.46 (d, J =5.9Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J =5.3Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.9Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.66 (d, J = 8.9Hz,0.2H,次要旋转异构体), 5.19 (dt, J = 9.0, 4.6Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 3.3,1.6Hz, 1H), 3.04 (d, J = 10.5Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.95 – 2.75 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 2.12 – 1.60 (m, 4H)。
实施例Ff-106：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9bS)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.05 (d, J =10.1Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.3Hz, 1H), 4.66 – 4.53 (m, 1H), 2.10 – 1.95 (m,2H), 1.79 (t, J = 14.6Hz, 1H), 1.50 – 1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 2H,主要旋转异构体), 0.80 (s, 1H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-107：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, J = 38.6Hz, 1H), 8.24 (s, 1H),7.70 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.41 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.27 (t, J = 6.7Hz,1H), 6.39 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.20 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.29 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.13 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.53 – 4.35 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.01 –3.76 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.15 (s, 3H), 3.04 – 2.95 (m, 0.5H,旋转异构体),2.87 – 2.69 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.27 – 1.64 (m, 4H)。
实施例Ff-108：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (d, J = 13.0Hz, 1H), 8.49 (d, J = 35.3Hz, 1H),8.24 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.43 (d, J = 9.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.12 (d, J = 11.6Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体),6.09 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.18 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.01 (s,0.5H,旋转异构体), 4.54 – 4.31 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.01 – 3.75 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.15 (s, 3H), 3.02 – 2.95 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.87 – 2.73 (m,0.5H,旋转异构体), 2.20 – 1.62 (m, 4H)。
实施例Ff-109：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8.57 (d, J = 36.8Hz, 1H),8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.27 (dd, J = 7.9, 5.6Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.12 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.30 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.14(s, 0.5H,旋转异构体), 4.51 – 4.36 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.92 – 3.70 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.06 – 2.87 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.86 – 2.72 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.26 – 1.67 (m, 4H)。
实施例Ff-110：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 454.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.35 (s, 1H), 8.86 – 8.80 (m, 1H), 8.64 (s, 0.5H旋转异构体), 8.55 (s, 0.5H旋转异构体) 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.61 (d, J =8.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 1H), 6.35(d, J = 9.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.01 (d, J = 9.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.18(s, 0.5H,旋转异构体), 5.02 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.55 – 4.28 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.85 – 3.66 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.03 – 2.92 (m, 0.5H,旋转异构体),2.88 – 2.71 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.21 – 1.61 (m, 4H)。
实施例Ff-111：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 453.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (d, J = 0.6Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J =0.6Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.61 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8Hz, 1H),7.12 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.67 – 3.49 (m, 1H), 3.07 – 2.81(m, 1H), 2.08 (brs, 2H), 1.93 – 1.81 (m, 1H), 1.79 – 1.65 (m, 1H)。
实施例Ff-112：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H),8.41 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.8Hz, 1H),7.32 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.7Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.65 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 5.30 – 4.99 (m, 2H), 3.97 – 3.81 (m, 1H),2.91 (td, J = 16.1, 7.7Hz, 1H), 2.64 – 2.27 (m, 2H)。
实施例Ff-113：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.9 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.84 (d, J = 28.8Hz, 1H), 8.60 (d, J =23.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.70 (d, J = 7.7Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.31 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.14 (d, J = 18.2Hz, 1H), 6.20(d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.11 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.37 (d,J = 51.4Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.87 – 2.37 (m, 3H)。
实施例Ff-114：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eaa-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 – 9.15 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8, 5.9Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.2Hz,1H), 7.67 – 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.5Hz, 1H), 7.21 – 7.04 (m, 1H), 6.26(s, 0.5H,非对映体), 6.15 (d, J = 4.4Hz, 0.5H,非对映体), 5.11 – 4.92 (m, 1H),2.78 – 2.64 (m, 1.5H,非对映体), 2.58 (s, 1.5H,非对映体), 1.58 (d, J = 6.7Hz,3H)。
实施例Ff-115：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.85 (d, J = 15.4Hz, 1H), 8.67 (s, 0.5H旋转异构体), 8.59 (s, 0.5H旋转异构体), 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.40 (d, J = 9.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.12 (dd, J = 18.5, 5.4Hz,1H), 6.33 (d, J = 8.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.00 (d, J = 9.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.27 – 5.13 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.08 – 4.99 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.57– 4.30 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.89 – 3.66 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.06 – 2.91(m, 0.5H,旋转异构体), 2.80 (d, J = 9.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.17 – 1.62 (m,4H)。
实施例Ff-116：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.8 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.81 (d, J = 16.9Hz, 1H),8.52 (d, J = 31.5Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.40 (d, J =9.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.11 (dd, J = 18.2, 5.3Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.6Hz,0.5H,旋转异构体), 5.99 (d, J = 9.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.23 – 5.11 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.08 – 4.93 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.42 (s, 0.5H,旋转异构体),3.76 (d, J = 11.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.98 (dt, J = 14.7, 7.3Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.17 – 1.65 (m, 4H)。
实施例Ff-117：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,7S)-11-(三氟甲基)-8-氧杂-3,12-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),10,12-三烯Ew-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43(d, J = 5.9Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.53 – 7.25 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.9Hz,0.8H,主要旋转异构体), 5.78 (d, J = 9.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.42 – 5.31(m, 1H), 3.53 – 3.42 (m, 1H), 3.09 – 2.98 (m, 1H), 2.26 – 1.99 (m, 2H), 1.97– 1.77 (m, 1H), 1.79 – 1.61 (m, 1H)。
实施例Ff-118：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =471.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s,1H), 7.69 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 1H), 6.38 (s,1H), 5.28 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.98 – 1.84 (m, 1H), 1.83 –1.68 (m, 1H), 1.49 – 1.18 (m, 1H)。
实施例Ff-119：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.8 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.5Hz, 1H), 8.54 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.45 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.64 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.40 (d, J= 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.26 (dd, J = 7.9, 5.6Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.8Hz,0.5H,旋转异构体), 6.17 – 6.03 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.35 – 5.23 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.21 – 5.07 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.51 – 4.32 (m, 0.5H,旋转异构体),3.89 – 3.65 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.06 – 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.21 –1.67 (m, 4H)。
实施例Ff-120：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 9.20 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d, J =7.7Hz, 1H), 7.54 – 7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.31– 5.19 (m, 1H), 5.05 – 4.93 (m, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 1H), 3.25 – 3.07 (m,1H), 2.90 – 2.76 (m, 1H), 2.37 – 2.14 (m, 1H)。
实施例Ff-121：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基-2,2-d2)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-2,2-二氘-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ey-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.9Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 – 7.39 (m, 1H), 7.33 – 7.18(m, 1H), 7.14 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.07 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.44(d, J = 8.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.63 (d, J = 8.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.19 (dt, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 2.13 – 1.98 (m, 1H), 1.89 – 1.63 (m, 1H),1.47 – 1.25 (m, 2H)。
实施例Ff-122：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.33 (d, J = 8.8Hz, 2H),7.70 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 5.5Hz,1H), 6.30 (s, 1H), 5.37 – 5.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07 – 2.83 (m, 1H),2.14 (d, J = 6.7Hz, 1H), 1.97 – 1.65 (m, 2H), 1.50 – 1.17 (m, 2H)。
实施例Ff-123：4-氨基-N-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基甲胺Ed-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 412.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.36 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.24 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.46 (s, 1H),8.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.25 (t, J =7.9Hz, 2H), 7.11 – 7.00 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.82 (s, 1H), 4.64 (s, 1H),3.08 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 3.07 (s, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-124：4-氨基-N-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基甲胺Ed-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 430.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.32 – 9.24 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 9.20 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.45 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.40 – 8.30 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 9.7,7.2Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 0.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.26 (t, J =1.3Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.10 (d, J = 1.7Hz,0.5H,旋转异构体), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.84 (s, 1H),4.59 (s, 1H), 3.10 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.98 (d, J = 1.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-125：4-氨基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺Ed-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 430.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 0.5H,旋转异构体),9.23 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.58 – 8.35 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.54 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.44 (d, J = 7.9Hz, 0.5H,旋转异构体),7.38 – 7.31 (m, 1H), 7.30 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.20 (s, 0.5H,旋转异构体),4.68 (s, 1H), 3.99 (s, 1.5H,旋转异构体), 3.82 (s, 1.5H,主要旋转异构体), 3.08(s, 3H)。
实施例Ff-126：4-氨基-N-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苄基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺Ed-13为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 444.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.37 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.12 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.48 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.39 (d, J = 12.0Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 7.75 (d, J = 16.7Hz, 3H),7.61 (d, J = 7.4Hz, 2H), 4.98 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 4.80 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 4.68 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 4.38 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 3.47(s, 2H,主要旋转异构体), 3.25 (s, 1H,次要旋转异构体), 3.20 – 3.07 (m, 1H,次要旋转异构体), 3.05 (s, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-127：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序II-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和2-甲基-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑Ear-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J= 1.2Hz, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.43 (dd, J =13.6, 3.8Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 9.8, 4.7Hz, 2H),1.99 (brs, 1H), 1.90 (td, J = 9.9, 5.1Hz, 1H), 1.65 – 1.37 (m, 1H), 1.15 (d,J = 7.0Hz, 3H)。
实施例Ff-128：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 461.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.20 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.99 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.96 (s,0.3H,次要旋转异构体), 8.49 (d, J = 5.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.43 (s,0.3H,次要旋转异构体), 8.35 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.31 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.21 (d, J = 8.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.13 (d, J = 8.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.70 (d, J = 8.3Hz,0.3H,次要旋转异构体), 7.48 (d, J = 9.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.39 (s,0.3H,次要旋转异构体), 5.85 (s, 1H), 4.71 (d, J = 12.2Hz, 0.5H,次要旋转异构体), 4.46 (d, J = 13.8Hz, 0.5H,次要旋转异构体), 4.04 (t, J = 15.4Hz, 2H),3.87 – 3.60 (m, 2.4H,主要旋转异构体), 3.54 (d, J = 9.7Hz, 0.6H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-129：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,5S)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-11为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 475.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.24 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J =11.7Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.3Hz,2H), 4.08 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.36 – 3.34 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。
实施例Ff-130：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,5S)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.33 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.22 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.99 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.96 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.51 (d, J = 5.7Hz,0.6H,主要旋转异构体), 8.45 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.42 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.37 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.26 – 8.17 (m, 0.6H,主要旋转异构体),8.13 (dd, J = 8.5, 2.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.69 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.53 (d, J = 9.6Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.42 (d, J = 9.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.84 (s, 1H),4.74 (d, J = 12.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.50 (d, J = 13.7Hz, 0.5H,旋转异构体),4.14 (dd, J = 12.2, 3.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.09 (dd, J = 12.2, 3.7Hz,0.6H,主要旋转异构体), 3.89 – 3.78 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.75 (s, 1H),3.55 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.52 – 3.46 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.31 –3.23 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.03(d, J = 6.1Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-131：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,5S)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.33 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 0.89 (d, J = 7.0Hz, 3H)。
实施例Ff-132：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,3S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.4Hz, 1.3H,次要旋转异构体), 3.70 (s, 1.7H,主要旋转异构体), 3.54 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
实施例Ff-133：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐Eai-4为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 459.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.14 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.41 (s, 1H), 8.39 – 8.29 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 8.18 (dd, J =8.4, 2.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体),7.70 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.60 (d, J = 8.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.53(d, J = 9.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.09 (s,1H), 5.05 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.69 (d, J = 13.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.62(d, J = 13.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.46 – 3.35 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.74(brs, 1H), 2.20 – 1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.31 (m, 4H)。
实施例Ff-134：1-(4-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羰基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐Eai-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.30 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 9.20 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 9.07 – 8.97(m, 0.5H,旋转异构体), 8.97 – 8.85 (m, 0.5H,旋转异构体), 8.52 (d, J = 5.8Hz,0.7H,主要旋转异构体), 8.46 (d, J = 5.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.40 (d, J =1.9Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.36 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.23 (dd, J =8.4, 2.3Hz, 1H), 8.18 – 8.10 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 8.04 (d, J = 8.4Hz,0.3H,次要旋转异构体), 7.75 (t, J = 10.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.60 (dd, J= 18.6, 8.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.53 (dd, J = 9.7, 2.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.43 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.06 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.93(s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.16 (s, 1H), 5.11 – 5.00 (m, 0.3H,次要旋转异构体),4.95 (d, J = 14.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.70 (d, J = 13.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.55 (t, J = 16.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.29 (d, J = 13.3Hz,0.7H,主要旋转异构体), 4.06 (d, J = 13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.89 (d, J =13.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.82 (dd, J = 14.1, 4.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.73 (d, J = 14.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体, 3.61 (d, J = 4.7Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.58 – 3.39 (m, 1H), 3.21 (t, J = 12.4Hz, 0.2H,次要旋转异构体),3.06 (t, J = 12.1Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.19 (s, 2H,主要旋转异构体), 2.10(d, J = 6.7Hz, 1H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-135：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(4-(甲基磺酰基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(甲基磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐Eai-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.21 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.01(s, 1H), 8.49 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.35 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.31 (s,0.4H,次要旋转异构体), 8.21 (d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.14 (d, J =8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.75 (dd, J = 18.8, 8.1Hz, 1H), 7.49 (d, J =9.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.41 (d, J = 9.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.16(s, 1H), 5.18 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.77 (d, J = 12.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.69 (d, J = 11.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.60 (d, J = 12.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.78 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.3Hz, 1H), 3.48 –3.37 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.9Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.90 (s, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-136：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(4-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐Eai-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.10 (s,1H), 9.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.9Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3Hz,1H), 7.39 (d, J = 10.7Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.42 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.90(d, J = 14.8Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.58 – 3.46 (m, 2H), 3.42 –3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H)。
实施例Ff-137：(S)-(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和市售(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.18 (s,1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.57 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.44 (d, J = 9.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.89 (s, 1H), 4.65 (d,J = 12.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.49 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.02 (d, J =13.4Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.77 – 3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)。
实施例Ff-138：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,5S)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(2S)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 491.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.40 – 9.20 (m, 1H), 9.16 – 8.83 (m, 1H), 8.51 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.42(s, 0.5H,旋转异构体), 8.40 (d, J = 1.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.32 (d, J =6.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.22 (dt, J = 7.4, 3.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.12(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.83 (d, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体),7.77 (d, J = 8.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.72 (m, 1H), 5.84 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.93 (d, J = 12.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.73 (d, J = 12.6Hz, 0.4H), 4.68– 4.50 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.27 – 4.03 (m, 1H), 3.88 – 3.76 (m, 1H),3.41 (td, J = 14.1, 2.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.28 – 3.14 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.13 – 3.04 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.77 (dd, J = 13.6, 11.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.23 (dd, J = 16.0, 6.2Hz, 1H,次要旋转异构体), 1.01 (dd, J = 7.6,6.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-139：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售(R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.8Hz, 1H), 8.39 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.35 (s, 0.3H,次要旋转异构体),7.77 (d, J = 8.1Hz, 1.7H,主要旋转异构体), 7.71 (d, J = 7.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04(s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.71 (d, J = 13.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.56 (d,J = 13.9Hz, 1H), 3.15 (p, J = 1.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.93 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 2.65 (d, J = 16.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.52 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 2.28 – 2.02 (m, 1H), 1.79 (d, J = 11.2Hz, 1H), 1.62 (s, 2H)。
实施例Ff-140：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪Eaj-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 516.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.09 (s, 1H), 9.01 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.94 (s,0.3H,次要旋转异构体), 8.33 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.14 (d, J = 8.3Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.98 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 7.92 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 7.71 (t, J = 8.7Hz, 2H), 7.33 (d, J =11.0Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.22 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 6.02 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.05 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.74 (t, J = 6.5Hz, 1H), 4.63(t, J = 6.6Hz, 0.7H,次要旋转异构体), 4.58 – 4.49 (m, 1.3H,主要旋转异构体),4.47 (t, J = 6.1Hz, 1H), 3.95 (s, 0.7H,次要旋转异构体), 3.72 (d, J = 13.4Hz,1.3H,主要旋转异构体), 3.55 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.87 (s, 0.2H,次要旋转异构体),2.69 (d, J = 11.4Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.54 (d, J = 11.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 2.46 (d, J = 12.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.17 (s, 1H)。
实施例Ff-141：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶Eak-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),7.69 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.65 – 7.56 (m, 1H), 7.52 (t, J = 10.9Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.22 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.76 (s, 0.5H,旋转异构体),3.70 (d, J = 13.7Hz, 1H), 3.59 – 3.43 (m, 1H), 2.36 (d, J = 14.4Hz, 1.5H,主要旋转异构体), 2.22 – 2.07 (m, 0.5H,次要旋转异构体), 1.73 (brs, 5H)。
实施例Ff-142：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,5S)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(3R)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 0.89(d, J = 7.0Hz, 3H)。
实施例Ff-143：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶Eak-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.37(d, J = 17.6Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 18.0, 8.8Hz, 1.7H,主要旋转异构体), 7.37 –7.24 (m, 2.0H), 6.99 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.97 (s, 1H), 5.16 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.71 (d, J = 13.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.98 (s, 2.3H,主要旋转异构体), 3.78 – 3.47 (m, 2H), 3.60 (s, 0.7H,次要旋转异构体), 2.26 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.07 (d, J = 17.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.80 – 1.50 (m, 4H)。
实施例Ff-144：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eap-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 463.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s,0.1H,次要旋转异构体), 9.27 (s, 0.9H,主要旋转异构体), 8.65 (d, J = 6.3Hz,0.1H,次要旋转异构体), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 0.9H,主要旋转异构体), 8.39 (d, J =4.5Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7Hz, 0.1H,次要旋转异构体), 7.53 – 7.40 (m, 0.9H,主要旋转异构体), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.21 – 7.12 (m,0.6H,主要旋转异构体), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.61(d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.53 (d, J = 2.2Hz, 0.5H,旋转异构体),6.45 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.40 (dd, J = 8.5, 2.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.45 (s, 1H), 4.96 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.76 (dd, J = 10.7, 8.4Hz,0.4H,次要旋转异构体), 4.59 (dd, J = 10.6, 3.1Hz, 1H), 4.05 – 3.91 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.83 (dt, J = 10.2, 4.8Hz, 3.6H,主要旋转异构体), 3.23 – 3.08(m, 4H), 2.84 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.67 (t, J = 0.8Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-145：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)-l2-氮烷Eh-5为起始物质进行制备。
将(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（50.0mg，0.0899mmol）、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑（27.9mg，0.111mmol）、XPhos Pd G3（7.86mg，0.00929mmol）和碳酸钠（2000mmol/L，0.152mL，0.303mmol）在二噁烷（1.5mL）中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在80℃处加热过夜。将反应物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。经硫酸钠干燥并通过快速色谱法纯化。通过制备型HPLC进一步纯化，随后转化为游离碱（将产物级分溶解在EtOAc中并用饱和碳酸氢钠溶液3×和盐水洗涤），得到标题化合物。ES/MS：m/z= 500.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.3Hz,1H), 8.21 – 8.10 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J = 15.1Hz, 1H), 7.46 – 7.01(m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.6, 3.4Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.8Hz, 1.5H,主要旋转异构体), 5.08 (dd, J = 6.9, 4.3Hz, 4H), 4.80 (dd, J = 10.6, 8.7Hz, 0.5H,次要旋转异构体), 4.64 (dd, J = 10.5, 3.5Hz, 1H), 2.85 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.72 (d,J = 1.3Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-146：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷Eak-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34(s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.09 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.53 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.36 (s, 1.3H,主要旋转异构体), 7.79 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.72 (d, J= 10.5Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.49 (d, J = 9.7Hz,0.5H,旋转异构体), 6.23 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.11 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.93 (d, J = 13.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.61 (d, J = 13.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.86 – 2.64 (m, 1.6H,主要旋转异构体), 2.56 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 2.47 – 2.22 (m, 1H), 2.14 – 1.91 (m, 1H), 1.04 (d, J = 13.0Hz, 1H),0.81 – 0.02 (m, 4H)。
实施例Ff-147：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的方法以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 539.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.10 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.00 (d, J = 0.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.84 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.48 (d, J = 6.6Hz, 1.3H,主要旋转异构体),8.35 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.20 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.9Hz,0.4H,次要旋转异构体), 8.04 – 7.87 (m, 2.6H,主要旋转异构体), 7.68 – 7.42 (m,3H), 7.42 – 7.28 (m, 1.7H,主要旋转异构体), 7.22 (d, J = 11.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.5Hz, 1H), 1.41 (d, J =6.8Hz, 2H,次要旋转异构体), 1.24 (d, J = 6.6Hz, 4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-148：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的方法以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 539.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (s, 1H), 9.17 (d,J = 2.6Hz, 1H), 9.11 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.86 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.70(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.9Hz,0.3H,次要旋转异构体), 8.43 – 8.36 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 8.35 (d, J =8.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.23 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.15 (d, J =5.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.07 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.68 (td, J = 9.8, 9.2,4.8Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.41 – 7.30 (m, 0.5H,旋转异构体), 7.23 (d, J= 11.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.83 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.18 – 4.01 (m, 1H),1.41 (d, J = 6.8Hz, 2H,次要旋转异构体), 1.24 (d, J = 6.6Hz, 4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-149：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷Eak-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.32 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.32 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.27 – 8.15 (m, 0.5H,旋转异构体), 8.12 (d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体),7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.20 (s, 1H),5.12 (s, 1H), 3.83 (d, J = 14.5Hz, 1H), 2.73 (t, J = 11.8Hz, 1H), 2.28 (brs,1H), 2.15 – 1.81 (m, 1H), 1.01 (d, J = 13.9Hz, 1H), 0.60 – 0.17 (m, 4H)。
实施例Ff-150：(S)-4-氨基-N-(6-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-145报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)-l2-氮烷Eh-5和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 0.5H), 8.45 (d,J = 5.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.37 (s, 1H), 7.81 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.77(s, 0.5H,旋转异构体), 7.56 – 7.38 (m, 1.5H,主要旋转异构体), 7.35 (d, J =7.8Hz, 0.5H,次要旋转异构体), 7.06 – 6.99 (m, 0.5H,旋转异构体), 6.98 (d, J =7.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.91 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.84 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.51 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.04 (d, J = 14.2Hz, 2H), 4.79(0.5H,旋转异构体), 4.65 (dd, J = 10.6, 3.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.19 (dd, J =11.6, 6.6Hz, 4H), 2.88 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.72 (s, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-151：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶Eak-1为起始物质进行制备。通过SFC（AD-H，EtOH，60mL/min）进行手性分离，得到标题化合物，为峰1。ES/MS：m/z =476.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.42 (brs, 0.2H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 7.69 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.59 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.7Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.46 (d, J = 9.7Hz,0.8H,主要旋转异构体), 7.37 (br s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.23 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.79 (br s, 0.8H,主要旋转异构体), 3.70 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.51 (td,J = 8.1, 6.5, 3.3Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.20 – 1.98 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。
实施例Ff-152：(S)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶Eak-1为起始物质进行制备。通过SFC（AD-H，EtOH，60mL/min）进行手性分离，得到标题化合物，为峰2。ES/MS：m/z =476.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (brs, 0.2H,次要旋转异构体), 8.40 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 7.69 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 35.8, 9.8Hz, 2.5H,主要旋转异构体), 7.38 (s, 0.5H,次要旋转异构体), 6.06 (s,1H), 5.22 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.79 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 3.69 (d, J= 13.8Hz, 1H), 3.61 – 3.46 (m, 1H), 2.36 (d, J = 14.6Hz, 1H), 2.21 – 2.01 (m,1H), 1.98 – 1.58 (m, 3H)。
实施例Ff-153：(R)-4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)环丙胺Eah-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.28 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.38 (d, J =0.6Hz, 1H), 8.18 – 7.98 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.8Hz,1H), 5.58 (d, J = 7.4Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.96 (d, J = 7.1Hz, 3H), 0.70 –0.49 (m, 4H)。
实施例Ff-154：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷Eak-3为起始物质进行制备。通过SFC（AD-H，MeOH，60mL/min）进行手性分离，得到标题化合物，为峰1。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.09 (br s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.51 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.33(s, 0.5H,旋转异构体), 7.79 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.9Hz, 3H), 7.56(d, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.46 (d, J = 9.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.24(s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.11 (s, 0.5H,主要旋转异构体), 3.94 (d, J = 13.6Hz,0.4H,次要旋转异构体), 3.61 (d, J = 13.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.86 – 2.59(m, 1.5H,主要旋转异构体), 2.56 (s, 0.5H,次要旋转异构体), 2.31 (q, J = 14.9,13.7Hz, 1H), 2.15 – 1.87 (m, 1H), 1.05 (d, J = 13.1Hz, 1H), 0.78 – 0.03 (m,4H)。
实施例Ff-155：(S)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷Eak-3为起始物质进行制备。通过SFC（AD-H，MeOH，60mL/min）进行手性分离，得到标题化合物，为峰2。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.06 (br s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.52 (d, J = 9.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.32 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.78 (s, 2H), 7.72 (d, J = 9.4Hz, 3H), 7.56(d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.45 (d, J = 9.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.24(s, 0.5H,旋转异构体), 5.11 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.94 (d, J = 13.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.61 (d, J = 13.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.85 – 2.62 (m,1.5H,主要旋转异构体), 2.55 (s, 0.5H,次要旋转异构体), 2.31 (q, J = 15.6,14.0Hz, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.05 (d, J = 13.6Hz, 1H), 0.89 – 0.05 (m,4H)。
实施例Ff-156：4-氨基-N-(2,2-二氟-6,7-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]苯并呋喃-6-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2,2-二氟-N-甲基-6,7-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]苯并呋喃-6-胺Ean-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =458.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 – 9.13 (m, 1H), 8.44 (d, J =5.9Hz, 0.5H,次要旋转异构体), 8.36 (dd, J = 1.8, 0.7Hz, 1.5H,主要旋转异构体),7.49 (d, J = 11.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.46 (d, J = 9.8Hz, 0.5H,旋转异构体),7.23 (dd, J = 8.1, 0.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.14 (dd, J = 8.2, 0.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.90 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.86 (d, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.54 (dd, J = 8.7, 3.4Hz, 1H), 5.65 (t, J = 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.98 (dd, J = 10.7, 8.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.85 – 4.77 (m, 1H),2.88 (s, 1.4H,次要旋转异构体), 2.74 (d, J = 1.2Hz, 1.6H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-157：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(二氟甲氧基)-8-氟-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-7-(二氟甲氧基)-8-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 1H), 8.54 (s,0.3H,次要旋转异构体), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.35 (s, 1H),7.48 (dd, J = 15.6, 9.7Hz, 1H), 7.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.20 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.87 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.77(d, J = 6.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.34 (d, J = 8.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.58 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.16 (dt, J = 8.5, 4.2Hz, 1H), 5.08 (s,0.5H,次要旋转异构体), 4.46 (s, 0.5H,次要旋转异构体), 3.58 – 3.38 (m, 1H),3.04 (dd, J = 14.5, 7.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.90 – 2.78 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.15 – 1.93 (m, 1H), 1.96 – 1.69 (m, 2H)。
实施例Ff-158：4-氨基-N-(7-氯-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和7-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 480.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.24 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 – 7.37 (m, 3H),6.75 – 6.50 (m, 0.5H,次要旋转异构体), 5.80 (t, J = 6.9Hz, 0.5H,次要旋转异构体), 5.00 (dd, J = 10.7, 9.1Hz, 1.5H,主要旋转异构体), 4.84 (d, J = 6.7Hz,0.5H,次要旋转异构体), 2.91 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.79 (s, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-159：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 9.30 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 9.20 (br, 2H), 8.64 (br, 0.34H,次要旋转异构体), 8.57 (d, J =6.2Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 8.29 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 8.25 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 7.66 (t, J = 7.1Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 7.61 (t, J =7.1Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.46 (d, J = 10.2Hz, 0.66H,主要旋转异构体),7.41 (d, J = 10.2Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.28 (br, 0.34H,次要旋转异构体),7.01 (br, 0.66H,主要旋转异构体), 5.91 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 5.00 (s,0.34H,次要旋转异构体), 4.44 (t, J = 4.1Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 4.36 (m,0.34H,次要旋转异构体), 4.34-4.29 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 3.86-3.78 (m,0.34H,次要旋转异构体), 3.69-3.61 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m,1H), 3.37 – 3.31 (m, 0.66H,主要旋转异构体),3.30-3.24 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 2.86-2.78 (m,0.34H,次要旋转异构体), 2.84-2.75 (m, 0.34H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-160：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 9.28 (s,0.34H,次要旋转异构体), 8.99 (br, 2H), 8.81-8.75 (m, 0.34H,次要旋转异构体),8.58 (d, J = 6.2Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 8.28 (s, 0.66H,主要旋转异构体),8.25 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 7.74-7.67 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 7.63-7.57 (m, 0.34H,主要旋转异构体), 7.49-7.43 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 7.42-7.38 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 7.33-7.28 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 7.12(br, 0.66H,主要旋转异构体), 5.85 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 4.93 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 4.44-4.40 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 4.37 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 4.34-4.29 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 3.84-3.78 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 3.69-3.61 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.35 – 3.28(m, 0.66H,主要旋转异构体), 3.25-3.17 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 3.12-3.02 (m,1H), 3.00-2.91 (m, 0.33H,次要旋转异构体), 2.86-2.75 (m, 1H)。
实施例Ff-161：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-6,8-二氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-溴-6,8-二氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =518.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.30 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.24(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.63-8.47 (m, 1H), 8.37 (s, 0.7H,主要旋转异构体),8.34 (m, 0.3H,次要旋转异构体) 7.51 (d, J = 9.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.47(d, J = 9.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.18-6.94 (m, 1H), 5.99 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.08 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.55 (t, J = 4.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.51-4.46 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.93-3.87 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.46 (d, J =13.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.36-3.34 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.32-3.23(m, 1H), 3.22-3.18 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.07 (d, J = 16.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.03-2.98 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.97-2.95 (m, 0.3H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-162：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-6,8-二氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9aR)-7-溴-6,8-二氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.36 (s, 0.5H,旋转异构体),9.35 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.86 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.72 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.66 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.63 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.33-8.26 (m,1H),7.31 (d, J = 7.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.07 (d, J = 7.4Hz, 0.5H,旋转异构体),5.96 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.56 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体),4.60-4.50 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.07 (d, J =16.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 0.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-163和Ff-164：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-1为起始物质进行制备。
实施例Ff-163：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z =514.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.31(s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.99 (br, 2H), 8.65 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 8.55(d, J = 6.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.29 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.26 (s,0.4H,次要旋转异构体), 7.71 – 7.59 (m, 1H), 7.47-4.41 (m, 1H), 7.29 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 7.05 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 5.95 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.71 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.70 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体),4.61 (t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.19 (d, J = 13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.99 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.80 (d, J = 7.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.33-3.19 (m, 1H), 3.11 (d, J = 13.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.07-2.99 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 0.4H,次要旋转异构体) 1.33 (d, J = 6.4Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.20 (d, J = 6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-164：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z =514.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 9.30(s, 0.34H,次要旋转异构体), 9.10 (br, 2H), 8.65 (br, 0.34H,次要旋转异构体),8.57 (d, J = 6.1Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 8.31 (s, 0.66H,主要旋转异构体),8.27 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 7.65 (t, J = 7.1Hz, 0.66H,主要旋转异构体),7.60 (t, J = 7.1Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.47 (d, J = 10.2Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 7.41 (d, J = 10.2Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.26 (br, 0.34H,次要旋转异构体), 6.96 (br, 0.66H,主要旋转异构体), 5.89 (s, 0.66H,主要旋转异构体),4.97 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 4.51 (t, J = 4.1Hz, 0.66H,主要旋转异构体),4.44 (t, J = 4.1Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 4.37 (d, J = 13.3Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 3.71-3.53 (m, 1H), 3.34 (d, J = 14.8Hz, 0.66H,主要旋转异构体),3.32 – 3.24 (m, 0.66H主要旋转异构体), 3.10-3.00 (m, 0.34H,次要旋转异构体),2.95 (d, J = 16.5Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 2.83-2.81 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 2.76-2.65 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 2.46-2.37 (m, 0.34H,次要旋转异构体)1.08 (d, J = 6.2Hz,1.02H,次要旋转异构体), 0.91 (d, J = 6.2Hz, 1.98H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-165：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 514.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.28 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.94 (br, 2H), 8.73 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 8.57 (d, J = 6.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.28 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.24 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.69 (d, J = 6.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体),7.58 (d, J = 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.46 (d, J = 10.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.40 (d, J = 10.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.24 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 6.97 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 5.84 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.90(s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.49 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.43-4.34(m, 0.8 H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.34 (d, J = 14.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体),3.32 – 3.24 (m, 0.6H主要旋转异构体), 3.01-2.92 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.85(d, J = 16.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.78-2.65 (m, 1H,主要旋转异构体), 2.46-2.37 (m, 0.4H,次要旋转异构体) 1.07 (d, J = 6.2Hz,1.02H,次要旋转异构体), 0.89(d, J = 6.2Hz, 1.98H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-166：(R)-4-氨基-N-(5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺Ebb-2为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 426.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s,0.4H,次要旋转异构体), 9.37 (s, 0.6,主要旋转异构体), 9.18 (br, 2H), 8.70-8.48(m, 1H), 8.37-8.24 (m, 1H), 7.57-7.23 (m, 4H), 7.06 (t, J = 55.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.01 (t, J = 55.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.29 (t, J = 8.3Hz,0.4H,次要旋转异构体), 5.23 (t, J = 8.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.16-2.80 (m,2H), 2.76 (s, 1.8H,主要旋转异构体), 2.60 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.45-2.05(m, 2H)。
实施例Ff-167：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eau-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =454.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.30(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.77 (br, 2H), 8.65 (br, 0.3H,次要旋转异构体), 8.56(d, J = 6.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.24 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.20 (s,0.3H,次要旋转异构体), 7.70-7.21 (m, 4H), 7.05 (t, J = 56.0Hz, 0.7H,次要旋转异构体), 6.99 (t, J = 55.9Hz, 0.3H,主要旋转异构体), 5.92 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.99 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.43 (t, J = 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体),4.38 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.34-4.29 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.83-3.76(m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.66-3.60 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m,1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.27-3.23 (m, 0.3H,主要旋转异构体), 3.12-3.02 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 0.7H,次要旋转异构体), 2.86-2.75 (m,1H)。
实施例Ff-168：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eau-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.26 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.69 (br, 2H), 8.60-8.51 (m, 1H), 8.22(s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.18 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.64-6.94 (m, 4H),5.93 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.02 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.44 (t, J =4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.38 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.34-4.29 (m,0.3H,次要旋转异构体), 3.83-3.76 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.66-3.60 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体),3.27-3.23 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.83-2.75 (m, 1H)。
实施例Ff-169：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eau-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.31 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.02 (br, 2H), 8.72-8.62 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 8.58 (d, J = 6.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.29 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.25 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.61 (t, J = 7.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.55 (t, J = 7.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.46 (d, J = 10.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.40 (d, J = 10.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.37-7.01 (m, 2H),5.98 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.06 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.48 (t, J =4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.40 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.38-4.33 (m,0.3H,次要旋转异构体), 3.85-3.80 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.69-3.62 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体),3.27-3.23 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.96 (d, J = 16.5Hz,0.7H,次要旋转异构体), 2.83-2.80 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.80-2.74 (m, 0.3H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-170和Ff-171：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eau-4为起始物质进行制备。
实施例Ff-170：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰一：ES/MS：m/z = 486.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.36 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.27 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 8.58 (d, J = 6.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 8.53 (d, J = 6.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.39 (s, 0.6H,主要旋转异构体),8.35 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.65 – 7.45 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 1H), 7.02(t, J = 56.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.96 (t, J = 55.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.15 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.10 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.79 (t, J= 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.63 (t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.35(d, J = 13.3Hz, 0.4H,主要旋转异构体), 4.06 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.88(br, 0.6H,主要旋转异构体), 3.44-3.35 (m, 0.6H,次要旋转异构体), 3.31-3.20 (m.1H), 3.16-3.12 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.06-3.00 (m, 0.6H,主要旋转异构体),2.99-2.80 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.34 (d, J =6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-171：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 486.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.31 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.26 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.61-8.50 (m, 1H), 8.38 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.34 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J =10.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.46 (d, J = 10.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体),7.36-7.20 (m, 1H), 7.02 (t, J = 56.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.95 (t, J =55.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.04 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.09 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.63 (t, J = 4.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.57 (t, J = 4.1Hz,0.3H,次要旋转异构体), 4.50 (d, J = 13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.81-3.67(m, 1H), 3.42 (d, J = 14.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.32 – 3.24 (m, 0.7H主要旋转异构体), 3.12 (d, J = 16.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.10-3.00 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 0.3H,次要旋转异构体) 1.16 (d,J = 6.2Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 0.99 (d, J = 6.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-172和Ff-173：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eau-5为起始物质进行制备。
实施例Ff-172：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 486.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.43-9.20 (m, 1H), 8.64-8.50(m, 1H), 8.39 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.36 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.61-7.42 (m, 2H), 7.39-7.17 (m, 1H), 7.02 (t, J = 56.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体),6.96 (t, J = 55.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.08 (s, 0.6H,主要旋转异构体),5.06 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.83 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.76(t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.36 (d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.05 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.87 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 3.44-3.35 (m, 0.6H,次要旋转异构体), 3.31-3.20 (m. 1H), 3.17-3.10 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.06-3.00 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.99-2.80 (m, 1H), 1.45 (d, J =6.4Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.33 (d, J = 6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-173：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-(二氟甲基)-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 486.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.31 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.26 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.65-8.50 (m, 1H), 8.39 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.36 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.63-7.43 (m, 2H), 7.23 (br, 1H),7.00 (t, J = 56.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.95 (t, J = 55.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.00 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.05 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.60(t, J = 4.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.54 (t, J = 4.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.51 (d, J = 13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.42 (d, J= 14.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.32 – 3.22 (m, 0.7H主要旋转异构体), 3.03 (d,J = 16.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.02-2.95 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 1.16 (d, J = 6.2Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 0.99 (d, J = 6.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-174：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eav-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.28 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.82 (br, 2H), 8.64-8.51 (m, 1H), 8.25(s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.22 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.53-6.88 (m, 4H),5.87 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.96 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.42 (t, J =4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.39-4.35 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.34-4.29(m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.83-3.76 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.66-3.60 (m,0.7H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.26-3.18 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.93-2.91 (m,0.3H,次要旋转异构体), 2.83-2.75 (m, 1H)。
实施例Ff-175：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和((2S,4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eav-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.35 (s, 0.65H,主要旋转异构体), 9.27 (s, 0.35H,次要旋转异构体), 8.81 (br,2H), 8.65-8.50 (m, 1H), 8.25 (s, 0.65H,主要旋转异构体), 8.21 (s, 0.35H,次要旋转异构体), 7.48-6.89 (m, 4H), 5.85 (s, 0.65H,主要旋转异构体), 4.92 (s, 0.35H,次要旋转异构体), 4.49 (t, J = 4.1Hz, 0.65H,主要旋转异构体), 4.43-4.39 (m,0.35H,次要旋转异构体), 4.39-4.35 (m, 0.35H,次要旋转异构体), 3.62-3.57 (m,1H), 3.34 (d, J = 13.2Hz, 0.65H,主要旋转异构体), 3.22 (d, J = 16.1Hz, 0.65H,主要旋转异构体), 2.97 (d, J = 16.5Hz, 0.35H,次要旋转异构体), 2.90-2.82 (m,0.65H,主要旋转异构体), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 0.35H,次要旋转异构体), 1.16 (d, J = 6.2Hz, 1.05H,次要旋转异构体), 0.99 (d, J = 6.2Hz, 1.95H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-176：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.24 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.68 (brs, 2H), 8.64-8.51 (m, 1H), 8.21(s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.17 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.59 (d, J = 7.0Hz,0.7H,主要旋转异构体), 7.48 (d, J = 7.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.43 (d, J =10.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.38 (d, J = 10.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.21(brs, 1H), 5.91 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.03 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.43(t, J = 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.38 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.34-4.29(m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.83-3.76 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.66-3.60 (m,0.7H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.26-3.18 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.14-3.04 (m, 1H), 3.03-2.95 (m,0.3H,次要旋转异构体), 2.83-2.75 (m, 1H)。
实施例Ff-177：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =488.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.36(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.99 (br, 2H), 8.60 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.53(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.35 (m, 1H), 7.82-7.23 (m, 4H), 5.88 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.08 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.43 (m, 0.7H,主要旋转异构体),4.37 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.34-4.29 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.83-3.76(m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.66-3.60 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.58 – 3.45 (m,1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.26-3.18 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.14-3.04 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.83-2.75 (m,1H)。
实施例Ff-178：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸AF-6和(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD-d4) δ 9.42 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.41 (s, 0.5H,旋转异构体),8.89 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.75 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.70 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.67 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.39 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.38 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.52 (d, J = 9.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.42 (d, J = 7.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.34 (d, J = 7.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.26 (d, J = 9.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.96 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.50 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.58-4.50 (m,1H), 4.40 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.83 (m, 0.5H,旋转异构体),3.74-3.68 (m, 1H), 3.67 – 3.62 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.04 - 2.85 (m, 2H),1.30 (brs, 1H)。
实施例Ff-179：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.62 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.41 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.21 (br, 2H),8.08 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.05 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.48(d, J = 7.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.27 (d, J = 7.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.86(d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.55 (d, J = 3.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.47(t, J = 4.0Hz, 0.5H), 4.39 (d, J = 13.5Hz, 0.5H), 4.33 (t, J = 3.9Hz, 0.5H),3.90-3.76 (m, 1H), 3.58 – 3.45 (m, 1H), 3.35 – 3.28 (m, 0.5H,旋转异构体),3.26-3.18 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.14-3.04 (m, 1H), 3.06 (s, 1.5H,旋转异构体),3.03 (s, 1.5H,旋转异构体), 3.03-2.95 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.83-2.75 (m, 1H)。
实施例Ff-180：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.25 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.70 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.60 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.57 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.54 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.62 (br, 2H), 7.57 (d, J = 7.0Hz,0.5H,旋转异构体), 7.50 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.48 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.18(d, J = 9.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.86 (d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.47(d, J = 3.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.46 (t, J = 4.0Hz, 0.5H旋转异构体), 4.38(d, J = 13.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.31 (t, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.67 – 3.53 (m, 1H), 3.35 – 3.20 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H),3.01-2.95 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.68 (s, 1.5H,旋转异构体),2.66 (s, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-181：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 488.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.27(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.59 (d, J = 5.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.55 (d,J = 5.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体)。8.37 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.34 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.50 (d, J = 9.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.45 (d, J =9.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.38 (br, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 5.99 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.05 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.53 (t, J = 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.92-3.86 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.78-3.58 (m, 2H), 3.43 (d,J = 13.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.35 – 3.28 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.07-2.87 (m, 2H)。
实施例Ff-182：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9aR)-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9aR)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.41 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.39 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.88 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.75 (s, 0.5H,旋转异构体), 8,68 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.64 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.36 (s,0.5H,旋转异构体), 8.35 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.60 (d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.28 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.21(s, 0.5H,旋转异构体), 7.19 (s, 1H), 5.96 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体),5.50 (d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.55 (t, J = 4.1Hz, 0.5H,旋转异构体),4.50 (d, J = 13.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.42 (t, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体),3.89 (dd, J = 11.8, 3.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.82 (d, J = 13.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.30 – 3.22 (m,1H), 3.06-2.87 (m, 2H)。
实施例Ff-183和Ff-184：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-3为起始物质进行制备。
实施例Ff-183：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 502.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.42 – 9.20 (m, 1H), 8.56 (d, J= 5.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.51 (d, J = 5.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 8.34(s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.31 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.55 – 7.33 (m, 2H),7.30-7.16 (m, 2H), 6.04 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.02 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.81 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.75 (t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.33 (d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.05 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.87 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 3.44 – 3.35 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.31 – 3.20 (m. 1H), 3.19 – 2.99 (m, 1H), 2.99 – 2.91 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.88 – 2.80 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.46 (d, J = 6.4Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.34 (d, J = 6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-184：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 502.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.30 (s, 0.7H,主要旋转异构体),9.25 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.56 (d, J = 5.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体),8.54-8.46 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 8.35 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.32 (s,0.3H,次要旋转异构体), 7.50 (d, J = 9.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.44 (d, J =9.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.37 (br, 1H), 7.28 (s, 0.7H,主要旋转异构体),7.23 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.96 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.01 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.59 (t, J = 4.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体),4.53 (t, J = 4.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.50 (d, J = 13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.40 (d, J = 14.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.32 –3.22 (m, 0.7H主要旋转异构体), 3.03 (d, J = 16.5Hz, 1H,), 2.94-2.79 (m, 1H),2.59 (dd, J = 13.3, 10.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 1.16 (d, J = 6.2Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 0.99 (d, J = 6.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-185和Ff-186：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-3为起始物质进行制备。
实施例Ff-185：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41-9.36 (m, 1H),8.72 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.58 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.09-7.87 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.36 (s, 0.5 H,旋转异构体), 7.32-7.22 (m, 2H), 5.90 (d, J =3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.42 (d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.70 (t, J =4.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.57 (t, J = 4.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.20 (d, J =13.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.97 (br, 0.5H,旋转异构体), 3.80 (br, 0.5H,旋转异构体), 3.66 (d, J = 13.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.31-3.16 (m. 1H), 3.03-2.98 (m,0.5H,旋转异构体), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.31 (d,J = 6.4Hz, 1.5H,旋转异构体), 1.26 (d, J = 6.7Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-186：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.39 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.77 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.68 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.63 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.60 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.30 (br, 2H),8.17-8.09 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.84 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.44 (d, J =3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.52 (t, J = 4.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.43-4.35 (m,1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 16.4, 4.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.01(dd, J = 16.9, 4.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.80 (d, J =16.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.75 – 2.66 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.39 (dd, J =13.4, 10.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.07 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体), 0.91(d, J = 6.2Hz, 1.5H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-187和Ff-188：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-3为起始物质进行制备。
实施例Ff-187：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z =484.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.95 (br, 2H), 8.52 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 7.75-7.21 (m, 4H), 5.89 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.05 (s,0.4H,次要旋转异构体), 4.65 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.19-4.10 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.97 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.78 (br, 0.6H,主要旋转异构体),3.34-3.15 (m, 3H), 3.06-2.89 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 3H)。
实施例Ff-188：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z =484.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.37(s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.11 (br, 2H), 8.59 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.51(s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.37 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.33 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.74-7.18 (m, 5H), 5.84 (d, J = 3.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.04(d, J = 3.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.33 (d, J = 13.3Hz,0.4H,次要旋转异构体), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 0.6H,主要旋转异构体),3.03-2.94 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.91 (d, J = 13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.2Hz, 1.2H,旋转异构体), 0.89 (d, J = 6.2Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-189和Ff-190：按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-3为起始物质进行制备。
实施例Ff-189：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮峰1：ES/MS：m/z = 498.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br, 2H), 8.34 (s, 1H),8.22 (s ,1H), 7.80-7.18 (m, 5H), 5.86 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.16 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 2H), 3.02 (s,3H), 2.92-2.70 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 3H)。
实施例Ff-190：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 498.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br, 2H), 8.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.31 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.27 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.23 (s,0.5H,旋转异构体), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 0.5H), 7.39 (d, J =8.1Hz, 0.5H), 7.37-7.20 (m, 2H), 5.83 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.14(d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.53 (t, J = 4.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.42(t, J = 4.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.34 (d, J = 13.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.28 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.98(s, 1.5H,旋转异构体), 3.03-2.94 (m, 1H,旋转异构体), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体), 0.90 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-191和Ff-192：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-5为起始物质进行制备。
实施例Ff-191：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 520.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.42-9.20 (m, 1H), 8.57(d, J = 5.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 8.54 (d, J = 5.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.40 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.37 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.90-7.77(m, 0.6H,主要旋转异构体), 7.66-7.59 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 7.56-7.50 (m,0.6H,主要旋转异构体), 7.42-7.38 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 7.33-7.16 (m, 1H),6.09 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.08 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.85 (t, J =4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.78 (t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.35(d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.07 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.88(br, 0.6H,主要旋转异构体), 3.45-3.38 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.29-3.22 (m.1H), 3.16-3.09 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.06 (d, J = 16.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.01-2.95 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.93-2.88 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.46 (d, J = 6.4Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.34 (d, J = 6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-192：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 520.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.27 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.57 (d, J = 5.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体),8.54 (d, J = 5.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.40 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.37(s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.53 (d, J = 9.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.47 (d,J = 9.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.30-7.12 (m, 1H), 6.01(s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.07 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.63 (t, J = 4.3Hz,0.7H,主要旋转异构体), 4.58-4.55 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.51 (d, J =13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.30-3.23 (m. 0.7H,主要旋转异构体), 3.13 (d, J = 16.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.03-2.99 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 1.17 (d, J = 6.2Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 1.00(d, J = 6.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-193和Ff-194：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-5为起始物质进行制备。
实施例Ff-193：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 503.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.40 (s, 1H),8.86 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.74 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.69 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.64 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.34 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.38 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.04(d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.55 (d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.73(t, J = 4.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.35 (d, J = 13.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.08(br, 0.5H,旋转异构体), 3.89 (br, 0.5H,旋转异构体), 3.74 (d, J = 13.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.43-3.36 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.29-3.19 (m. 1H), 3.16-3.09 (m,0.5H,旋转异构体), 3.06 (d, J = 16.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.01-2.95 (m, 1H),1.47-1.34 (m, 3H)。
实施例Ff-194：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 503.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.38 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.87 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.72 (s,0.5H,旋转异构体), 8.66 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.32(s, 0.5H,旋转异构体), 8.31 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.99 (d,J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.55 (d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.65 (t, J= 4.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 0.5H,旋转异构体),3.79-3.71 (m, 1H), 3.26-3.23 (m. 0.5H,旋转异构体), 3.15-3.09 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.03-2.99 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.17 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体), 1.01 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-195和Ff-196：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-4为起始物质进行制备。
实施例Ff-195：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 503.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.39 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.74 (s, 0.6H,主要旋转异构体),8.68 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.65 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.61 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.30-8.02 (br, 3H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.0Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.22 (d, J = 9.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.91 (d, J =3.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.40 (d, J = 3.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.71(t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.55 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.21 (d, J = 13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.98 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 3.82 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 3.29-3.19 (m. 1H), 3.03-2.86 (m, 2H),2.82 (d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 1.32-1.21 (m, 3H)。
实施例Ff-196：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 503.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.34 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.75 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.66 (s,0.5H,旋转异构体), 8.62 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.58 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.16-7.91 (br, 3H), 7.57 (d, J = 7.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.17(d, J = 9.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.84 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.45(d, J = 3.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.53 (t, J = 4.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.26-3.23 (m. 0.5H,旋转异构体),3.03-2.99 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体), 0.92 (d, J = 6.2Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-197和Ff-198：按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-4为起始物质进行制备。
实施例Ff-197：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰1：ES/MS：m/z = 520.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.23 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 8.97-8.40 (m, 3H), 8.22 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.18 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.72-7.52 (m, 1H), 7.51-7.20 (m,2H), 5.96 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.98 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.69 (t, J= 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.57 (t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.20(d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.99 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.80 (m,0.6H,主要旋转异构体), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.02-2.93 (m,1H), 2.83 (d, J = 13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.32-1.17 (m, 3H)。
实施例Ff-198：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。峰2：ES/MS：m/z = 520.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.26 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.87 (br, 2H), 8.56 (d, J = 6.2Hz, 1H),8.27 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.22 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.58 (d, J =7.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 10.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.33-6.96 (m, 1H), 5.88 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.97 (m,0.4H,次要旋转异构体), 4.50 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.45-4.40 (m,0.4H,次要旋转异构体), 4.40-4.36 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.63-3.57 (m, 1H),3.39-3.23 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 0.6H,主要旋转异构体),2.75-2.65 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.50-2.41 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.08(d, J = 6.2Hz, 1.2H,旋转异构体), 0.92 (d, J = 6.2Hz, 1.8H,旋转异构体)。
实施例Ff-199：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照实施例Ff-95以(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮Ff-163和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 552.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 9.29 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 8.81-8.35 (m, 3H), 8.27 (d, J =16.5Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 8.18 (d, J = 14.4Hz, 0.66H,主要旋转异构体),8.02 (d, J = 15.7Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.88 (d, J = 15.8Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.16 (br, 1H), 6.00 (s,0.66H,主要旋转异构体), 5.00 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 4.72 (t, J = 4.1Hz,0.66H,主要旋转异构体), 4.64 (t, J = 4.1Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 4.18 (d, J= 13.3Hz, 0.66H,主要异构体), 4.00 (br, 3H), 3.32 – 3.19 (m, 1H), 3.13 (d, J =13.4Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.99-2.77 (m, 1H), 1.35 (m,1.02H,次要旋转异构体), 1.22 (d, J = 6.7Hz, 1.98H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-200：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照实施例Ff-95以(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-溴-8-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮Ff-164和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 552.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 9.25 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 8.81-8.43 (m, 3H), 8.27 (d, J =16.5Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 8.21-8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J = 16.3Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.80-7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 10.2Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 7.36 (d, J = 10.2Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 7.06 (br, 1H), 5.94 (s,0.66H,主要旋转异构体), 5.00 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 4.52 (t, J = 4.1Hz,0.66H,主要旋转异构体), 4.46 (t, J = 4.1Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 4.41 (d, J= 13.3Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 3.64-3.53 (m, 3H), 3.39-3.32 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 3.32 – 3.24 (m, 0.66H主要旋转异构体), 3.09-3.01 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 2.98 (d, J = 16.5Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 2.89-2.81 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 2.79-2.63 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 2.46-2.37 (m, 0.34H,次要旋转异构体) 1.08 (d, J = 6.2Hz, 1.02H,次要旋转异构体), 0.91 (d, J = 6.2Hz,1.98H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-201：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-环丙基-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照实施例Ff-95（用2当量的丙酸钾作为添加剂）以(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-溴-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮Ff-165和环丙基硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.31 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 9.23 (s, 0.34H,次要旋转异构体),8.54 (br, 1H), 8.19-8.08 (m, 1H), 7.40 (d, J = 10.6Hz, 0.66H,主要旋转异构体),7.34 (d, J = 10.5Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 6.94 (d, J = 6.8Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 6.84 (d, J = 7.1Hz, 0.34H,次要旋转异构体), 5.80 (s, 0.66H,主要旋转异构体), 4.87 (s, 0.34H,次要旋转异构体), 4.44 (t, J = 4.1Hz, 0.66H,主要旋转异构体), 4.39 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 4.36 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 0.66H,主要异构体), 2.90-2.84(m, 0.66H,主要旋转异构体), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 0.34H,次要异构体), 2.35-2.30 (m, 0.34H,次要旋转异构体), 2.10-2.03 (m, 0.66H,主要旋转异构体), 2.01-1.94 (m, 0.66,主要旋转异构体), 1.38-1.20 (m, 1.68H), 1.06 (d, J =6.2Hz, 1.02H,次要旋转异构体), 1.01-0.95 (m, 0.66H), 0.89 (d, J = 6.2Hz,1.98H,主要旋转异构体), 0.77-0.67 (m, 1H)。
实施例Ff-202：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 470.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s,1H), 8.52 – 8.28 (m, 2H), 7.85 – 7.30 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 2.33 (brs, 1H),1.93 (brs, 6H)。
实施例Ff-203：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 494.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.60 – 7.44 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),6.46 (brs, 0.6H主要旋转异构体), 5.68 (s, 0.4H次要旋转异构体), 4.79 – 4.62 (m,2H), 2.89 – 2.76 (m, 2H)。
实施例Ff-204：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-3、和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.41 – 9.04 (m, 1H), 8.61 – 8.20 (m, 2H), 8.16 – 7.71 (m, 2H), 7.69 – 7.09(m, 3H), 5.04 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.85 – 4.48 (m, 2H), 3.94 (d, J = 12.6Hz,3H), 2.60 – 2.23 (m, 2H), 1.82 (s, 4H)。
实施例Ff-205：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-3和1-(二氟甲基)-4-(3,3,4,4-四甲基-1λ3,2,5-溴二氧戊环-1-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 536.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 – 9.08 (m, 1H), 8.59 – 8.41 (m, 1H), 8.40 – 8.26 (m, 1H),8.15 (s, 1H), 7.72 – 7.18 (m, 5H), 5.06 (d, J = 15.9Hz, 1H), 4.85 – 4.61 (m,1H), 2.38 – 2.24 (m, 2H), 1.89 (s, 4H)。
实施例Ff-208：4-氨基-N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-氯-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐Ej-3进行制备。ES/MS：m/z = 411.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.28 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.59 – 8.30 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 5.3Hz, 1H), 6.33 (t, J = 8.0Hz, 0.5H旋转异构体), 5.39 (t, J = 8.0Hz, 0.5H旋转异构体), 3.26 – 3.02 (m, 2H), 2.90 (s,2H), 2.79 (d, J = 1.0Hz, 1H), 2.75 – 2.61 (m, 1H), 2.39 – 2.23 (m, 2H)。
实施例Ff-209：4-氨基-N-(2-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-溴-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺氯化氢Ej-4进行制备。ES/MS：m/z = 455.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.28 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.62 – 8.26 (m, 2H), 7.86 – 7.22 (m, 3H), 6.31 (t,J = 8.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.36 (t, J = 8.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.28 –3.01 (m, 2H), 2.90 (s, 1.5H旋转异构体), 2.79 (m, 1.5H旋转异构体), 2.73 – 2.12(m, 3H)。
实施例Ff-210：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-10进行制备。ES/MS：m/z = 488.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s,1H), 8.60 – 8.17 (m, 2H), 7.82 – 7.27 (m, 4H), 5.27 – 4.91 (m, 2H), 2.48 (d,J = 156.4Hz, 2H), 1.84 (s, 5H)。
实施例Ff-211：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-((5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-11和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 537.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 – 9.08 (m, 1H), 8.99 – 8.67 (m, 2H), 8.59 –7.92 (m, 4H), 7.75 – 7.20 (m, 2H), 5.30 – 4.93 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.85 –2.12 (m, 3H), 1.84 (s, 4H)。
实施例Ff-212：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-11和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 519.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.12 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.91 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.80 (s, 0.3H,次要旋转异构体),88.75 – 8.31 (m, 3H), 8.30 – 7.94 (m, 2H), 7.78 – 7.11 (m, 3H), 5.23 – 4.91(m, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.26 (d, J = 13.3Hz, 2H), 1.84 (s, 5H)。
实施例Ff-213：(S)-4-氨基-N-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-5和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 494.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.68 – 8.28 (m, 3H), 8.10 (d, J = 15.1Hz,1H), 7.69 – 6.37 (m, 5H), 5.59 (t, J = 6.2Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.6, 8.7Hz,1H), 4.66 (dd, J = 10.6, 3.4Hz, 1H), 2.97 – 2.62 (m, 3H)。
实施例Ff-214：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-5和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.70 – 8.27 (m, 2H), 8.17 – 7.66 (m, 2H), 7.59 – 6.34 (m,4H), 5.55 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.6, 8.6Hz, 1H), 4.64 (dd, J =10.6, 3.3Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.7Hz, 3H), 2.98 – 2.61 (m, 3H)。
实施例Ff-215：(S)-4-氨基-N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5和1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.62 – 8.24 (m, 2H), 8.19 – 7.70 (m, 2H),7.63 – 6.94 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.6, 3.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.55 (s,0.5H,旋转异构体), 4.85 – 4.52 (m, 2H), 3.69 (dtd, J = 9.4, 7.2, 3.9Hz, 1H),3.02 – 2.56 (m, 3H), 1.24 – 0.94 (m, 4H)。
实施例Ff-216：按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 530.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 9.17 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.60 – 8.19 (m, 2H), 8.01 – 7.76 (m, 1H),7.67 – 7.26 (m, 5H), 6.72 – 6.33 (m, 1H), 4.82 – 4.54 (m, 1H), 4.13 (p, J =6.6Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8Hz, 1H,次要旋转异构体),), 1.25 (d, J = 6.7Hz, 5H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-217：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和(2-甲基吡唑-3-基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 (d, J = 0.7Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 9.18 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.71 – 8.05 (m, 2H), 7.78 – 7.02 (m, 5H), 6.45 (d, J = 2.0Hz,0.8H,主要旋转异构体), 6.29 (d, J = 2.0Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 4.95 (s, 1H),4.85 – 4.62 (m, 1H), 3.93 (s, 2H,主要旋转异构体), 3.80 (s, 1H,次要旋转异构体), 1.40 (d, J = 6.8Hz, 1H,次要旋转异构体), 1.25 (d, J = 6.6Hz, 5H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-218：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-3和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 554.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.62 – 8.21 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 –7.10 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.20 – 4.92 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.90 (s, 5H)。
实施例Ff-219：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-3和(2-甲基吡唑-3-基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 500.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (s, 1H), 8.66 – 8.20 (m, 2H),7.73 – 7.48 (m, 3H), 7.47 – 7.31 (m, 2H), 6.64 – 6.20 (m, 1H), 5.09 (d, J =16.0Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 1.91 (s, 6H)。
实施例Ff-220：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺：按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺Ed-15和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 568.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.34(d, J = 0.6Hz, 1H), 8.30 – 8.23 (m, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 4H), 7.26 – 7.13 (m,2H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。
实施例Ff-221：4-氨基-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺Ed-15和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 550.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 – 9.15 (m, 1H), 8.52 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.43 – 8.25(m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.57 – 7.35 (m, 5H), 7.29 – 7.15 (m, 2H), 5.14 (s,2H), 3.65 (s, 3H)。
实施例Ff-222：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(5,5-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(5,5-二氟哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐Eai-12进行制备。ES/MS：m/z = 495.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s,1H), 8.60 – 8.17 (m, 2H), 7.82 – 7.27 (m, 4H), 5.27 – 4.91 (m, 2H), 2.48 (m,2H), 1.84 (s, 3H)。
实施例Ff-223：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(4,4-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(4,4-二氟哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶氯化氢Eai-13进行制备。ES/MS：m/z = 495.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s,1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 – 8.01 (m, 3H), 7.81 – 7.21 (m, 2H), 5.82 (d, J =374.6Hz, 1H), 3.94 – 3.63 (m, 2H), 2.90 – 2.43 (m, 2H), 2.34 – 1.74 (m, 2H)。
实施例Ff-224：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4R)-4-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-((4R)-4-甲基哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐Eai-14进行制备。ES/MS：m/z = 473.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.43-7.92 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),5.49 (s, 1H), 4.02 – 3.44 (m, 3H), 2.37 – 1.82 (m, 1H), 1.41-1.24 (m, 2H),0.96 (s, 4H)。
实施例Ff-225：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐Eai-15进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.88 (s, 0.3H,次要旋转异构体),8.52 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.41 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.35 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.26 – 7.99 (m, 1H), 7.82 – 7.40 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.70 (d, J= 13.6Hz, 2H), 2.74 – 1.85 (m, 3H), 1.22 – 0.76 (m, 1H), 0.48 – 0.22 (m, 4H)。
实施例Ff-226：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-(噁唑-2-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺：按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)噁唑-2-胺Ed-16进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, J =6.2Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 1H), 7.55– 7.48 (m, 2H), 7.20 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.0Hz, 1H), 5.39 (s,2H)。
实施例Ff-227：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-(异噻唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)异噻唑-4-胺Ec-12进行制备。ES/MS：m/z = 505.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.18 (d, J = 0.7Hz, 1H),8.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.0Hz, 2H), 7.76 (d, J =7.7Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.18 (d, J = 10.0Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)。
实施例Ff-228：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((5R)-5-氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-((5R)-5-氟哌啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐Eai-16进行制备。ES/MS：m/z = 477.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s,1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 – 8.13 (m, 3H), 7.83 – 7.46 (m, 2H), 6.32 – 5.90 (m,1H), 5.21 - 4.45 (m, 1H), 4.01 – 3.46 (m, 2H), 2.82 – 1.39 (m, 4H)。
实施例Ff-229：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 523.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 1H), 9.08 – 8.86 (m, 1H), 8.73 – 8.36 (m, 2H),8.36 – 8.17 (m, 1H), 8.01 – 7.83 (m, 1H), 7.64 – 7.11 (m, 4H), 6.59 (dd, J =8.8, 3.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.68 (t, J = 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体),4.91 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 10.6, 3.6Hz, 1H), 2.96 – 2.61 (m, 3H)。
实施例Ff-230：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 522.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.45 – 9.18 (m, 1H), 8.69 –8.31 (m, 1H), 8.01 – 7.72 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.59 – 7.10 (m,4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 3.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.65 (t, J = 6.3Hz,0.4H,次要旋转异构体), 4.85 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 10.6, 3.5Hz,1H), 2.98 – 2.59 (m, 3H)。
实施例Ff-231：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。
向(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺Ff-94（20.0mg，0.0441mmol）、PdCl2(dppf)（4.9mg，0.00661mmol）、双(频哪醇基)二硼（13.4mg，0.0529mmol）在二噁烷（2mL）的溶液中添加丙酸钾（14.8mg，0.132mmol）。将混合物鼓泡通过氩气持续1分钟，并在110℃处搅拌1小时。之后，将4-溴-2-(三氟甲基)噻唑（12.3mg，0.0529mmol）、2M Na2CO3（11.7mg，0.110mmol）和PdCl2(dppf)（1.6mg，0.00220mmol）添加到混合物中并鼓泡通过氩气持续1分钟。将反应物在90℃处搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫和无水MgSO4过滤，并且将溶液在压力下浓缩并将粗品通过制备型HPLC纯化。ES/MS：m/z = 529.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s,1H), 8.47 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 13.5Hz, 1H), 7.67(ddd, J = 19.4, 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.58 – 7.35 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 8.8,3.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.63 (t, J = 6.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.70(dd, J = 10.6, 3.5Hz, 2H), 3.01 – 2.69 (m, 3H)。
实施例Ff-232：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-231报道的程序以中间体(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺Ff-94和5-溴-2-(三氟甲基)噻唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 529.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.67 – 8.21 (m, 3H), 7.77 –7.05 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 8.8, 3.6Hz, 1H), 5.65 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.72(dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1H), 2.97 – 2.47 (m, 3H)。
实施例Ff-233：(S)-4-氨基-N-(6-(2-(二氟甲基)噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-231报道的程序以中间体(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺Ff-94和5-溴-2-(二氟甲基)噻唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =511.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.51 – 8.33 (m, 2H), 8.32– 8.14 (m, 1H), 7.64 – 7.23 (m, 4H), 7.03 (td, J = 54.5, 4.2Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.8, 3.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.64 (t, J = 6.3Hz, 0.5H,旋转异构体),4.86 – 4.53 (m, 2H), 2.98 – 2.73 (m, 3H)。
实施例Ff-234：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮：按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 1H), 8.68 –8.45 (m, 2H), 8.40 – 8.05 (m, 2H), 7.66 – 7.26 (m, 4H), 6.01 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.07 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.50 (dt, J = 19.0, 3.8Hz, 1H),4.02 – 3.59 (m, 3H), 3.53 – 3.38 (m, 1H), 3.11 – 2.79 (m, 2H)。
实施例Ff-235：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照针对Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 520.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.71 – 8.51 (m,1H), 8.48 – 8.29 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.75 – 7.17 (m, 5H), 6.01 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.07 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.50 (dt, J = 18.4, 3.9Hz, 2H),3.99 – 3.37 (m, 3H), 3.21 – 2.82 (m, 3H)。
实施例Ff-236：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-环丙基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮按照针对Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1和环丙基硼酸为起始物质（使用cataCXium Pd G3和KOAc作为添加剂）进行制备。ES/MS：m/z = 444.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.40 – 9.15 (m, 1H), 8.65 – 8.43 (m, 1H), 8.41 – 8.26 (m,1H), 7.59 – 7.35 (m, 1H), 7.30 – 6.78 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 4.43 (dt, J =14.8, 3.8Hz, 1H), 3.92 – 3.35 (m, 3H), 3.27 – 2.64 (m, 3H), 1.94 (s, 1H),1.03 – 0.82 (m, 2H), 0.77 – 0.55 (m, 2H)。
实施例Ff-237：(S)-4-氨基-N-(6-(2-(二氟甲基)噻唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对Ff-231报道的程序以中间体(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺Ff-94和4-溴-2-(二氟甲基)噻唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 511.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.29 (s,0.5H,旋转异构体), 8.28 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.16 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.14(s, 0.5H,旋转异构体), 7.78 – 7.58 (m, 1H), 7.57 – 7.33 (m, 3H), 7.11 (t, J =54.6, 0.5H,旋转异构体), 7.09 (t, J = 54.6, 0.5H,旋转异构体), 6.55 (dd, J =8.7, 3.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.62 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.75-4.63 (m, 2H),2.90 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.75 (d, J = 1.2Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-238：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5和[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 523.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.94(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 – 8.14 (m,1H), 8.08 (dd, J = 15.8, 8.4Hz, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.5Hz,1H), 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 14.6, 8.8Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.8,3.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.67 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.76-4.66 (m, 2H), 2.91(s, 1.5H,旋转异构体), 2.80 – 2.64 (m, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-239：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照针对实施例Ff-23报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 549.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.42 – 9.25 (m, 1H), 9.10 – 8.85(m, 1H), 8.70 – 8.45 (m, 1H), 8.44 – 8.20 (m, 2H), 7.97 – 7.80 (m, 1H), 7.80– 7.37 (m, 4H), 6.06 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.09 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.61-4.48 (m, 2H), 3.93 – 3.58 (m, 2H), 3.53 – 3.41 (m, 1H), 3.18 – 2.93 (m, 2H)。
实施例Ff-240：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照针对实施例Ff-23报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(4aS,9aR)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-1和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 548.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.37 – 9.23 (m, 1H), 8.63 – 8.46 (m, 1H), 8.42 – 8.29 (m, 1H), 7.91 – 7.36(m, 8H), 6.04 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.09 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.60 – 4.44(m, 2H), 4.01 – 3.40 (m, 3H), 3.16 – 2.90 (m, 2H)。
实施例Ff-241：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4S)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(2R,4S)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐Eay-1进行制备。ES/MS：m/z = 472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 – 7.17 (m, 6H), 5.48 (s, 1H), 3.66 (s,1H), 3.36 – 3.34 (m, 1H), 2.33 – 1.97 (m, 3H), 1.94 – 1.77 (m, 1H), 1.35 (s,1H), 1.01 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
对实施例Ff-222进行超临界流体色谱法（ID - 5um-4.6×100mm柱，30% EtOH，3mL/min，100巴，40℃）
实施例Ff-242：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(5,5-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。峰1（RT=4.35min）：ES/MS：m/z = 495.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 9.06 – 8.84 (m, 1H), 8.52 – 8.30 (m,2H), 8.25 – 8.17 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.77 (d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.51 (d, J = 9.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.43 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.17 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.16 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.79 (dq,J = 29.7, 13.9Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 – 1.99 (m, 4H)。
实施例Ff-243：(S)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(5,5-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。峰2（RT=5.39min）：ES/MS：m/z = 495.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 – 8.30 (m, 2H), 8.28– 8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.52 (d, J = 9.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.45 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.17 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.16 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.79 (m, 1H),2.68 (m, 1H), 2.44 – 1.74 (m, 4H)。
对实施例Ff-228进行超临界流体色谱法（AD-H4 6×100mm柱，30% EtOH，3mL/min，100巴，40℃）。
实施例Ff-244：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,5R)-5-氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。峰1（RT=3.06min）：ES/MS：m/z = 477.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 – 8.31 (m, 2H), 8.24– 8.05 (m, 1H), 7.89 – 7.38 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.93 – 3.49(m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.11 – 1.61 (m, 2H)。
实施例Ff-245：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,5R)-5-氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮。峰2（RT=4.55min）：ES/MS：m/z = 477.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 – 8.04(m, 2H), 7.83 – 7.32 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.89 (d, J = 1.7Hz, 1H), 4.01 –3.45 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.06 (m, 2H)。
实施例Ff-246：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪氯化氢Eaz-2进行制备。ES/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (d, J = 45.1Hz,1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 13.7Hz, 1H), 7.90 – 7.62 (m, 3H), 7.62 – 7.23(m, 1H), 6.01 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.19 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.72 –4.41 (m, 1H), 4.00 – 3.45 (m, 2H), 3.26 – 2.75 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.2Hz,1H), 0.98 (d, J = 6.2Hz, 2H)。
实施例Ff-247：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-2进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.91 – 8.50 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.6Hz, 1H),7.74 – 7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.58 (s, 0.5H,旋转异构体),4.69 – 4.42 (m, 1H), 3.93 – 3.46 (m, 2H), 3.17 – 2.46 (m, 3H), 1.16 (d, J =6.2Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2Hz, 2H)。
实施例Ff-248：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮：按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-6进行制备。ES/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (d, J =12.8Hz, 1H), 8.67 – 8.27 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.8, 3.9Hz, 1H), 7.33 (s,1H), 7.11 (dd, J = 31.4, 5.3Hz, 1H), 6.41 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.59 (s,0.2H,次要旋转异构体), 5.14 (m, 1H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.39 –2.14 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 0.87 (d, J = 6.7Hz, 2.4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-249：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和顺式-(4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶Eax-1进行制备。ES/MS：m/z = 452.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.40 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.29 (s, 0.4H.次要旋转异构体), 8.51 (t, J = 1.1Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 – 7.42 (m, 5H),6.23 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.29 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.66 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.73 (d, J = 13.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.26 – 2.41 (m,4H), 2.06 – 1.40 (m, 3H), 1.36 – 1.03 (m, 1H)。
实施例Ff-250：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和顺式-(4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶Eax-1进行制备。ES/MS：m/z = 453.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.38 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.35 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.88 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.73 (s,0.4H,次要旋转异构体), 8.58 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.74– 7.44 (m, 3H), 6.23 (d, J = 6.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.50 (d, J = 6.4Hz,0.4H,次要旋转异构体), 4.69 (d, J = 13.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.83 (d, J =13.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.23 – 2.47 (m, 4H), 2.06 – 1.45 (m, 3H), 1.39– 1.05 (m, 1H),
实施例Ff-251：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-7进行制备。ES/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (d, J = 8.4Hz,1H), 8.47 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.8,4.5Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.12 (d, J = 31.1Hz, 1H), 6.43 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.58 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.15 (td, J = 7.9, 5.4Hz,1H), 3.58 – 3.42 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.37 – 2.17 (m, 1H), 1.96 (s, 1H),1.66 – 1.43 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6Hz, 0.7H,次要旋转异构体), 0.88 (d, J =6.7Hz, 2.3H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-252：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-7进行制备。ES/MS：m/z = 469.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34(s, 1H), 8.82 (d, J = 12.1Hz, 1H), 8.62 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.54 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体),7.60 (d, J = 7.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.32 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.12 (d, J= 24.8Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.97 (d, J = 8.3Hz,0.4H,次要旋转异构体), 5.29 – 4.93 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 13.5, 4.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.81 (dd, J = 13.5, 5.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.42 – 2.09(m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.67 (dt, J = 13.6, 6.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.59– 1.45 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.05 (d, J = 6.7Hz, 1.3H,次要旋转异构体),0.91 (d, J = 6.6Hz, 1.7H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-253：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((1aR,6R,6aS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸
Af-1和(1aR,6R,6aS)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-2进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.38 – 9.19(m, 1H), 8.69 – 8.45 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 4.5, 0.7Hz, 1H), 7.72 (d, J =14.2Hz, 1H), 7.62 – 7.43 (m, 3H), 6.22 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.07 (s,0.4H,次要旋转异构体), 2.90 – 2.53 (m, 4H), 2.21 (ddt, J = 27.2, 9.3, 4.9Hz,1H), 1.53 – 1.18 (m, 1H), 0.41 – -0.16 (m, 1H)。
实施例Ff-254：4-氨基-N-甲基-N-((1aR,6R,6aS)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(1aR,6R,6aS)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-2进行制备。ES/MS：m/z= 439.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 (d, J = 9.9Hz, 1H), 8.91 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.83 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.61 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.55 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.45 – 8.14 (m, 1H), 7.90 – 7.29 (m,3H), 6.19 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.47 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.87 –2.60 (m, 4H), 2.23 (td, J = 8.2, 4.3Hz, 1H), 1.43 (td, J = 8.2, 4.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 1.30 (td, J = 8.2, 4.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 0.32 (t, J =4.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 0.06 (q, J = 4.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-255：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((1aS,6R,6aR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1aS,6R,6aR)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-1进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.61 – 9.14 (m, 1H), 8.65 – 8.19 (m, 2H), 7.83 –7.08 (m, 4H), 6.66 (d, J = 6.6Hz, 0.6H.主要旋转异构体), 5.90 – 5.58 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.05 – 2.39 (m, 4H), 2.17 – 1.83 (m, 1H), 1.22 (td, J = 7.9,5.1Hz, 1H), 0.99 – 0.56 (m, 1H)。
实施例Ff-256：4-氨基-N-甲基-N-((1aS,6R,6aR)-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(1aS,6R,6aR)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-1进行制备。ES/MS：m/z= 439.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.37 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.86 (d, J =19.3Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.1Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 – 7.25 (m, 3H), 6.63(d, J = 6.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.02 (d, J = 6.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.24 – 2.82 (m, 3H), 2.68 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.62 – 2.45 (m,0.4H,次要旋转异构体), 2.30 – 1.91 (m, 1H), 1.20 (td, J = 7.9, 5.1Hz, 1H),0.77 (dq, J = 24.8, 4.4Hz, 1H)。
实施例Ff-257：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9bR)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-1进行制备ES/MS：m/z = 500.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 – 7.04 (m, 4H), 6.48 (d, J = 8.5Hz,0.7H,主要旋转异构体), 5.55 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.31 – 5.03 (m, 1H),4.36 (d, J = 13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.23 – 3.09 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.92 (d, J = 13.7Hz, , 0.7H,主要旋转异构体), 2.51 (d, J = 13.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.11 – 1.62 (m, 2H), 1.16 (s, 1H,次要旋转异构体), 1.07 (s,1H,次要旋转异构体), 0.97 (s, 2H,主要旋转异构体), 0.89 (s, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-258：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aR,9bR)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和顺式-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-1进行制备。ES/MS：m/z = 483.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 (d, J = 11.6Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 (s, 0.6H,主要旋转异构体),8.53 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.29 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8Hz, s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.62 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.32 (d, J = 7.8Hz,1H), 7.12 (d, J = 24.9Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.99(d, J = 8.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体),
5.22 (d, J = 7.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.05 (d, J = 7.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.32 (d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.67 – 3.45 (m,0.6H,主要旋转异构体), 2.85 (d, J = 13.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.49 (d, J =13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.06 – 1.64 (m, 2H), 1.16 (s, 1.6H,主要旋转异构体), 1.08 (s, 1.6H,主要旋转异构体), 1.04 (s, 1.4H,次要旋转异构体), 0.92 (s,1.4H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-259：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氯-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-8-氯-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶氯化氢Ew-8进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.37 (s, 1H),8.86 (d, J = 13.8Hz, 1H), 8.66 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.58 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.66 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.26(d, J = 17.9Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.05 (d, J =9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.31 – 5.02 (m, 1H), 4.45 (s, 0.5H,旋转异构体),3.81 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.91 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)。
实施例Ff-260：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-氯-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-氯-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶氯化氢Ew-9进行制备。ES/MS：m/z = 438.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.75 – 8.33 (m, 2H), 7.57 – 7.16(m, 2H), 7.09 – 6.74 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.54(d, J = 9.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.15 (dt, J = 8.5, 4.2Hz, 1H), 3.57 –3.40 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.09 – 2.61 (m, 1.6H.主要旋转异构体), 2.22 –1.50 (m, 4H)。
实施例Ff-261：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶氯化氢Ew-6进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.81 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.61 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.55 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.25 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.40 (d, J = 9.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.15(d, J = 5.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.10 (d, J = 5.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.33 (d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.99 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.25 – 5.11 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 5.02 – 4.93 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.55 (d, J = 14.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.84 (dd, J = 13.5,5.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.64 – 2.50 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.39 –2.30 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.29-1.85 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 13.8, 7.1Hz,0.6H,主要旋转异构体), 1.58 – 1.41 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.05 (d, J =6.7Hz, 1.4H,次要旋转异构体), 0.92 (d, J = 6.7Hz, 1.6H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-262：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和顺式-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-2进行制备。ES/MS：m/z = 499.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 (d, J = 11.6Hz, 1H), 8.81 (d, J = 12.2Hz, 1H), 8.59(s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.49 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.23 (s, 1H), 7.78(d, J = 8.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.91 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.91 (d, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.28 – 4.97 (m, 1H), 4.29 (d, J =13.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.62 (d, J = 14.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.85 (d, J =13.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.51 (d, 0.4H,次要旋转异构体), 1.84 (d, J =12.9Hz, 2H), 1.27 – 0.80 (m, 6H)。
实施例Ff-263：反式-4-氨基-N-((3S)-5-(2-氰基环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-5-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebb-1和反式-2-(三氟-l4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈钾盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 443.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (s,1H), 8.42 (dd, J = 6.1, 2.5Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.52-7.06 (m, 3H), 6.84(dd, J = 18.7, 8.3Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8, 3.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体),5.56 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.84-4.52 (m, 2H), 2.83 (s, 1.5H,旋转异构体),2.69 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.85 – 1.35 (m, 3H)。
实施例Ff-264：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-13为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s,1H), 8.44 – 8.38 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.6Hz,1H), 7.51 (t, J = 8.5Hz, 1H), 7.15 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (t, J = 73.4Hz, 1H),4.82 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.22 – 1.60 (m, 6H)。
实施例Ff-265：4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-13为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.50 – 8.22 (m, 2H), 7.62 – 7.26 (m, 2H), 7.05 (t, J =10.7Hz, 2H), 6.91 (t, J = 73.6Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.80 (d, J =15.8Hz, 1H), 2.43 – 2.13 (m, 2H), 1.94 – 1.62 (m, 5H)。
实施例266：4-氨基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐Eh-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 427.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.35 (d, J = 15.6Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J =7.7Hz, 1H), 7.87 – 7.68 (m, 3H), 6.33 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.53 (s,0.4H,次要旋转异构体), 3.27 – 2.82 (m, 5H), 2.78 – 2.28 (m, 2H)。
实施例Ff-267：4-氨基-N-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺Ec-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.09 – 8.83 (m, 2H), 8.31 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.17 – 7.93(m, 2H), 7.72 – 7.40 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.19– 1.67 (m, 4H)。
实施例Ff-268：4-氨基-N-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-氟-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺Ec-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.17 – 8.79 (m, 2H), 8.32 – 7.85 (m, 3H), 7.80 – 7.04(m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.63 – 4.17 (m, 1H), 3.93 – 3.53 (m,2H), 2.40 – 1.84 (m, 3H), 1.74 – 1.19 (m, 1H)。
实施例Ff-269：(S)-4-氨基-N-(6-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。
中间体(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 467.2.[M+H]+。
向(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（14.0mg，0.032mmol，1当量）在DMF（2.0mL）的溶液中添加Pd(PPh3)4（18.0mg，0.016mmol，0.5当量）、氰化锌（11.0mg，0.095mmol，3.0当量）和锌粉（0.10mg，0.002mmol，0.05当量）。然后将反应混合物用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃处加热20小时。LCMS分析确认完全转化为产物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和5% LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化并通过反相HPLC进一步纯化。ES/MS：m/z = 403.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s,1H), 8.45 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.60 – 7.45 (m, 2H),7.44 – 7.33 (m, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 9.0, 3.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.71 (t, J = 6.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.96 – 4.89 (m, 0.8H,次要旋转异构体), 4.74 (dd, J = 10.7, 4.0Hz, 1.2H,主要旋转异构体), 2.85 (s,1.2H,次要旋转异构体), 2.74 (s, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-270：4-氨基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺Ed-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.98(s, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.56 –7.42 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.3, 1.8Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.5Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 4.39 (d, J = 6.5Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)。
实施例Ff-271：4-氨基-7-氟-N-(2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐Ej-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 407.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 – 8.22 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, J= 9.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.7, 5.7Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.7Hz, 1H), 6.31(dd, J = 8.8, 5.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.33 (t, J = 7.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.03 – 3.83 (m, 3H), 3.21 – 2.93 (m, 2H), 2.91 – 2.69 (m, 3H), 2.69– 2.34 (m, 1H), 2.27 – 2.14 (m, 1H)。
实施例Ff-272：4-氨基-N-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺Ec-15为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.22 – 8.85 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 – 7.13 (m, 4H),5.18 – 4.91 (m, 2H), 4.59 – 4.15 (m, 1H), 3.87 – 3.48 (m, 2H), 2.33 – 1.71(m, 4H)。
实施例Ff-273：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-((3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3S,4R)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺Ed-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 536.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.42 – 9.12 (m, 1H), 8.47 – 8.18 (m, 2H), 7.87 –7.68 (m, 1H), 7.65 – 7.22 (m, 3H), 5.08 (d, J = 16.8Hz, 1H), 4.84 – 4.73 (m,1H), 4.37 – 4.07 (m, 1H), 4.02 – 3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (d, J =12.3Hz, 2H), 2.77 (t, J = 10.5Hz, 1H), 2.15 – 1.71 (m, 2H)。
实施例Ff-274：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-((3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R,4R)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺Ed-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 536.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.05 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.49 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.41 – 8.28 (m, 1H), 8.15 (d, J =5.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.74 – 7.14 (m, 4H), 5.25 – 4.94 (m, 2H), 4.33 –3.84 (m, 3H), 3.79 – 3.39 (m, 3H), 3.26 – 2.94 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.57(d, J = 13.3Hz, 1H)。
实施例Ff-275：4-氨基-N-(2-溴-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-溴-N-甲基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺Ec-16为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.27 (d, J = 0.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 9.26 (d, J = 0.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.65 – 8.46 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 2.3, 0.7Hz, 1H), 7.73 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 1H), 5.98 – 5.85 (m, 1H),4.84 – 4.55 (m, 2H), 4.36 – 3.99 (m, 2H), 2.97 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.87(d, J = 1.1Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-276：4-氨基-N-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-环丙基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-胺Ed-20为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 528.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.24 – 9.20 (m, 1H), 8.38 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.6Hz,1H), 7.72 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.54 –7.46 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.0Hz, 1H), 5.19 (s, 2H),3.51 – 3.41 (m, 1H), 0.98 – 0.76 (m, 4H)。
实施例Ff-277：4-氨基-7-氟-N-苯基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯胺Ed-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 481.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.19 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.40 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.27 – 7.09 (m, 4H), 5.38 (s, 2H)。
实施例Ff-278：4-氨基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺Ed-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.24 (d, J =0.7Hz, 1H), 8.41 – 8.35 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 – 7.39 (m, 5H), 7.24 (s,1H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
实施例Ff-279：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。
中间体(S)-4-氨基-N-(7-溴异色满-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐Eh-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =471.2.[M+H]+。
向(S)-4-氨基-N-(7-溴异色满-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（30.0mg，0.064mmol，1当量）在二噁烷（1.0mL）的溶液中添加PdCl2(dppf)（7.0mg，0.010mmol，0.15当量）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑（50.0mg，0.19mmol，3.0当量）和NaHCO3水溶液（2M，0.25mL，0.50mmol，8.0当量）。然后将反应混合物用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃处加热5小时。LCMS分析确认完全转化为产物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和5% LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化。最后通过反相HPLC纯化。ES/MS：m/z= 526.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 – 9.28 (m, 1H), 8.69 – 8.56 (m,1H), 8.50 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.29 – 8.21 (m, 1H), 7.66(dt, J = 11.5, 5.8Hz, 1H), 7.56 – 7.36 (m, 3H), 5.88 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.94 (d, J = 15.1Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.2Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.2Hz,0.4H,次要旋转异构体), 4.42 – 3.93 (m, 2H), 2.98 (s, 1.2H,次要旋转异构体),2.84 (d, J = 1.1Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-280：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照针对实施例Ff-279报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐Eh-4和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 526.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30(s, 1H), 8.50 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.3Hz, 1H), 8.27 – 8.20 (m,1H), 7.94 – 7.83 (m, 1H), 7.81 – 7.65 (m, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 2H), 7.04 –6.96 (m, 1H), 5.95 – 5.90 (m, 1H), 5.02 – 4.92 (m, 1H), 4.82 (d, J = 15.2Hz,1H), 4.38 – 4.00 (m, 2H), 2.99 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.85 (d, J = 1.1Hz,2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-281：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐Ei-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 461.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 – 9.24 (m, 1H), 8.51 (d, J = 5.8Hz, 1H),8.42 – 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.02 (d, J =8.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.82 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 1H),6.01 (t, J = 4.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.04 – 4.91 (m, 1H), 4.82 (d, J =16.2Hz, 1H), 4.71 (d, J = 16.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.47 – 4.01 (m, 2H),2.97 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 2.89 (d, J = 1.1Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-282：(R)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐Ei-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 461.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 – 9.23 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.39 – 8.34 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.02 (d, J =8.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.85 – 7.75 (m, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 6.01(s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.05 – 4.92 (m, 1H), 4.82 (d, J = 16.3Hz, 1H), 4.72(d, J = 16.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.43 – 3.99 (m, 2H), 2.97 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 2.89 (d, J = 1.1Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-283：外消旋-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(1S,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(±)-Ei-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.38(dd, J = 1.8, 0.6Hz, 1H), 7.71 – 7.57 (m, 3H), 7.55 – 7.45 (m, 1H), 5.88 (d,J = 3.7Hz, 1H), 4.85 – 4.72 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 12.8, 1.6Hz, 1H), 4.19(dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 3.00 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.86 (d, J = 1.1Hz,2H,主要旋转异构体), 1.68 – 1.61 (m, 3H)。
实施例Ff-284：外消旋-4-氨基-7-氯-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和外消旋-(1S,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(±)-Ei-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 491.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 – 9.23 (m, 1H), 8.70 – 8.43 (m, 1H), 8.38 (d, J =1.7Hz, 1H), 7.83 – 7.52 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 4.89 – 4.65 (m, 1H), 4.53 –4.10 (m, 1.8H,主要旋转异构体), 4.07 – 3.84 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 3.01 (d,J = 16.3Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 2.79 (s, 2.4H,主要旋转异构体), 1.64 (d, J =6.5Hz, 3H)。
实施例Ff-285：4-氨基-N-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺Ed-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 528.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.23 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.8Hz, 1H),8.31 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.51(d, J = 9.9Hz, 1H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.90 (t, J = 7.2Hz,2H), 2.52 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.42 (p, J = 7.0Hz, 2H)。
实施例Ff-286：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺Ed-23为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.21 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.8Hz, 1H),7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J =9.7Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。
实施例Ff-287：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebc-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (d, J = 11.0Hz, 1H), 7.60 – 7.30 (m, 2H), 7.13(dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 7.07 – 6.59 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.94 (d, J =16.0Hz, 1H), 4.84 – 4.48 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 11.3, 6.2Hz, 1H), 3.41 (d, J= 13.9Hz, 1H), 2.99 – 2.49 (m, 1H), 2.01 – 1.57 (m, 4H)。
实施例Ff-288：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebc-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s,1H), 8.51 (t, J = 1.1Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.46 (d, J =8.6Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (t, J = 74.0Hz,1H), 5.99 (s, 1H), 4.97 – 4.62 (m, 3H), 4.26 (dt, J = 10.9, 5.6Hz, 1H), 2.82(s, 1H), 2.03 – 1.63 (m, 4H)。
实施例Ff-289：(S)-(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 477.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.38 – 9.27 (m, 1H), 8.57 – 8.29(m, 2H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.77 – 7.56 (m, 3H), 5.94 – 5.86 (m, 1H), 4.69– 4.58 (m, 1H), 4.10 – 4.02 (m, 1H), 3.94 – 3.63 (m, 2H), 3.43 – 3.21 (m,2H)。
实施例Ff-290：4-氨基-7-氟-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺Ed-24为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.28 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.87 – 8.82 (m, 1H), 8.41 –8.35 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 9.5, 1.9Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27(d, J = 9.4Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
实施例Ff-291：4-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(二氟甲基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-胺Ed-25为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.22 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.75 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.45 – 7.00 (m, 2H), 5.24 (s, 2H)。
实施例Ff-292：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-279报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐Eh-4和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 508.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 –9.25 (m, 1H), 8.53 – 8.43 (m, 2H), 8.41 – 8.36 (m, 1H), 8.14 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.10 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.72 – 7.34 (m, 5H), 5.88 (s, 1H),4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.83 – 4.60 (m, 1H), 4.35 – 3.98 (m, 2H), 2.98 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 2.84 (d, J = 1.1Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-293：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1S,3R,6R)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(1S,3R,6R)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐Eai-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.94(dt, J = 1.9, 1.0Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.83 (d, J = 2.3Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 8.52 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.6Hz, 0.8H,主要旋转异构体),8.35 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.22 – 8.12 (m, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 1H), 7.54(d, J = 9.5Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.36 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 5.61 (t,J = 5.0Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 8.3, 4.9Hz, 1H), 2.36 (dq, J = 14.3, 4.8Hz,1H), 2.13 – 1.93 (m, 1H), 1.85 – 1.10 (m, 3H), 0.69 (dd, J = 8.2, 5.0Hz, 2H)。
实施例Ff-294：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebd-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 552.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 – 8.47 (m, 2H), 8.46 – 8.30 (m,1H), 8.29 – 8.14 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.57 – 7.32 (m, 3H), 6.12(s, 1H), 5.08 – 4.92 (m, 1H), 4.80 – 4.46 (m, 1H), 4.25 (d, J = 8.9Hz, 1H),3.44 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.07 – 1.51 (m, 4H)。
实施例Ff-295：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebd-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 552.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 – 8.30 (m, 1H), 8.27– 8.20 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 – 7.59 (m, 1H), 7.59 – 7.37 (m, 2H), 7.03– 6.94 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.07 – 4.94 (m, 1H), 4.79 – 4.47 (m, 1H), 4.26(q, J = 7.1Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.9Hz, 1H), 3.07 – 2.89 (m, 1H), 2.09 –1.59 (m, 4H)。
实施例Ff-296：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebd-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 534.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 – 8.40 (m, 1H), 8.40– 8.30 (m, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 1H), 7.56 – 7.23 (m,4H), 6.11 (s, 1H), 5.00 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.77 – 4.43 (m, 1H), 4.25 (q, J= 7.0Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.07 – 1.52 (m, 4H)。
实施例Ff-297：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebd-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 524.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 – 8.32 (m, 1H), 8.15 – 7.98(m, 1H), 7.90 – 7.74 (m, 1H), 7.61 – 7.20 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.98 (d, J =15.7Hz, 1H), 4.71 – 4.42 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.79 – 3.59 (m,1H), 3.42 (d, J = 13.5Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.04 – 1.58 (m, 4H), 1.26 – 0.96(m, 4H)。
实施例Ff-298：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebd-5为起始物质进行制备。ES/：m/z = 534.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 – 8.29 (m, 1H), 8.13 –8.06 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 – 7.27 (m, 4H), 7.04 – 6.79 (m, 1H), 6.13(s, 1H), 5.06 – 4.94 (m, 1H), 4.78 – 4.46 (m, 1H), 4.26 (d, J = 7.7Hz, 1H),3.45 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.06 – 1.59 (m, 4H)。
实施例Ff-299：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-7-氟-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-7-氟-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶El-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H),8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.1Hz, 2H),6.03 (s, 1H), 4.99 – 4.78 (m, 1H), 4.77 – 4.44 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.0Hz,1H), 4.00 – 3.82 (m, 3H), 3.40 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.98 – 1.83(m, 2H), 1.78 – 1.57 (m, 2H)。
实施例Ff-300：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-9-氟-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-9-氟-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶El-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 6.82 (d, J = 8.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.98(s, 1H), 4.83 – 4.44 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.0Hz, 1H), 3.99 – 3.71 (m, 3H),3.41 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 14.4, 8.1Hz, 0.8H,主要旋转异构体),2.62 (t, J = 12.6Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 1.99 – 1.81 (m, 2H), 1.71 – 1.64(m, 2H)。
实施例Ff-301：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-环丙基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-环丙基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶El-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.51 (s,1H), 8.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s,1H), 6.87 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 6.78 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.05 (s,1H), 4.82 – 4.40 (m, 2H), 4.29 – 4.09 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.94(s, 0.7H,主要旋转异构体), 2.63 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 2.03 – 1.54 (m, 5H),0.97 (dd, J = 13.3, 8.2Hz, 2H), 0.78 – 0.58 (m, 2H)。
实施例Ff-302：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐Ei-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 443.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 1H), 8.54 – 8.49 (m, 1H), 8.42 (d, J = 0.6Hz,1H), 8.16 – 7.98 (m, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.99 – 4.73 (m,2H), 4.46 – 4.06 (m, 2H), 2.93 (s, 3H)。
实施例Ff-303：(S)-4-氨基-7-氟-N,3-二甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐Ei-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.19 – 9.13 (m, 1H), 8.43 (d, J =5.8Hz, 1H), 8.11 – 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m,1H), 6.00 (t, J = 4.3Hz, 1H), 5.04 – 4.91 (m, 1H), 4.86 – 4.65 (m, 1H), 4.39– 4.01 (m, 2H), 2.96 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.88 (d, J = 1.1Hz, 2H,主要旋转异构体), 2.80 (d, J = 1.4Hz, 3H)。
实施例Ff-304：(S)-4-氨基-7-氟-N,1-二甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐Ei-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.42 – 8.30 (m, 2H), 8.12 – 8.02(m, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.11 – 4.92(m, 1H), 4.84 – 4.65 (m, 1H), 4.46 – 4.03 (m, 2H), 3.17 – 3.11 (m, 3H), 2.97(s, 1H,次要旋转异构体), 2.89 (s, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-305：(S)-4-氨基-7-氟-N,3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.65 – 7.42 (m, 2H),7.37 – 7.26 (m, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 9.0, 3.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.69 (t, J = 6.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.77 – 4.69 (m, 2H),2.89 – 2.70 (m, 6H)。
实施例Ff-306：4-氨基-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺Ed-26为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.37(d, J = 0.7Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.36 –7.25 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
实施例Ff-307：4-氨基-7-氟-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺Ed-24为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 – 8.31 (m, 2H), 8.02(d, J = 9.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.41(s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
实施例Ff-308：(S)-4-氨基-7-氯-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(S)-N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-胺盐酸盐Ei-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 477.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 – 9.24 (m, 1H), 8.52 – 8.46 (m, 1H), 8.39– 8.33 (m, 1H), 8.22 – 8.06 (m, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m,1H), 6.05 (s, 1H), 5.01 – 4.90 (m, 1H), 4.85 – 4.61 (m, 1H), 4.45 – 4.05 (m,2H), 2.98 (d, J = 15.4Hz, 1H,次要旋转异构体), 2.82 (s, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-309：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐Ej-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 444.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 –9.25 (m, 1H), 8.63 – 8.44 (m, 1H), 8.40 – 8.34 (m, 1H), 7.77 – 7.39 (m, 3H),7.42 – 7.17 (m, 1H), 6.43 (t, J = 8.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.40 (t, J =8.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.27 – 3.00 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.76 (d, J =1.1Hz, 1H), 2.67 – 2.19 (m, 2H)。
实施例Ff-310：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶Eax-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =470.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.82 – 8.14 (m, 2H), 7.88 –7.15 (m, 4H), 6.27 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.19 (s, 0.3H,次要旋转异构体),3.59 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 15.8, 6.3Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.87– 2.58 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.79 – 1.48 (m, 2H), 1.28 – 1.07 (m, 1H)。
实施例Ff-311：4-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(二氟甲基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺Ed-28为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 521.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.96 – 8.89 (m, 1H), 8.58 – 8.42 (m,1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 – 7.93 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.61 (s,1H), 7.53 – 7.04 (m, 2H), 5.29 (s, 2H)。
实施例Ff-312：4-氨基-N-((1aR,6S,6aS)-3-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1aR,6S,6aS)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.33 – 9.27 (m, J = 14.8Hz, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.41 –8.35 (m, 1H), 7.64 – 7.33 (m, 3H), 7.21 – 7.02 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.5Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.59 (d, J = 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.03 (s,1.2H,次要旋转异构体), 2.91 (d, J = 1.1Hz, 1.8H,主要旋转异构体), 2.63 – 2.54(m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.41 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.08 (dt, J = 12.3,6.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.87 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 1.17 (td, J =7.9, z5.1Hz, 1H), 0.89 – 0.51 (m, 1H)。
实施例Ff-313：4-氨基-N-((1aS,6R,6aR)-3-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1aS,6R,6aR)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.33 – 9.27 (m, J = 14.8Hz, 1H), 8.53 – 8.52 (m, 1H), 8.41 –8.35(m, 1H), 7.61 – 7.31(m, 3H), 7.21 – 7.02 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.5Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.59 (d, J = 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.02 (s,1.2H,次要旋转异构体), 2.91 (d, J = 1.1Hz, 1.8H,主要旋转异构体), 2.63 – 2.54(m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.41 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.08 (dt, J = 12.3,6.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.87 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 1.17 (td, J =7.9, z5.1Hz, 1H), 0.89 – 0.59 (m, 1H)。
实施例Ff-314：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4bR,8aR)-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶-5-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4bR,8aR)-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶盐酸盐Eax-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 – 8.29 (m, 1H), 8.05 – 7.65 (m, 2H),7.60 – 7.33 (m, 1H), 6.33 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.30 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.63 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.44 – 3.33 (m, 1H), 3.18 – 2.59 (m, 3H),1.97 (d, J = 9.1Hz, 1H), 1.80 – 1.47 (m, 2H), 1.26 – 1.12 (m, 1H)。
实施例Ff-315：4-氨基-7-氟-N-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-苯基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺Ed-29为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 547.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.25 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.7Hz, 1H), 8.40 – 8.31 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.4Hz, 1H), 7.81 – 7.70(m, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.7, 7.2Hz, 2H), 7.35 – 7.18 (m,2H), 5.33 (s, 2H)。
实施例Ff-316：(R)-4-氨基-7-氟-N,3-二甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺二盐酸盐Eh-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.17 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.44(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.52 –7.45 (m, 1H), 6.37 (t, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体A), 5.47 (t, J = 8.4Hz,0.5H,旋转异构体B), 3.30 – 3.10 (m, 1H), 3.06 – 2.89 (m, 2H), 2.85 – 2.78 (m,4H), 2.77 – 2.64 (m, 1H), 2.61 – 2.27 (m, 2H)。
实施例Ff-317：(R)-4-氨基-7-氟-N,1-二甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺二盐酸盐Eh-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.39 – 8.30 (m, 2H), 8.07 – 7.89(m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 2.9Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.8, 1.4Hz, 1H), 6.38(t, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体A), 5.49 (t, J = 8.4Hz, 0.5H,旋转异构体B), 3.30– 3.09 (m, 5H), 3.05 – 2.88 (m, 2H), 2.86 – 2.64 (m, 2H), 2.61 – 2.22 (m,1H)。
实施例Ff-318：(R)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺二盐酸盐Eh-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =445.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.38 – 9.22 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.9Hz,1H), 8.43 – 8.36 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8Hz, 1H),7.55 – 7.41 (m, 1H), 6.38 (t, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体A), 5.47 (t, J =8.3Hz, 0.5H,旋转异构体B), 3.29 – 3.13 (m, 1H), 2.92 (s, 1.5H,旋转异构体A),2.84 (d, J = 1.1Hz, 1.5H旋转异构体B), 2.78 – 2.67 (m, 1H), 2.62 – 2.27 (m,2H)。
实施例Ff-319：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐Eax-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.30 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 – 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.21 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.12 (s,0.2H,次要旋转异构体), 5.04 – 4.89 (m, 1H), 4.79 – 4.51 (m, 1H), 4.33 (dt, J =10.8, 5.1Hz, 1H), 3.54 – 3.39 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.12 – 1.56 (m, 4H)。
实施例Ff-320：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aR,9bR)-3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-顺式-(3R,4aR,9bR)-3-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶盐酸盐Eax-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.45 – 8.28 (m, 1H), 7.80 – 7.23 (m,4H), 6.27 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.17 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.61 (d, J= 12.8Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.45 (d, J = 13.1Hz, 0.8H,主要旋转异构体),3.26 (dd, J = 15.7, 6.3Hz, 1H), 3.05 – 2.71 (m, 2H), 2.71 – 2.45 (m, 1H),1.93 – 1.62 (m, 2H), 0.99 – 0.58 (m, 4H)。
实施例Ff-321：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4bR,7R,8aR)-7-甲基-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶-5-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-顺式-(4bR,7R,8aR)-7-甲基-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶盐酸盐Eax-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.42 – 8.32 (m, 1H), 8.20 – 7.62 (m, 2H), 7.58 – 7.27 (m, 1H), 6.33 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.29 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.64 (d, J = 13.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.56 – 3.36 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.20 – 2.44 (m, 3.8H),2.29 (t, J = 12.4Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 1.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 1.77 (s,1H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 1H), 0.90 – 0.59 (m, 3H)。
实施例Ff-322：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,10bR)-3-甲基-8-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢苯并[h]喹啉-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(3R,4aS,10bR)-3-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[h]喹啉盐酸盐Eax-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 498.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.51– 9.15 (m, 1H), 8.71 – 8.47 (m, 1H), 8.45 – 8.28 (m, 1H), 7.66 – 7.36 (m,4H), 6.07 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.8Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.39 (d, J =13.7Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 3.12 – 2.69 (m, 2H), 2.61 – 2.31 (m, 2H), 2.26– 2.12 (m, 1H), 2.09 – 1.65 (m, 3H), 1.28 – 1.14 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6Hz,1H), 0.73 (s, 2H)。
实施例Ff-323：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,10bS)-3-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(3R,4aS,10bS)-3-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐Eax-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s,1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 10.4Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.05 – 4.86 (m,2H), 4.49 (s, 1H), 3.29 – 3.13 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.46 –0.86 (m, 3H)。
实施例Ff-324：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eaf-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 513.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 – 9.21 (m, 2H), 8.47(d, J = 5.9Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 – 7.36 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 8.8,3.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.69 (t, J = 6.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.93(dd, J = 10.8, 8.9Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1H), 2.90 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.80 – 2.75 (m, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-325：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eag-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =512.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.41 (d, J = 3.4Hz, 1H), 8.30 (d, J = 10.0Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 9.9, 1.3Hz,1H), 7.64 – 7.43 (m, 2H), 7.36 – 7.15 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 8.8, 3.5Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.67 (t, J = 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.96 – 4.89(m, 0.8H,次要旋转异构体), 4.76 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1.2H,主要旋转异构体),2.89 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.79 – 2.74 (m, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-326：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-6-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.52 – 9.12 (m, 1H),8.69 – 8.49 (m, 1H), 8.42 – 8.34 (m, 1H), 7.67 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.60 –7.45 (m, 1H), 7.42 – 7.04 (m, 1H), 6.04 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.12 (s,0.2H,次要旋转异构体), 4.58 – 4.45 (m, 1H), 3.98 – 3.59 (m, 2H), 3.56 – 3.42(m, 1H), 3.27 – 2.82 (m, 3H)。
实施例Ff-327：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 436.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.52 – 9.17 (m, 1H), 8.66 – 8.50(m, 1H), 8.37 (d, J = 12.3Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 1H), 7.39 – 6.86 (m, 3H),6.11 – 5.87 (m, 1H), 5.07 – 4.67 (m, 1H), 4.62 – 4.26 (m, 1H), 4.12 – 3.61(m, 1H), 3.30 – 2.77 (m, 3H), 1.59 – 0.82 (m, 3H)。
实施例Ff-328：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-4为起始物质进行制备。HPLC纯化后作为峰1分离。ES/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.33 (d, J = 11.2Hz,1H), 7.73 – 7.09 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.87 – 4.70 (m, 1H), 4.11 – 3.71 (m,2H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 3.20 – 2.76 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7Hz, 1H,次要旋转异构体), 1.34 (d, J = 6.7Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-329：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-4为起始物质进行制备。HPLC纯化后作为峰2分离。ES/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.37 – 9.17 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 – 8.27 (m, 1H), 7.71– 7.54 (m, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 1H), 7.33 – 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.68– 4.47 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.43 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.10 –2.77 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.2Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.99 (d, J = 6.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-330：4-氨基-N-((1aR,6R,6aS)-3-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1aR,6R,6aS)-3-溴-N-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-6-胺Eab-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.33 – 9.27 (m, 1H), 8.65 – 8.44 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 3.8,0.7Hz, 1H), 7.65 – 7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体1), 7.22(d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体2), 6.12 (s, 0.5H,旋转异构体1), 4.96 (s, 0.5H,旋转异构体2), 2.77 (s, 1.5H,旋转异构体1), 2.68 (s, 1H), 2.62 (d, J = 1.1Hz,1.5H,旋转异构体2), 2.23 – 2.12 (m, 0.5H,旋转异构体1), 2.09 (dt, J = 9.1,4.7Hz, 0.5H,旋转异构体2), 1.39 (td, J = 8.2, 4.8Hz, 0.5H,旋转异构体1), 1.25(s, 0.5H,旋转异构体2), 0.30 (q, J = 4.2Hz, 0.5H,旋转异构体1), 0.04 (s, 0.5H,旋转异构体2)。
实施例Ff-331：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 – 9.19 (m, 1H),8.65 – 8.27 (m, 2H), 7.61 – 7.22 (m, 2H), 7.03 – 6.66 (m, 2H), 6.38 (d, J =8.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.58 (d, J = 9.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.19(dt, J = 8.6, 4.2Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.3, 7.9Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 15.1,8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.85 (dt, J = 13.7, 6.9Hz, 0.2H,次要旋转异构体),2.23 – 1.59 (m, 4H)。
实施例Ff-332：外消旋-(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和顺式-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =468.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 – 7.52(m, 3H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.76– 3.43 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.87 (qt, J = 8.3,4.1Hz, 1H), 1.81 – 1.69 (m, 1H)。
实施例Ff-333：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.06 (s, 1H), 8.45 – 8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 – 7.18 (m, 2H), 7.03 –6.75 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.64 (d, J = 9.0Hz,0.3H,次要旋转异构体), 5.33 – 5.04 (m, 1H), 4.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体),3.61 – 3.42 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.14 – 2.71 (m, 1H), 2.23 – 1.57 (m,4H)。
实施例Ff-334：外消旋-4-氨基-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ai-1和外消旋-(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶Eat-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.42– 8.09 (m, 2H), 8.02 (t, J = 9.4Hz, 1H), 7.73 (d, J = 14.8Hz, 1H), 7.56 –7.34 (m, 1H), 6.61 – 6.42 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 5.73 – 5.58 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 5.42 – 5.24 (m, 1H), 3.47 – 3.39 (m, 1H), 3.20 – 2.89 (m, 4H),2.23 – 2.00 (m, 2H), 1.98 – 1.59 (m, 2H)。
实施例Ff-335：外消旋-((4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-氯-6-氟-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9bS)-7-氯-6-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ebe-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (d, J = 4.7Hz,1H), 8.54 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.44 (d, J = 5.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体),8.39 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 14.8, 9.6Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 – 6.98 (m,1H), 6.41 (d, J = 8.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.63 (d, J = 9.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.35 – 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.46 (d, J =7.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.09 – 3.01 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.85 (dd,J = 14.0, 7.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.17 – 2.01 (m, 2H), 1.98 – 1.62 (m,2H)。
实施例Ff-336：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 1H), 8.90 – 8.82 (m, 1H), 8.69 – 8.48 (m, 1H),8.33 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.33 (d, J = 8.4Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.01 (ddd, J = 8.1, 6.4, 1.3Hz, 1H), 6.35 (d, J =8.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.04 (d, J = 9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.31(s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.14 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.44 (d, J = 12.6Hz,0.4H,次要旋转异构体), 3.79 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.99 (dd, J = 14.9,7.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.86 – 2.78 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.37 –1.63 (m, 4H)。
实施例Ff-337：(S)-4-氨基-N-(6-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eae-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 442.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.29 – 9.25 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 3.7,0.7Hz, 1H), 7.62 – 7.33 (m, 2H), 7.24 – 7.13 (m, 1H), 7.09 – 6.96 (m, 1H),6.54 (dd, J = 8.9, 3.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.63 (t, J = 6.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.86 – 4.60 (m, 2H), 2.85 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.71 (d, J =1.1Hz, 1.8H,主要旋转异构体), 2.00 – 1.83 (m, 3H)。
实施例Ff-338：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和外消旋-(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 (s, 1H), 8.90 – 8.76 (m, 1H), 8.68 –8.47 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.43(d, J = 8.9Hz, 0.6,主要旋转异构体), 7.06 – 6.80 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.9Hz,0.6,主要旋转异构体), 5.95 (d, J = 8.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.21 – 5.17(m, 0.6,主要旋转异构体), 5.03 – 4.98 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.53 – 4.35(m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.92 – 3.63 (m, 0.6,主要旋转异构体), 3.09 – 2.71(m, 1H), 2.29 – 1.55 (m, 4H)。
实施例Ff-339：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和外消旋-(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (d, J =0.7Hz, 1H), 8.54 – 8.31 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.45 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.94(d, J = 5.9Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.78 – 3.43 (m, 1H), 3.16 –2.88 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.98 – 1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J = 11.3Hz, 1H)。
实施例Ff-340：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.66 – 8.34 (m, 1H), 8.03 (s, 1H),7.93 – 7.37 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.41 – 5.97 (m,1H), 5.28 – 5.00 (m, 1H), 4.61 – 4.22 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 4.07 – 3.76(m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.13 (s, 3H), 3.05 – 2.75 (m, 1H), 2.35 – 1.64 (m,4H)。
实施例Ff-341：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.89 – 8.80 (m, 1H), 8.67 – 8.44 (m, 1H), 8.28(s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.53 (d, J = 8.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.92 – 6.86 (m, 1H), 6.84 – 6.68 (m, 1H), 6.29 (d, J =8.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.95 (d, J = 9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.19(s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.03 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.40 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.74 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.08 – 2.74 (m, 1H), 2.34 – 1.63(m, 4H)。
实施例Ff-342：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 429.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.40 – 9.33 (m, 1H), 8.90 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.84 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.61 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.55 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.37 – 8.31 (m, 1H), 7.69 (d, J =7.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.63 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.36 –7.27 (m, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体),6.07 (t, J = 6.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.78 (d, J = 6.7Hz, 2H), 2.88 –2.82 (m, 3H)。
实施例Ff-343：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (d, J =4.8Hz, 1H), 8.64 – 8.41 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 1H), 7.30 (s,1H), 7.22 – 6.90 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.67 (d,J = 9.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.46 – 5.15 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.9Hz,0.3H,次要旋转异构体), 3.58 – 3.38 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.17 – 2.99 (m,0.7H,主要旋转异构体), 2.88 (dd, J = 13.7, 7.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.18 –2.04 (m, 2H), 2.01 – 1.65 (m, 2H)。
实施例Ff-344：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶;盐酸盐Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.66 – 8.43 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91(s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.64 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.30 (d, J = 7.8Hz,1H), 7.13 (d, J = 12.7Hz, 1H), 6.36 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 6.13 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.20 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.04 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.44 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.88 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.17 (s,3H), 3.09 – 2.71 (m, 1H), 2.29 – 1.59 (m, 4H)。
实施例Ff-345：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶;盐酸盐Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.38 – 8.32 (m, 2H), 7.72 (s,2H), 7.64 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.27 (s,1H), 5.18 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.11 (s, 2H),1.98 – 1.86 (m, 1H), 1.78 (t, J = 9.4Hz, 1H)。
实施例Ff-346：4-氨基-8-((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-羰基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氰基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Al-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶;盐酸盐Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 479.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 1H), 8.67 – 8.44 (m, 1H),8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 – 7.51 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.9Hz, 1H),7.21 – 6.99 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.9Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.67 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 5.23 (s, 1H), 4.45 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 3.41 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 3.12 – 2.84 (m, 1H), 2.33 – 1.64 (m, 4H)。
实施例Ff-347：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.62 – 8.37 (m, 1H), 8.25(s, 1H), 7.63 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.35 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.02(t, J = 7.2Hz, 1H), 6.33 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 6.15 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.30 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.15 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.44 (s,0.4H,次要旋转异构体), 3.91 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.17 (s, 3H), 3.06 –2.77 (m, 1H), 2.35 – 1.65 (m, 4H)。
实施例Ff-348：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.46 – 9.25 (m, 1H), 8.86 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.82 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.65 (s, 0.4H,次要旋转异构体),8.58 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.39 – 8.35 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.39 (d, J = 7.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.30 (dt, J =10.6, 7.7Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.05 (d, J =8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.33 – 5.23 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 5.07 (td,J = 7.9, 5.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.55 (dd, J = 13.3, 5.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.85 (dd, J = 13.8, 5.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.57 (dd, J =13.7, 11.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.38 – 2.18 (m, 2H), 2.05 – 1.96 (m,0.4H,次要旋转异构体), 1.71 (dt, J = 14.1, 7.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.57(dt, J = 14.1, 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 1.06 (d, J = 6.7Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 0.93 (d, J = 6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-349：4-氨基-8-((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-羰基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲腈。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氰基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Al-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 (s, 1H), 8.76 – 8.45 (m,1H), 8.34 (d, J = 0.6Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.48 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 6.90 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.86 – 6.64(m, 1H), 6.41 (d, J = 8.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.58 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 5.35 – 5.14 (m, 1H), 4.44 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 3.47 – 3.36 (m,0.8H,主要旋转异构体), 3.12 – 2.83 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.91 – 1.85 (m, 1H),1.76 – 1.72 (m, 1H)。
实施例Ff-350：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.36 – 9.28 (m, 1H), 8.55 – 8.26 (m, 2H), 7.58 – 7.36 (m, 1H), 6.76 – 6.63(m, 2.7H), 5.77 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.38 – 5.10 (m, 1H), 4.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.56 – 3.42 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.16 – 2.79 (m, 1H),2.16 (s, 1H), 2.08 – 1.92 (m, 1H), 1.89 – 1.68 (m, 2H)。
实施例Ff-351：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和外消旋-(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 – 8.46(m, 1H), 8.35 (d, J = 0.6Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 – 6.39 (m, 2H), 5.27(dd, J = 8.7, 4.0Hz, 1H), 4.40 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 3.82 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 3.09 – 2.83 (m, 1H), 2.28 – 1.91 (m, 3H), 1.76 (s, 1H)。
实施例Ff-352：(S)-4-氨基-N-(5-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(S)-5-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebg-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.39 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 2H),7.50 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.3Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.84 – 4.76(m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
实施例Ff-353：(S)-4-氨基-N-(5-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-5-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebg-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.6Hz, 1H), 7.74 (s, 2H),7.49 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.3Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.82 – 4.74(m, 2H), 2.84 (s, 3H)。
实施例Ff-354：(S)-4-氨基-7-氟-N-(7-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-7-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebg-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 464.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.34 – 9.20 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.42 – 8.37(m, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 1H), 7.43 – 7.22 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 9.0, 4.0Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.78 (t, J = 6.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.00 (dd, J =10.7, 9.0Hz, 1H), 4.90 – 4.81 (m, 1H), 2.89 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.79(d, J = 1.2Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-355：(S)-4-氨基-N-(7-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(S)-7-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebg-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.43 (s,1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 5.6Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.05 – 4.91 (m, 2H), 3.15(s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
实施例Ff-356：(S)-4-氨基-N-(7-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-7-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebg-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.43 (s, 1H),7.31 (t, J = 6.8Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.06 – 4.93 (m, 2H), 2.84 (s, 3H)。
实施例Ff-357：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐Ebh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 – 7.94 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1Hz,1H), 7.51 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.18 – 4.89 (m, 2H), 4.33 (dt, J= 10.9, 5.2Hz, 1H), 3.56 – 3.38 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.08 – 1.95 (m, 1H),1.92 – 1.85 (m, 1H), 1.82 – 1.60 (m, 2H)。
实施例Ff-358：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐Ebh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 – 7.91 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.50 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.98 (d, J = 17.1Hz, 1H), 4.87 – 4.69(m, 1H), 4.32 (dt, J = 10.8, 5.1Hz, 1H), 3.51 – 3.43 (m, 1H), 3.05 – 2.74 (m,4H), 2.03 – 1.92 (m, 1H), 1.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 1.79 – 1.63 (m, 2H)。
实施例Ff-359：(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐Ebh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ8.39 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 – 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.98 (d, J = 17.4Hz, 1H),4.80 – 4.49 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.61 – 3.42 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.91(s, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.92 – 1.67 (m, 3H)。
实施例Ff-360：(4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-氨基-7-氯-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aj-1和(4aS,10bS)-8-(三氟甲基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶盐酸盐Ebh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 517.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.22 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.17 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.48 – 8.40 (m, 1H), 8.22 –8.11 (m, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 1H), 7.75 – 7.65 (m, 1H), 6.20 (d, J = 6.9Hz,1H), 4.98 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.80 – 4.56 (m, 1H), 4.50 – 4.25 (m, 1H), 3.57– 3.35 (m, 1H), 3.06 – 2.71 (m, 4H), 2.14 – 1.53 (m, 4H)。
实施例Ff-361：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Ew-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.27 (s, 1H), 8.55 (s,0.2H,次要旋转异构体), 8.47 (d, J = 5.9Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.38 (s, 1H),8.02 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 7.94 (d, J = 7.5Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.54– 7.41 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.9Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.74 (d, J = 9.2Hz,0.2H,次要旋转异构体), 5.32 (dt, J = 9.1, 4.6Hz, 1H), 4.48 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 3.57 – 3.51 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.10 (dd, J = 14.2, 7.1Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.95 – 2.87 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 2.23 – 2.02 (m, 2H),1.97 – 1.63 (m, 2H)。
实施例Ff-362：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Ew-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.16 (s,1H), 8.47 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.39 (d, J = 5.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体),8.01 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 7.93 (d, J = 7.3Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.52– 7.42 (m, 2H), 6.50 (d, J = 9.0Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.73 (d, J = 9.1Hz,0.2H,次要旋转异构体), 5.31 (dt, J = 9.3, 4.7Hz, 1H), 4.47 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 3.63 – 3.43 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.12 – 3.04 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 2.91 (d, J = 6.6Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 2.80 (s, 3H), 2.26 – 2.01(m, 2H), 1.98 – 1.63 (m, 2H)。
实施例Ff-363：(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Ew-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.45 –8.22 (m, 2H), 8.12 – 7.88 (m, 1H), 7.66 – 7.34 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.8Hz,0.8H,主要旋转异构体), 5.76 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 5.31 (s, 1H), 4.49 (s,0.2H,次要旋转异构体), 3.64 – 3.45 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.22 – 2.84 (m,4H), 2.25 – 2.00 (m, 2H), 1.96 – 1.65 (m, 2H)。
实施例Ff-364：(4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-氨基-7-氯-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aj-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Ew-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 – 9.08 (m, 1H),8.52 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.43 – 8.31 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 8.12 (d,J = 7.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.02 (t, J = 8.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体),7.77 – 7.67 (m, 1H), 7.54 – 7.30 (m, 1H), 6.59 – 6.48 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 5.73 – 5.50 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 5.43 – 5.10 (m, 1H), 4.53 – 4.45(m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.43 – 3.37 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.14 – 2.89(m, 1H), 2.80 (d, J = 3.8Hz, 3H), 2.10 (d, J = 14.7Hz, 2H), 1.92 – 1.63 (m,2H)。
实施例Ff-365：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.24 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.56 (d, J = 5.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.50 – 8.25 (m, 1.7H), 7.65 – 6.98 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.95 – 4.86(m, 1H), 4.56 (dd, J = 14.0, 6.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.54 – 3.45 (m,0.7H,主要旋转异构体), 3.19 – 3.03 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.78 (t, J =14.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.47 – 1.88 (m, 4H)。
实施例Ff-366：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s,0.3H,次要旋转异构体), 9.22 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.55 (d, J = 5.8Hz,0.3H,次要旋转异构体), 8.47 – 8.29 (m, 1.7H), 8.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.73 –7.32 (m, 2H), 6.19 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.11 (s, 1H), 5.05 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.61 (d, J = 14.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.56 (dd, J = 14.4,5.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.08 (t, J = 13.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.75(t, J = 13.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.53 – 2.22 (m, 2H), 2.12 (s, 2H)。
实施例Ff-367：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 455.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.32 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.96 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.79 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.60 (s,0.4H,次要旋转异构体), 8.46 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.35 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.31 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.50 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.29 – 7.04 (m, 1.6H), 6.08 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.41 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.53 (dd, J = 14.2, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.91 – 3.82 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.19 – 3.01 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.81 (td, J = 13.8, 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.45 (d, J =13.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.35 (d, J = 14.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.24(d, J = 13.0Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.3Hz, 2H), 1H与溶剂重叠。
实施例Ff-368：(4-氨基-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Am-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 0.3H,次要旋转异构体),9.39 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.60 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.42 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.33 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.24 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.80 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.55 (d, J = 6.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.49 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.46 (s, 0.7H,主要旋转异构体),7.37 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.35 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.27 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.18 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.39 (d, J = 9.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.32 (d, J = 9.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.24 (dt, J = 9.1,4.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.14 (dt, J = 9.3, 4.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体),3.17 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 2.81 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 2.40 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.30 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 2.01 (s, 1H), 1.88 (m, 1H),1.72 – 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)。
实施例Ff-369：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =469.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.97 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.79 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.49 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.31 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.28 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.50 (d,J = 7.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.44 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体),7.28 – 7.10 (m, 2H), 6.07 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.54 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.55 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.00 (dd, J = 14.1,5.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.20 – 3.04 (m, 3.6H), 2.81 (td, J = 13.5,4.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.45 (d, J = 13.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.37(d, J = 13.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.23 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.17 – 2.00(m, 2H), 1H与溶剂重叠。
实施例Ff-370：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.49 – 9.16 (m, 1H),8.61 – 8.36 (m, 1H), 8.35 – 8.20 (m, 1H), 7.90 – 7.62 (m, 1H), 7.52 (dd, J =13.2, 7.9Hz, 1H), 7.31 – 7.08 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.85 – 4.52 (m, 1H),3.42 – 3.34 (m, 1H), 3.22 – 2.97 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.90 – 2.72 (m,0.3H,次要旋转异构体), 2.51 (d, J = 13.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.40 – 2.20(m, 1.7H), 2.19 – 1.88 (m, 2H)。
实施例Ff-371：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 – 9.12(m, 1H), 8.60 – 8.17 (m, 2H), 8.07 – 7.99 (m, 1H), 7.89 – 7.59 (m, 1H), 7.57– 7.31 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.67 (td, J = 13.8, 6.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.46 – 3.38 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.13 – 2.82 (m, 1H),2.43 – 1.97 (m, 4H)。
实施例Ff-372：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.37– 9.17 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 8.45 – 8.23 (m,1.6H), 7.71 – 7.28 (m, 2H), 7.10 – 6.68 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.54 (dd, J =13.9, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.56 – 3.42 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.21– 3.04 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.80 (t, J = 14.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体),2.51 – 1.85 (m, 4H), 1H与溶剂重叠。
实施例Ff-373：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和外消旋-(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =470.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.29 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.94 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.78 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.57 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.44 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.30 (s,0.4H,次要旋转异构体), 8.26 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.39 (d, J = 8.4Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.26 (d, J = 8.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.92 – 6.72(m, 2H), 6.03 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.35 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.51(dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.89 – 3.80 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.16 – 3.06 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.83 (td, J = 13.7, 4.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.50 – 2.30 (m, 1H), 2.30 – 2.17 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.4Hz,2H), 1H与溶剂重叠。
实施例Ff-374：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Ew-15为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.28 – 9.03 (m, 1H), 8.48 – 8.39 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51– 7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.66 (s, 0.2H,次要旋转异构体),5.26 (td, J = 8.4, 5.7Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.10 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.63 (d, J = 13.3Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.57 – 3.45 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 2.80 (d, J = 5.7Hz, 3H), 2.75 – 2.60 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 14.5,5.5Hz, 1H), 2.10 – 1.81 (m, 1H), 1.54 (t, J = 8.7Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.6Hz,0.6H,次要旋转异构体), 0.89 (d, J = 6.7Hz, 2.4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-375：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Ew-15为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.29 – 9.22 (m, 1H), 8.55 – 8.45 (m, 1H), 8.39 – 8.33 (m, 1H), 7.97 (s, 1H),7.60 – 7.35 (m, 2H), 6.48 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.67 (d, J = 8.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.27 (td, J = 8.4, 5.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.10 (s,0.2H,次要旋转异构体), 4.64 (d, J = 13.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.57 – 3.49(m, 0.8H,主要旋转异构体), 2.79 – 2.59 (m, 1H), 2.35 (dt, J = 14.2, 5.5Hz,1H), 2.10 – 1.76 (m, 1H), 1.61 – 1.36 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 0.89 (d, J = 6.7Hz, 2.4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-376：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-16为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.63 – 8.40 (m, 1H), 8.22(s, 1H), 7.78 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.45 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 6.94(s, 1H), 6.26 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.05 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.18(s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.01 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.44 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.89 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.17 (s, 3H), 3.10 – 2.73 (m, 1H),2.31 – 1.65 (m, 4H)。
实施例Ff-377：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-16为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.41 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.94(d, J = 5.9Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.76 – 3.43 (m, 1H), 3.02 (s,1H), 2.10 (s, 2H), 2.01 – 1.83 (m, 1H), 1.76 (s, 1H)。
实施例Ff-378：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-16为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.47 – 9.41 (m, 1H), 9.01 – 8.80 (m, 1H), 8.74 – 8.57(m, 1H), 8.52 – 8.37 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.43(d, J = 9.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.98 – 6.90 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.5Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.92 (d, J = 9.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.22 – 5.17(m, 0.6H,主要旋转异构体), 5.01 – 4.97 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.50 – 4.14(m, 1H), 3.06 – 2.74 (m, 1H), 2.31 – 1.66 (m, 4H)。
实施例Ff-379：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶;盐酸盐Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.19 (d, J =6.7Hz, 1H), 8.66 – 8.29 (m, 1H), 7.67 – 7.41 (m, 2H), 7.36 – 7.21 (m, 1H),7.20 – 7.04 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.65 (d, J =9.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.29 – 5.03 (m, 1H), 4.46 (d, J = 9.7Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.62 – 3.39 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.13 – 2.94 (m, 1H),2.80 (s, 3H), 2.20 – 1.98 (m, 2H), 1.93 – 1.63 (m, 2H)。
实施例Ff-380：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。根据一般程序VI-F以中间体4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eby-3为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 500.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.37(s, 1H), 8.60 (d, J = 5.8Hz, 0.4H旋转异构体), 8.55 (d, J = 5.8Hz, 0.6H旋转异构体), 8.44 – 8.32 (m, 1H), 7.70 – 7.43 (m, 4H), 6.09 (s, 0.6H旋转异构体),5.03 (s, 0.4H旋转异构体), 4.81 (t, J = 4.3Hz, 0.6H旋转异构体), 4.74 (t, J =4.0Hz, 0.4H旋转异构体), 4.38 (d, J = 13.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.29 –3.24 (m, 1H), 3.22 (d, J = 13.3Hz, 0.6H旋转异构体), 3.10 – 2.62 (m, 2H), 1.44(s, 1.2H旋转异构体), 1.32 (s, 1.8H旋转异构体), 1.15 (s, 1.2H旋转异构体), 0.97(s, 1.8H旋转异构体)。
实施例Ff-381：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.50– 8.28 (m, 2H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (ddd, J =8.2, 6.3, 1.3Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.75 – 3.51 (m, 1H), 3.19 –2.86 (m, 1H), 2.35 – 2.04 (m, 2H), 2.02 – 1.83 (m, 1H), 1.83 – 1.68 (m, 1H)。
实施例Ff-382：(S)-4-氨基-N-(6-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eae-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.59 – 7.36 (m, 2H),7.31 – 7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.01 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.53 (d, J = 5.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.62 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.86 – 4.79 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1H), 2.91 – 2.80(m, 3H),2.71 (d, J = 1.2Hz, 1.8H,主要旋转异构体), 2.68 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.00– 1.83 (m, 3H)。
实施例Ff-383：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 470.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.47 – 8.39(m, 2H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2Hz,1H), 6.79 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.76 – 3.44 (m, 1H), 3.09 –2.80 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.98 – 1.85 (m, 1H), 1.76 (s, 1H)。
实施例Ff-384：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Eba-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.62 – 8.41 (m, 1H), 8.38 (d, J = 3.0Hz, 1H),7.99 (s, 1H), 7.66 – 7.33 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体),5.65 (d, J = 8.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.33 (td, J = 8.2, 5.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.21 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.41 (d, J = 13.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.21 (d, J = 13.6Hz, 0.7,主要旋转异构体H), 2.96 (d, J = 13.6Hz,1H), 2.04 (td, J = 13.7, 5.6Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 7.9Hz, 1H), 1.16 (s,0.9H,次要旋转异构体), 1.08 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 0.99 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 0.91 (s, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-385：外消旋-(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和外消旋-(4aS,9bS)-3,3-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Eba-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 515.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 8.60 – 8.32 (m, 1H), 7.98 (s,1H), 7.61 – 7.35 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.64 (s,0.3H,次要旋转异构体), 5.41 – 5.10 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.18 (t, J = 13.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.95 (d, J = 13.6Hz,0.7H,主要旋转异构体), 2.80 (d, J = 2.6Hz, 3H), 2.55 (d, J = 13.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.03 (dd, J = 14.1, 5.7Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 7.9Hz, 1H),1.16 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 1.08 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 0.99 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 0.91 (s, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-386：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和顺式-(3S)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 1H), 8.83 (d, J = 13.2Hz, 1H), 8.68 – 8.50 (m, 1H),8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.7Hz, 0.5H,异构体A), 7.60 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,异构体B), 7.30 (q, J = 8.6Hz, 1H), 7.17 – 7.06 (m, 1H), 6.51 – 6.27 (m, 0.5H,异构体A), 6.11 – 5.91 (m, 0.5H,异构体B), 5.37 – 4.91 (m, 1H), 4.09 – 3.70 (m,1H), 2.62 – 1.92 (m, 3H), 1.76 – 1.46 (m, 1H), 1.28 – 0.78 (m, 3H)。
实施例Ff-387：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4a'S,9a'R)-7'-(三氟甲基)-9',9a'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]-4'(4a'H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4a'S,9a'R)-7'-(三氟甲基)-4',4a',9',9a'-四氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪]Eby-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 498.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.53 (d, J =5.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.35 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.32 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.77 – 7.39 (m, 4H), 6.15 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.16 (s,0.3H,次要旋转异构体), 4.66 (t, J = 4.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.60 (t, J =3.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.03 (d, J = 13.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.75(d, J = 13.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.50 – 3.34 (m, 0.7H,主要旋转异构体),3.11 – 3.01 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.01 – 2.80 (m, 2H), 1.01 – 0.31 (m,4H)。
实施例Ff-388：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.88 – 8.74 (m, 1H),8.60 – 8.42 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体),7.41 (d, J = 7.9Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 7.31 (dt, J = 13.4, 6.8Hz, 1H),6.38 (d, J = 8.4Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 6.13 (d, J = 8.3Hz, 0.4H,主要旋转异构体), 5.28 (d, J = 6.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.07 (d, J = 7.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.56 (d, J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.13 – 3.85 (m,0.6H,主要旋转异构体), 3.16 (s, 3H), 2.58 (t, J = 12.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.42 – 2.15 (m, 2H), 2.13 – 1.95 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.83 – 1.49(m, 1H), 1.17 – 0.89 (m, 3H)。
实施例Ff-389：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-2为起始物质进行制备ES/MS：m/z = 472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.46 (s,1H), 8.42 (d, J = 0.6Hz, 1H), 7.79 – 7.65 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.4Hz, 1H),7.14 (d, J = 5.3Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.77 – 3.47 (m, 1H),3.02 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.94 – 1.82 (m, 1H), 1.82 – 1.64 (m, 1H)。
对按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶El-1为起始物质进行制备的外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮进行超临界流体色谱法（AD-H 4.6×100mm柱，45% EtOH，3mL/min，100巴，40℃）。
实施例Ff-390：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-甲氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮。（峰2，RT=6.6min）。ES/MS：m/z = 448.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.48 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.80– 6.55 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.81 – 4.46 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.90 – 3.70(m, 3H), 3.43 – 3.35 (m, 1H), 3.10 – 2.86 (m, 1H), 2.73 – 2.48 (m, 1H), 2.02– 1.55 (m, 4H)。
对按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶盐酸盐Ebc-1为起始物质进行制备的外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮进行超临界流体色谱法（IG 4.6×100mm柱，50% MeOH）。
实施例Ff-391：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,10bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮（峰1，RT=7.9min）。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),8.39 (d, J = 11.0Hz, 1H), 7.60 – 7.30 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H),7.07 – 6.59 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.94 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.84 – 4.48 (m,1H), 4.22 (dt, J = 11.3, 6.2Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.99 – 2.49(m, 1H), 2.01 – 1.57 (m, 4H)。
实施例Ff-392：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,10bS)-8-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,6,10b-六氢-1H-异色烯并[4,3-b]吡啶-1-基)甲酮（峰2，RT=10.6min）ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),8.38 (d, J = 11.0Hz, 1H), 7.59 – 7.30 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H),7.07 – 6.59 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.94 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.84 – 4.48 (m,1H), 4.22 (dt, J = 11.3, 6.2Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.99 – 2.49(m, 1H), 2.01 – 1.56 (m, 4H)。
对外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4bR,7R,8aR)-7-甲基-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶-5-基)甲酮（实施例Ff-321）进行超临界流体色谱法（AD-H 4.6×100mm柱，50% MeOH）。实施例Ff-393：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4bR,7R,8aR)-7-甲基-2-(三氟甲基)-4b,6,7,8,8a,9-六氢-5H-环戊二烯并[1,2-b:3,4-b']二吡啶-5-基)甲酮。（峰2，RT=3.35min）ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.9Hz,1H), 8.43 – 8.32 (m, 1H), 8.20 – 7.62 (m, 2H), 7.58 – 7.27 (m, 1H), 6.33 (s,0.8H,主要旋转异构体), 5.29 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.64 (d, J = 13.1Hz,0.2H,次要旋转异构体), 3.56 – 3.36 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.21 – 2.45 (m,3.8H), 2.29 (t, J = 12.4Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 1.94 (d, J = 8.5Hz, 1H),1.77 (s, 1H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 1H), 0.90 – 0.59 (m, 3H)。
对外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（实施例Ff-331）进行超临界流体色谱法（AD 4.6×100mm柱，40% MeOH）。
实施例Ff-394：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9bR)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（峰1，RT=2.31min）ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 – 9.19 (m, 1H), 8.65 – 8.27(m, 2H), 7.61 – 7.22 (m, 2H), 7.03 – 6.66 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.58 (d, J = 9.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.19 (dt, J = 8.6,4.2Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.3, 7.9Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 15.1, 8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.85 (dt, J = 13.7, 6.9Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 2.23 – 1.59(m, 4H)。
实施例Ff-395：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（峰2，RT=3.49min）ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 – 9.19 (m, 1H), 8.65 – 8.27(m, 2H), 7.61 – 7.22 (m, 2H), 7.03 – 6.66 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.8Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.58 (d, J = 9.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.19 (dt, J = 8.6,4.2Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.3, 7.9Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 15.1, 8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 2.85 (dt, J = 13.7, 6.9Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 2.23 – 1.59(m, 4H)。
对外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（实施例Ff-333）进行超临界流体色谱法（AD 4.6×100mm柱，50% MeOH）。
实施例Ff-396：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（峰1，RT=1.32min）。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.45 –8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 – 7.18 (m, 2H), 7.04 – 6.73 (m, 1H), 6.37(d, J = 8.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.64 (d, J = 9.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.34 – 5.04 (m, 1H), 4.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.61 – 3.42 (m,0.7H,主要旋转异构体), 3.14 – 2.70 (m, 1H), 2.23 – 1.57 (m, 4H)。
实施例Ff-397：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aR,9bR)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（峰2，RT=1.98min）。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.45 –8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 – 7.18 (m, 2H), 7.03 – 6.75 (m, 1H), 6.37(d, J = 8.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.64 (d, J = 9.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.33 – 5.04 (m, 1H), 4.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.61 – 3.42 (m,0.7H,主要旋转异构体), 3.14 – 2.71 (m, 1H), 2.23 – 1.57 (m, 4H)。
对4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Ff-309）进行超临界流体色谱法（AZ-H 4.6×100mm柱，40%MeOH）。
实施例Ff-398：(R)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（峰1，RT=4.91min）。ES/MS：m/z = 444.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.11 (d, J = 6.9Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.06(d, J = 3.9Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.35 (d, J= 10.8Hz, 1H), 6.43 (t, J = 8.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.43 (t, J = 8.3Hz,0.6H,主要旋转异构体), 3.25 – 3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 1.8H,主要旋转异构体),2.76 (d, J = 1.2Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 2.71 – 2.15 (m, 2H)。
对(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（实施例Ff-386）进行超临界流体色谱法（IK 4.6×100mm柱，50% MeOH）。
实施例Ff-399：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（峰2，RT=4.22min）。ES/MS：m/z = 469.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 1H),8.93 – 8.79 (m, 1H), 8.68 – 8.45 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.65 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.19 –7.03 (m, 1H), 6.44 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 6.05 (s, 0.6H,主要旋转异构体),5.38 – 5.06 (m, 1H), 4.12 – 3.90 (m, 1H), 3.42 – 3.38 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.08 – 2.93 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.32 – 1.97 (m, 2H), 1.65 (s, 1H),1.20 – 0.87 (m, 3H)。
对外消旋-(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（实施例Ff-332）进行超临界流体色谱法（AD-H 4.6×100mm柱，35% MeOH）。
实施例Ff-400：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（峰2，RT=6.71min）。ES/MS：m/z = 484.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),7.68 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.80 (s, 1H),6.27 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.81 – 3.42 (m, 1H), 3.08 – 2.89 (m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.24 – 2.00 (m, 2H), 1.98 – 1.84 (m, 1H), 1.84 – 1.61 (m, 1H)。
实施例Ff-401：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉盐酸盐Eai-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 529.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.27(s, 0.5 H主要旋转异构体), 9.16 (s, 0.5H次要旋转异构体), 8.99 (d, J = 7.4Hz,1H), 8.49 (d, J = 5.9Hz, 0.6H主要旋转异构体), 8.42 (d, J = 5.8Hz, 0.4H次要旋转异构体), 8.34 (s, 0.5H主要旋转异构体), 8.30 (s, 0.5H次要旋转异构体), 8.25 –8.17 (m, 0.5H主要旋转异构体), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 0.5H次要旋转异构体), 7.79(d, J = 8.4Hz, 0.5H主要旋转异构体), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 0.5H次要旋转异构体),7.52 (d, J = 10.0Hz, 0.5H主要旋转异构体), 7.40 (d, J = 9.9Hz, 0.5H次要旋转异构体), 5.92 (s, 1H), 5.12 – 4.93 (m, 1H), 4.83 (s, 0.5H), 4.71 (d, J =13.5Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.8, 7.7Hz, 1H), 4.23 (td, J = 12.6, 3.8Hz, 1H),3.75 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
实施例Ff-402：(R)-(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(R)-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶Ebl-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 530.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 2H), 7.67 – 7.48 (m,2H), 7.47 (d, J = X, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.62 – 3.53 (m, 1H), 3.20 – 3.10 (m,1H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (d, J = 14.5Hz, 1H), 2.08 (d, J = 19.8Hz, 2H), 1.79(d, J = 11.2Hz, 2H)。
实施例Ff-403：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶Ebk-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 510.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (s,1H), 8.41 (m, 2H), 7.68 – 6.98 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.05 (s,2H), 2.71 – 2.31 (m, 1H), 2.21 – 2.00 (m, 2H), 1.33 (m, 1H)。
实施例Ff-404：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶Ebl-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 516.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.52(d, J = 5.8Hz, 1H), 8.40 – 8.27 (m, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.67 – 7.48 (m,3H), 6.13 (s, 1H), 3.57 (d, J = 13.9Hz, 1H), 3.24 – 2.80 (m, 2H), 2.71 – 2.48(m, 1H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 1.95 – 1.42 (m, 4H)。
实施例Ff-405：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(4,4-二氟-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以中间体Af-1和(R)-4,4-二氟-2-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)哌啶Ebz-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 552.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.04 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.30 (m, 2H), 3.12 – 3.00 (m, 1H), 2.72 – 2.42 (m,2H), 2.34 – 1.96 (m, 2H), 1.41 – 1.22 (m, 2H)。
实施例Ff-406：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaz-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.46 – 9.21 (m,1H), 8.66 – 8.44 (m, 1H), 8.43 – 8.19 (m, 1H), 7.86 – 7.43 (m, 3H), 6.02 (d,J = 12.9Hz, 1H), 4.72 – 4.42 (m, 1H), 4.02 – 3.60 (m, 2H), 3.28 – 2.47 (m,3H), 1.96 (s, 1H), 1.62 – 1.22 (m, 1H), 1.27 – 0.71 (m, 3H)。
实施例Ff-407：(S)-4-氨基-N-(环丙基甲基)-N-[(3S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(3S)-N-(环丙基甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-9为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.0Hz, 2H), 7.83 – 7.57 (m,3H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.30 (d, J =6.8Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.9, 6.5Hz, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.67 – 0.31 (m,2H), 0.28 – -0.29 (m, 2H)。
实施例Ff-408：4-氨基-N-环丁基-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]环丁胺Ed-30为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.42 (s, 2H),7.81 – 7.62 (m, 2H), 7.61 – 7.39 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 2.35 –2.10 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.80 – 1.25 (m, 2H)。
实施例Ff-409：4-氨基-N-[[2,4-双(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺Ed-31为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),8.42 (s, 1H), 8.19 – 7.95 (m, 2H), 7.86 – 7.60 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.15(d, J = 13.5Hz, 3H)。
实施例Ff-410：4-氨基-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氧杂环丁烷-3-胺Ed-4为起始物质进行制备（该化合物在反相纯化后直接使用NaHCO3水溶液来游离碱化）。ES/MS：m/z = 460.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.25 (d, J =1.6Hz, 1H), 8.04 – 7.92 (m, 1H), 7.62 – 7.40 (m 5H), 5.07 (s, 2H), 4.9-4.7(m, 3H), 4.72 (t, J = 7.2Hz, 2H)。
实施例Ff-411：4-氨基-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺Ed-33为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 418.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (d, J = 43.5Hz, 1H),8.43 (d, J = 16.0Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.58 (t, J = 10.8Hz, 3H), 4.95 (s,1H), 4.78 (s, 1H), 3.12 (s, 3H)。
实施例Ff-412：4-氨基-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-异丙基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]丙-2-胺Ed-34为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.46 –8.33 (m, 2H), 7.83 – 7.40 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 1.26 (brs,6H)。
实施例Ff-413：4-氨基-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3-二甲基-吡唑-4-胺Ec-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 516.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J =9.6Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
实施例Ff-414：4-氨基-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,5-二甲基-吡唑-4-胺Ed-35为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 516.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.37 –8.29 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.44 (m,1H), 7.25 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.4Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.54 (s,3H), 1.97 (s, 3H)。
实施例Ff-415：4-氨基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-氟-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和3,3-二氟-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]环丁胺Ec-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 – 9.15 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 – 8.28 (m, 2H), 8.21 – 7.97 (m,1H), 7.75-7.49 (m, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.51– 4.31 (m, 1H), 3.12 – 2.73 (m, 4H)。
实施例Ff-416：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-1-嘧啶-2-基乙基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1R)-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-嘧啶-2-基-乙胺Ed-37为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 528.4 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 – 9.14 (m, 1H), 8.82 – 8.66 (m, 2H), 8.62 – 8.25 (m,2H), 7.71 – 7.20 (m, 5H), 5.30 (q, J = 6.9Hz, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 1H), 1.85– 1.67 (m, 3H)。
实施例Ff-417：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,5-三甲基-吡唑-4-胺Ed-38为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 530.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (d, J = 0.6Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.35 (s,1H), 7.78 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.65 – 7.42 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.8Hz, 1H),5.25 – 5.05 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.92 (d, J = 1.0Hz, 3H), 1.86 (s, 3H)。
实施例Ff-418：4-氨基-N-[(1R)-1-氰基乙基]-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丙腈Ed-39为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.21 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75 - 7.25 (m, 4H), 5.31 (s, 1H),4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 1.69 (s, 3H)。
实施例Ff-419：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-甲氧基-丙-2-胺Ed-40为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 494.3 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (d, J = 71.2Hz, 1H), 8.49 – 8.13 (m, 2H), 7.83 –7.65 (m, 1H), 7.61 – 7.21 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.25 – 4.09 (m, 1H), 3.44 –3.35 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 10.4, 4.0Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.42 – 1.13 (m,3H)。
实施例Ff-420：4-氨基-N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]丙酰胺Ec-20为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 493.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 – 9.05 (m, 1H), 8.46 – 8.09 (m, 2H), 7.71 (d, J =9.6Hz, 1H), 7.62 – 7.41 (m, 2H), 7.35 – 7.20 (m, 1H), 5.36 – 4.96 (m, 1H),4.84 (s, 1H), 4.80 – 4.47 (m, 1H), 1.61 -1.45 (m, 3H)。
实施例Ff-421：4-氨基-N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和3-氯-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺Ed-41为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 536.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.49(d, J = 9.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
实施例Ff-422：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-胺Ec-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 532.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.43 – 8.29 (m, 2H),7.73 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 1.7Hz, 1H),7.39 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64 (s, 3H),3.51 (s, 3H)。
实施例Ff-423：4-氨基-7-氟-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺Ed-42为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 521.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.89 (dt, J = 1.9, 1.0Hz, 1H),8.44 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.36 – 8.27 (m, 2H), 8.25 – 8.10 (m, 1H), 7.93 (d, J= 1.1Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.63 (dq, J = 8.9, 1.0Hz, 1H), 7.25(ddd, J = 9.0, 6.8, 1.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.83 (td, J = 6.9,1.3Hz, 1H), 5.34 (s, 2H)。
实施例Ff-424：4-氨基-7-氟-N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺Ed-32为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.22 – 9.10 (m, 1H), 8.40 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.35 – 8.24(m, 2H), 7.82 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.53 (d, J =7.9Hz, 1H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.0Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.6Hz, 1H), 6.81 (td, J = 6.9, 1.4Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
实施例Ff-425：4-氨基-N-(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-氯-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺Eh-14为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 424.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.44 – 9.19 (m, 1H), 8.52(d, J = 5.8Hz, 1H), 8.47 – 8.28 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.6, 6.3Hz, 1H), 7.39– 7.08 (m, 3H), 5.97 (dd, J = 10.4, 6.1Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.73 (d, J =1.0Hz, 2H), 2.31 – 1.83 (m, 4H), 1.60 (s, 1H)。
实施例Ff-426：4-氨基-N-(5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基)-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-胺Eh-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 382.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28(d, J = 6.8Hz, 1H), 8.65 – 8.38 (m, 1H), 8.35 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.48 (t, J= 10.1Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 10.9, 4.6Hz, 1H), 7.04 – 6.85 (m, 1H), 5.58 –5.14 (m, 1H), 3.21 – 2.91 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.70 (d, J = 1.1Hz, 1H),2.65 – 2.40 (m, 1H)。
实施例Ff-427：顺式-2,3,4a,5,6,10b-六氢苯并[f][1,4]苯并噁嗪-1-基-(4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-2,3,4a,5,6,10b-六氢-1H-苯并[f][1,4]苯并噁嗪Ee-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 418.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.17 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.58 – 8.25 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 11.4,9.4Hz, 1H), 7.33 – 7.07 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 4.61 – 4.35 (m, 1H), 4.25 –4.09 (m, 1H), 4.04 – 3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.18 – 2.85 (m, 1H), 2.71 –2.62 (m, 1H), 2.37 – 2.13 (m, 1H), 2.13 – 1.93 (m, 1H)。
实施例Ff-428：4-氨基-N-[[5-[(1R,2R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]-2-吡啶基]甲基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-[5-[(1R,2R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]-2-吡啶基]-N-甲基-甲胺Ebm-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 507.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 – 9.10 (m, 1H), 8.65 –8.34 (m, 3H), 8.06 – 7.92 (m, 2H), 7.78 – 7.20 (m, 4H), 5.00 (s, 1H), 4.67(s, 1H), 3.23 – 3.08 (m, 3H), 2.48 – 2.09 (m, 2H), 1.68 – 1.39 (m, 2H)。
实施例Ff-429：4-氨基-N-[[4-[(1R,2R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]-2-氟-苯基]甲基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-[4-[(1R,2R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]-2-氟-苯基]-N-甲基-甲胺Ebm-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 524.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 – 9.10 (m, 1H), 8.54 –8.29 (m, 2H), 7.91 (d, J = 10.1Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.59 – 7.35(m, 2H), 7.32 – 7.15 (m, 1H), 7.14 – 6.83 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.10 (s,1H), 2.99 (d, J = 1.2Hz, 2H), 2.28 – 1.99 (m, 2H), 1.53 – 1.30 (m, 2H)。
实施例Ff-430：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-[6-(三氟甲基)四氢化萘-1-基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-6-(三氟甲基)四氢化萘-1-胺Eh-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 – 9.25 (m, 1H),8.66 – 8.32 (m, 2H), 7.60 – 7.38 (m, 5H), 6.04 (t, J = 8.4Hz, 1H), 2.96 (t, J= 8.0Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.76 (d, J = 1.0Hz, 2H), 2.29 – 1.89 (m, 4H)。
实施例Ff-431：4-氨基-7-氟-N-[(1S)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-2-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺Eh-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 462.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.67 – 8.01 (m, 3H), 7.78 – 7.18 (m, 4H), 4.98 – 4.72 (m,1H), 4.42 – 4.11 (m, 3H), 4.03 – 3.54 (m, 6H)。
实施例Ff-432：(4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-[8-(三氟甲基)-2,3,4,5,5a,10b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]氮杂卓-1-基]甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和8-(三氟甲基)-2,3,4,5,5a,10b-六氢-1H-苯并呋喃并[3,2-b]氮杂卓Ebe-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.2[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.04 – 8.86 (m, 2H), 8.42 – 8.11 (m, 2H),7.51 (dd, J = 9.7, 5.7Hz, 1H), 7.32 – 7.02 (m, 2H), 5.45 – 5.22 (m, 1H), 3.55– 3.45 (m, 1H), 3.45 -3.36 (m, 1H), 2.68 – 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H),1.87 – 1.60 (m, 5H)。
实施例Ff-433：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售N-甲基-1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 448.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.33 – 9.13(m, 1H), 8.43 (dd, J = 5.8, 2.1Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9.6, 4.0Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 1H), 7.23 – 6.96 (m, 3H), 4.79 (s, 1H),4.65 – 4.45 (m, 3H), 3.13 – 2.87 (m, 3H)。
实施例Ff-434：反式-4-氨基-N-[(1R)-5-(2-氰基环丙基)茚满-1-基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。中间体(R)-(8-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售(R)-5-溴-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺为起始物质进行制备。实施例Ff-434使用一般程序LXV-E中报道的条件以(R)-(8-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯和反式-(2-氰基环丙基)三氟硼酸钾为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 441.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (d, J = 5.3Hz,1H), 8.47 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 1H),7.25 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.18 – 7.04 (m, 2H), 6.37 (t, J = 8.1Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.76 (t, J = 8.2Hz, 0.6H主要旋转异构体), 3.19 – 2.93 (m, 1H), 2.88- 2.79 (m, 3H), 2.75 – 2.46 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.32 – 2.10 (m, 1H), 1.87– 1.76 (m, 1H), 1.62 (ddt, J = 9.2, 8.1, 5.4Hz, 1H), 1.58 – 1.43 (m, 1H)。
实施例Ff-435：7-氨基-N,5-二甲基-N-[5-(三氟甲基)茚满-1-基]-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酰胺。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和N-甲基-5-(三氟甲基)茚满-1-胺Eh-13为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 441.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.81 (d, J =3.8Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.4Hz, 1H),7.52 (s, 1H), 6.38 (t, J = 8.1Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.75 (t, J = 8.2Hz,0.6H主要旋转异构体), 3.25 – 2.95 (m, 1H), 2.85 (d, J = 12.4Hz, 4H), 2.79 (d,J = 3.0Hz, 3H), 2.73 – 2.49 (m, 1H), 2.32 – 2.19 (m, 1H)。
实施例Ff-436：7-氨基-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)茚满-1-基]-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和N-甲基-5-(三氟甲基)茚满-1-胺Eh-13为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 427.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.2Hz,1H), 8.31 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.72 – 7.49 (m, 3H), 6.35 – 6.47 (m, 0.4H次要旋转异构体), 5.75 – 5.68 (m, 0.6H主要旋转异构体), 3.28 – 3.00 (m, 1H), 2.95 –2.76 (m, 4H), 2.72 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.21 (m, 1H)。
实施例Ff-437：(S)-4-氨基-N-(6-((4-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和4-(二氟甲基)-4-乙炔基-四氢吡喃为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 536.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.59 – 7.25 (m, 2H), 7.21 – 7.05 (m, 1H), 7.05 – 6.85 (m, 1H),6.52 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.80 (td, J = 56.3, 5.7Hz,1H), 5.60 (t, J = 6.5Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.83 – 4.61 (m, 1H), 4.01 –3.90 (m, 2H), 3.75 – 3.90 (m, 2H), 2.93 – 2.64 (m, 3H), 1.94 – 1.80 (m, 2H),1.65 – 1.76 (m, 2H)。
实施例Ff-438：反式-4-氨基-N-[(3S)-6-(2-氰基环丙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-2-[(3S)-5-氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]环丙烷甲腈Ebm-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =461.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.62 – 8.23 (m, 2H), 7.45– 7.55 (m, 1H), 7.25 – 7.01 (m, 1H), 6.71 – 6.54 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8,3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.56 (d, J = 6.7Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.73 –4.80 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 10.7, 3.5Hz, 1H), 2.94 – 2.62 (m, 4H), 1.95 –1.78 (m, 1H), 1.74 – 1.63 (m, 1H), 1.64 – 1.47 (m, 1H)。
实施例Ff-439：4-氨基-N-[(3S)-6-(3-氰基-3-甲基-丁-1-炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和2,2-二甲基丁-3-炔腈为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.4 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.8Hz, 2H), 7.45 – 7.55 (m,1H), 7.30 – 7.40 (m, 1H), 7.19 – 7.05 (m, 1H), 7.03 – 6.88 (m, 1H), 6.52 (dd,J = 8.8, 3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.60 (t, J = 6.4Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.82 (dd, J = 10.8, 8.8Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1H), 2.95 –2.64 (m, 3H), 1.75 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
实施例Ff-440：4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-[2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)乙炔基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和3-乙炔基-3-氟-氧杂环丁烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.50 – 8.33 (m, 2H), 7.62 – 7.32 (m, 2H),7.25 – 7.11 (m, 1H), 7.05 – 6.99 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.62 (t, J = 6.4Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.95 (ddd, J = 13.6,8.3, 6.2Hz, 3H), 4.84 – 4.75 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 10.7, 3.7Hz, 1H), 2.93 –2.66 (m, 3H)。
实施例Ff-441：4-氨基-N-[(3S)-6-[2-[1-(氰基甲基)环丙基]乙炔基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和2-(1-乙炔基环丙基)乙腈为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 481.4 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.74 – 8.21 (m, 2H), 7.46 – 7.53 (m, 1H),7.25 – 7.35 (m, 1H), 7.15 – 6.99 (m, 1H), 6.82 – 6.92 (m, 1H), 6.50 (dd, J =8.8, 3.5Hz, 0.52H主要旋转异构体), 5.57 (t, J = 6.4Hz, 0.48H次要旋转异构体),4.80 (dd, J = 10.7, 8.8Hz, 0.5H旋转异构体), 4.64 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1.5H旋转异构体), 2.93 – 2.61 (m, 5H), 1.15 (td, J = 6.9, 6.5, 4.6Hz, 2H), 1.02(brs, 2H)。
实施例Ff-442：4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和2-甲基丁-3-炔-2-醇为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 460.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.75 – 8.21 (m, 2H), 7.46 – 7.53 (m, 1H),7.37 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.13 – 6.99 (m, 1H), 6.97 – 6.82 (m, 1H), 6.50 (dd,J = 8.8, 3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.58 (t, J = 6.4Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.80 (dd, J = 10.7, 8.8Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1H), 2.83 (s,1.35H次要旋转异构体), 2.69 (s, 1.65H主要旋转异构体), 1.56 (d, J = 5.8Hz, 6H)。
实施例Ff-443：反式-4-氨基-7-氯-N-[(3S)-6-(2-氰基环丙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氯-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和2-[(3S)-5-氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]环丙烷甲腈Ebm-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 477.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.15 – 9.36 (m, 1H), 8.63 – 8.31 (m, 2H), 7.85 –7.68 (m, 1H), 7.05 – 7.26 (m, 1H), 6.73 – 6.58 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8,3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.49 (d, J = 6.7Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.80(ddd, J = 10.3, 8.7, 1.4Hz, 1H), 4.72 – 4.58 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.0Hz,1H), 2.77 – 2.60 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.99 – 1.80 (m, 1H), 1.63 – 1.70 (m,1H), 1.61 – 1.46 (m, 1H)。
实施例Ff-444：4-氨基-N-[(3S)-6-(1-双环[1.1.1]戊基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。向微波小瓶中添加(S)-4-氨基-7-氟-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备；50.5mg，0.1mmol）、1-溴双环[1.1.1]戊烷（60mg，0.4mmol）、锌（39.3mg，0.6mmol）、四丁基碘化铵（44.4mg，0.12mmol）和Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2（4.7mg，0.01mmol）的1mL DMA溶液。将混合物用氩气鼓泡5分钟，然后用盖密封小瓶。将其在70度处剧烈搅拌过夜。将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 444.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.62 –8.27 (m, 2H), 7.44 – 7.53 (m, 1H), 7.19 – 7.42 (m, 1H), 7.03 – 6.88 (m, 1H),6.88 – 6.75 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 8.6, 3.3Hz, 0.52H主要旋转异构体), 5.53 (t,J = 6.2Hz, 0.48H次要旋转异构体), 4.77 (dd, J = 10.7, 8.6Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 10.7, 3.4Hz, 1H), 3.64 – 3.43 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.7Hz, 1H), 3.19 – 3.01(m, 2H), 2.93 – 2.62 (m, 5H)。
实施例Ff-445：4-氨基-N-[(3S)-6-[2-(1-氰基环丙基)乙炔基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-7-氟-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和1-乙炔基环丙烷甲腈为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 467.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.76 – 8.24 (m, 2H), 77.44 – 7.53 (m, 1H), 7.19 – 7.42(m, 1H), 7.19 – 7.01 (m, 1H), 7.01 – 6.85 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 3.5Hz,0.55H主要旋转异构体), 5.59 (t, J = 6.4Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.80 (dd, J =10.7, 8.8Hz, 0.5H旋转异构体), 4.83 – 4.76 (m, 0.5H旋转异构体), 4.73 – 4.43(m, 1.5H旋转异构体), 2.97 – 2.57 (m, 3H), 1.69 – 1.75 (m, 2H), 1.49 – 1.68(m, 2H)。
实施例Ff-446：4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-[2-(3-氟四氢呋喃-3-基)乙炔基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和3-乙炔基-3-氟-四氢呋喃为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.53 – 8.28 (m, 2H), 7.57 – 7.32 (m, 2H),7.08 – 7.20 (m, 1H), 6.95 – 7.03 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.61 (t, J = 6.4Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.85 – 4.57 (m, 2H),4.30 – 4.10 (m, 1H), 4.03 – 4.10 (m, 2H), 3.85 – 4.02 (m, 1H), 2.93 – 2.67(m, 3H), 2.67 – 2.26 (m, 2H)。
实施例Ff-447：4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-(3-氟-3-甲基-丁-1-炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序实施例Ff-17以中间体4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和3-氟-3-甲基-丁-1-炔为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 462.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.63 – 8.30 (m, 2H), 7.61 – 7.26 (m, 2H), 7.02 – 7.15(m, 1H), 7.01 – 6.85 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 0.55H主要旋转异构体),5.59 (t, J = 6.4Hz, 0.45H次要旋转异构体), , 4.85 – 4.58 (m, 2H), 2.88 (d, J =0.7Hz, 1H), 2.71 (d, J = 1.1Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.1Hz, 2.7H次要旋转异构体),1.71 (d, J = 6.1Hz, 3.3H主要旋转异构体)。
实施例Ff-448：反式-2-[(4aS,9aR)-4-(4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羰基)-3,4a,9,9a-四氢-2H-茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-7-基]环丙烷甲腈。
实施例Ff-448使用一般程序LXV-E中报道的条件以(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-溴-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮（实施例Ff-76）和反式-(2-氰基环丙基)三氟硼酸钾为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =469.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.48 – 9.15 (m, 1H), 8.48 – 8.56 (m,1H), 8.43 – 8.23 (m, 1H), 8.02 – 7.53 (m, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 1H), 7.35 -7.21 (m, 1H), 7.20 – 7.02 (m, 1H), 5.98 – 5.82 (m, 0.6H), 5.03 – 4.88 (m,0.4H), 4.68 – 4.36 (m, 2H), 3.83 – 3.49 (m, 2H), 3.40 (d, J = 13.3Hz, 1H),3.28 – 3.11 (m, 1H), 2.95 (d, J = 16.5Hz, 1H), 2.77 – 2.58 (m, 1H), 1.92 –1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.42 (m, 2H)。
实施例Ff-449：7-氨基-N-[(3S)-6-(1-双环[1.1.1]戊基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-己烯-12-甲酰胺。使用中间体(S)-4-氨基-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和1-溴双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 427.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 – 9.35 (m,1H), 8.75 – 8.86 (m, 1H), 8.48 – 8.54 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.85 – 7.01 (m, 1H), 6.75 – 7.00 (m, 1H), 6.43 (dd, J =8.6, 3.3Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.87 (t, J = 6.2Hz, 0.6H主要旋转异构体),4.86 – 4.79 (m, 1H), 4.73 – 4.58 (m, 1H), 3.47 – 3.55 (m, 2H), 3.18 – 3.02(m, 3H), 2.92 – 2.71 (m, 5H)。
实施例Ff-450：反式-4-氨基-N-[(3S)-6-(2-氰基环丙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-7-氟-N,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-氨基-7-氟-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-[(3S)-5-氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]环丙烷甲腈Ebm-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 475.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.49 – 8.19 (m, 1H), 7.46 (t, J =11.3Hz, 1H), 7.09 – 7.18 (m, 1H), 6.73 – 6.56 (m, 1H), 6.48 (t, J = 8.1Hz,0.55H主要旋转异构体), 5.57 (t, J = 8.2Hz, 0.45H次要旋转异构体), 4.78 (ddd, J= 10.4, 8.7, 1.4Hz, 1H), 4.74 – 4.59 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.80 (d, J =3.3Hz, 3H), 2.71 (d, J = 1.2Hz, 3H), 1.97 – 1.81 (m, 1H), 1.79 – 1.60 (m,1H), 1.60 – 1.45 (m, 1H)。
实施例Ff-451：(S)-4-氨基-N-(6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。使用中间体(S)-4-氨基-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和1-(二氟甲基)-3-碘-双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 477.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (d, J = 9.7Hz,1H), 8.77 – 8.85 (m, 1H), 8.46 – 8.52 (m, 1H), 8.22 (d, J = 6.5Hz, 1H), 7.39(dd, J = 7.6, 3.5Hz, 1H), 6.96 – 6.82 (m, 1H), 6.73 – 6.80 (m, 1H), 6.44 (d,J = 7.5Hz, 0.45H次要旋转异构体), 6.08 – 5.66 (m, 1.55H主要旋转异构体), 4.83 –4.58 (m, 2H), 2.75 – 2.83 (m, 3H), 2.13 (d, J = 7.3Hz, 6H)。
实施例Ff-452：(S)-4-氨基-N-(6-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。使用中间体(S)-4-氨基-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和1-溴双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 441.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (d, J = 10.2Hz, 1H), 8.75 –8.83 (m, 1H), 8.42 – 8.50 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.90 – 6.95 (m,1H), 6.78 – 6.84 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.5Hz, 0.45H次要旋转异构体), 5.85 (m,0.55H主要旋转异构体), 4.85 – 4.61 (m, 2H), 3.60 – 3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 1H),3.18 – 3.04 (m, 2H), 2.91 – 2.70 (m, 7H)。
实施例Ff-453：4-氨基-7-氟-N-[(3S)-6-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用中间体(S)-4-氨基-7-氟-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和1-氟-3-碘-双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 462.3 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.95 (d, J =3.8Hz, 1H), 7.40 – 7.16 (m, 2H), 6.98 – 6.82 (m, 1H), 6.73 – 6.81 (m, 1H),6.47 (d, J = 7.5Hz, 0.45H次要旋转异构体), 5.57 (m, 0.55H主要旋转异构体), 4.82– 4.56 (m, 2H), 2.91 – 2.61 (m, 3H), 2.29 – 2.36 (m, 6H)。
实施例Ff-454：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售N-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲胺为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 416.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.38 – 8.43 (m, 1H), 8.14 – 8.18 (m, 1H), 7.88 –7.94 (m, 1H), 7.58 –7.65 (m, 2H), 7.46 (tt, J = 7.9, 3.4Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.39 –6.48 (m, 1H), 4.68 – 4.74 (m, 2H), 3.34 – 2.87 (m, 3H)。
实施例Ff-455：(S)-4-氨基-N-(7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-7-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H),8.45 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.4Hz, 1H), 7.63 – 7.25 (m, 3H), 6.94(dt, J = 16.4, 7.8Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 3.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.72(dd, J = 10.7, 3.7Hz, 1H), 2.94 – 2.52 (m, 3H)。
实施例Ff-456：4-氨基-N-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-胺Eh-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 394.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (d, J = 2.9Hz, 1H), 8.47(d, J = 5.9Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.5Hz, 1H), 7.41 – 7.12 (m,4H), 6.61 (dd, J = 8.9, 5.5Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.2, 8.9Hz,1H), 3.65 – 3.41 (m, 1H), 3.03 – 2.75 (m, 3H)。
实施例Ff-457：(S)-4-氨基-N-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-5-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H),8.46 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.59 – 7.35 (m, 3H), 6.84(dd, J = 17.1, 8.6Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 3.5Hz, 1H), 5.71 – 5.49 (m,1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 8.8Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.7, 3.7Hz, 1H), 2.90 –2.64 (m, 3H)。
实施例Ff-458：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-20为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 446.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.89 –8.96 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.5Hz, 1H),7.74 – 7.58 (m, 1H), 7.58 – 7.37 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 11.8, 8.5Hz, 1H),6.58 (dd, J = 9.0, 3.5Hz, 1H), 5.47 (dt, J = 8.2, 3.6Hz, 1H), 4.87 (dd, J =10.9, 8.8Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.0, 3.6Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.70 (d, J =2.0Hz, 2H)。
实施例Ff-459：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-3-胺Eh-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z 418.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.23(s, 1H), 8.33 – 8.38 (m, 2H), 7.43 – 7.49 (m, 1H), 7.13 – 7.19 (m, 1H), 6.70– 6.74 (m 1H), 6.42 (dd, J = 8.6, 3.1Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.7, 3.3Hz, 1H),3.23 (d, J = 7.3Hz, 1H), 2.99 – 2.78 (m, 4H), 2.68 (d, J = 1.2Hz, 2H), 2.24 –1.97 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.3Hz, 2H)。
实施例Ff-460：(S)-4-氨基-N-(5-溴-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-5-溴-N,6-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-15为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 470.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 8.82(d, J = 12.9Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.18 – 8.00 (m, 1H), 7.66 –7.44 (m, 2H), 6.82 (d, J = 12.4Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.7, 3.2Hz, 1H), 4.79(dd, J = 10.8, 8.7Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.8, 3.3Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.70(d, J = 2.0Hz, 2H), 2.40 (d, J = 10.2Hz, 3H)。
实施例Ff-461：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-氯-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-7-氯-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 438.3 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.38 – 9.24 (m, 1H), 8.49 – 8.59 (m, 1H), 8.34 – 8.40(m, 1H), 7.44 – 7.54 (m, 1H), 7.41 – 7.14 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.45 – 455(m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.54 – 3.36 (m, 1H), 3.33 – 3.16 (m, 2H), 3.10 – 2.80(m, 2H)。
实施例Ff-462：外消旋-(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,10bR)-3-甲基-8-(三氟甲基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢苯并[h]喹啉-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和顺式-(3R,4aS,10bR)-3-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b八氢苯并[h]喹啉盐酸盐Eax-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 – 9.26 (m, 1H),8.68 – 8.82 (m, 1H), 8.49 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.64 – 7.23 (m, 3H), 6.12 –5.84 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.60– 3.69 (m, 1H), 3.13 – 2.88 (m, 1H), 2.79 (d,J = 10.4Hz, 3H), 2.59 – 2.34 (m, 1H), 2.31 – 2.17 (m, 1H), 2.11 – 1.86 (m,3H), 1.73 (d, J = 13.3Hz, 1H), 1.49 – 1.06 (m, 2H), 0.78 – 0.86 (m, 3H)。
实施例Ff-463：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9aR)-7-氯-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(4aS,9aR)-7-氯-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-5为起始物质进行制备。通过HPLC纯化后作为峰1分离。ES/MS：m/z = 449.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 16.0,7.2Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.4, 3.2Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.2Hz, 1H), 7.44 –7.21 (m, 2H), 6.02 – 5.81 (m, 1H), 5.72 – 5.38 (m, 1H), 4.76 – 4.23 (m, 2H),4.13 – 3.78 (m, 2H), 3.20 (d, J = 6.3Hz, 3H), 3.00 – 2.78 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.7Hz, 2H), 1.02 – 1.15 (m, 2H)。
实施例Ff-464：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-氯-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(4aS,9aR)-7-氯-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eas-5为起始物质进行制备。通过HPLC纯化后作为峰2分离。ES/MS：m/z = 449.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 – 8.53 (m, 1H), 8.24 (d,J = 5.9Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.41 – 7.14 (m, 2H), 5.90 (d, J =3.9Hz, 1H), 5.50 (d, J = 3.7Hz, 1H), 4.70 – 4.39 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.17(d, J = 7.9Hz, 2H), 3.09 – 2.79 (m, 2H), 1.02 – 1.15 (m, 3H)。
实施例Ff-465：(S)-4-氨基-N-(6-(3-氰基环丁基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用中间体(S)-4-氨基-7-氟-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和3-溴环丁烷-1-甲腈按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z 457.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.27 (s, 1H), 8.37 – 8.45 (m, 1H), 7.47 – 7.53 (m, 1H), 7.27 – 7.35 (m, 1H),7.05 – 6.70 (m, 2H), 6.39 – 6.52 (m, 1H), 5.54 (t, J = 6.6Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 10.7, 8.7Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.7, 3.5Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 –3.65 (m, 1H), 3.26 (td, J = 8.3, 7.5, 2.4Hz, 1H), 2.88 – 2.74 (m, 2H), 2.68(s, 2H), 2.52 – 2.25 (m, 1H)。
实施例Ff-466：(S)-4-氨基-N-(6-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。使用中间体(S)-4-氨基-N-(6-碘-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N,1-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(S)-6-碘-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-16为起始物质进行制备）和1-溴双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z 441.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.77 – 8.84 (m, 1H), 8.39 – 8.47(m, 1H), 8.19 (t, J = 3.1Hz, 1H), 7.74 – 7.20 (m, 1H), 7.11 – 6.60 (m, 1H),5.95 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.87 (m, 4H), 3.82 – 3.48 (m, 1H), 3.24 – 3.12 (m,3H), 3.03 (s, 1H), 2.82 (d, J = 8.4Hz, 3H), 2.33 – 1.72 (m, 1H), 1.78 – 1.54(m, 1H), 1.54 – 1.21 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.3Hz, 2H)。
实施例Ff-467：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-氟-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和外消旋-(4aS,9aR)-7-氟-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Et-7为起始物质进行制备。在SFC（IC 5uM 21×250mm，MeOH 50%，60mL/min）后作为峰2分离。ES/MS：m/z = 422.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.31 (s, 0.65H主要旋转异构体), 9.25 (s, 0.35H次要旋转异构体), 8.57(brs, 2H), 8.51 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.17 (s, 0.65H主要旋转异构体), 8.13 (s,0.35H次要旋转异构体), 7.44 – 7.31 (m, 1H), 7.23 – 7.01 (m, 3H), 5.83 (s,0.65H主要旋转异构体), 4.94 (s, 0.35H次要旋转异构体), 4.46 – 4.21 (m, 1H),3.33 – 2.62 (m, 4H), 2.16 – 1.97 (m, 0.65H主要旋转异构体), 1.47 (brs, 0.35H次要旋转异构体), 1.32 – 1.22 (m, 1H)。
实施例Ff-468：4-氨基-7-氟-N-(1-甲基环丙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)环丙-1-胺Ec-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 459.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 0.67H主要旋转异构体), 9.27 (s, 0.33H次要旋转异构体), 9.11 (brs,2H), 9.00 – 8.93 (m, 0.67H主要旋转异构体), 8.94 – 8.88 (m, 0.33H次要旋转异构体), 8.52 (d, J = 6.2Hz, 0.67H主要旋转异构体), 8.32 (s, 0.67H主要旋转异构体),8.28 – 8.19 (m, 1H+0.33H次要旋转异构体), 8.09 – 7.99 (m, 0.33H次要旋转异构体), 7.62 – 7.23 (m, 2H), 4.92 (s, 1.34H主要旋转异构体), 4.68 (s, 0.66H次要旋转异构体), 1.31 (s, 2H主要旋转异构体), 1.23 (s, 1H次要旋转异构体), 1.05 –0.90 (m, 2H), 0.76 (brs, 0.66H次要旋转异构体), 0.48 (brs, 1.34H主要旋转异构体)。
实施例Ff-470：4-氨基-N-甲基-N-((1S,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和外消旋-(1S,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(±)-Ei-2为起始物质进行制备。手性SFC（IC 5um 21×250mm，MeOH 45%，60mL/min）的峰1。ES/MS：m/z = 456.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 0.7H主要旋转异构体), 9.43 (s, 0.3H次要旋转异构体), 9.21 (brs, 2H), 8.59 (s, 0.3H次要旋转异构体), 8.51 (s, 0.7H主要旋转异构体), 8.39 (s, 1H), 7.78 – 7.51 (m, 5H),5.72 (s, 1H), 4.92 – 4.68 (m, 2H), 4.38 – 4.05 (m, 2H), 2.80 (s, 0.9H次要旋转异构体), 2.75 (s, 2.1H主要旋转异构体), 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
实施例Ff-471：4-氨基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和外消旋-(1S,4R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐(±)-Ei-2为起始物质进行制备。手性SFC（IC 5um 21×250mm，MeOH 45%，60mL/min）的峰2。ES/MS：m/z = 456.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 0.7 H主要旋转异构体), 9.43 (s, 0.3H次要旋转异构体), 9.23 (brs, 2H), 8.59 (s, 0.3H次要旋转异构体), 8.51 (s, 0.7H主要旋转异构体), 8.38 (s, 1H), 7.74 – 7.51 (m, 5H),5.72 (s, 1H), 4.90 – 4.70 (m, 2H), 4.40 – 4.08 (m, 2H), 2.80 (s, 0.9H次要旋转异构体), 2.75 (s, 2.1H主要旋转异构体), 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
实施例Ff-472：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5和(1-苯基吡唑-4-基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 520.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 9.03 (d, J =8.6Hz, 2H), 8.90 (brs, 2H), 8.48 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s,1H), 8.02 – 7.75 (m, 2H), 7.62 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.25 (m, 5H), 6.43 (dd,J = 8.8, 3.7Hz, 0.5H 1st旋转异构体), 5.49 (t, J = 6.4Hz, 0.5H 2nd旋转异构体),4.82 (dd, J = 10.4, 8.9Hz, 1H), 4.67 – 4.57 (m, 1H), 2.73 (s, 1.5H 1st旋转异构体), 2.60 (s, 1.5H 2nd旋转异构体)。
实施例Ff-473：反式-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((3S)-6-(2-苯基环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-473使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和反式-4,4,5,5-四甲基-2-(2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 494.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (brs, 2H), 8.45 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.23 (s,1H), 7.51 – 7.34 (m, 1H), 7.34 – 6.96 (m, 6H), 6.85 – 6.63 (m, 2H), 6.37 (dd,J = 8.9, 3.8Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.47 – 5.38 (m, 0.4H次要旋转异构体),4.75 – 4.70 (m, 0.6H主要旋转异构体), 4.59 – 4.48 (m, 0.6H主要旋转异构体),2.68 (s, 2H主要旋转异构体), 2.54 (s, 1H次要旋转异构体), 2.28 – 2.12 (m, 1H),2.07 – 1.86 (m, 1H), 1.60 – 1.39 (m, 1H), 1.20 (brs, 1H), 1.11 – 0.82 (m,1H), 0.08 – -0.06 (m, 1H)。
实施例Ff-474：反式-N-((3S)-6-([1,1'-双(环丙)]-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-4-氨基-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-474使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和反式-2-([1,1'-双(环丙)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.2[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.60 (brs,2H), 8.43 (d, J = 6.3Hz, 0.4H次要旋转异构体), 8.20 (s, 1H), 7.46 – 7.33 (m,1H), 7.17 (d, J = 7.7Hz, 0.6H主要旋转异构体), 6.76– 6.64 (m, 1H), 6.63 – 6.46(m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.9, 3.6Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.45 – 5.32 (d, J =6.6Hz, 0.6H主要旋转异构体), 4.72 (t, J = 9.7Hz, 0.4H次要旋转异构体), 4.58 –4.44 (m, 1H), 2.66 (s, 1.8H主要旋转异构体), 2.53 (s, 1.2H次要旋转异构体),1.71 –1.57 (m, 1H), 1.31 – 1.08 (m, 2H), 1.03 – 0.68 (m, 3H), 0.43 – 0.25 (m,2H), 0.21 – 0.06 (m, 2H)。
实施例Ff-475：4-氨基-N-((3S)-6-(2,2-二甲基环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-475使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和2-(2,2-二甲基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.30 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.61 (brs, 2H), 8.44 (d, J = 6.2Hz,0.4H次要旋转异构体), 8.21 (s, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7Hz,0.6H主要旋转异构体), 6.90 – 6.58 (m, 3H), 6.49 – 6.28 (m, 0.4H次要旋转异构体), 5.50 – 5.40 (m, 0.6H主要旋转异构体), 4.75 (t, J = 9.6Hz, 0.4H次要旋转异构体), 4.63 – 4.46 (m, 1H), 2.67 (s, 1.8H主要旋转异构体), 2.53 (s, 1.2H主要旋转异构体), 1.95 – 1.81 (m, 1H), 1.21 – 1.14 (m, 3H), 0.92 – 0.81 (m, 1H),0.80 – 0.68 (m, 4H)。
实施例Ff-476：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((3S)-6-(螺[2.3]己-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-476使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和4,4,5,5-四甲基-2-(螺[2.3]己-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.32 (s, 0.5H旋转异构体), 8.91 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 6.2Hz, 0.5H旋转异构体), 8.26 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.49 – 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J =7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 6.80 – 6.30 (m, 2H+0.5H旋转异构体), 5.41 (d, J =6.7Hz, 0.5H旋转异构体), 4.74 (ddd, J = 11.7, 8.9, 3.2Hz, 0.5H旋转异构体),4.64 – 4.50 (m, 2H), 2.67 (s, 1.5H旋转异构体), 2.53 (s, 1.5H旋转异构体), 2.33– 1.67 (m, 8H), 1.11 – 0.82 (m, 2H+0.5H旋转异构体), 0.67 – 0.51 (m, 0.5H旋转异构体)。
实施例Ff-477：4-氨基-N-((S)-6-((1R,2R)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-477使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和1-(二氟甲基)-3-((1R,2R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环丙基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 534.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.84 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 6.2Hz, 0.4H次要旋转异构体),8.26 (s, 1H), 8.14 – 8.05 (m, 1H), 7.88 – 7.34 (m, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 2H),7.56 – 7.37 (m, 1H), 7.20 (t, J = 13.9Hz, 1H), 6.90 – 6.61 (m, 2H), 6.37 (dd,J = 8.8, 3.7Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.42 (t, J = 6.5Hz, 0.6H主要旋转异构体),4.75 (dd, J = 10.5, 8.9Hz, 0.6H主要旋转异构体), 4.54 (dd, J = 10.4, 3.9Hz, 1H+ 0.4H次要旋转异构体), 2.67 (s, 1.8H主要旋转异构体), 2.55 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.20 – 1.97 (m, 2H), 1.45 – 1.19 (m, 2H)。
实施例Ff-478：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。向中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备，234mg，0.42mmol）在三乙胺（0.18mL，3当量）和乙醇（5mL）的溶液中添加异丙烯基三氟硼酸钾（125mg，2当量）和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（25mg，0.1当量），并且将混合物用氩气脱气5分钟。然后将其加热至90℃并持续2小时，冷却回室温并经硅藻土过滤。蒸发至干，随后进行硅胶柱色谱法，得到实施例Ff-478和中间体(S)-(7-氟-8-(甲基(6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酰基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS：m/z = 418.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.59 (brs,2H), 8.43 (d, J = 6.3Hz, 0.6H主要旋转异构体), 8.17 (brs, 1H+0.4H次要旋转异构体), 7.53 – 7.10 (m, 1H), 7.08 – 6.92 (m, 1H), 6.45 – 6.39 (m, 1H), 5.55 –5.39 (m, 2H), 5.12 (d, J = 5.9Hz, 1H), 4.79 (t, J = 9.7Hz, 1H), 4.68 – 4.53(m, 2H), 2.70 (s, 1.8H主要旋转异构体), 2.57 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.11 (s,1.2H次要旋转异构体), 2.10 (s, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-479：(S)-4-氨基-7-氟-N-(6-异丙基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将Pd/C（10%重量/重量，50mg）添加到中间体(S)-(7-氟-8-(甲基(6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酰基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（42mg，参见实施例Ff-478）在EtOAc（2mL）的溶液中。将混合物用氩气脱气，然后置于氢气气氛下。将其在室温处搅拌直至完全转化。然后将混合物过滤并蒸发至干。将残余物溶于DCM（1mL）中，并且添加TFA（1mL）。在完成时，将挥发物蒸发，并且将残余物通过HPLC纯化，得到实施例Ff-479。ES/MS：m/z = 420.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.33 (s, 0.5H旋转异构体), 8.94 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 6.2Hz, 0.5H旋转异构体), 8.26 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.50 – 7.15 (m, 2H), 6.97 – 6.84 (m,1H), 6.81 (s, 0.5H旋转异构体), 6.75 (s, 0.5H旋转异构体), 6.37 (dd, J = 8.9,3.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.52 – 5.40 (m, 0.5H), 4.74 (dd, J = 10.4, 8.9Hz,0.5H旋转异构体), 4.60 – 4.47 (m, 1+0.5H旋转异构体), 2.97 – 2.80 (m, 1H), 2.68(s, 1.5H旋转异构体), 2.58 – 2.52 (m, 1.5H旋转异构体), 1.27 – 1.10 (m, 6H)。
实施例480：4-氨基-N-((S)-6-((1R,2R)-2-氰基环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-480使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和反式-2-(三氟-l4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈钾盐为起始物质进行制备。cataCXium A PD G3用作催化剂。手性SFC（AD-H 5um 21×250mm，MeOH 35%，60mL/min）的峰1。立体化学是任意指定的。ES/MS：m/z = 443.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 0.55H主要旋转异构体), 8.63 (brs, 2H), 8.43 (d, J= 6.3Hz, 0.45H次要旋转异构体), 8.20 (s, 1H), 7.47 – 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J= 7.7Hz, 1H), 6.96 – 6.83 (m, 1H), 6.76 (d, J = 1.4Hz, 0.45H次要旋转异构体),6.71 (d, J = 1.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 6.38 (dd, J = 9.0, 3.8Hz, 0.45H次要旋转异构体), 5.44 (t, J = 6.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.75 (dd, J = 10.5,8.9Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.62 – 4.45 (m, 1H+0.45H次要旋转异构体), 2.74 –2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 1.65H主要旋转异构体), 2.54 (s, 1.35H次要旋转异构体),2.10 – 1.90 (m, 1H), 1.67 – 1.57 (m, 1H), 1.55 – 1.44 (m, 1H)。
实施例Ff-481：4-氨基-N-((S)-6-((1S,2S)-2-氰基环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-482使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和反式-2-(三氟-l4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈钾盐为起始物质进行制备。cataCXium A PD G3用作催化剂。手性SFC（AD-H 5um 21×250mm，MeOH 35%，60mL/min）的峰2。立体化学是任意指定的。ES/MS：m/z = 443.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 0.55H主要旋转异构体), 8.68 (brs, 2H), 8.44 (d, J= 6.3Hz, 0.45H次要旋转异构体), 8.21 (s, 1H), 7.46 – 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J= 7.7Hz, 1H), 6.93 – 6.83 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.4Hz, 0.45H次要旋转异构体),6.69 (d, J = 1.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 6.37 (dd, J = 9.0, 3.8Hz, 0.45H次要旋转异构体), 5.44 (t, J = 6.5Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.76 (dd, J = 10.5,8.9Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.62 – 4.47 (m, 1H+0.45H次要旋转异构体), 2.74 –2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 1.65H主要旋转异构体), 2.54 (s, 1.35H次要旋转异构体),2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.66 – 1.56 (m, 1H), 1.54 – 1.42 (m, 1H)。
实施例Ff-482：反式-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((3S)-6-(2-(吡啶-2-基)环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。实施例Ff-482使用一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-(8-((6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酰基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（ES/MS：m/z = 556.1 [M+H]+，按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-5为起始物质进行制备）和反式-2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (m, 0.6H主要旋转异构体), 8.77 – 8.63 (m, 1H), 8.55 (brs, 2H), 8.41 (d, J = 6.3Hz, 0.4H次要旋转异构体), 8.16 (s, 1H), 7.81 – 7.69 (m, 2H), 7.44 – 7.14 (m, 2H), 6.96 – 6.66(m, 1H+0.6H主要旋转异构体), 6.39 (dd, J = 8.9, 3.8Hz, 0.4H次要旋转异构体),5.46 (t, J = 6.6Hz, 0.6H主要旋转异构体), 4.76 t, J = 9.9Hz, 0.4H次要旋转异构体), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 2.67 (s, 1.8H主要旋转异构体), 2.66 – 2.53 (m, 1H),2.55 (s, 1.2H次要旋转异构体), 1.93 – 1.74 (m, 2H)。
实施例Ff-483：(S)-4-氨基-N-(6-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-5和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.29 (s, 0.55H主要旋转异构体), 8.62 (brs, 2H), 8.44 (d, J = 6.3Hz, 0.45H次要旋转异构体), 8.20 (s, 1H), 7.55 – 7.20 (m, 2H), 7.12 – 6.93 (m, 2H), 6.54 (d,J = 8.1Hz, 0.45H次要旋转异构体), 6.41 (dd, J = 8.9, 3.8Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.49 (t, J = 6.4Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.98 – 4.68 (m, 4H+0.45H次要旋转异构体), 4.66 – 4.50 (m, 1H), 2.70 – 2.65 (m, 1H), 2.69 (s, 1.65H主要旋转异构体), 2.57 (s, 1.35H次要旋转异构体)。
实施例Ff-484：外消旋-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((3S)-6-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-479报道的程序的步骤1以实施例Ff-483为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 448.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 0.65H主要旋转异构体), 8.61 (brs, 2H), 8.44 (d, J= 6.3Hz, 0.35H次要旋转异构体), 8.20 (s, 1H), 7.49 – 7.18 (m, 2H), 6.99 – 6.76(m, 3H), 6.38 (dd, J = 8.9, 3.8Hz, 1H), 5.44 (t, J = 6.6Hz, 1H), 4.75 (dd, J= 10.4, 8.9Hz, 0.65H主要旋转异构体), 4.64 – 4.49 (m, 1H+0.35H次要旋转异构体),4.02 – 3.91 (m, 2H), 3.54 – 3.30 (m, 2H), 2.68 (s, 1.95H), 2.55 (s, 1.05H),2.39 – 2.16 (m, 1H), 1.99 – 1.84 (m, 1H)。
实施例Ff-485：(S)-4-氨基-N-(6-(2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、(S)-6-溴-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-5和2-(2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 0.5H旋转异构体), 8.62 (brs, 2H), 8.45 (d, J =6.3Hz, 0.5H旋转异构体), 8.20 (s, 1H), 7.44 – 7.24 (m, 2H), 7.20 – 7.03 (m,1H), 6.99 (d, J = 1.5Hz, 0.5H旋转异构体), 6.94 (d, J = 1.4Hz, 0.5H旋转异构体), 6.41 (dd, J = 9.0, 3.8Hz, 0.5H旋转异构体), 6.27 (d, J = 7.2Hz, 0.5H旋转异构体), 5.49 (t, J = 6.5Hz, 0.5H旋转异构体), 4.79 (dd, J = 10.4, 9.0Hz, 0.5H旋转异构体), 4.68 – 4.47 (m, 4H), 2.71 (s, 1.5H旋转异构体), 2.58 (s, 1.5H旋转异构体), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 1.5H旋转异构体), 1.38 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-486：4-氨基-N-((3S)-6-(2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-479报道的程序的步骤1以实施例Ff-485为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 0.5H旋转异构体), 8.52 (brs, 2H), 8.42 (d, J =6.3Hz, 0.5H), 8.16 (s, 1H), 7.60 – 7.17 (m, 2H), 7.02 – 6.73 (m, 2H), 6.40(dd, J = 8.8, 3.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.51 – 5.41 (s, 0.5H旋转异构体), 4.82 –4.71 (m, 0.5H旋转异构体), 4.66 – 4.46 (m, 1H+0.5H旋转异构体), 4.12 – 3.75 (m,2H), 3.11 – 2.95 (m, 1H), 2.67 (d, J = 2.5Hz, 1.5H旋转异构体), 2.54 (s, 1.5H旋转异构体), 2.39 – 2.16 (m, 2H), 1.22 (s, 1.5H旋转异构体), 1.19 (d, J =2.3Hz, 1.5H旋转异构体), 0.75 (s, 1.5H旋转异构体), 0.69 (d, J = 5.0Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-487：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1S,5R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(1S,5R)-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓Ef-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 438.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 – 9.24 (m, 1H), 8.90 (brs, 2H), 8.54 (s, 0.65H主要旋转异构体), 8.43 (s, 0.35H次要旋转异构体), 8.32 – 8.18 (m, 1H), 7.75 – 7.21(m, 5H), 5.92 – 5.84 (m, 0.35H次要旋转异构体), 4.3 – 4.52 (m, 1H), 4.33 –4.21 (m, 0.65H), 3.45 – 3.31 (m, 0.65H主要旋转异构体), 3.22 – 3.01 (m, 1H),2.36 – 1.71 (m, 4H), 1.61 – 1.44 (m, 0.35H次要旋转异构体)。
实施例Ff-488：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1R,5S)-7-氯-9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(1R,5S)-7-氯-9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓Ef-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 – 9.13 (m, 1H), 8.51 – 8.18 (m, 2H), 7.82 –7.58 (m, 1H), 7.49 – 7.04 (m, 2H), 6.07 – 6.01 (m, 0.6H主要旋转异构体), 4.50– 4.40 (m, 0.4H次要旋转异构体), 3.76 – 3.64 (m, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 0.4H次要旋转异构体), 2.81 – 2.35 (m, 1H), 2.38 – 1.86 (m, 3H), 1.75 – 1.60 (m, 0.6H主要旋转异构体)。
实施例Ff-489：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1R,5S)-7-氯-6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(1R,5S)-7-氯-6-氟-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓Ef-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 – 9.25 (m, 1H), 8.84 (brs, 2H), 8.58 – 8.14(m, 2H), 7.76 – 7.48 (m, 1H), 7.45 – 7.23 (m, 2H), 6.16 – 6.02 (m, 1H), 4.92– 4.79 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.39 – 4.25 (m, 0.6H主要旋转异构体), 3.53 –3.40 (m, 1H), 3.21 – 3.05 (m, 1H), 2.40 – 1.87 (m, 4H), 1.86 – 1.40 (m, 1H)。
实施例Ff-490：(S)-4-氨基-7-氰基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Al-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 453.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.60 (s, 0.4H次要旋转异构体), 8.49 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.20 (brs, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (brs, 0.4H次要旋转异构体), 7.94 (s, 0.6H主要旋转异构体), 7.61 (s, 0.4H次要旋转异构体), 7.59 (s,0.6H主要旋转异构体), 7.42 – 7.20 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 9.3, 4.0Hz, 0.6H主要旋转异构体), 5.63 (d, J = 7.5Hz, 0.4H次要旋转异构体), 4.92 (t, J = 9.8Hz,1H), 4.69 (d, J = 8.2Hz, 1H), 2.74 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.62 (s, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-491：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和顺式-(2R,4aS,9bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-9为起始物质进行制备。所需产物作为SFC分离（AD-H 5um 21×250mm，MeOH 45%，60mL/min）的峰2分离。ES/MS：m/z = 502.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 – 9.13 (m,1H), 8.66 (brs, 2H), 8.59 – 8.33 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 – 7.17 (m, 2H),7.05 – 6.81 (m, 2H), 6.48 (d, J = 10.1Hz, 0.4H次要旋转异构体), 5.80 – 5.54(m, 0.6H主要旋转异构体), 5.41 –5.25 (m, 0.4H次要旋转异构体), 5.19 (brs, 0.6H主要旋转异构体), 4.43 (brs, 1H), 2.10 – 1.61 (m, 3H), 1.40 – 1.11 (m, 1H),0.98 (d, J = 6.4Hz, 1.8H主要旋转异构体), 0.67 (d, J = 6.5Hz, 1.2H次要旋转异构体)。
实施例Ff-492：(S)-4-氨基-7-氯-N,3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aj-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 – 9.07 (m, 1H), 9.14 (d, J = 18.0Hz, 1H), 8.61 (s,0.33H次要旋转异构体), 8.35 (s, 0.67H主要旋转异构体), 8.14 (brs, 2H), 7.73 –7.47 (m, 1H), 7.45 – 7.22 (m, 2H), 6.53 (brs, 0.67H主要旋转异构体), 5.47 (d,J = 7.6Hz, 0.33H次要旋转异构体), 4.89 (dd, J = 10.4, 9.3Hz, 0.67H主要旋转异构体), 4.81 – 4.59 (m, 1H+0.33H次要旋转异构体), 2.71 (d, J = 6.6Hz, 1H次要旋转异构体), 2.67 (d, J = 2.6Hz, 2H主要旋转异构体), 2.52 (s, 1H次要旋转异构体),2.50 (s, 2H主要旋转异构体)。
将NBS（36mg，1.5当量）添加到实施例Ff-12（60mg，0.13mmol）在CHCl3（4.0mL）的溶液中，并且将所得混合物在室温处搅拌4小时。将混合物蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到实施例Ff-493和Ff-494。
实施例Ff-493：(S)-4-氨基-1-溴-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。通过HPLC纯化得到的峰1。ES/MS：m/z =524.1, 526.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 6.5Hz, 1H), 8.16(brs, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 1H+0.4H次要旋转异构体), 7.42 – 7.19(m, 4H), 6.52 – 6.40 (m, 0.6H主要旋转异构体), 5.73 – 5.59 (m, 0.6H主要旋转异构体), 4.86 (t, J = 9.9Hz, 0.4H次要旋转异构体), 4.77 – 4.65 (m, 1H), 2.69 (s,1.2H次要旋转异构体), 2.62 (s, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-494：(S)-4-氨基-3-溴-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。通过HPLC纯化得到的峰2。ES/MS：m/z =524.1, 526.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.36 (d, J =6.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.37 – 7.19 (m, 3H),6.48 (dd, J = 9.1, 4.1Hz, 0.5H旋转异构体), 5.64 (brs, 0.5H旋转异构体), 4.87(t, J = 9.8Hz, 0.5H旋转异构体), 4.72 – 4.64 (m, 1H + 0,5H旋转异构体), 2.69(s, 1.5H旋转异构体), 2.65 – 2.56 (m, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-495按照针对实施例Ff-493和Ff-494报道的程序以实施例Ff-104为起始物质进行制备。
实施例Ff-495：(4-氨基-1-溴-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。通过HPLC纯化得到的峰1。ES/MS：m/z = 550.2, 552.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H),8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 – 7.16 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.7Hz, 0.65H主要旋转异构体), 5.63 (brs, 0.35H次要旋转异构体), 5.19 (brs, 0.65H主要旋转异构体), 5.12 (bs, 0.35H次要旋转异构体), 4.29 (s, 0.35H次要旋转异构体), 3.39 (s,0.65H主要旋转异构体), 2.87 (s, 1H), 2.08 – 1.80 (m, 2H), 1.79 – 1.48 (m, 2H)。
实施例Ff-496按照针对实施例Ff-493和Ff-494报道的程序以实施例Ff-81为起始物质进行制备。
实施例Ff-496：(4-氨基-1-溴-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。通过HPLC纯化得到的峰1。ES/MS：m/z = 564.1, 566.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05(d, J = 6.5Hz, 1H), 8.09 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.04 (s, 0.4H次要旋转异构体), 7.98 (brs, 2H), 7.74 – 7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 0.4H次要旋转异构体), 7.44– 7.30 (m, 1H+0.6H主要旋转异构体), 5.92 (s, 0.6H主要旋转异构体), 5.07 (s,0.4H次要旋转异构体), 4.54 (t, J = 4.1Hz, 0.6H主要旋转异构体), 4.49 – 4.31 (m,0.4H次要旋转异构体), 3.50 – 3.23 (m, 1H+0.6H主要旋转异构体), 3.10 – 2.61 (m,2H), 2.44 – 2.31 (m, 0.4H次要旋转异构体), 1.04 (d, J = 6.2Hz, 1.2H次要旋转异构体), 0.89 (d, J = 6.2Hz, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-497：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-3-(甲基-d3)-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将CD3ZnCl溶液（由CD3MgCl和ZnCl2制备，0.3M的THF溶液，4当量）添加到实施例Ff-494（43mg，0.067mmol）和PdCl2(dppf)（5mg，0.1当量）在THF（0.5mL）的溶液中。将混合物在40℃处搅拌2小时。常规处理后，将残余物通过HPLC纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 463.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.24 (s, 1H), 8.46 (brs, 2H), 8.40 (d, J = 6.2Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7Hz,1H), 7.46 – 7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 1.5Hz, 0.5H旋转异构体), 7.26 (s, 0.5H旋转异构体), 6.47 (dd, J = 9.3, 4.2Hz, 0.5H旋转异构体), 5.61 (t, J = 6.9Hz,0.5H旋转异构体), 4.88 (dd, J = 10.5, 9.2Hz, 0.5H), 4.68 (dd, J = 10.4, 4.2Hz,1H+0.5H旋转异构体), 2.70 (s, 1.5H旋转异构体), 2.60 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-498：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaz-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 483.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.28 (s, 0.55H主要旋转异构体), 9.24 (s, 0.45H次要旋转异构体), 8.79– 8.43 (m, 2H), 7.71 – 7.59 (m, 2H+0.45H次要旋转异构体), 7.54 (brs, 2H), 7.35(d, J = 7.9Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.89 (d, J = 3.6Hz, 0.55H主要旋转异构体), 5.53 (s, 0.45H次要旋转异构体), 4.53 (t, J = 4.1Hz, 0.55H主要旋转异构体),4.45 – 4.33 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.8Hz, 0.45H次要旋转异构体), 3.35 – 3.25(m, 0.45H次要旋转异构体), 3.12 – 2.77 (m, 1H+0.55H主要旋转异构体), 2.67 (s,1.65H主要旋转异构体), 2.65 (s, 1.35H次要旋转异构体), 1.05 (d, J = 6.2Hz,1.35H次要旋转异构体), 0.90 (d, J = 6.2Hz, 1.65H主要旋转异构体)。
实施例Ff-499：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s,1H), 8.76 – 8.42 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 7.66 (brs,2H), 7.52 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.40 – 7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 0.5H旋转异构体), 7.23 (s, 0.5H旋转异构体), 6.27 (d, J = 8.8Hz, 0.5H旋转异构体),5.96 (d, J = 9.1Hz, 0.5H旋转异构体), 5.20 (dt, J = 8.8, 4.5Hz, 0.5H旋转异构体), 5.11 – 4.95 (m, 0.5H旋转异构体), 4.34 – 4.24 (m, 0.5H旋转异构体), 2.88 –2.75 (m, 0.5H旋转异构体), 2.67 (s, 3H), 2.67 – 2.52 (m, 0.5H), 2.08 – 1.49(m, 4H)。
实施例Ff-500：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 0.7H主要旋转异构体), 9.29 (s, 0.3H次要旋转异构体), 8.92 (brs, 2H), 8.47 (d, J =6.2Hz, 0.7H主要旋转异构体), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 0.3H次要旋转异构体), 7.51– 7.25 (m, 2H), 7.04 – 6.83 (m, 2H), 6.27 (d, J = 8.5Hz, 0.7H主要旋转异构体),5.42 (brs, 0.3H次要旋转异构体), 5.21 – 5.09 (m, 0.7H主要旋转异构体), 5.05 –4.94 (m, 0.3H次要旋转异构体), 4.52 – 4.41 (m, 0.3H次要旋转异构体), 3.35 (dd,J = 13.5, 4.9Hz, 0.7H主要旋转异构体), 2.60 – 2.46 (m, 1H), 2.24 – 2.06 (m,1H), 1.78 (brs, 1H), 1.52 – 1.29 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7Hz, 0.9H次要旋转异构体), 0.77 (d, J = 6.6Hz, 2.1H主要旋转异构体)。
实施例Ff-501：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 0.7H主要旋转异构体), 9.31 (s, 0.3H次要旋转异构体), 8.83 (brs, 2H), 8.62 (brs, 0.3H次要旋转异构体), 8.45 (d, J = 6.2Hz, 0.7H主要旋转异构体), 8.24 (s, 1H), 7.46 – 7.25 (m,3H), 6.44 (d, J = 8.9Hz, 0.7H主要旋转异构体), 5.65 (d, J = 9.2Hz, 0.3H次要旋转异构体), 5.35 (dt, J = 9.3, 4.8Hz, 0.7H主要旋转异构体), 5.24 (brs, 0.3H次要旋转异构体), 4.38 – 4.29 (m, 0.3H次要旋转异构体), 3.42 – 3.32 (m, 0.7H主要旋转异构体), 2.99 – 2.83 (m, 0.7H主要旋转异构体), 2.79 – 2.62 (m, 0.3H次要旋转异构体), 2.07 – 1.85 (m, 2H), 1.84 – 1.51 (m, 2H)。
实施例Ff-502：(S)-4-氨基-N,3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 443.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 0.6H主要旋转异构体), 9.27 (s, 0.4H次要旋转异构体), 8.69 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.65 (s, 0.4H次要旋转异构体), 8.53(s, 0.6H主要旋转异构体), 8.48 (s, 0.4H次要旋转异构体), 7.73 (s, 0.6H主要旋转异构体), 7.68 (brs, 2H), 7.56 (d, J = 7.8Hz, 0.4H次要旋转异构体), 7.42 – 7.23(m, 2H), 6.50 – 6.41 (m, 0.4H次要旋转异构体), 6.01 (t, J = 6.7Hz, 0.6H主要旋转异构体), 4.96 – 4.81 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.79 – 4.67 (m, 1H+0.6H主要旋转异构体), 2.74 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.69 (s, 1.8H主要旋转异构体), 2.67(s, 3H)。
实施例Ff-503：(S)-4-氨基-7-氟-N-(5-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-5-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Ebg-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 464.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 0.6H主要旋转异构体), 9.28 (s, 0.4H次要旋转异构体), 8.84 (brs, 2H), 8.56 (brs, 0.4H次要旋转异构体), 8.45 (d, J = 6.2Hz, 0.6H主要旋转异构体), 8.24 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.6Hz, 0.6H主要旋转异构体), 7.46– 7.37 (m, 1H+0.4H次要旋转异构体), 7.34 (d, J = 5.4Hz, 0.6H主要旋转异构体),7.30 (d, J = 5.4Hz, 0.4H次要旋转异构体), 6.51 – 6.36 (m, 0.6H主要旋转异构体),5.70 – 5.56 (m, 0.4H), 4.89 (t, J = 9.8Hz, 0.6H主要旋转异构体), 4.76 – 4.63(m, 1H+0.4H次要旋转异构体), 2.74 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.66 (s, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-504和Ff-505按照一般程序LXV-E中报道的条件以中间体(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Ff-94）和反式-2-(2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷为起始物质进行制备。通过手性SFC（OJ-H 4.6×100mm 5mic，40% MeOH/CO2，3mL/min）分离化合物。立体化学是任意指定的。
实施例Ff-504：4-氨基-N-((S)-6-((1R,2R)-2-(二氟甲基)环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。峰1.ES/MS：m/z = 468.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 0.55H主要旋转异构体), 8.76 (brs, 2H),8.44 (d, J = 6.2Hz, 0.45H次要旋转异构体), 8.23 (s, 1H), 7.50 – 7.35 (m, 1H),7.28 – 7.12 (m, 1H), 6.90 – 6.60 (m, 2H), 6.38 – 6.30 (m, 0.45H次要旋转异构体), 6.10 – 5.67 (m, 1H), 5.42 (t, J = 6.4Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.78 –4.71 (m, 0.55H主要旋转异构体), 4.61 – 4.47 (m, 1H+0.45H次要旋转异构体),2.67(s, 1.6H主要旋转异构体), 2.54 (s, 1.4H次要旋转异构体), 2.25– 2.14 (m, 1H),1.84 – 1.67 (m, 1H), 1.30 – 0.98 (m, 2H)。
实施例Ff-505：4-氨基-N-((S)-6-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。峰2.ES/MS：m/z = 468.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 0.55H主要旋转异构体), 8.76 (brs, 2H),8.44 (d, J = 6.2Hz, 0.45H次要旋转异构体), 8.23 (s, 1H), 7.50 – 7.35 (m, 1H),7.28 – 7.12 (m, 1H), 6.90 – 6.60 (m, 2H), 6.38 – 6.30 (m, 0.45H次要旋转异构体), 6.10 – 5.67 (m, 1H), 5.42 (t, J = 6.4Hz, 0.55H主要旋转异构体), 4.78 –4.71 (m, 0.55H主要旋转异构体), 4.61 – 4.47 (m, 1H+0.45H次要旋转异构体), 2.67(s, 1.6H主要旋转异构体), 2.54 (s, 1.4H次要旋转异构体), 2.25– 2.14 (m, 1H),1.84 – 1.67 (m, 1H), 1.30 – 0.98 (m, 2H)。
实施例Ff-506：(S)-4-氨基-N-(6-乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Ff-94）和三甲基甲硅烷基乙炔为起始物质进行制备。在室温处，使用K2CO3（1.5当量）的MeOH溶液对中间体(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺进行脱保护。ES/MS：m/z = 402.1 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0Hz, 0.45H次要旋转异构体), 8.31 (s, 1H), 7.52 – 7.27 (m, 1H+0.55H主要旋转异构体), 7.22 – 7.09 (m,1H), 6.99 (s, 0.45H次要旋转异构体), 6.96 – 6.92 (m, 0.55H主要旋转异构体),6.51 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.5Hz, 1H), 4.84 – 4.78 (m, 1H),4.65 (dd, J = 10.6, 3.6Hz, 1H), 3.55 (s, 0.55H主要旋转异构体), 3.54 (s, 0.45H次要旋转异构体), 2.71 (s, 1.65H主要旋转异构体), 2.68 (s, 1.35H次要旋转异构体)。
实施例Ff-507：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 8.73 (s, 0.5H旋转异构体), 8.70 (s, 0.5H旋转异构体), 8.67 (s,0.5H旋转异构体), 8.57 (s, 0.5H旋转异构体), 8.50 (brs, 2H), 8.18 (s, 0.5H旋转异构体), 8.16 (s, 0.5H旋转异构体), 7.73 (d, J = 8.2Hz, 0.5H旋转异构体), 7.38(d, J = 8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.01 – 6.88 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.4Hz, 0.5H旋转异构体), 5.80 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 5.24 – 5.11 (m, 0.5H旋转异构体), 5.01 – 4.90 (m, 0.5H旋转异构体), 4.44 – 4.32 (m, 0.5H旋转异构体), 3.78– 3.64 (m, 0.5H旋转异构体), 2.50 – 2.36 (m, 0.5H旋转异构体), 2.22 – 1.83 (m,2H+0.5H旋转异构体), 1.57 – 1.40 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 1.5H旋转异构体),0.81 (d, J = 6.7Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-508：(S)-4-氨基-7-氯-N-(6-(1,1-二氟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(S)-6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eae-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.39 (s, 0.5H旋转异构体), 9.29 (s, 0.5H旋转异构体), 9.25 (s, 0.5H旋转异构体), 8.92 (brs, 2H), 8.70 (s, 0.5H旋转异构体), 8.44 (s, 0.5H旋转异构体), 8.25 (s, 0.5H旋转异构体), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 7.58 – 7.38 (m, 1H), 7.25– 7.13 (m, 1H), 7.10 (s, 0.5H旋转异构体), 7.05 (s, 0.5H旋转异构体), 6.50 (s,0.5H旋转异构体), 5.46 – 5.35 (m, 0.5H旋转异构体), 4.85 (dd, J = 10.4, 9.1Hz,0.5H旋转异构体), 4.72 – 4.53 (m, 1H+0.5H旋转异构体), 2.72 (s, 1.5H旋转异构体), 2.71 (s, 1.5H旋转异构体), 1.95 (td, J = 18.9, 12.8Hz, 3H)。
实施例Ff-509：(S)-4-氨基-N,1-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 443.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 0.65H主要旋转异构体), 8.73 (s, 0.35H次要旋转异构体), 8.58 (brs, 2H), 8.34 (s, 0.65H主要旋转异构体), 8.27 (s, 0.35H次要旋转异构体), 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8Hz, 0.65H主要旋转异构体), 7.61(d, J = 7.8Hz, 0.35H次要旋转异构体), 7.33 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 0.35H次要旋转异构体), 7.25 (s, 0.65H主要旋转异构体), 6.45 (dd, J = 9.4, 4.2Hz,0.35H次要旋转异构体), 5.98 (t, J = 6.8Hz, 0.65H主要旋转异构体), 4.87 (t, J =9.8Hz, 0.35H次要旋转异构体), 4.78 – 4.68 (m, 1H+0.65H主要旋转异构体), 3.04(s, 1.95H主要旋转异构体), 3.03 (s, 1.05次要旋转异构体), 2.73 (s, 1.05H次要旋转异构体), 2.70 (s, 1.95H主要旋转异构体)。
实施例Ff-510：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 454.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.32 (brs, 2H),8.69 – 8.27 (m, 2H), 7.77 – 7.46 (m, 3H), 7.33 – 6.90 (m, 2H), 5.91 (s, 1H),4.90 (s, 1H), 4.26 (brs, 1H), 3.62 – 3.41 (m, 1H), 3.03 – 2.86 (m, 1H), 2.34– 1.80 (m, 4H)。
实施例Ff-511：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐Eai-20为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (d, J = 8.9Hz, 0.6H主要旋转异构体), 8.99 (m,0.6H主要旋转异构体), 8.93 (m, 0.4H次要旋转异构体), 8.81 (d, J = 6.7Hz, 0.4H次要旋转异构体), 8.35 (s, 0.6H主要旋转异构体), 8.28 (s, 0.4H次要旋转异构体),8.20 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 0.6H主要旋转异构体), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 0.4H次要旋转异构体), 7.76 – 7.58 (m, 1H), 7.58 – 7.15 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.15 (s,1H), 4.76 – 4.49 4m, 1H), 4.32 (t, J = 9.7Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.8Hz, 1H),3.69 – 3.36 (m, 2H), 2.38 – 1.83 (m, 4H)。
实施例Ff-512：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐Eai-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.35 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 – 8.08 (m,2H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.81 (d, J = 12.6Hz, 1H),2.12 – 1.62 (m, 5H), 1.62 – 1.29 (m, 3H)。
实施例Ff-513：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2,2-二甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2,2-二甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉Eai-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33-9.24 (m, 1H), 9.00-8.96 (m, 1H), 8.59 – 8.27 (m, 2H), 8.22-8.20 (m, 1H),,7.85 – 7.66 (m, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.71 – 4.20 (m, 3H),3.62 – 3.37 (m, 1H), 1.47 (s, 1.5H旋转异构体), 1.30 (s, 1.5H旋转异构体), 1.23(s, 1.5H旋转异构体), 1.06 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-514：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-((1-甲基环丙基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和1-乙炔基-1-甲基环丙烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 456.2[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.23 (s, 1H), 8.55-8.26 (m, 2H), 7.53-7.43 (m,1H), 7.32 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.24 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.01 (dd, J = 7.7, 1.3Hz, 0.5H旋转异构体), 6.96 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 6.85 (s, 0.5H旋转异构体), 6.79 (s, 0.5H旋转异构体),6.48 (dd, J =8.6, 3.4Hz, 0.5 H旋转异构体), 5.59-5.52 (m, 0.5H旋转异构体), 4.82 – 4.71 (m,0.5H旋转异构体), 4.66-4.53 (m, 1H+0.5H,旋转异构体), 2.88-2.66 (m, 3H), 1.35(s, 1.5H旋转异构体), 1.34 (s, 1.5H旋转异构体), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.76-0.66(m, 2H)。
实施例Ff-515：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和3,3,3-三氟丙-1-炔为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 470.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 2H), 7.40 – 7.23(m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 9.0, 3.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.67(t, J = 6.4Hz, 0.5H旋转异构体), 4.87 – 4.81 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 10.7,3.9Hz, 1H), 2.85 (s, 1.5H旋转异构体), 2.73 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-516：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 472.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.04 (s, 1H), 8.24 (d, J =6.3Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.47 – 7.17 (m, 2H), 7.18 – 6.98 (m,1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 0.5H旋转异构体), 5.64-5.58 (m, 0.5H旋转异构体), 4.85 – 4.73 (m, 1H), 4.70 – 4.56 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 3H), 2.83(s, 1.5H旋转异构体), 2.71 (s, 1.5H旋转异构体), 1.71 (s, 1.5H旋转异构体) 1.69(s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-517：(S)-4-氨基-7-氟-N-(6-((1-甲氧基环丁基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和1-乙炔基-1-甲氧基环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z =486.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.27 (s, 1H), 8.64-8.31 (m, 2H), 7.52 (d,J = 9.7Hz, 0.5H次要旋转异构体), 7.48 (d, J = 9.7Hz, 0.5H主要旋转异构体), 7.40(d, J = 7.7Hz, 0.5H主要旋转异构体), 7.31 (d, J = 7.7Hz, 0.5H次要旋转异构体),7.12 (dd, J = 7.7, 1.3Hz, 0.5H次要旋转异构体), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 0.5H主要旋转异构体), 6.97 (d, J = 1.3Hz, 0.5H主要旋转异构体), 6.91 (s, 0.5H次要旋转异构体), 6.51 (dd, J = 8.7, 3.5Hz, 0.5H旋转异构体), 5.60 (t, J = 6.2Hz, 0.5H旋转异构体), 4.85 – 4.75 (m, 1H), 4.73 – 4.51 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 3H), 2.85(s, 1.5H旋转异构体), 2.71 (s, 1.5H旋转异构体), 2.47 – 2.21 (m, 4H), 2.02 –1.74 (m, 2H)。
实施例Ff-518：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 454.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.11(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.07(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.42 (s, 0.8H主要旋转异构体), 5.75 (s, 0.2H次要旋转异构体), 4.73-4.45 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。
实施例Ff-519：(S)-4-氨基-N-(6-((1-甲氧基环丁基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-乙炔基-1-甲氧基环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 468.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 1H),8.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.51-6.42 (m, 0.5H旋转异构体), 5.74-5.59 (m, 0.5H旋转异构体), 4.75-4.59 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 3H,溶剂下), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.47 – 2.26 (m,4H), 2.07 – 1.73 (m, 2H)。
实施例Ff-520：(S)-4-氨基-N-(6-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-乙炔基-1-(氟甲基)环丙烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 456.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s,1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),6.88 (s, 1H), 6.43 (s, 0.6H主要旋转异构体), 5.65 (s, 0.4H次要旋转异构体),4.83-4.56 (m, 2H), 4.33 (d, J = 48.5Hz, 2H), 2.89 – 2.71 (m, 3 H), 1.17 –0.95 (m, 4H)。
实施例Ff-521：(S)-4-氨基-N-(6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 474.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.38 (s,1H), 8.46 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H),6.44 (s, 1H), 5.69 (t, J = 56.6Hz, 1H), 4.82 – 4.55 (m, 3H), 2.76 (s, 2H),1.27 – 1.00 (m, 4H)。
实施例Ff-522：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 510.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.60-8.30 (m, 2H),7.55 – 7.29 (m, 2H), 7.13 – 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H旋转异构体), 6.89 (s,0.5H旋转异构体), 6.54 – 6.47 (m, 0.5H旋转异构体), 5.62-5.55 (m, 0.5H旋转异构体), 4.85 – 4.75 (m, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H旋转异构体), 2.70(s, 1.5H旋转异构体), 1.46 – 1.39 (m, 2H), 1.34-1.25 (s, 2H)。
实施例Ff-523：(S)-N-(6-((2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-4-氨基-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和4-乙炔基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 512.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.56-8.30(m, 2H), 7.55 – 7.39 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.26 (d, J= 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 7.09 – 6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 0.5H旋转异构体), 6.81(s, 0.5H旋转异构体), 6.58 – 6.43 (m, 0.5H旋转异构体), 5.57 (s, 0.5H旋转异构体), 4.85 – 4.74 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.91 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.79(s, 1H), 2.84 (s, 1.5H旋转异构体), 2.68 (s, 1.5H主要旋转异构体), 2.20 – 1.62(m, 8H)。
实施例Ff-524：N-((3S)-6-((3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-4-氨基-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和6-乙炔基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 484.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.58 –8.08 (m, 2H), 7.55 – 7.16 (m, 2H), 7.11 – 6.72 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 8.8,3.4Hz, 0.5H旋转异构体), 5.56 (s, 0.5H旋转异构体), 4.83 – 4.46 (m, 2H), 3.92(dd, J = 8.7, 3.6Hz, 2H), 3.71 (d, J = 8.7Hz, 2H), 2.91 – 2.54 (m, 3H), 2.05(dd, J = 6.7, 2.5Hz, 2H), 1.46 – 1.30 (m, 1H)。
实施例Ff-525：(S)-4-氨基-N-(6-((3,3-二氟环丁基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和3-乙炔基-1,1-二氟环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z =492.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.36 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.28 (d, J =7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 7.16 – 6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.2Hz, 0.5旋转异构体), 6.87 (s, 0.5H旋转异构体), 6.50 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 0.5H旋转异构体),5.57 (d, J = 6.8Hz, 0.5H旋转异构体), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.27 – 3.11(m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H旋转异构体), 2.81 – 2.58 (m, 2+1.5H旋转异构体)。计算值20H，实测值18H
实施例Ff-526：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 504.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD δ9.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.14(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.46 (s, 0.6H主要旋转异构体), 5.69 (s, 0.4H次要旋转异构体), 4.83-4.60 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.73 (m, 3H), 1.73 (s, 6H)
实施例Ff-527：(S)-4-氨基-N-(6-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和3-乙炔基氧杂环丁-3-醇为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 456.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.11 (s,1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 – 7.52 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d,J = 7.6Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.42 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.73 (s, 0.2H次要旋转异构体), 4.90-4.88 (m, 2H), 4.81-4.67 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)。
实施例Ff-528：(S)-N-(6-((7-氧杂双环[2.2.1]庚-1-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-4-氨基-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-乙炔基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 480.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.34 (s, 1H), 8.52 – 8.31 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (s, 1H),6.87 (s, 1H), 6.43 (s, 0.5H主要旋转异构体), 5.65 (s, 0.5H次要旋转异构体),4.74 – 4.50 (m, 3H), 2.89 – 2.66 (m, 5H), 2.13– 1.47 (m, 6H)。
实施例Ff-529：((S)-N-(6-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-4-氨基-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD δ 9.33 (s, 1H), 8.57 – 8.23 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51-6.37 (m, 0.7H主要旋转异构体), 5.77-5.62 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.82 – 4.63 (m, 1H), 4.54 (t, J = 8.6Hz, 1H), 4.44 – 4.17(m, 2H), 4.17 – 3.85 (m, 1H), 3.81 – 3.62 (m, 1H), 2.86-2.73 (m 3H), 2.68 (s,1H), 1.90 (s, 3H)。
实施例Ff-530：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)异色满-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(R)-4-氨基-N-(7-溴色满-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Af-1和Eh-4为起始物质进行制备）和3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 486.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD δ 9.22 (s, 1H), 8.42(d, J = 5.9Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89-7.75 (m, 2H), 7.52 – 7.40 (m, 1H),7.24 – 7.12 (m, 1H), 6.54 – 6.44 (m, 0.6H主要旋转异构体), 5.70 (s, 0.4H次要旋转异构体), 4.97 – 4.91 (m, 2H), 4.78 – 4.67 (m, 1H), 4.52 (t, J = 5.0Hz, 1H),3.82-3.70 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 2.91 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.81 (s,1.8H主要旋转异构体), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.39 – 1.26 (m, 3H)。
实施例Ff-531：(S)-4-氨基-N-(6-((1-甲氧基环丙基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-17报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-乙炔基-1-甲氧基环丙烷为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 454.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD δ 9.34 (s, 1H),8.55 – 8.24 (m, 2H), 7.71-7.25 (m, 2H), 7.58-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.44 (m, 0.6主要旋转异构体H), 5.67 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.82 –4.42 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.23 –2.67 (m, 3H), 1.91 – 1.84 (m, 2H), 1.19 –0.96 (m, 2H)。
实施例Ff-532：(R)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺氯化氢Ebj-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 433.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26(s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 – 8.28 (m, 2H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.92 – 7.22(m, 2H), 6.12 – 5.93 (m, 1H), 3.03 – 2.90 (m, 3H), 1.78 (t, J = 7.5Hz, 3H)。
实施例Ff-533：(S)-4-氨基-7-氟-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢Ebj-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 450.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28(d, J = 5.1Hz, 1H), 8.45 – 8.19 (m, 2H),, 7.86 – 7.66 (m, 1H), 7.66 – 7.37(m, 3H), 6.19 (q, J = 7.1Hz, 0.66H主要旋转异构体), 5.30 (m, 0.34H次要旋转异构体), 2.94 (s, 1.02H次要旋转异构体), 2.82 (s, 1.98H主要旋转异构体), 1.75 (d, J= 6.9Hz, 3H)。
实施例Ff-534：(R)-4-氨基-7-氟-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢Ebj-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 450.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.45 – 8.19 (m, 2H), 7.87 – 7.66 (m, 1H), 7.68 – 7.31 (m,3H), 6.19 (q, J = 7.1Hz, 0.66H主要旋转异构体), 5.30 (m, 0.34H次要旋转异构体),2.94 (s, 1.02H次要旋转异构体),, 2.82 (s, 1.98H,主要旋转异构体), 1.75 (d, J =7.0Hz, 3H)。
实施例Ff-535：(R)-4-氨基-7-氟-N-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢Ebj-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 462.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.26 (m, 1H), 8.46 – 8.29 (m, 2H), 7.67 - 7.20 (m, 4H), 6.13 (m, 0.6H次要旋转异构体), 5.26 (s, 0.4H次要旋转异构体), 3.99 (s, 1.8H主要旋转异构体), 3.76(s, 1.2H次要旋转异构体), 2.91 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.78 – 2.65 (m, 1.8H主要旋转异构体) 1.79 – 1.63 (m, 3H)。
实施例Ff-536：(S)-4-氨基-7-氟-N-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢Ebj-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 462.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.21 (s, 1H), 8.34 – 8.18 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 – 7.25 (m, 3H), 6.12(m, 0.6H主要旋转异构体), 5.27 (s, 0.4H次要旋转异构体), 3.99 (s, 1.8H主要旋转异构体), 3.75 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.91 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.68 (m,1.8H主要旋转异构体), 1.71 (m, 3H)。
实施例Ff-537：(R)-4-氨基-7-氟-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢Ebj-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 451.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.29 (m, 1H), 8.88 – 8.76 (m, 1H), 8.64 (m, 0.5H旋转异构体), 8.38 (m,1+0.5H旋转异构体), 8.12 – 7.88 (m, 1H), 7.60 – 7.37 (m, 1H), 6.27 (m, 0.5H旋转异构体), 5.69 (m, 0.5H旋转异构体), 3.08-3.01 (m, 3H), 1.78 – 1.6 (m, 3H)。
实施例Ff-538：(R)-4-氨基-N-乙基-7-氟-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺氯化氢Ebj-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 465.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.17 – 7.92 (m, 1H), 7.69 –7.33 (m, 1H), 6.12 (m, 0.5H旋转异构体), 5.37 (s, 0.5H旋转异构体), 3.65 – 3.40(m, 2H), 1.83 -1.63 (m, 3H), 1.13-0.88 (m, 3H)。
实施例Ff-539：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-5-氟-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-5-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪氯化氢Eaz-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.55 – 8.15(m, 2H), 7.60 – 7.27 (m, 3H), 6.26 (s, 0.8H主要旋转异构体), 5.38 (s, 0.2H次要旋转异构体), 4.58 – 4.37 (m, 2H), 4.06 – 3.43 (m, 3H), 3.04 (m, 2H)。
实施例Ff-540：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9aR)-5-氟-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9aR)-5-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪氯化氢Eaz-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 1H),8.80 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.29(m, 1H), 4.65 – 4.33 (m, 2H), 4.15 – 3.68 (m, 3H), 3.20 – 2.86 (m, 2H)。
实施例Ff-541：(R)-4-氨基-N-(2-环丙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-2-环丙基-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺Ebj-9为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.28 (s, 1H), 8.98 – 8.86 (m, 1H), 8.53 – 8.34 (m, 2H), 8.24– 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.08 – 5.92 (m, 2H),5.23 – 5.05 (m, 2H), 2.96 (d, J = 1.3Hz, 3H), 2.47 – 2.35 (m, 1H), 2.35 –2.22 (m, 2H), 2.18 – 2.05 (m, 1H)。
实施例Ff-542：(R)-4-氨基-N-乙基-7-氟-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(R)-N-乙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺Ebj-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 447.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s,1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 – 8.32 (m, 2H), 8.24 – 8.05 (m, 1H), 7.78 (m, 0.5H旋转异构体), 7.65 – 7.41 (m, 1+0.5H,旋转异构体), 5.73 – 5.63 (m, 0.5H旋转异构体), 5.15 – 5.06 (m, 0.5H旋转异构体), 3.78 – 3.42 (m, 2H), 1.89 (d, J =7.1Hz, 1.5H), 1.79 (d, J = 7.0Hz, 1.5H), 1.18 (t, J = 7.0Hz, 1.5H), 1.06 (t,J = 7.1Hz, 1.5H)。
实施例Ff-543：(S)-4-氨基-N-乙基-7-氟-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-乙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺Ebj-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 447.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.29 (s,1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 – 8.31 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.78 (d, J =8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.57 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.47 (d, J =9.6Hz, 1H), 5.68 (q, J = 7.0Hz, 0.5H旋转异构体), 5.11 (d, J = 7.1Hz, 0.5H旋转异构体), 3.91 – 3.37 (m, 2H), 1.89 (d, J = 7.1Hz, 1.5H旋转异构体), 1.79 (d, J= 7.0Hz, 1.5H旋转异构体), 1.18 (t, J = 7.0Hz, 1.5H旋转异构体), 1.05 (t, J =7.1Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-544：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eag-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 458.2 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.41 – 9.27 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 – 8.39 (m, 1H),8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 – 7.41 (m, 2H), 7.41 – 7.13 (m, 2H), 6.66 –6.43 (m, 0.6H主要旋转异构体), 5.81-5.5.63 (m, 0.4H次要旋转异构体), 5.05 -4.88 (m, 1H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 2.88 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.78 (s,1.8H主要旋转异构体), 2.56 – 2.37 (m, 3H)。
实施例Ff-545：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eaf-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =512.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.27 (s, 1H), 8.91 – 8.63 (m, 1H), 8.56– 8.26 (m, 2H), 8.10 – 7.90 (m, 1H), 7.59 – 7.26 (m, 4H), 6.68 – 6.41 (m,0.5H旋转异构体), 5.86 – 5.49 (m, 0.5H旋转异构体), 4.97 – 4.89 (m, 0.5H旋转异构体), 4.79 – 4.63 (m, 1+0.5H旋转异构体), 2.90 (s, 1.5H旋转异构体), 2.78 –2.73 (m, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-546：(S)-4-氨基-N-(6-环丙基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺实施例Ff-94和环丙基硼酸一水合物为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 418.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.54 – 8.19 (m, 2H), 7.65 – 7.37 (m, 1H),7.35 – 7.12 (m, 1H), 6.87 – 6.52 (m, 2H), 6.52-6.33 (m, 0.4H次要旋转异构体),5.61 – 5.34 (s, 0.6H主要旋转异构体), 4.79-7.66 (m, 0.8H次要旋转异构体), 4.65-4.44 (m, 1.2H主要旋转异构体), 2.82 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.67 (d, J =2.5Hz, 1.8H主要旋转异构体), 2.09 – 1.78 (m, 1H), 1.08 – 0.86 (m, 2H), 0.89 –0.41 (m, 2H)。
实施例Ff-547：(S)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉代)甲酮。使用SFC（柱IC 5uM 21×250nm，MeOH 45%）分离实施例Ff-128。所需异构体作为峰2分离。ES/MS：m/z = 461.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.33 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.22 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.99 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.96 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.50 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.40 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.36 (s,0.3H,次要旋转异构体), 8.21 (d, J = 8.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.13 (d, J =8.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.70(d, J = 8.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.51 (d, J = 9.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.41 (d, J = 9.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.85 (s, 1H), 4.72 (d, J =13.9Hz,, 0.7H,主要旋转异构体), 4.45 (d, J = 13.9Hz, 0.3H次要旋转异构体), 4.05(t, J = 15.5Hz, 2H), 3.88 – 3.50 (m, 3H)。
实施例Ff-548：(S)-4-氨基-N-(6-环丙基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和环丙基硼酸一水合物为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =400.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.49 – 9.10 (s, 1H), 8.63 – 8.32 (m,2H), 8.02 - 7.48 (m, 2H), 7.46 – 7.08 (m, 1H), 6.76 – 6.47 (m, 1H), 6.43 –6.27 (m, 0.5H旋转异构体), 5.68 – 5.53 (m, 0.5 H旋转异构体), 4.82 – 4.72 (m,1H), 3.01 – 2.41 (m, 3H), 2.03 – 1.78 (m, 1H), 1.1 – 0.79 (m, 2H), 0.69 –0.41 (m, 2H)。
实施例Ff-550：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴噻唑-2-基)-N-甲基甲胺Ed-8和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS: m/z = 491.11H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 – 8.96(m, 1H), 8.67 – 8.47 (m, 1H), 8.47 – 8.11 (m, 3H), 7.90 – 7.68 (m, 1H), 7.55– 7.39 (m, 1H), 5.13 (s, 1.4H主要旋转异构体), 4.91 (s, 0.6H次要旋转异构体),3.30 (s, 0.9H次要旋转异构体), 3.20 – 3.17 (m, 2.1H主要旋转异构体)。
实施例Ff-551：4-氨基-N-(2-氯-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基甲胺Ed-44和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 – 9.11(m, 1H), 8.65 – 8.30 (m, 3H), 8.21 – 8.07 (m, 1H), 7.91 – 7.59 (m, 2H), 7.59– 7.28 (m, 3H), 4.99 (s, 1.2H主要旋转异构体), 4.72 (s, 0.8H次要旋转异构体),3.15 (s, 1.2H次要旋转异构体), 3.03 (s, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-552：4-氨基-N-(2-氯-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基甲胺Ed-44和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 518.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 – 9.07(m, 1H), 8.75 – 8.58 (m, 1H), 8.54 – 8.19 (m, 3H), 7.93 – 7.82 (m, 1H), 7.79– 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.38 (m, 2H), 4.99 (s, 1.2H主要旋转异构体), 4.73 (s,0.8H次要旋转异构体), 3.15 (s, 1.2H次要旋转异构体), 3.09 – 2.98 (m, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-553：4-氨基-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基甲胺Ed-45和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 496.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 – 9.13(m, 1H), 8.57 – 8.31 (m, 3H), 8.21 – 8.01 (m, 1H), 7.73 – 7.13 (m, 5H), 4.68(s, 1H旋转异构体), 4.57 (s, 1H旋转异构体), 3.99 (s, 1.5H旋转异构体), 3.82 (s,1.5H旋转异构体), 3.10 (s, 1.5H旋转异构体), 2.99 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-554：4-氨基-N-(4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、1-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基甲胺Ed-45和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 514.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 – 9.03(m, 1H), 8.78 – 8.52 (m, 1H), 8.52 – 8.00 (m, 3H), 7.67 – 7.04 (m, 4H), 4.85(s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.99 (s, 1.5H旋转异构体), 3.83 (s, 1.5H旋转异构体),3.10 (s, 1.5H旋转异构体), 3.00 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-555和Ff-556使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售(5-(三氟甲氧基)苯基)吗啉为起始物质进行制备。使用SFC（IG 4.6×100mm柱，EtOH 35%）分离异构体。
实施例Ff-555：(S)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)吗啉代)甲酮。峰1.ES/MS：m/z = 476.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28(s, 1H), 8.55 – 8.23 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.67 – 7.01 (m, 3H), 5.85 (s,1H), 4.79 – 4.40 (m, 2H), 4.13 – 3.59 (m, 2H), 3.51 – 3.37 (m, 2H)。
实施例Ff-556：(R)-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)吗啉代)甲酮。峰2.ES/MS：m/z = 476.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25(s, 1H), 8.56 – 8.17 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.63 – 7.03 (m, 4H), 5.85 (s,1H), 4.69 – 4.42 (m, 2H), 4.17 – 3.61 (m, 4H)。
实施例Ff-557和Ff-558使用一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-2为起始物质进行制备。使用SFC（OJ-H 250×21mm柱，EtOH 25%）分离异构体。
实施例Ff-557：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。峰1.ES/MS：m/z = 462.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 – 8.24 (m, 2H), 7.75 – 7.23 (m, 2H), 7.23– 6.61 (m, 2H), 6.61 – 6.24 (m, 0.5H旋转异构体), 5.86 – 5.44 (m, 0.5H旋转异构体), 4.98 – 4.86 (m, 1H), 4.78 – 4.67 (m, 1H), 2.85 (s, 1.5H旋转异构体), 2.78– 2.70 (m, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-558：(R)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。峰2.ES/MS：m/z = 462.5 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.04 (s, 1H), 8.50 – 8.12 (m, 1H), 8.05 – 7.86 (m, 1H), 7.68– 7.13 (m, 2H), 7.04 – 6.63 (m, 2H), 6.63 – 6.37 (m, 0.5H旋转异构体), 5.81 –5.49 (m, 0.5H旋转异构体), 4.85 (s, 0.5H旋转异构体), 4.76 – 4.66 (m, 1+0.5H旋转异构体), 2.83 (s, 1.5H旋转异构体), 2.79 – 2.65 (m, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-559：(S)-4-氨基-N-(6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-(二氟甲氧基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-3为起始物质进行制备。使用SFC（OD-H 21×250mm柱，EtOH 25%）分离异构体。峰1.ES/MS：m/z = 444.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.26 (s, 1H), 8.70 – 8.17 (m, 2H), 7.71 – 7.17 (m, 2H), 7.15 – 6.59 (m,3H), 6.59 – 6.37 (m, 0.5H旋转异构体), 5.66 – 5.24 (m, 0.5H旋转异构体), 4.88 –4.79 (m, 0.5H旋转异构体), 4.75 – 4.60 (m, 1+0.5H旋转异构体), 2.84 (s, 1.5H旋转异构体), 2.71 (s, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-560：4-氨基-N-(6-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-溴-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.53– 8.21 (m, 2H), 7.58 – 7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.19-7.13 (m,1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 3.6Hz, 0.6H主要旋转异构体), 5.59 (t, J = 6.5Hz, 0.4H次要旋转异构体), 4.74 – 4.58 (m, 2H), 2.88 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.75 (s,1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-561：(S)-4-氨基-7-氰基-N-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Al-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.40 – 9.19 (m, 1H), 8.59 – 8.47 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13– 7.91 (m, 1H), 7.66 – 7.42 (m, 1H), 7.01 – 6.78 (m, 2H), 6.65 – 6.49 (m,0.6H主要旋转异构体), 5.65 – 5.48 (m, 0.4H次要旋转异构体), 5.00 – 4.89 (m,1H), 4.80 – 4.68 (m, 1H), 2.90 (s, 1.2H次要旋转异构体), 2.72 (s, 1.8H主要旋转异构体)。
实施例Ff-562：(S)-4-氨基-7-氯-N-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氯-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(S)-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =478.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.42 – 9.04 (m, 1H), 8.65 – 8.22 (m, 2H), 7.86 – 7.60 (m, 1H), 7.60 –7.30 (m, 1H), 7.06 – 6.70 (m, 2H), 6.57 (s, 0.7H主要旋转异构体), 5.64 – 5.32(m, 0.3H次要旋转异构体), 4.80 – 4.43 (m, 2H), 2.87 (s, 0.9H次要旋转异构体),2.76 – 2.44 (m, 2.1H主要旋转异构体)。
实施例Ff-563：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 444.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.44 – 9.13 (m, 1H), 8.91 - 8.24 (m, 2H), 8.16 – 7.45 (m, 3H), 7.10 – 6.80(m, 2H), 6.46 (s, 0.5H旋转异构体), 6.00 – 5.81 (m, 0.5H旋转异构体), 4.88 (s,0.5H旋转异构体), 4.82 – 4.46 (m, 1+0.5H旋转异构体), 2.91 – 2.72 (m, 3H)。
实施例Ff-564：(S)-4-氨基-7-氟-N,1-二甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(S)-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 476.3 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 8.45 – 8.16 (m, 2H), 7.57 – 7.31 (m, 2H), 7.04 – 6.72(m, 2H), 6.58 – 6.45 (m, 0.5H旋转异构体), 5.63 (s, 0.5H旋转异构体), 4.84(1H), 4.77 – 4.68 (m, 1H), 3.20 – 3.06 (m, 3H), 2.86 (s, 1.5H旋转异构体),2.78 – 2.64 (m, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-565：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(S)-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 445.3 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.40 – 9.21 (m, 1H), 8.99 – 8.68 (m, 1H), 8.68 – 8.31(m, 1H), 8.24 – 8.03 (m, 1H), 7.73 – 7.32 (m, 1H), 7.06 – 6.67 (m, 2H), 6.11– 5.92 (m, 0.5H旋转异构体), 5.92 – 5.71 (m, 0.5H旋转异构体), 4.82 – 4.72 (m,1H), 4.68 – 4.54 (m, 1H), 2.88 – 2.80 (m, 2.1H主要旋转异构体), 2.68 (s, 0.9H次要旋转异构体)。
实施例Ff-566：(S)-4-氨基-N-(6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-甲基-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-23为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 394.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 1H), 8.45-4.43 (m, 2H), 7.91 – 7.60 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.08 – 6.89 (m, 2H), 6.41(m, 0.6H主要旋转异构体), 5.66 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.85 – 4.59 (m, 2H),2.88-2.77 (m, 3H)。
实施例Ff-567：(S)-4-氨基-N-(6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序IV-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-23为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 412.6 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (s,1H), 8.59 – 8.26 (m, 2H), 7.75 – 7.25 (m, 2H), 7.13 – 6.80 (m, 2H), 6.60 –6.35 (m, 0.6H主要旋转异构体), 5.61 – 5.43 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.85 –4.56 (m, 2H), 2.85 (s, 1.4H次要旋转异构体), 2.78 – 2.58 (m, 1.6H主要旋转异构体)。
实施例Ff-568：(S)-4-氨基-N-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-24为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 396.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.21 (s,1H), 8.47 – 8.22 (m, 2H), 7.52 – 7.26 (m, 2H), 6.89 – 6.60 (m, 2H), 6.54 –6.43 (m, 0.7H主要旋转异构体), 5.56 (s, 0.3H次要旋转异构体), 4.85 – 4.64 (m,2H), 2.84 (s, 2.1H主要旋转异构体), 2.71 (s, 0.9H次要旋转异构体)。
实施例Ff-569：(S)-4-氨基-N-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-N-甲基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eh-24为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 378.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.57 –8.17 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.01 – 6.55 (m, 2H), 6.41 (s, 0.6H主要旋转异构体), 5.63 (s, 0.4H次要旋转异构体), 4.86 – 4.44 (m, 2H), 2.95 –2.46 (m, 3H)。
实施例Ff-570：(S)-4-氨基-N-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(S)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺氯化氢Eal-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.37 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.3Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 1H), 7.76 – 7.57 (m, 2H), 6.82 (td, J = 54.5, 4.5Hz,1H), 6.27 (s, 1H), 2.96 (s, 3H)。
实施例Ff-571：(S)-4-氨基-N-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(S)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺氯化氢Eal-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 8.06 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.03 –6.57 (m, 1H), 6.29 (t, J = 12.7Hz, 1H), 3.04 (s, 3H)。
实施例Ff-572：(S)-4-氨基-N-(6-(3,3-二氟环丁基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用实施例Ff-94和3-溴-1,1-二氟-环丁烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.21 (s, 1H), 8.49 – 8.20 (m, 2H), 7.53 – 7.24 (m, 2H), 7.08– 6.76 (m, 2H), 6.62 – 6.35 (m, 0.5H旋转异构体), 5.62 – 5.43 (m, 0.5H旋转异构体), 4.84 – 4.60 (m, 2H), 3.22 – 2.26 (m, 8H)。
实施例Ff-573：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用实施例Ff-94和3-碘氧杂环丁烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 418.2 [M-Me]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.52 – 8.00 (m, 2H), 7.60 – 7.12 (m, 2H),7.03 – 6.61 (m, 2H), 6.56 – 6.47 (m, 0.5H旋转异构体), 5.59 – 5.41 (m, 0.5H旋转异构体), 5.15 – 4.98 (m, 1H), 4.86 – 4.52 (m, 1H), 3.46 – 3.37 (m, 1H),3.30 – 3.11 (m, 4H), 2.86 – 2.62 (m, 3H)。
实施例Ff-574：4-氨基-N-((3S)-6-(2,2-二氟环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3S)-6-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Ebn-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 454.2 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.27 (s, 1H), 8.63 – 8.26 (m, 2H), 7.58 – 7.13 (m, 2H),7.08 – 6.61 (m, 2H), 6.61 – 6.56 – 6.37 (m, 0.5H旋转异构体), 5.68 – 5.44 (m,0.5H旋转异构体), 4.82 – 4.48 (s, 2H), 3.07 – 2.61 (m, 3H), 2.07 – 1.56 (m,3H)。
实施例Ff-575：4-氨基-N-((3S)-6-(2,2-二氟-1-甲基环丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3S)-6-(2,2-二氟-1-甲基环丙基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Ebn-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =468.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.76 – 8.32 (m, 2H), 7.67 –7.21 (m, 2H), 7.23 – 6.81 (m, 2H), 6.59 – 6.35 (m, 0.5H旋转异构体), 5.66 –5.41 (m, 0.5H旋转异构体), 4.86 – 4.37 (m, 2H), 2.97 – 2.76 (m, 1.5H旋转异构体), 2.76 – 2.57 (m, 1.5H旋转异构体), 1.88 – 1.60 (m, 2H), 1.60 – 1.38 (m,3H)。
实施例Ff-576：(S)-4-氨基-N-(6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1(S)-6-(二氟甲基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺氯化氢Eau-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 428.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.18 (s, 1H), 8.52 – 8.15 (m, 2H), 7.59 – 7.28 (m, 2H), 7.28 – 6.96 (m,2H), 6.97 – 6.58 (m, 1H), 6.61 – 6.42 (s, 0.5H旋转异构体), 5.81 – 5.50 (s,0.5H旋转异构体), 4.83 – 4.62 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H旋转异构体), 2.77 – 2.68(m, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-577：4-氨基-N-(2,2-二氟-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和2,2-二氟-N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺Ebq-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 9.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 – 8.21 (m, 3H), 7.88 – 7.75 (m, 1H), 7.50– 7.39 (m, 1H), 7.18 – 6.76 (m, 1H), 6.25 – 6.15 (m, 0.5H旋转异构体), 5.47 –5.33 (m, 0.5H旋转异构体), 3.12 (s, 3H)。
实施例Ff-578：(2S,4aS,9aR)-4-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羰基)-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-7-甲腈。向(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-7-溴-2-甲基-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮（实施例Ff-93）（0.082mmol，1.0当量）在DMAc（2.0mL）的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)（0.041mmol，47mg）和氰化锌（0.0041mmol，0.05当量），并且将反应混合物在100℃处搅拌20小时。然后将反应物用EtOAc稀释，用5% LiCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化。通过反相HPLC纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 443.3 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.43 – 9.01 (m, 1H), 8.66 – 8.13 (m, 2H), 7.84 – 7.25(m, 4H), 6.16 – 5.88 (m, 1H), 4.65 – 4.48 (m, 1H), 3.89 – 3.35 (m, 3H), 3.22– 2.72 (m, 2H), 1.06 (m, 3H)。计算值：19 H，实测值17H
实施例Ff-579：4-氨基-N-((1S,2R)-5-溴-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1S,2R)-5-溴-2-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐Ebo-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.5 [M+H]+。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.41 – 9.18 (m, 1H), 8.66 – 8.15 (m, 2H), 7.77 – 7.12 (m,4H), 6.49 – 6.12 (m, 0.6H主要旋转异构体), 5.42 – 5.08 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.60 – 4.23 (m, 0.6H主要旋转异构体), 4.21 – 3.99 (m, 0.4H次要旋转异构体), 3.56 – 3.45 (m, 3H), 3.30 – 2.80 (m, 3H), 2.78 – 2.72 (m, 2H)。
实施例Ff-580：4-氨基-N-((1S,2R)-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-氨基-N-((1S,2R)-5-溴-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Ff-579）和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 522.2[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.37 – 9.07 (m, 1H), 8.68 – 8.28 (m, 3H), 8.28– 7.92 (m, 1H), 7.75 – 7.21 (m, 5H), 6.47 – 6.20 (m, 0.6H主要旋转异构体),5.53 – 5.02 (m, 0.4H次要旋转异构体), 4.69 – 4.37 (m, 0.6H主要旋转异构体),4.35 – 4.06 (m, 0.4H次要旋转异构体), 3.61 – 3.45 (m, 3H), 3.23 – 2.84 (m,3H), 2.81 – 2.73 (m, 2H)。
实施例Ff-581：4-氨基-7-氟-N-((1S,2R)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1S,2R)-2-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐Eaz-9为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.36 (d, J= 3.5Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.58 – 7.30 (m, 2H), 6.37 (d, J =7.1Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0Hz, 1H), 3.54 (s, 2H主要旋转异构体), 3.49 (d, J =6.7Hz, 1H次要旋转异构体), 3.40 (dd, J = 17.3, 7.4Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.3,6.3Hz, 1H), 2.92 (d, J = 17.9Hz, 1H次要旋转异构体), 2.77 (d, J = 1.1Hz, 2H主要旋转异构体)。
实施例Ff-582：4-氨基-N-((1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐Ebp-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 520.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.22 (m, 1H), 8.63 – 8.22 (m, 2H), 7.77 – 7.42 (m,2H), 7.42 – 7.11 (m, 2H), 6.85 – 6.35 (m, 1H), 6.35 – 6.20 (m, 0.5H旋转异构体), 5.40 – 5.21 (m, 0.5H旋转异构体), 3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.24 – 3.06 (m,2H), 2.84 – 2.65 (m, 3H)。
实施例Ff-583：4-氨基-N-((1S,2R)-2-(二氟甲氧基)-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-23报道的程序以4-氨基-N-((1S,2R)-5-溴-2-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Ff-582）和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 558.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 – 9.06 (m, 1H), 8.65 – 8.28(m, 3H), 8.12 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.82 – 7.29 (m, 5H), 6.98 – 6.11 (m, 2H),5.53 – 5.19 (m, 1H), 3.55 – 3.19 (m, 2H), 3.00 – 2.79 (m, 3H)。
实施例Ff-584：(S)-4-氨基-N-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Ead-1为起始物质进行制备（使用HATU代替Pybrop，并且MeCN用作溶剂）。ES/MS：m/z = 462.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.45 (d,J = 5.9Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.3Hz, 1H), 7.09 – 6.66 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.1Hz, 0.5H旋转异构体), 6.49(dd, J = 8.8, 3.4Hz, 0.5H旋转异构体), 5.60 (t, J = 6.5Hz, 0.5H旋转异构体),4.86 – 4.78 (m, 0.5H旋转异构体), 4.74 – 4.59 (m, 2H), 2.87 (s, 1.5H旋转异构体), 2.75 (d, J = 1.2Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-585：(S)-4-氨基-N-(6-(二氟甲氧基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-(二氟甲氧基)-4-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eac-1为起始物质进行制备（使用HATU代替Pybrop，并且MeCN用作溶剂）。ES/MS：m/z = 462.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.35-9.25 (m, 1H),,8.63 – 8.30 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 1H),, 6.90 (td, J = 73.3, 11.3Hz, 1H),6.65 – 6.39 (m, 2H), 5.77 (d, J = 6.7Hz, 0.5H旋转异构体), 4.78 (m, 2H), 4.71(dd, J = 10.6, 3.4Hz, 0.5H旋转异构体), 2.89 (s, 1.5H旋转异构体), 2.78 (d, J =1.2Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-586：外消旋-(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)(2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和顺式-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 483.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.83(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8Hz, 0.8H主要旋转异构体),7.67-7.58 (m, 0.2H次要旋转异构体), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 7.14-6.98 (m, 1H),6.70-6.59 (m, 0.2H次要旋转异构体), 6.14 (d, J = 10.2Hz, 0.8H旋转异构体),5.32-5.26 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 5.14 (d, J = 10.2Hz, 0.8H旋转异构体),4.70-4.48 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.13 – 1.75 (m, 3H), 1.49 – 1.36 (m, 1H),1.13 – 0.77 (m, 3H)。
实施例Ff-587：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.41 – 9.23 (m, 1H), 8.67-8.31 (m, 2H),7.82 – 7.54 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 0.7H主要旋转异构体), 7.07(s, 0.3H次要旋转异构体), 6.49 (dd, J = 12.4, 9.0Hz, 0.7H主要旋转异构体),5.65-5.49 (m, 0.3H次要旋转异构体), 5.26 – 5.06 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 0.3H次要旋转异构体), 3.39-3.34 (m, 0.7H主要旋转异构体), 3.11 – 2.83 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.97 – 1.63 (m, 2H)。
实施例Ff-588：(4-氨基-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ah-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.34 (s, 1H),7.64 (s, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.73 – 3.41 (m, 0.6H旋转异构体), 2.95 (s, 1H), 2.17 –1.96 (m, 2H), 1.94 – 1.78 (m, 1H), 1.71 (ddt, J = 14.1, 11.5, 7.4Hz, 1H),1.28 (d, J = 3.8Hz, 0.4H旋转异构体)。
实施例Ff-589：4-氨基-7-氟-1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)环丙-1-胺Ec-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (br, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.37 – 7.88 (m, 3H), 7.62-7.29 (m, 2H), 4.93 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 4.69 (s, 0.6H,次要旋转异构体),3.06 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.87 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 1.32 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 1.19 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 1.04-0.83 (m, 2H), 0.79-0.43(m, 2H)。
实施例Ff-590：4-氨基-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基环丙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和1-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)环丙-1-胺Ec-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.20 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.97 (d, J = 2.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.96 – 8.89 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 8.69 (br, 2H), 8.46 (d, J = 6.1 H, 0.7H,主要旋转异构体), 8.26-8.17(m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.57 (d, J = 8.3Hz,0.7H,主要旋转异构体), 7.45 (d, J = 10.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.35 (d, J =8.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.24 (d, J = 9.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.92(s, 1.4H,主要旋转异构体), 4.68 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 2.71 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.67 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 1.31 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 1.24(s, 0.9H,次要旋转异构体), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.76 (s, 0.6H,次要旋转异构体),0.53-0.46 (m, 1.4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-591：4-氨基-N-((4'-(二氟甲氧基)-3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7-氟-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和市售(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44-9.02 (m, 3H), 8.57-8.24 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.80 –6.75 (m, 1H), 4.90-4.61 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 3.98 (p,J = 6.6Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 1.2H,次要旋转异构体),1.16 (d, J = 6.6Hz, 4.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-592：4-氨基-N-((3'-(二氟甲氧基)-3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7-氟-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和市售(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 9.22 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.84 (br, 2H), 8.51 (d, J = 6.2Hz,0.8H,主要旋转异构体), 8.34 (d, J = 6.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 8.25 (s,0.8H,主要旋转异构体) 8.19 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.59– 7.49 (m, 3H), 7.52 – 7.35 (m, 3H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), , 4.82-4.56 (m, 2H), 3.98 (p, J = 6.7Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.16(d, J = 6.6Hz, 4.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-593：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和市售(1-苯基-1H-吡唑-4-基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 9.24 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 9.08 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 8.97 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.83-8.52(m, 1H), 8.49 (d, J = 6.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.39 (d, J = 6.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 8.30 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 8.20 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 8.19 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.15 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 7.96 –7.86 (m, 2H), 7.68 – 7.47 (m, 3H), 7.48-7.25 (m, 3H), 4.88-4.60 (m, 2H),4.60-4.50 (m, 0.2H,次要旋转异构体), 4.40-4.93 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 3.85(br, 2H), 1.26 (d, J = 6.7Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.14 (d, J = 6.6Hz, 4.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-594：4-氨基-7-氟-N-(2-氟-4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苄基)-N-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照针对实施例Ff-95报道的程序以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1、N-(4-溴-2-氟苄基)丙-2-胺Ed-9和市售(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.40 (s, 0.8H,主要旋转异构体),9.25 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 9.00 (br, 2H), 8.52 (d, J = 6.2Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 8.36 (d, J = 6.1Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 8.28 (s, 0.8H), 8.23 (s,0.2H,主要旋转异构体), 7.83-7.23 (m, 6H), 6.33 (d, J = 6.7Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 6.26 (t, J = 6.7Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 4.88-4.60 (m, 2H), 4.57 –4.45 (m, 0.20H,次要旋转异构体), 3.97 (p, J = 6.6Hz, 0.8H,主要旋转异构体),1.26 (d, J = 6.8Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.15 (d, J = 6.6Hz, 4.8H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-595：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((5R,9S)-2-氯-5,7,8,9-四氢-6H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓-6-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(5R,9S)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓Ef-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 423.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.87 (br, 2H), 8.60-8.19 (m,2H), 7.89 (d, J = 7.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.68 (d, J = 7.9Hz, 0.5H旋转异构体), 7.54-7.27 (m, 2H), 5.96 (d, J = 3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.92 (d, J =3.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.35 – 4.19 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.37-3.33 (m, 0.5H旋转异构体), 2.70 – 2.58 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.46 – 2.39 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.35 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.83 (m, 2H), 1.71-1.42 (m, 1H)。
实施例Ff-596：4-氨基-N-(4-溴-3-(二氟甲基)苄基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺Ed-46为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 479.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.20 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.44 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.16(s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.83 (s, 0.3H,主要旋转异构体), 7.74 (d, J = 8.2Hz,0.3H,次要旋转异构体), 7.69 (d, J = 2.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.52 – 7.47(m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.42 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.39 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.18 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.09 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.80(s, 1H, 1.4,主要旋转异构体), 4.55 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 2.99 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 2.89 (d, J = 1.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体), 1.24 (d, J = 2.9Hz,2H)。
实施例Ff-597：(S)-4-氨基-N-(6-氯-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6-氯-5-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-5为起始物质进行制备。使用SFC分离异构体。作为SFC分离（IA 4.6×100mm 5mic，MeOH 45%，3.0mL/min）的峰1分离。ES/MS：m/z = 430.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.31 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.04 (s, 2H), 8.58(s, 1H), 8.46 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.44 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.40 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.38 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.22 (dd,J = 14.5, 5.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.38 (dd, J = 9.0, 4.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.53 (t, J = 6.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.85 (dd, J = 10.4,9.0Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 4.65 (dd, J = 10.0, 4.0Hz, 1.4H,主要旋转异构体),2.73 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.63 (s, 0.9H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-598：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1R,5S)-7-(二氟甲氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(1R,5S)-7-(二氟甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓Ef-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =470.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.28(m, 0.7H,主要旋转异构体), 9.42 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.51 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.41 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.20 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 7.66(d, J = 12.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.60 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.49 (s,0.3H,次要旋转异构体), 7.45 (d, J = 8.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.44 – 7.39(m, 0.3H,次要旋转异构体), 7.29 (t, J = 7.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.24 (d,J = 5.3Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 7.20 – 7.16 (m, 1.4H,主要旋转异构体), 7.12 –7.07 (m, 0.6H,次要旋转异构体), 7.05 (m, 1.4H,主要旋转异构体), 5.89 (d, J =3.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.66 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.58 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.28 (t, J = 15.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), f3.11 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.09 (d, J = 6.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.31 – 2.24 (m, 1.4H,主要旋转异构体), 2.19 (m, 0.6H,次要旋转异构体), 2.03 (d, J = 12.0Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 1.93 (d, J = 12.0Hz, 0.6H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-599：(4-氨基-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1R,5S)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(1R,5S)-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓Ef-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 438.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.30 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.52 (d, J = 9.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.42 (s, 0.3H,次要旋转异构体),8.21 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 7.64 (d, J = 17.1Hz, 0.6H,次要旋转异构体),7.43 (d, J = 7.5Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.37 – 7.31 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.27 (dd, J = 7.9, 3.9Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 5.89 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.63 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 4.28 (dt, J = 13.7, 6.8Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 3.39 (d, J = 15.4Hz,1.4H,主要旋转异构体), 3.10 (s, 1H,主要旋转异构体), 2.28 (d, J = 8.2Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 2.02 (d, J = 10.7Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 1.99 – 1.88 (m,0.6H,次要旋转异构体), 1.77 (d, J = 11.6Hz, 0.6H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-600：4-氨基-N-(2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和N-甲基-2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-胺Eh-25为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 428.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.95 (s, 2H), 8.51 (d, J = 6.2Hz, 0.3H.次要旋转异构体), 8.26(d, J = 4.0Hz, 1H), 7.92 (t, J = 4.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.87 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.83 – 7.74 (m, 1H,), 7.46 (m, J = 8.0, 6.6, 1.3Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 7.41 (d, J = 10.3Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 7.39 – 7.33 (m,1H), 7.28 (d, J = 18.7Hz, 1H,), 6.60 (dd, J = 8.7, 4.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.69 (t, J = 6.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.88 (dd, J = 10.2, 8.7Hz,0.3H,次要旋转异构体), 4.66 (dd, J = 10.1, 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.75(s, 1.6H,主要旋转异构体), 2.65 – 2.62 (m, 1.4H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-601：(S)-4-氨基-7-氟-N-(4-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和4-氟-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-6为起始物质进行制备。使用SFC分离异构体。作为SFC分离（IA 4.6×100mm5mic，MeOH 45%，3mL/min）的峰2分离。ES/MS：m/z = 464.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.11 (s, 2H), 8.46 (d, J = 6.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.29 (s, 1H), 7.42 (t, J = 10.4Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 7.26 – 7.16 (m, 1.4H,主要旋转异构体), 6.61 (dd, J = 9.3,4.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.83 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.00 – 4.91 (m,1H), 4.81 (d, J = 6.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.73 (dd, J = 10.3, 4.1Hz,0.4H,主要旋转异构体), 2.77 (s, 1.3H,次要旋转异构体), 2.70 – 2.66 (m, 1.7H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-602：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((5R,9S)-2-氯-5,7,8,9-四氢-6H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓-6-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(5R,9S)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,9-亚甲基吡啶并[3,2-c]氮杂卓Ef-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 406.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.42 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.75 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.21 (d, J =4.6Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.78 (d, J = 7.9Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.42 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.37 (d, J =7.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.93 (d, J = 3.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.35(d, J = 4.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.26 (dd, J = 14.2, 6.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.69 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.63 – 2.71 (m,0.4H,次要旋转异构体), 2.45 – 2.33 (m, 1H), 2.33 – 2.22 (m, 1H), 2.09 – 2.17(m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.05 (d, J = 11.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.96 (d,J = 11.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 1.88 (d, J = 13.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体),1.65 (d, J = 13.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-603：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((1R,5S)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓-2-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1R,5S)-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-亚甲基苯并[c]氮杂卓Ef-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 422.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.33 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.84 (s, 2H), 8.54 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.25 (d, J = 13.7Hz, 1H), 7.48(s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.36 (dd, J = 7.9, 2.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.22 (d, J = 7.9Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.87 (d, J = 3.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.78 (d, J =3.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.40 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8, 6.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.60 (dd, J = 12.9, 4.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.35 – 2.21(m, 0.4H,次要旋转异构体), 1.89 (m, J = 11.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.77 (d,J = 9.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 1.55 (d, J = 13.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-604：(S)-4-氨基-N-乙基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 443.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.42 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.39 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.75(s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.71 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.60 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.52 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.76(d, J = 7.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.57 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.32 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.97 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.93 (dd, J = 8.6, 4.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.89 (d, J = 9.7Hz,0.4H,次要旋转异构体), 4.73 (t, J = 9.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.70 (d, J =4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.68 – 4.65 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 0.97 (q, J= 6.6Hz, 3H)。
实施例Ff-605：(S)-4-氨基-N-(5,6-二氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和5,6-二氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-7为起始物质进行制备。使用SFC分离异构体。使用（AD-H 4.6×100mm 5mic，MeOH 40%，3mL/min）作为SFC分离的峰1分离。ES/MS：m/z = 446.1, 448.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 10.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 9.01 (s, 2H,主要旋转异构体),8.65 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.48 (d, J = 6.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.28(s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.56 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.42 (d, J = 10.2Hz,0.7H,次要旋转异构体), 7.29 (d, J = 14.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.37 (dd, J= 9.1, 4.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.54 (t, J = 6.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体),4.87 (t, J = 9.7Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 4.68 (dd, J = 10.2, 4.3Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 2.73 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.65 (s, 0.9H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-606：(S)-4-氨基-N-(6,7-二氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和6,7-二氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-8为起始物质进行制备。使用SFC分离异构体。作为SFC分离（IB 4.6×100mm 5mic，MeOH 25%，3.0mL/min）的峰1分离。ES/MS：m/z = 446.1, 448.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.41 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.36 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.35 (s, 1.4H,主要旋转异构体), 8.65 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.58 (d, J = 6.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.50 (d, J = 6.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.36 (d, J = 4.4Hz,2H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.43 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H),7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.08 (d, J= 8.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.47 (dd, J = 9.1, 4.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.00 (dd, J = 10.6, 6.3Hz, 0.3H), 5.61 (t, J = 6.6Hz, 1H), 4.97 (t, J =9.8Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.3Hz, 1H), 2.74 (d, J =5.0Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 2.64 (d, J = 4.8Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-607：(S)-4-氨基-N-(6-氯-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和5-氯-6-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-9为起始物质进行制备。使用SFC分离异构体。分离为SFC分离（AD-H 4.6×100mm 5mic，EtOH40%，3.0mL/min）的峰1。ES/MS：m/z = 430.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.30 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.97 (s, 2H), 8.64(s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.47 (d, J = 6.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.27 (s,1H), 7.50 (d, J = 7.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.41 (d, J = 10.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.13 (d, J = 9.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.10 (d, J = 9.8Hz,0.6H,主要旋转异构体), 6.37 (dd, J = 9.1, 3.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.56 –5.48 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.88 (dd, J = 10.5, 9.0Hz, 0.8H,次要旋转异构体), 4.73 – 4.59 (m, 1.2H,主要旋转异构体), 2.72 (s, 1.2H,次要旋转异构体),2.63 (s, 1.8H,旋转异构体)。
实施例Ff-608：4-氨基-N-(5-溴-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和5-溴-6-氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.2, 492.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17(d, J = 9.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.37 (d, J = 6.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.04 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.55 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.40 (d, J= 15.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.30 (d, J = 11.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体),6.36 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.56 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.86 (t, J =9.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.66 (t, J = 5.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 2.68(m, 2.1H,主要旋转异构体), 2.01 (d, J = 14.4Hz, 0.9H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-609：4-氨基-N-(6-溴-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和5-溴-6-氯-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.1, 492.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17(s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.14 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.37 (d, J = 6.4Hz,0.3H,次要旋转异构体), 8.01 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.67 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.29 (d, J = 15.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.42 – 6.24 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 5.58 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.86 (t, J = 9.9Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 4.67 (t, J = 5.2Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 2.68 (m, 2.1H,主要旋转异构体), 2.01 (d, J = 14.3Hz, 0.9H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-610：(S)-4-氨基-N-乙基-3-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 457.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.18 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.64 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.59 (s, 0.3H,次要旋转异构体),8.47 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.38 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.77 (d, J =7.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.56 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.34(s, 0.3H,主要旋转异构体), 7.25 (s, 0.7H,次要旋转异构体), 5.98 (dd, J = 9.0,4.4Hz, 0.7H,次要旋转异构体), 5.03 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.79 – 4.63 (m,1.4H,主要旋转异构体), 4.28 – 4.08 (m, 0.6H,次要旋转异构体), 2.65 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.02 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 0.96 (t, J = 6.9Hz, 2.1H,主要旋转异构体), 0.86 (t, J = 6.6Hz, 0.9H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-611和Ff-612按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和顺式-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-4为起始物质进行制备。使用SFC分离（AD-H 4.6×100mm 5mic，EtOH 20%，3.0mL/min）分离异构体。立体化学是任意指定的。
实施例Ff-611：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2R,4aS,9bS)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。峰1.ES/MS：m/z = 483.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 1H), 7.05 (s,1H), 6.16 (s, 1H), 5.14 (d, J = 10.2Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.10 – 2.04 (m,1H), 1.83 (t, J = 14.5Hz, 1H), 1.43 (q, J = 13.1Hz, 1H), 1.09 – 1.04 (m, 3H)。
实施例Ff-612：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,4aR,9bR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。峰2.ES/MS：m/z = 483.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 1H), 7.05 (s,1H), 6.16 (s, 1H), 5.14 (d, J = 10.2Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.10 – 2.04 (m,1H), 1.83 (t, J = 14.5Hz, 1H), 1.43 (q, J = 13.1Hz, 1H), 1.09 – 1.04 (m, 3H)。
实施例Ff-613：(S)-4-氨基-N-乙基-1-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eh-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H),7.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 5.77 – 5.83 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 9.9, 4.6Hz, 1H),3.33 – 3.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.7Hz, 2H)。
实施例Ff-614：(S)-4-氨基-7-环丙基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将(S)-(7-氯-8-(甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酰基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-2和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备；50mg，0.089mmol）、环丙基硼酸（92mg，1.1mmol）、P(Cy3) Pd G3（8.7mg，0.013mmol）、K3PO4（57mg，0.27mmol）在甲苯/水（9:1，1.1mL）中的搅拌溶液用氩气脱气1分钟，然后将混合物在90℃处搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并转移至分液漏斗并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品重悬于二氯甲烷（1mL）中并用TFA（1mL）处理，在室温处搅拌30分钟。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，转移至分液漏斗，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC纯化粗残余物，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.45 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.33 (s, 1H), 9.31 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.57 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.41 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 8.40(s, 1.4H,主要旋转异构体), 8.29 (d, J = 2.3Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 7.73 (d,J = 7.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.49 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体),7.35 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.33 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.30 (d, J =1.5Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 7.26 (d, J = 1.5Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 7.15(s, 1H), 7.10 (s, 1H) 6.57 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 8.9, 5.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.43 (dd, J = 9.3, 3.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.90 (t, J = 9.8Hz,1.4H,主要旋转异构体), 4.79 (dd, J = 10.6, 3.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.73(s, 0.6H,次要旋转异构体), 4.70 – 4.66 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.66 – 4.59(m, 1), 2.77 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 2.73 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.10(m, 0.3H,次要旋转异构体), 1.92 – 1.83 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 1.26 (dd, J =12.8, 6.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 1.15 – 1.06 (m, 2H), 0.90 (p, J = 5.1,4.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 0.77 – 0.69 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 0.69 –0.61 (m, 0.7H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-615：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 496.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s,1H), 9.32 (brs, 2H), 8.45 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 – 7.47 (m, 1H), 6.95(s, 2H), 6.24 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 2.92 (brs, 1H), 2.03 – 1.83 (m, 1H),1.55 – 1.19 (m, 2H), 0.86 – 0.49 (m, 4H)。
实施例Ff-616：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.23(brs, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s,2H), 6.17 (s, 0.7H主要旋转异构体), 5.49 (s, 0.3H次要旋转异构体), 5.15 (s,0.7H主要旋转异构体), 5.03 (s, 0.3H次要旋转异构体), 4.40 (s, 0.6H次要旋转异构体), 3.54 – 3.38 (m, 1.4H主要旋转异构体), 2.25 – 1.69 (m, 3H), 1.59 – 1.18(m, 1H), 1.06 – 0.72 (m, 3H)。
实施例Ff-617：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 511.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 0.5H旋转异构体), 9.33 (s, 0.5H旋转异构体), 8.72 (s, 0.5H旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H旋转异构体), 8.59 (s, 0.5H旋转异构体), 8.48 (s, 0.5H旋转异构体), 7.86 (brs, 2H),7.81 (d, J = 8.1Hz, 0.5H旋转异构体), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 0.5H旋转异构体),7.01 – 6.90 (m, 2H), 6.25 (d, J = 8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.92 (d, J = 9.0Hz,0.5H旋转异构体), 4.44 (d, J = 8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 4.31– 4.20 (m, 1H),3.00 – 2.85 (m, 0.5H旋转异构体), 2.67 (s, 3H), 2.09 – 1.83 (m, 1H), 1.60 –1.16 (m, 2H), 0.84 – 0.45 (m, 4H)。
实施例Ff-618：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-19为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 497.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.47 (s, 0.5H旋转异构体), 9.44 (s, 0.5H旋转异构体), 8.78 (s, 0.5H旋转异构体), 8.70 (s, 0.5H旋转异构体), 8.67 (s, 0.5H旋转异构体), 8.56 (s,0.5H旋转异构体), 8.39 (brs, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1Hz, 0.5H旋转异构体), 7.45 (d, J = 7.9Hz, 0.5H旋转异构体), 7.02 – 6.90 (m, 2H), 6.26 (d, J =8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.92 (d, J = 9.0Hz, 0.5H旋转异构体), 4.45 (d, J =8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 4.35 – 4.20 (m, 1H), 3.79 – 3.70 (m, 0.5H旋转异构体),2.99 – 2.85 (m, 0.5H旋转异构体), 2.77 – 2.67 (m, 0.5H旋转异构体), 2.03 – 1.85(m, 1H), 1.57 – 1.29 (m, 1H), 0.87 – 0.44 (m, 4H)。
实施例Ff-619：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-18为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 499.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 0.5H旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H旋转异构体), 8.59 (s, 0.5H旋转异构体), 8.50 (s, 0.5H旋转异构体), 7.94 (brs, 2H),7.76 – 7.69 (m, 0.5H旋转异构体), 7.37 (dd, J = 8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.00 –6.93 (m, 1H + 0.5H旋转异构体), 6.90 (s, 0.5H旋转异构体), 6.17 (d, J = 8.4Hz,0.5H旋转异构体), 5.80 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 5.21 – 5.11 (m, 0.5H旋转异构体), 5.01 – 4.92 (m, 0.5H旋转异构体), 4.37 (dd, J = 13.1, 5.3Hz, 0.5H旋转异构体), 2.68 (s, 1.5H旋转异构体), 2.67 (s, 1.5H旋转异构体), 2.42 (dd, J =13.6, 11.2Hz, 0.5H旋转异构体), 2.21 – 1.98 (m, 2H), 1.97 – 1.82 (m, 0.5H旋转异构体), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7Hz, 1.5H旋转异构体), 0.81 (d, J= 6.7Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-620：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F用中间体用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-20进行制备。ES/MS：m/z = 472.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.46 – 9.21 (m, 1H), 8.66 – 8.44(m, 1H), 8.43 – 8.19 (m, 1H), 7.86 – 7.43 (m, 3H), 6.02 (d, J = 12.9Hz, 1H),4.72 – 4.42 (m, 1H), 4.02 – 3.60 (m, 2H), 3.28 – 2.47 (m, 3H), 1.96 (s, 1H),1.62 – 1.22 (m, 1H), 1.27 – 0.71 (m, 3H)。
实施例Ff-621：(4-氨基-3,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸An-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (s,1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1Hz, 1H),7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 1H), 3.57 - 3.39(m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H)。
实施例Ff-622：(4-氨基-1,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,7-二氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸An-2和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.31 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.65 – 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.8Hz,1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.58 – 3.44 (m, 1H), 3.07 -2.96 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 2H)。
实施例Ff-623：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9bR)-2-甲基-2,3,5,9b-四氢茚并[1,2-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。使用一般程序VI-F用中间体用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S)-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氢茚并[1,2-b][1,4]噁嗪Et-8进行制备。通过HPLC纯化作为峰2分离。ES/MS：m/z = 418.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.1Hz,1H), 8.40 – 8.30 (m, 1H), 7.53 – 7.14 (m, 5H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.56 (d,J = 13.3Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.88 – 3.70 (m, 1H), 3.53 – 3.10 (m,2H), 3.02 – 2.75 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2Hz, 1.60 H,次要旋转异构体), 1.11(d, J = 6.2Hz, 1.72 H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-624：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶氯化氢Ew-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 483.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.76 (d, J = 10.7Hz, 1H), 8.54 -8.42 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.8, 0.4H,次要旋转异构体), 7.60 (d, J = 7.8Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.31 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.33 (d,J = 8.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.97 (d, J = 8.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体)3.98 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.64 (m, 2H), 3.21 – 3.11 (m, 1H), 2.84 - 2.66(m, 3H), 2.61 – 2.50 (m, 1H), 2.37 – 2.17 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.92 (d, J = 6.8Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-625和Ff-626.将(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（实施例Ff-110，70mg，0.154mmol，1.0当量）和Selectfluor（54.6mg，0.154mmol，1.0当量）悬浮于DMF（0.95mL）中并使其在室温处搅拌过夜。规定时间后，将饱和氯化铵（10mL）小心地添加到混合物中。将所得混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯（2×10mL）萃取。然后将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物经由硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。实施例Ff-625：[(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-基]-(7-氨基-3-氟-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-己烯-12-基)甲酮。峰1.ES/MS：m/z = 473.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 8.59 (dd, J = 6.7, 1.7Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.65 (d, J =11.8Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
实施例Ff-626：[(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢-2H-苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-基]-(7-氨基-5-氟-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-己烯-12-基)甲酮。峰2.ES/MS：m/z = 473.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ8.86 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 11.5Hz, 1H),4.47 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
实施例Ff-627：(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.41-8.20 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.64 (br,0.3H,次要旋转异构体), 7.61 (d, J = 9.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.48 (d, J =7.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.45 (d, J = 9.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.39(br, 0.7H,主要旋转异构体), 6.18 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.11 (s, 1H), 5.05(s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.60 (dd, J = 14.4, 6.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体),3.56 (dd, J = 14.4, 6.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.15 (s, 0.9H,次要旋转异构体), 3.10 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 3.07-3.00 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.81-2.69 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.49-2.43 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.42-2.35(m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H)。
实施例Ff-628：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9aR)-6-氟-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-4为起始物质进行制备。通过HPLC纯化作为第一峰分离。ES/MS：m/z = 502.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.55-7.27(m, 2H), 6.03 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.15 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.80(s, 0.7H,主要旋转异构体), 4.33 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.02 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 3.87 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.29-3.19 (m ,1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 1.52-1.26 (m ,3H)。
实施例Ff-629：(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (brs, 2H), 8.34-8.11 (m, 2H), 8.05-7.59 (m, 3H), 7.51-7.39 (m,1H), 5.97 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.06 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.71 (t, J= 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.60 (m. 0.4H,次要旋转异构体), 4.21 (d, J =13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.31-3.24 (m. 1H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.03 (s, 1.8H,主要旋转异构体), 3.01 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.95 -2.84 (m, 1H), 2.77(d, J = 16.7Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 1.36-1.20 (m, 3H)。
实施例Ff-630：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaz-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.00 (br, 1H),8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78-7.49 (m, 4H), 5.93 (s, 0.6H,主要旋转异构体),5.11 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.74-4.61 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 4.02-3.89 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.28-3.17 (m,1H), 3.10-2.71 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 3H)。
实施例Ff-631：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaz-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 482.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br, 1H),8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91-7.52 (m, 4H), 5.94 (s, 0.6H,主要旋转异构体),5.22 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.74-4.61 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H,主要旋转异构体), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.93-2.71 (m, 1H),1.38-1.20 (m, 3H)。
实施例Ff-632：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.28 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.22 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.92 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.75 (s,0.6H,主要旋转异构体), 8.51 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.38 (d, J = 8.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.26 (d, J = 8.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.89-6.75 (m, 2H), 6.02 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.33 (s,0.4H,次要旋转异构体), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.98 – 3.67 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.17-3.05 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.86-2.83 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.82 (s, 1.2H,次要旋转异构体),2.79 (s, 1.8H,主要旋转异构体), 2.45-2.38 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.38-2.31(m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H)。
实施例Ff-633：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.28 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.20 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.90 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.74(s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.52 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.32-7.10 (m, 2H), 6.10 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.49 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 5.01 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体),3.95 – 3.85 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.14-3.04 (m, 0.6H,主要旋转异构体),2.86-2.83 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.82 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.79 (s,1.8H,主要旋转异构体), 2.51-2.45 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.43-2.35 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H)。
实施例Ff-634：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.32(s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.24 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.59-8.17 (m, 2H),7.58 (d, J = 9.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.44 (d, J = 9.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.33-7.20 (m, 1H), 7.12 (br, 0.4H,次要旋转异构体), 6.87 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 6.14 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.01 (s, 1H), 4.97 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.57 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.53 (dd, J =14.1, 6.3Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 3.20-3.07 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.86-2.71 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.52-2.39 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.39-2.32(m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H)。
实施例Ff-635：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-2和(2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.27 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.20 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.91 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.74(s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.52 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.39 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.32-7.15 (m, 2H), 6.02 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.43 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.85 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体),3.95 – 3.85 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.14-3.04 (m, 0.6H,主要旋转异构体),2.86-2.83 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.82 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.79 (s,1.8H,主要旋转异构体), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.13-1.99 (m,2H)。
实施例Ff-636：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.33 (s,0.4H,次要旋转异构体), 9.23 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.62-8.22 (m, 2H), 7.57(m, 0.4H,次要旋转异构体), 7.44 (d, J = 9.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.29 (d,J = 10.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.88 (br, 0.6H,主要旋转异构体), 6.07 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.91 (s, 1H), 4.86 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.57 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.55-3.45 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.20-3.07 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.86-2.71 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.44-2.39 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.33-2.27 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 2H)。
实施例Ff-637：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基-4,4-d2)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷-5(6H)-甲酸叔丁酯-4,4-d2 Ey-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 474.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.35 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.30 (s, 0.6H,主要旋转异构体),8.98-8.10 (m, 4H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 2H),5.98 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.90 (s, 1H), 4.83 (s, 0.4H,次要旋转异构体),2.15 (s, 1H), 2.12-2.06 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.04-1.96 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 1.98-1.84 (m, 2H)。
实施例Ff-638和Ff-639.按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9aR)-2-(甲基-d3)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Ebr-1为起始物质进行制备。
实施例Ff-638：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-(甲基-d3)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。作为制备型HPLC的第一峰分离。ES/MS：m/z = 489.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 1H), 8.76-8.19 (m, 3H), 8.21-8.05 (m, 1H), 7.79 – 7.56 (m, 2H), 7.555 –7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.02 (s, 0.4H,次要旋转异构体),4.70 (t, J = 4.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.61 (t, J = 4.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.27-4.10 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.96 (s, 0.4H,次要旋转异构体),3.76 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.37 – 3.27 (m, 1H), 3.19-3.03(m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 0.4H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-639：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-(甲基-d3)-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。作为制备型HPLC的第二峰分离。ES/MS：m/z = 489.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 0.7H,主要旋转异构体), 9.26 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.87-8.27 (m, 3H),8.23-8.10 (m, 1H), 7.77 – 7.56 (m, 2H), 7.55 – 7.15 (m, 2H), 5.93 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.02 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.52 (t, J = 4.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.44 (t, J = 4.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.42-4.35 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.00-2.93(m, 1H), 2.87-2.81 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.45-2.36 (m,0.7H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-640：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 484.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (s, 2H), 7.72 (s,2H), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0Hz, 1H), 6.79 (s,1H), 6.15 (s, 1H), 5.23-5.08 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07-2.92(m, 1H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H)。
实施例Ff-641：(S)-4-氨基-N-(6-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Ae-1和Eh-5为起始物质进行制备）和1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 476.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.35 (s, 1H), 8.44 (d, J = 13.1Hz, 2H), 7.87 – 7.58 (m, 2H), 7.35 (d, J =39.5Hz, 1H), 7.03 – 6.66 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.88 (t, J = 56.6Hz, 1H),4.66 (d, J = 9.1Hz, 2H), 2.76 (d, J = 24.7Hz, 3H), 2.12 (s, 6H)。
实施例Ff-642：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺。使用(S)-4-氨基-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酰胺（按照一般程序VI-F以Af-6和Eh-5为起始物质进行制备）和1-碘-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷按照针对实施例Ff-444报道的还原偶联程序进行制备。ES/MS：m/z = 495.3[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.79 (d, J = 21.4Hz,1H), 8.46 (d, J = 19.8Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8Hz,1H), 7.03 – 6.66 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.6Hz, 1H), 3.50 (p, J = 1.6Hz, 1H),3.15 (p, J = 1.7Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.6Hz, 3H), 2.27 (d, J = 7.6Hz, 6H),1.96 (s, 1H)。
实施例Ff-643：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基-2,2-d2)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2,2-d2 Ey-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 (d, J = 0.7Hz, 1H),8.50 – 8.28 (m, 1H), 7.83 – 7.53 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.23 – 3.10 (m, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.94 – 1.66 (m,4H)。
实施例Ff-644：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基-2,2-d2)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2,2-d2 Ey-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.22 (s, 1H), 8.85 – 8.75 (d, m, 1H), 8.54 – 8.45 (m, 1H), 7.86 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.34 – 7.23 (m, 1H), 7.13 – 7.09 (m,1H), 6.36 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.03 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.19 – 5.04 (m, 1H),3.18 (td, J = 6.6, 3.7Hz, 3H), 2.19 – 1.93 (m, 2H), 1.92 – 1.75 (m, 2H)。
实施例Ff-646和Ff-647.将(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮实施例Ff-104（30mg，0.05mmol）悬浮于CHCl3（2mL）中，并且添加NCS（7mg，0.05mmol）。将混合物加热至50℃并持续1小时，然后冷却至室温并通过硅胶快速柱色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到实施例Ff-646（峰1）和实施例Ff-647（峰2）。
实施例Ff-646：(4-氨基-1-氯-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。ES/MS：m/z =505.7, 507.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41 (d, J = 10.1Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.13 (s, 1H),6.50 – 6.34 (m, 1H), 5.25 – 5.08 (m, 1H), 3.57 – 3.40 (m, 1H), 3.09 – 2.91(m, 1H), 2.14 – 2.01 (m, 2H), 1.91 – 1.61 (m, 2H)。
实施例Ff-647：(4-氨基-3-氯-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。ES/MS：m/z =505.7, 507.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.08 (s, 1H), 8.32 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 – 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 26.3Hz, 1H), 6.45(s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.66 (d, J = 9.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.19 (dt,J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 3.55 – 3.42 (m, 1H), 3.09 – 2.93 (m, 1H), 2.14 – 1.99(m, 2H), 1.92 – 1.58 (m, 2H)。
实施例Ff-648：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-4a,9b-二氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙]-1(4H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]Ebs-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 480.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.39 – 9.20 (m, 1H), 8.88 – 8.74 (m, 1H), 8.62 (s, 0.5H,旋转异构体),8.52 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.29 – 8.27 m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.40 – 7.20 (m, 1H), 7.13 (s,0.5H,旋转异构体), 7.06 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.54 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.15 (d, J = 9.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.40 – 5.21 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.19 – 5.05 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.23 – 3.92 (m, 1H), 2.91 – 2.73 (m,1H), 2.28 – 2.03 (m, 1H), 1.78 – 1.61 (m, 1H), 0.64 – 0.06 (m, 4H)。
实施例Ff-649：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 – 9.04 (m, 1H), 8.45 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 – 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.16 (s,1H), 6.39 – 6.12 (m, 1H), 5.39 – 5.19 (m, 1H), 5.19 – 5.03 (m, 1H), 4.13 –3.81 (m, 1H), 3.21 – 2.79 (m, 2H), 2.46 – 2.17 (m, 1H)。
实施例Ff-650：外消旋-(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和顺式-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.20 (s, 1H), 8.83 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.76 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 8.56 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.50 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 7.99 (s,0.33H,次要旋转异构体), 7.69 (d, J = 7.8Hz, 0.67H,主要旋转异构体), 7.30 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.20 – 7.05 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.5Hz, 0.67H,主要旋转异构体),6.13 – 6.04 (m, 0.33H,次要旋转异构体), 5.48 – 5.26 (m, 1H), 5.26 – 4.98 (m,2H), 4.34 – 4.18 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.45 – 1.22 (m, 2H)。
实施例Ff-651：(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H),7.51 – 7.16 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.42 – 5.16 (m, 1H), 3.61 – 3.45 (m, 1H),3.11 (s, 3H), 3.09 – 2.93 (m, 1H), 2.19 – 2.06 (m, 2H), 1.88 – 1.66 (m, 2H)。
实施例Ff-652：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(五氟-l6-硫烷基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(五氟-l6-硫烷基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Eam-12为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.7Hz,1H), 7.71 – 7.25 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 9.1, 3.8Hz, 0.5H旋转异构体), 5.70 (t,J = 6.8Hz, 0.5H旋转异构体), 4.77 (dd, J = 10.7, 3.9Hz, 1H), 2.95 – 2.72 (m,3H)。
实施例Ff-653：(S)-4-氨基-N-(5-氯-6-(二氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-5-氯-6-(二氟甲基)-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Ebu-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 462.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 – 8.29 (m, 1H), 7.65 – 7.33 (m, 2H),7.25 – 6.80 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 9.2, 3.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.68 (t, J =6.6Hz, 0.5H旋转异构体), 4.90 – 4.82 (m, 1H旋转异构体), 4.73 (dd, J = 10.7,3.9Hz, 1H旋转异构体), 3.25 –3.35 (m, 1H), 2.86 (s, 1.5H旋转异构体), 2.76 (d,J = 1.2Hz, 1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-654：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((1R,3S)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1R,3S)-N,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺Ebw-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 458.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (d, J = 13.9Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.43 –8.35 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.53 – 7.39(m, 1H), 6.35 (t, J = 9.0Hz, 0.5H旋转异构体), 5.30 (t, J = 8.9Hz, 0.5H旋转异构体), 3.21 – 3.00 (m, 0.5H旋转异构体), 2.91 (s, 1H + 0.5H旋转异构体), 2.83 –2.43 (m, 3H), 2.03 – 1.73 (m, 1H), 1.55 – 1.43 (m, 1.5H旋转异构体), 1.41 (s,1.5H旋转异构体)。
实施例Ff-655：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ebd-6为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 538.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4 δ9.30 (d, J = 9.7Hz, 1H), 8.71 – 7.99 (m, 4H), 7.61 – 7.06 (m, 4H), 6.38 (d, J= 8.7Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.21 – 2.71 (m, 1H), 2.24 – 1.97 (m,2H), 1.62 – 2.00 (m, 2H), 1.30 (s, 1H)。
实施例Ff-656：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Ag-1和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 487.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 0.5H旋转异构体), 8.81 (s, 0.5H旋转异构体), 8.60 (s, 0.5H旋转异构体), 8.43 (s, 0.5H旋转异构体), 8.29 (s, 1H), 8.04(d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 7.69 (d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 7.34(dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 11.2Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 6.24 (d, J = 8.6Hz, 0.5H旋转异构体), 5.26 (s, 0.5H旋转异构体),5.20 – 5.00 (m, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 0.5H旋转异构体), 3.18 (s, 1.5H旋转异构体), 3.16 (s, 1.5H旋转异构体), 3.01 – 2.59 (m, 2H), 2.40 – 2.03 (m, 2H)。
实施例Ff-657：(4-氨基-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-5和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.29 (s,1H), 8.25 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.5Hz,1H), 7.36 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 5.04 (s, 1H), 3.80 – 3.63 (m, 1H), 3.20 – 3.02 (m, 3H), 2.87 (s, 1H),2.30 (s, 1H), 1.40 – 1.17 (m, 1H)。
实施例Ff-658：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.28 (s, 0.5H旋转异构体), 9.25 (s, 0.5H旋转异构体), 8.88 (s, 0.5H旋转异构体), 8.76 (s, 0.5H旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H旋转异构体), 8.49 (s, 0.5H旋转异构体), 7.99 (d, J = 7.9Hz, 0.5H旋转异构体), 7.66 (d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.18 (s, 0.5H旋转异构体), 7.13 (s, 0.5H旋转异构体), 6.41 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 6.09 (d, J = 8.6Hz, 0.5H旋转异构体), 5.25 (d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 5.17 – 4.96 (m, 1H), 4.26(dd, J = 21.4, 16.0Hz, 0.5H旋转异构体), 3.33 (s, 3H), 3.30 – 3.04 (m, 0.5H旋转异构体), 2.60 – 3.00 (m, 2H + 0.5H旋转异构体), 2.37 – 2.03 (m, 1H)。
实施例Ff-659：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-4和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.24 (s,0.3H次要旋转异构体), 9.13 (s, 0.7H主要旋转异构体), 8.49 (brs, 1H), 8.31 (d, J= 5.8Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.54 – 7.36 (m, 1H), 7.37 – 7.21 (m,1H), 7.20 – 7.03 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.50 – 5.65 (m, 0.3H次要旋转异构体) 5.29 – 5.17 (m, 1H), 4.95 (brs, 0.7H主要旋转异构体), 3.50 – 3.75(m, 1H), 3.25 – 3.07 (m, 1H), 3.00 – 2.75 (m, 3H), 2.34 – 2.08 (m, 1H)。
实施例Ff-660：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-3和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 486.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4 δ 8.46 – 8.27 (m,2H), 7.86 – 7.60 (m, 3H), 7.42 – 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.25 (s, 1H),5.33 – 5.19 (m, 1H), 5.15 – 4.95 (m, 2H), 3.91 (brs, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.88(brs, 1H), 2.25 – 2.45 (m, 1H), 1.45 – 1.21 (m, 1H)。
实施例Ff-661：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ebd-7为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 520.0 [M+H]+。1H (400MHz,甲醇-d4) δ9.35 – 9.32 (m, 1H), 8.65 – 8.41 (m, 3H), 8.15 – 8.00 (m, 1H), 7.73 – 7.01(m, 4H), 6.38 (d, J = 8.7Hz, 0.7H主要旋转异构体), 5.56 (d, J = 9.0Hz, 0.3H次要旋转异构体), 5.16 – 5.13 (m, 0.7H主要旋转异构体), 5.06 (brs, 0.3H次要旋转异构体), 4.50 – 4.35 (m, 0.3H次要旋转异构体), 3.35 – 3.50 (m, 0.7H主要旋转异构体), 3.21 – 2.81 (m, 1H), 2.32 – 1.94 (m, 2H), 1.98 – 1.63 (m, 2H)。
实施例Ff-662：(4-氨基-3-(甲基-d3)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。
步骤1：(8-((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-4-基)-l2-氮烷甲酸叔丁酯。向酸Af-1（125mg，0.38mmol）、胺Ew-1（106mg，0.380mmol）和PyBrOP（230mg，0.493mmol）在DMAc（3.0mL）的搅拌溶液中添加DIPEA（0.35mL，1.92mmol）。将混合物在室温处搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并两次用5% LiCl洗涤两次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，并用盐水洗涤一次。将有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗残余物通过快速色谱法（0%-10% MeOH/EtOAc）纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 555.0 [M+H+]。
步骤1. (4-氨基-3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮、(4-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。将(8-((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1-羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-4-基)-l2-氮烷甲酸叔丁酯（按照一般程序VI-F的步骤1以Af-1和Ew-1为起始物质进行制备，237mg，0.43mmol）在CHCl3（4.0mL）中的搅拌溶液冷却至0℃。添加N-溴琥珀酰亚胺（76mg，0.43mmol），然后将反应混合物温热至室温并使其搅拌48小时。将反应混合物用另外2.0mL CHCl3稀释，并且添加TFA（0.65mL，8.6mmol）。将反应混合物浓缩至干，并且将粗残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。(4-氨基-3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。峰2 ES/MS：m/z =532.8 [M+H] +。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.20 (d, J = 10.4Hz, 1H), 8.78 (d, J =15.0Hz, 1H), 8.58 – 8.35 (m, 1H), 7.93 – 7.53 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9Hz,1H), 7.12 (d, J = 19.2Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 118.1, 9.1Hz, 1H), 5.11 (d, J =61.2Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.88 (d, J = 73.0Hz, 1H), 2.03 (d, J= 60.1Hz, 2H), 1.75 (s, 1H)。(4-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。峰1.ES/MS：m/z = 532.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.38 (d, J = 33.1Hz, 0.5H旋转异构体), 9.09 (d, J = 37.8Hz, 0.5H旋转异构体), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J =15.3Hz, 1H), 7.75 (d, J = 103.0Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (s,1H), 6.26 (d, J = 71.0Hz, 1H), 5.12 (d, J = 54.3Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89(s, 1H), 2.90 (d, J = 68.7Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.75 (d, J = 25.2Hz, 1H)。
步骤2. (4-氨基-3-(甲基-d3)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。将(4-氨基-3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（18mg，0.028mmol）和Pd(dppf)Cl2（2.1mg，0.0028mmol）溶解在1,4-二噁烷（1.0mL）中。将溶液脱气，并且添加0.5M (甲基-d3)氯化锌（0.14mmol，0.28mL）。将反应混合物加热至80℃并持续3小时，然后冷却至室温。两次添加另外等份的0.5M (甲基-d3)氯化锌（0.284mmol，0.58mL），并且将反应混合物加热至80℃并持续3小时，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释并过滤。将粗残余物减压浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。ES/MS：m/z = 472.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d) δ9.26 (s, 1H), 8.81 (s, 0.5H旋转异构体), 8.79 (s, 0.5H旋转异构体) 8.55 (s,0.5H旋转异构体), 8.46 (s, 0.5H旋转异构体), 7.83 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体), 7.60 (d, J = 7.6Hz, 0.5H旋转异构体), 7.28 (s, 0.5H旋转异构体), 7.26 (s,0.5H旋转异构体) 7.15 (s, 0.5H旋转异构体), 7.11 (s, 0.5H旋转异构体), 6.35 (d,J = 8.6Hz, 0.5H旋转异构体), 5.99 (d, J = 9.0Hz, 0.5H旋转异构体), 5.18 (s,0.5H旋转异构体), 5.02 (s, 0.5H旋转异构体), 4.40 (s, 0.5H旋转异构体), 3.74 (s,0.5H旋转异构体), 2.96 (s, 0.5H旋转异构体), 2.79 (s, 0.5H旋转异构体), 2.27 –1.60 (m, 4H)。
实施例Ff-663：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 529.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.30 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.56 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.46 (d, J= 5.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 7.59 (brs, 0.7H,主要旋转异构体), 7.56– 7.41 (m, 1H +0.3H次要旋转异构体), 7.34 (d, J = 1.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.27 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.45 (d, J = 8.8Hz, 0.7H主要旋转异构体), 5.66 (d, J = 9.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.23 (dt, J = 8.9,4.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.15 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.58 – 4.40 (m,0.3H,次要旋转异构体), 3.59 – 3.42 (m, 0.7H主要旋转异构体), 3.14 – 2.97 (m,0.7H,主要旋转异构体), 2.93 – 2.78 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.07 (brs, 2H),1.91 – 1.60 (m, 2H)。
实施例Ff-664：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z= 512.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.45 (s, 0.5H旋转异构体),8.39 (s, 0.5H旋转异构体), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 0.5H旋转异构体),7.47 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 0.5H旋转异构体), 7.32 (s, 1H), 6.25 (brs, 1H), 5.20(brs, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.11 (brs, 2H), 1.92 – 1.81 (m,1H), 1.81 – 1.61 (m, 1H), 0.99 (brs, 1H)。
实施例Ff-665：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 527.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.79 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.56 (s,0.5H,旋转异构体), 8.47 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.86 (d, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.61 (d, J = 8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.47 (d, J = 2.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.45 (d, J = 2.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.33 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.28(s, 0.5H,旋转异构体), 6.36 (d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.03 (d, J =9.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.22 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.06 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.43 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.77 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.98 (d, J =9.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.81 (s, 0.5+1.5H,旋转异构体), 2.68 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.25– 1.70 (m, 3H)。
实施例Ff-666：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 (s, 0.1H,次要旋转异构体), 9.21 (s, 0.9H,主要旋转异构体), 8.55 (s, 0.1H,次要旋转异构体),8.40 (d, J = 5.8Hz, 0.9H,主要旋转异构体), 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2Hz,0.9H,主要旋转异构体), 7.49 (s, 0.1H,次要旋转异构体), 7.42 (d, J = 9.6Hz,0.9H,主要旋转异构体), 7.36 (d, J = 8.2Hz, 0.1H,次要旋转异构体), 6.96 (d, J =8.2Hz, 0.9H,主要旋转异构体), 6.90 (s, 0.1H,次要旋转异构体), 6.83 (s, 0.9H,主要旋转异构体), 6.78 (s, 0.1H,次要旋转异构体), 6.34 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.30 –5.18 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 22.0, 15.8Hz, 1H), 3.30 – 3.16 (m,0.5H,旋转异构体), 3.05 – 2.75 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.40 – 2.15 (m, 2H)。
实施例Ff-667：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.24 (s, 1H), 8.46 (s, 1H),8.39 (s, 1H), 7.70 (q, J = 8.6Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.82 (s, 1H),6.20 (s, 1H), 5.25 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.89 (brs,2H), 2.94 (brs, 1H), 2.45 – 2.20 (m, 2H)。
实施例Ff-668：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,5S)-5-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基吗啉代)甲酮。按照一般程序VI-F以4-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2R)-5-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基吗啉盐酸盐Eai-18为起始物质进行制备。通过HPLC纯化作为次要异构体和峰1分离。ES/MS：m/z= 457.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.84 – 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 10.9Hz, 1H), 6.77 (t, J = 55.2Hz, 1H),5.64 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.4Hz, 2H), 4.23 – 3.85 (m, 2H,主要旋转异构体),1.59 – 1.18 (m, 4H)。
实施例Ff-669：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(3,4-二氢-2H-螺[萘-1,3'-吡咯烷]-1'-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售螺[吡咯烷-3,1'-四氢化萘]盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 416.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.05 (d, J = 0.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 9.00 (d, J = 0.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.27 (d, J = 6.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.21 (d, J = 6.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.96 (s, 0.5H,旋转异构体),7.93 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.50 – 7.30 (m, 1H), 7.28 – 7.03 (m, 4H), 4.08 –3.58 (m, 4H), 3.56 – 3.38 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.0Hz, 1H), 2.84 – 2.68 (m,1H), 2.28 – 2.50 (m, 1H), 2.22 – 1.58 (m, 4H)。
实施例Ff-670：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)(2,3-二氢螺[茚-1,3'-吡咯烷]-1'-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和市售螺[茚满-1,3'-吡咯烷]盐酸盐为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 402.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.06 (d, J = 0.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 9.00 (d, J = 0.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.27 (d, J = 6.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 8.23 (d, J = 6.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.96 (d, J = 0.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.93 (d, J = 0.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.40 – 7.11 (m, 5H), 4.00 – 3.91(m, 1H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 3.69 (q, J = 5.3, 4.0Hz, 1H), 3.59 (d, J =10.8Hz, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.99 – 2.82 (m,1H), 2.41 – 1.99 (m, 3H)。
实施例Ff-671：4-氨基-7-氟-N-甲基-N-((1R,3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(1R,3R)-N,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺Ebw-2为起始物质进行制备（使用HATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z =458.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.43 – 8.30 (m, 1H), 7.75 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 7.37 (m, 2H), 6.59 – 6.41(m, 0.5H,旋转异构体), 5.44 (t, J = 7.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.69 – 3.50 (m,2H), 2.83 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.71 (d, J = 1.1Hz, 1.5H,旋转异构体), 2.45 –2.55 (m, 1H), 2.30 – 2.23 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.07 (brs, 0.5H,旋转异构体),1.40 (d, J = 7.1Hz, 1.5H,旋转异构体), 1.22 (d, J = 7.1Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-672：(S)-4-氨基-N-(6-(二氟甲氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-氟-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-6-(二氟甲氧基)-7-氟-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺Ean-2为起始物质进行制备（使用HATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z =462.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 1H),8.36 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.45 (d, J =9.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.22 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.13 (d, J =8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.97 – 6.89 (m, 1H), 6.87 (td, J = 73.2, 7.5Hz, 1H),6.55 (dd, J = 8.7, 3.5Hz, 1H), 5.72 – 5.65 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 10.7,8.8Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7, 3.6Hz, 1H), 2.88 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.75(d, J = 1.2Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-673：(S)-4-氨基-7-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3-胺Ebv-1为起始物质进行制备（使用HATU代替pybrop）。ES/MS：m/z =447.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.27 (s, 1H), 8.64 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.56 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.47 (d, J = 5.8Hz, 0.6H,次要旋转异构体),8.41 (d, J = 5.0Hz, 1.4H,主要旋转异构体), 7.55 (d, J = 9.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.50 (d, J = 9.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.40 (d, J = 9.2Hz, 1H),6.55 (dd, J = 9.2, 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.85 (t, J = 6.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.04 (dd, J = 10.8, 9.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.95 – 4.90 (m,0.3H,次要旋转异构体), 2.89 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.84 (d, J = 1.2Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-674：(S)-4-氨基-N,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Am-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺;盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 442.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.45 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.33 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.57(s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.39 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.29 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.78 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.61 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.50 (d, J = 10.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.46 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.42 (d, J = 7.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体),7.40 – 7.36 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.31 (d, J = 1.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.25 (d, J = 1.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.57 – 6.50 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 10.4, 9.2Hz,0.7H,主要旋转异构体), 4.73 (dd, J = 10.4, 4.2Hz, 1H), 4.63 (t, J = 10.1Hz,0.3H,次要旋转异构体), 2.73 (d, J = 5.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体), 2.35 (s,2.1H,主要旋转异构体), 2.33 (s, J = 4.4Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 1.24 (d, J =3.0Hz, 0.9H,次要旋转异构体)。
实施例Ff-675：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 480.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.9Hz,2H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.46 – 6.21 (m, 1H), 4.44 (s,1H), 4.29 – 4.08 (m, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.38 (d, J = 12.3Hz, 1H), 0.76 (s,1H), 0.74 – 0.64 (m, 2H), 0.61 – 0.52 (m, 1H)。
实施例Ff-676：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 498.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36(s, 0.5H旋转异构体), 9.34 (s, 0.5H旋转异构体) 8.62 (brs, 2H), 8.38 (d, J =6.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.44 – 7.20 (m, 3H), 6.43 (d, J =9.0Hz, 0.5H旋转异构体), 5.55 (brs, 1H), 4.53 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.30 (brs,1H), 3.25 – 3.50 (m, 1H), 2.97 – 3.03 (m, 1H), 1.75 – 2.00 (m, , 1H), 1.22 –1.35 (m, , 1H), 0.83 – 0.70 (m, 2H), 0.69 – 0.53 (m, 2H)。
实施例Ff-677：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 481.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.41 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.77 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.69 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.54 (s,0.5H,旋转异构体), 8.21 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.57 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.35 (d, J = 1.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.36 – 7.30 (m, 0.5H,旋转异构体), 7.27 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.23 (s,0.5H,旋转异构体), 6.35 (d, J = 8.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.02 (d, J = 9.1Hz,0.5H,旋转异构体), 4.47 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.27 (d, J = 9.4Hz,0.5H,旋转异构体), 3.83 – 3.72 (m, 1H), 2.92 (m, J = 14.3, 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.79 – 2.60 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.90 (d, J = 12.4Hz, 1H), 1.50 (m, J= 16.0, 8.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.38 (m, J = 14.5, 7.6Hz, 0.5H,旋转异构体),0.79 (d, J = 8.8Hz, 1H), 0.71 (d, J = 7.5Hz, 1H), 0.59 (s, 1H), 0.56 – 0.48(m, 1H)。
实施例Ff-678：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.32 (s, 0.5H,旋转异构体),8.72 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.59 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.48 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.92 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.67(s, 2H), 7.57 (d, J = 7.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.35 (d, J = 1.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.33 (d, J = 1.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.28 (s, 0.5H,旋转异构体),7.23 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.35 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.03 (d, J =9.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.48 (d, J = 8.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.28 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.78 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.91 (dt, J = 14.3, 7.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.68 (s, 3H), 1.99 (t, J = 5.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.90 (d, J =12.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.50 (q, J = 9.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.37 (q, J =10.6, 9.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 0.84 – 0.76 (m, 1H), 0.71 (d, J = 7.9Hz, 1H),0.59 (m, 1H), 0.58 – 0.47 (m, 1H)。
实施例Ff-679：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙]-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-2,3,4a,9b-四氢-1H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-4,1'-环丙烷]Ew-22为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.73 (s, 0.5H,旋转异构体),8.45 (s, 2H), 8.32 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.26 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.13 (s,1H), 7.88 – 7.79 (m, 0.5H,旋转异构体), 7.62 (d, J = 7.9Hz, 0.5H,旋转异构体),7.34 (d, J = 1.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.32 (d, J = 1.5Hz, 0.5H,旋转异构体),7.26 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.24 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.33 (d, J = 8.7Hz,0.5H,旋转异构体), 6.08 (d, J = 9.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.48 (d, J = 8.9Hz,0.5H,旋转异构体), 4.28 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.05 (s, 3H), 2.94 (m, J = 16.4,7.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.73 – 2.64 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.01 – 1.85 (m,1H), 1.53 (d, J = 12.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 1.39 (s, 0.5H,旋转异构体), 0.75(m, 2H), 0.58 (s, 2H)。
实施例Ff-680：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-8-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F用中间体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-20进行制备。ES/MS：m/z = 472.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.85 –8.75 (m, 1H), 8.60 – 8.45 (m, 1H), 8.02 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.74 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 17.7, 8.7Hz, 1H), 6.32(d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.00 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.25 –5.18 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.09 – 5.01 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.48 – 4.37 (m,0.5H,旋转异构体), 3.85 – 3.74 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.04 – 2.91 (m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.23 – 1.67 (m, 4H)。
实施例Ff-681：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和顺式-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-5为起始物质进行制备。通过手性SFC（AD-H柱，45% EtOH，60mL/min）分离得到标题化合物（峰2，RT=6.5min）。ES/MS：m/z = 471.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.42 – 9.22 (m, 1H), 8.54 – 8.30 (m, 2H), 7.81 –7.60 (m, 3H), 7.42 – 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.31 – 4.99(m, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.68 – 2.30 (m, 2H)。
实施例Ff-682：外消旋-(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。根据一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和顺式-3-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-5为起始物质进行制备（使用TATU代替PyBroP）。EZ/MS：m/z = 487.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s,1H), 7.33 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.50 – 5.40 (m,1H), 5.24 (brs, 1H), 3.50 (brs, 1H), 3.21 – 3.11 (m, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.96(s, 1H), 1.31 (s, 1H)。
实施例Ff-683：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。根据一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-2和(4aS,9bS)-7-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ebd-6为起始物质进行制备（使用TATU代替PyBroP）。EZ/MS：m/z = 535.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 0.5H旋转异构体), 8.75 (0.5H,旋转异构体), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 0.5H旋转异构体),8.42 (s, 0.5H旋转异构体), 8.23 (s, 1H), 7.67 (s, 0.5H旋转异构体), 7.49 (s,0.5H旋转异构体), 7.30 (s, 0.5H旋转异构体), 7.28 (s, 0.5H旋转异构体), 7.19 (s,0.5H旋转异构体), 7.14 (s, 0.5H旋转异构体), 6.29 (s, 0.5H旋转异构体), 5.94 (s,0.5H旋转异构体), 5.13 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.36 (brs, 1H), 3.70 (brs,1H), 3.01 (brs, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.27– 1.60 (m, 2H)。
实施例Ff-684：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 0.5H旋转异构体), 9.38 (s, 0.5H旋转异构体), 8.82 (s, 0.5H旋转异构体), 8.66 (s, 0.5H旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H旋转异构体), 8.51 (s, 0.5H旋转异构体), 8.33 (brs, 2H), 8.14 (s, 0.5H旋转异构体), 8.13 (s, 0.5H旋转异构体),7.31 – 7.15 (m, 2H), 5.99 (s, 0.5H旋转异构体), 5.46 (s, 0.5H旋转异构体), 5.01(s, 1H), 4.39 (dd, J = 14.3, 6.4Hz, 0.5H旋转异构体), 3.00 – 2.86 (m, 0.5H旋转异构体), 2.74 – 2.58 (m, 0.5H旋转异构体), 2.38 – 2.09 (m, 2H + 0.5H旋转异构体), 2.09 – 1.90 (m, 2H)。
实施例Ff-685：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 471.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.41 (s, 0.5H旋转异构体), 9.39 (s, 0.5H旋转异构体), 8.83 (s, 0.5H旋转异构体),8.66 (s, 0.5H旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H旋转异构体), 8.51 (s, 0.5H旋转异构体),8.44 (brs, 2H), 8.17 (s, 0.5H旋转异构体), 8.15 (s, 0.5H旋转异构体), 7.34 (d,J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.24 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.02 – 6.79(m, 2H), 5.91 (s, 0.5H旋转异构体), 5.30 (s, 0.5H旋转异构体), 4.85 (s, 1H),4.37 (dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.5H旋转异构体), 3.88 – 3.75 (m, 0.5H旋转异构体),3.00 – 2.82 (m, 0.5H), 2.73 – 2.56 (m, 0.5H), 2.28 – 2.07 (m, 2H), 1.99 –1.84 (m, 2H)。
实施例Ff-687：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶-1-基)甲酮。按照一般程序VI-F使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和(4aR,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-茚并[1,2-b]吡啶Eax-1进行制备。通过SFC ()分离异构体。所需产物作为峰1（柱AD-H，5μm 21×250mm，40℃，100巴，35% EtOH，RT=7min）分离ES/MS：m/z = 453.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 0.5H旋转异构体), 9.37 (s, 0.5H旋转异构体), 8.76 (s, 0.5H旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H旋转异构体), 8.60 (s, 0.5H旋转异构体), 8.58 (s, 0.5H旋转异构体), 8.27 (brs, 2H),8.14 (s, 0.5H旋转异构体), 8.10 (s, 0.5H旋转异构体), 7.70 (s, 0.5H旋转异构体),7.66 – 7.57 (m, 1H + 0.5H旋转异构体), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 0.5H旋转异构体),6.10 (d, J = 6.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.45 (d, J = 6.3Hz, 0.5H旋转异构体),4.55 (d, J = 13.1Hz, 0.5H旋转异构体), 3.79 (d, J = 13.5Hz, 0.5H旋转异构体),3.25 – 3.14 (m, 0.5H旋转异构体), 2.90 (dd, J = 15.8, 6.0Hz, 0.5H旋转异构体),2.85 – 2.32 (m, 2H), 1.87 – 1.35 (m, 3H), 1.17 – 0.93 (m, 1H)。
实施例Ff-688：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-4a,9b-二氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丁]-1(4H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和顺式-7-(三氟甲基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丁烷]Eba-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 495.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ 11.11 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (d, J =6.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.45 (t, J = 6.7Hz, 0.50H,旋转异构体), 7.27 – 7.18(m, 1H), 7.06 (d, J = 5.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.01 (d, J = 5.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.72 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.01 (d, J =7.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.14 – 4.99 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.86 (t, J =7.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.71 – 4.77 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.25 – 4.32 (m,0.5H,旋转异构体), 3.00 – 2.82 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.68 – 2.62 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.21 – 2.07 (m, 2H), 1.94 (m, 5H)。
实施例Ff-689：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(3S)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Eba-6为起始物质进行制备。使用SFC（AD-H 4.6×100mm 5mic，40℃，45% MeOH共溶剂，3mL/min）分离异构体。标题产物作为峰1分离，RT：2.54min。ES/MS：m/z = 468.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9Hz,2H), 7.31 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.27 (d, J = 9.3Hz,1H), 2.05 – 1.99 (m, 1H), 2.01 – 1.95 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.0Hz, 1H), 1.72– 1.58 (m, 2H), 0.87 (s, 3H)。
实施例Ff-690：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和(2S,4aS,9aR)-8-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-7为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 504.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.41– 9.14 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 13.1, 5.9Hz, 1H), 8.37 – 8.29 (m, 1H), 7.66 (q,J = 8.4Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 1H), 7.39 – 7.16 (m, 1H), 6.07 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.13 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.67 – 4.46 (m, 1H), 3.73 (s,1H), 3.43 (d, J = 13.1Hz, 1H), 3.29 – 2.96 (m, 2H), 2.84 (t, J = 12.2Hz,0.7H,主要旋转异构体), 2.57 (dd, J = 13.4, 10.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 1.16(d, J = 6.3Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 1.00 (d, J = 6.2Hz, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Ff-691：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-8-氟-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-1和4aS,9aR)-8-氟-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 490.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.44 – 9.17 (m, 1H), 8.62– 8.53 (m, 1H), 8.42 – 8.34 (m, 1H), 7.67 (q, J = 8.4Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m,1H), 7.41 – 7.19 (m, 1H), 6.09 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.16 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 4.65 – 4.41 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 3.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 3.77 – 3.61 (m, 1.8H), 3.46 (d, J = 13.4Hz, 1H), 3.25 (d, J = 4.3Hz,1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 1H)。
实施例Ff-692：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-7-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Af-6和外消旋-(2S,6R)-7-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-13为起始物质进行制备。手性分离（ADH 5µM 21×250mm，100巴，EtOH45%，峰1 RT=3.7min，峰2 RT=5.0min）后作为峰1分离。ES/MS：m/z = 489.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 0.5H旋转异构体), 9.40 (s, 0.5H旋转异构体), 8.77(s, 0.5H旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H旋转异构体), 8.61 (s, 0.5H旋转异构体), 8.53(s, 0.5H旋转异构体), 8.32 (brs, 2H), 8.14 (s, 0.5H旋转异构体), 8.13 (s, 0.5H旋转异构体), 6.94 (d, J = 9.9Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9Hz, 1H), 6.15 (s, 0.5H旋转异构体), 5.64 (s, 0.5H旋转异构体), 4.91 (d, J = 11.9Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 14.0, 6.3Hz, 0.5H旋转异构体), 3.09 – 2.90 (m, 0.5H旋转异构体), 2.70 – 2.58(m, 0.5H旋转异构体), 2.48 – 2.39 (m, 0.5H旋转异构体), 2.29 – 1.88 (m, 4H)。
实施例Ff-693：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-23为起始物质进行制备（4NHCl的二噁烷溶液用于去除Boc基团）。ES/MS：m/z = 571.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.67 (s, 0.4H次要旋转异构体), 7.65 (s, 0.6H主要旋转异构体), 7.56 (brs, 1H), 7.24 (d, J =8.5Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.62 (brs, 0.6H主要旋转异构体), 5.96 (brs, 0.4H次要旋转异构体), 5.34 – 5.25 (m, 1H), 3.56 – 3.31 (m, 1H), 3.07 – 2.82 (m, 1H),2.04 – 1.91 (m, 2H), 1.84 – 1.67 (m, 1H), 1.66 – 1.46 (m, 1H)。
实施例Ff-694：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-7-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和外消旋-(2S,6R)-7-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-12为起始物质进行制备。手性SFC（RT=1.94min，AD-H 5um 21×250mm，EtOH 45%，60mL/min）的峰1。ES/MS：m/z = 473.2 [M+H]+。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 9.40 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.33 (s, 0.5H), 8.90 (s,0.5H,旋转异构体), 8.78 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.60 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.48(s, 0.5H,旋转异构体), 8.32 (s, 0.5H,次要旋转异构体), 8.29 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.10-7.01 (m, 1+0.5H,旋转异构体), 6.90 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体),6.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.71 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.48(dd, J = 14.2, 6.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.94-3.85 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.25-3.16 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.83 (td, J = 13.6, 4.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.66(d, J = 14.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.37 (d, J = 13.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.27(d, J = 14.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.22 – 2.00 (m, 2.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-695：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以7-(叔丁氧基羰基氨基)-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸Af-6和(2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.2[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.41 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.85 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.69 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.63 (s,0.5H,旋转异构体), 8.54 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.53 (br, 2H), 8.20 (s, 0.5H,次要旋转异构体), 8.18 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.29-7.21 (m,1H), 5.93 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.36 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.88 (s, 1H), 4.41(dd, J = 14.2, 6.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.86 (dd, J = 12.9, 4.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.97-2.86 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.69-2.57 (m, 0.5H,旋转异构体),2.30-2.17 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 2H)。
实施例Ff-696：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(2S,6R)-8-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.66 (s, 0.5H,旋转异构体),8.32 (m, 0.5H,旋转异构体), 8.28 (br, 2H), 8.24 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.10 (s,0.5H,旋转异构体), 8.08 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.29-7.21 (m,1H), 5.91 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.40 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.88 (s, 1H), 4.40(dd, J = 14.1, 6.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.00-3.94 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.04(s, 1.5H,旋转异构体), 3.01 (s, 1.5H,旋转异构体), 2.96-2.87 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.69-2.58 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H),2.01-1.85 (m, 2H)。
实施例Ff-697：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-24为起始物质进行制备（4N HCl的二噁烷溶液用于去除Boc基团）。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ 9.36 (s, 1H), 8.46 – 8.33 (m, 2H), 7.78 – 7.59 (m, 2H), 6.83 – 6.63 (m,2H), 5.24 (d, J = 8.9Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.20 – 1.65 (m,4H)。
实施例Ff-698：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(2S,6R)-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.82 (s, 0.5H旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H旋转异构体), 8.28 (s, 0.5H旋转异构体), 8.25 (brs, 2H), 8.21 (s, 0.5H旋转异构体), 8.08 (s, 0.5H旋转异构体), 8.06 (s, 0.5H旋转异构体), 7.35 (d, J = 8.2Hz, 0.5H旋转异构体), 7.27 (d,J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 6.94 – 6.81 (m, 2H), 5.89 (s, 0.5H旋转异构体),5.36 (s, 0.5H旋转异构体), 4.84 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 14.0, 6.2Hz, 0.5H旋转异构体), 3.03 (s, 1.5H旋转异构体), 3.00 (s, 1.5H旋转异构体), 2.99 – 2.86 (m,0.5H旋转异构体), 2.71 – 2.55 (m, 0.5H旋转异构体), 2.36 – 2.16 (m, 1H), 2.16 –1.86 (m, 3 + 0.5H旋转异构体)。
实施例Ff-699：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ag-1和(2S,6R)-10-氟-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-8为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 0.5H旋转异构体), 8.68 (s, 0.5H旋转异构体), 8.63(s, 0.5H旋转异构体), 8.59 (s, 0.5旋转异构体), 8.29 (s, 0.5H旋转异构体), 8.21(s, 0.5H旋转异构体), 8.08 (brs, 2H), 8.02 (s, 0.5H旋转异构体), 8.00 (s, 0.5H旋转异构体), 7.28 (s, 0.5H), 7.19 (s, 0.5H), 5.96 (s, 0.5H旋转异构体), 5.53(s, 0.5H旋转异构体), 5.01 (s, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 0.5H旋转异构体), 4.00 (d,J = 15.1Hz, 0.5H旋转异构体), 3.01 (s, 1.5H旋转异构体), 2.99 (s, 1.5H旋转异构体), 2.73 – 2.61 (m, 0.5H旋转异构体), 2.40 – 2.26 (m, 0.5H旋转异构体), 2.18 –1.90 (m, 4H)。
实施例Ff-700：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4R,4aS,9bS)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮和实施例Ff-701：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4S,4aS,9bS)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Af-6和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Eba-8为起始物质进行制备。使用SFC（峰1，实施例Ff-700：13min，AD-H 4.6×100mm 5mic，40℃，40% MeOH-DEA共溶剂，60mL/min）；（峰3，实施例Ff-701：50min，AD-H 4.6×100mm 5mic，40℃，40% MeOH-DEA共溶剂，60mL/min）分离异构体。
实施例Ff-700：ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 1H), 8.75 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.66 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.62 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.50 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.03 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.89 (s,2H), 7.83 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.47 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.98 (d, J = 7.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.94 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.18(d, J = 8.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.86 (d, J = 9.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.04(d, J = 8.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.83 (d, J = 9.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.24(s, 0.5H,旋转异构体), 3.70 (d, J = 11.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.73 (dd, J =14.7, 8.0Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.33 – 2.24 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.09 (s, 2H,旋转异构体), 1.98 – 1.88 (m, 2H,旋转异构体), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 1.5H), 1.11(d, J = 6.4Hz, 1.5H)。
实施例Ff-701：ES/MS：m/z = 485.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38(s, 1H), 8.73 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.63 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.62 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.56 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.16 (s, 2H), 8.09 (d, J = 6.6Hz,1H), 7.61 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.31 (d, J = 7.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.00 – 6.87 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.93 (d, J =8.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.71 (t, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.54 (t, J =7.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.48 (d, J = 13.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.86 (d, J =13.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.00 – 2.88 (m, 1H,旋转异构体), 2.64 (dd, J = 16.0,5.1Hz, 1H,旋转异构体), 1.83 – 1.70 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.67 – 1.56 (m, 1H,旋转异构体), 1.48 – 1.36 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.32 (d, J = 9.9Hz, 1H,旋转异构体), 1.11 (d, J = 6.7Hz, 1.5H,旋转异构体), 1.08 (d, J = 6.6Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Ff-702：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-4a,9b-二氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]-1(4H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]Ebs-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 480.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H),9.03 (br, 2H), 8.61-8.39 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73-7.49 (m, 3H), 7.44-7.10(m, 2H), 6.4 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.76 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.26(s, 1H), 4.04-3.93 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.14-2.91 (m, 1+0.7H,主要旋转异构体), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 1H), 0.41-0.33 (m,1H), 0.26-0.06 (m, 2H)。
实施例Ff-703：(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-4a,9b-二氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙]-1(4H)-基)甲酮。按照一般程序VI-F以4-((叔丁氧基羰基)氨基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ae-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]Ebs-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 496.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s,1H), 9.00 (br, 2H), 8.58-8.39 (m, 1H), 8.37-8.24 (m, 1H), 7.76-7.44 (m, 3H),7.06-6.82 (m, 2H), 6.33 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.69 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.25 (s, 1H), 4.04-3.93 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.14-2.88 (m, 1+0.7H,主要旋转异构体), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 1H), 0.54-0.43 (m, 1H),0.41-0.32 (m, 1H), 0.25-0.05 (m, 2H)。
用于实施例Fg的合成的一般程序VII-F
实施例Fg-1：(R)-5-氨基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。向5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-1（33mg，0.144mmol）和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2（41mg，0.144mmol）在DMAc（2mL）的溶液中添加DIPEA（0.0907mL，0.505mmol），随后添加PyBrop（87.5mg，0.188mmol）。将反应物在室温处搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用5% LiCl溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗残余物通过HPLC纯化。ES/MS：m/z = 493.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 – 8.69 (m, 2H), 8.50 – 8.19 (m, 3H), 8.20 – 8.00 (m, 2H), 7.70 –7.32 (m, 4H), 5.71 (brs, 0.2H次要旋转异构体), 5.39 (brs, 0.8H主要旋转异构体),4.94 (d, J = 17.6Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1Hz, 1H), 1.74 – 1.51 (m, 3H)。
实施例Fg-2：(R)-5-氨基-1-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bb-1和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 507.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 8.81 (d, J = 4.9Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.21 – 8.07(m, 1.8H,主要旋转异构体), 8.05 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.00 – 7.92 (m,0.1H,次要旋转异构体), 7.80 (s, 1.9H,主要旋转异构体), 7.67 – 7.51 (m, 1H),7.50 – 7.36 (m, 1.6H), 7.36 – 7.21 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 5.49 (s, 1H),4.92 (d, J = 16.6Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.6Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.0Hz, 3H)。
实施例Fg-3：(R)-5-氨基-8-氯-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-8-氯咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bc-2和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 527.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 – 8.84 (m, 1H), 8.80 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.75 – 8.53 (m, 2H), 8.24(dd, J = 5.7, 3.3Hz, 1H), 8.11 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.03 (d, J = 11.6Hz,1.6H,主要旋转异构体), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.73 (d, J =8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.57 (d, J = 8.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.49 (s,0.7H,主要旋转异构体), 7.46 – 7.37 (m, 0.5H,旋转异构体), 7.34 (d, J = 9.1Hz,0.5H,旋转异构体), 5.13 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.08 – 4.93 (m, 1H), 4.57 (d, J =16.8Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 7.2, 5.0Hz, 3H)。
实施例Fg-4：(R)-5-氨基-8-氟-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-8-氟咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bc-1和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 511.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.83 – 8.60 (m, 3H), 8.31 – 7.80 (m, 4H), 7.79(s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.55 (d, J = 8.3Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 7.48 –7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J = 11.1Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.06 (d, J = 11.1Hz,0.3H,次要旋转异构体), 5.91 (d, J = 7.2Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 5.20 (q, J =6.9Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.05 (d, J = 16.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.80(s, 0.3H,次要旋转异构体), 1.62 (dd, J = 11.7, 7.1Hz, 3H)。
实施例Fg-5：(R)-5-氨基-3-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-2和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 507.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.93 – 8.83 (m, 1H), 8.80 (d, J = 4.9Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.14 –8.03 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.42 (q, J =4.9, 4.4Hz, 2H), 5.70 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 5.36 (d, J = 7.6Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 4.93 (d, J = 16.7Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.9Hz, 1H), 3.02 (s,3H), 1.63 (d, J = 7.0Hz, 3H)。
实施例Fg-6：(S)-4-氨基-N-乙基-3-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-2和(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 456.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.23 (s,1H), 8.36 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.76 – 7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.9Hz, 1H),7.14 (s, 1H), 6.39 – 5.49 (m, 1H), 4.82 – 4.74 (m, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 2H),2.81 (s, 3H), 1.28 – 0.59 (m, 3H)。
实施例Fg-7：(S)-4-氨基-N,3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺Eh-6为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 443.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 2H),7.47 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.41 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.86 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.98 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.5, 4.5Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81(s, 3H)。
实施例Fg-8：(S)-5-氨基-8-氟-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-8-氟咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bc-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 446.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.89 (s, 1H),8.20 (d, 1H), 8.09 – 8.02 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体),7.51 (d, J = 8.1Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.32 (dd, J = 14.9, 9.3Hz, 2H),7.16 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 9.1, 3.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体),5.68 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.77 – 4.69 (m, 2H), 2.84 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 2.74 – 2.65 (m, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-9：(S)-5-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 428.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.94 (s, 1H), 8.29 (d, J= 1.7Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 – 7.54 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 0.6H), 5.98 – 5.61 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 4.81 –4.73 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)。
实施例Fg-10：(S)-5-氨基-N,3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-2和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 442.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J =1.8Hz, 1H), 7.69 – 7.47 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.49(s, 1H), 4.82 – 4.67 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。
实施例Fg-11：(S)-5-氨基-N,1-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bb-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 442.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.86 (s,1H), 8.20 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.79 – 7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.9Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.82 – 4.76 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。
实施例Fg-12：4-氨基-N,3-二甲基-N-(2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和N-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺盐酸盐Eh-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 441.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD) δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.94 – 7.49 (m, 3H), 7.32 (d,J = 7.8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.77 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.77 (dd, J = 10.5, 4.0Hz, 2H), 2.84 – 2.76 (m, 6H)。1H与溶剂重叠。
实施例Fg-13：(S)-4-氨基-N-(7-溴异色满-4-基)-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐Eh-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 466.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28 – 9.19 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 – 7.66(m, 2H), 7.51 (t, J = 9.1Hz, 1H), 7.42 – 7.21 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.85 –4.52 (m, 2H), 4.35 – 4.18 (m, 1H), 4.18 – 4.03 (m, 1H), 2.92 (s, 1H,次要旋转异构体), 2.85 (s, 2H,主要旋转异构体), 2.81 (s, 3H)。
实施例Fg-14：(S)-4-氨基-N-(7-溴异色满-4-基)-N,1,3-三甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以4-氨基-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ab-1和(S)-7-溴-N-甲基异色满-4-胺盐酸盐Eh-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z =480.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.32 – 8.27 (m, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H),7.55 – 7.48 (m, 1H), 7.43 – 7.23 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.84 –4.54 (m, 1H), 4.41 – 3.92 (m, 2H), 3.11 – 3.04 (m, 3H), 2.95 – 2.86 (m, 3H),2.77 (s, 3H)。
实施例Fg-15：5-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-1和N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-1为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 453.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.07 – 8.92 (m,1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 3H), 8.12 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.54 – 7.33 (m, 2H), 4.84 (s, 2H),2.27 (s, 1H), 2.00 – 1.58 (m, 6H)。
实施例Fg-16：5-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Ba-1和N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺Ec-4为起始物质进行制备。EZ/MS：m/z = 424.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.65(dt, J = 7.0, 1.1Hz, 1H), 8.17 (d, J = 27.7Hz, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (dt, J= 8.9, 1.3Hz, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1Hz, 1H),6.86 (td, J = 6.8, 1.4Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.85(s, 7H)。
实施例Fg-17：(R)-5-氨基-8-氟-3-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酰胺。按照一般程序VII-F以5-氨基-8-氟-3-甲基咪唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲酸Bc-3和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺Ec-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 525.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 8.78 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.72 (t, J = 4.8Hz, 2H), 8.17 (d,J = 6.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.09 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.96 (s,0.3H,次要旋转异构体), 7.92 (d, J = 6.3Hz, 0.3,次要旋转异构体), 7.63 (d, J =8.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.44 (d, J = 8.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.33(t, J = 4.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.27 (d, J = 10.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.11 (d, J = 10.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.00 (q, J = 7.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.30 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.18 (d, J = 16.8Hz, 1H), 4.92 (s,0.7H,主要旋转异构体), 3.16 (s, 2H,主要旋转异构体), 3.12 (s, 1H), 1.76 (d, J =7.2Hz, 1H,次要旋转异构体), 1.72 (d, J = 7.0Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-18：(S)-4-氨基-N,1,3-三甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以4-氨基-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ab-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 455.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.20 (s, 1H), 7.77 – 7.63 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.30 (s, 1H),6.42 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s,3H)。
实施例Fg-19：(4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氯-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aj-2和(2S,7S)-11-(三氟甲基)-8-氧杂-3,12-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),10,12-三烯Ew-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.26 – 9.06 (m,1H), 8.75 – 8.50 (m, 1H), 8.34 (d, J = 16.6Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 21.3,15.2Hz, 1H), 7.34 (d, J = 33.2Hz, 1H), 6.52 (t, J = 9.5Hz, 0.75H,主要旋转异构体), 5.69 (dd, J = 32.9, 9.5Hz, 0.25H,次要旋转异构体), 5.43 – 5.31 (m, 1H),3.42 – 3.32 (m, 1H), 3.17 – 2.84 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.24 – 2.02 (m, 2H),1.98 – 1.59 (m, 2H)。
实施例Fg-20：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和(2S,5R,7S)-5-甲基-11-(三氟甲基)-8-氧杂-3,12-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),10,12-三烯Ew-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 486.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29(s, 1H), 8.68 – 8.41 (m, 2H), 8.43 – 8.24 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.8Hz, 1H),7.40 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.6Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 5.72 (d, J = 8.4Hz,0.2H,次要旋转异构体), 5.34 (ddd, J = 8.6, 7.1, 5.3Hz, 1H), 3.60 – 3.45 (m,1H), 2.65 (t, J = 12.5Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 14.2, 5.7Hz, 1H), 1.98 – 2.05(m, 1H), 1.68 (dt, J = 14.7, 7.3Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.7Hz, 0.6H,次要旋转异构体), 0.91 (d, J = 6.7Hz, 2.4H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-21：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-2和(2S,5R,7S)-5-甲基-11-(三氟甲基)-8-氧杂-3,12-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),10,12-三烯Ew-5为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 – 8.45 (m, 1H), 8.40 (d, J = 5.9Hz, 1H), 7.44(d, J = 9.7Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.5Hz, 0.67H,主要旋转异构体),5.69 (d, J = 8.5Hz, 0.33H,次要旋转异构体), 5.32 (td, J = 7.6, 5.3Hz, 1H),3.56 – 3.42 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (t, J = 12.5Hz, 1H), 2.31 (dt, J =14.4, 5.6Hz, 1H), 2.16 – 1.92 (m, 1H), 1.66 (dt, J = 14.6, 7.4Hz, 1H), 1.03(d, J = 6.7Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.89 (d, J = 6.8Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-22和Fg-23：按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和(4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaw-3为起始物质进行制备。
实施例Fg-22：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。通过HPLC纯化得到的峰1。ES/MS：m/z = 498.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44-9.32 (m,1H), 8.82 (br, 2H), 8.55-8.39 (m, 1H), 7.75-7.18 (m, 5H), 5.89 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.03 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.71-4.48 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 1H),3.97-3.78 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 2H), 3.06-2.78 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 3H),1.42-1.19 (m, 3H)。
实施例Fg-23：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。通过HPLC纯化得到的峰2。ES/MS：m/z = 498.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.29 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.78 (br, 2H), 8.53 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.44 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.70-7.66 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30-7.24 (m,1H), 7.24-7.18 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 5.84 (d, J = 3.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.03 (d, J = 3.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.33 (d,J = 13.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.03-2.94 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 2.91 (d, J = 13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.73 (s, 1.8H,主要旋转异构体), 2.69 (s,1.2H,次要旋转异构体), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.2Hz, 1.2H,旋转异构体), 0.89 (d, J = 6.2Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-24：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VII-F使用4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和(4aS,9aR)-7-(二氟甲氧基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eav-3进行制备。ES/MS：m/z = 470.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29 (d, J = 18.4Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 18.7,5.8Hz, 1H), 8.45 – 8.30 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 18.2, 9.7Hz, 1H), 7.35 (d, J =24.5Hz, 1H), 7.21 – 6.92 (m, 2H), 6.87 – 6.48 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.01 (s,1H,与溶剂重叠), 4.45 – 4.52 (m, 1H), 3.96 – 3.38 (m, 2H), 3.29 – 3.10 (m, 2H,与溶剂重叠), 3.03 – 2.58 (m, 2H)。
实施例Fg-25：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-氟-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F使用4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和(4aS,9bS)-7-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-10进行制备。ES/MS：m/z = 422.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.79 – 8.19 (m, 2H), 7.76 – 7.16 (m, 2H), 6.94– 6.55 (m, 2H), 6.33 (d, J = 8.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.52 (d, J = 9.1Hz,0.4H,次要旋转异构体), 5.17 (dt, J = 8.5, 4.0Hz, 1H), 3.54 – 3.42 (m, 1H),2.89 – 2.97 (m, 1H), 2.22 – 1.58 (m, 4H)。
实施例Fg-26：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-氟-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F使用4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-2和(4aS,9bS)-7-氟-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-10进行制备。ES/MS：m/z = 436.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.19 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.54 – 8.29 (m, 1H), 7.55 –7.19 (m, 2H), 6.80 – 6.47 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体),5.51 (d, J = 9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.16 (dt, J = 8.4, 4.1Hz, 1H), 3.54– 3.38 (m, 1H), 3.03 (dt, J = 15.2, 8.0Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.24 – 1.59 (m,4H)。
实施例Fg-27：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)(3,3-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F使用4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-4和3,3-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-2进行制备。ES/MS：m/z = 513.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (d, J =12.8Hz, 1H), 8.79 (d, J = 11.9Hz, 1H), 8.50 (d, J = 38.9Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 105.7, 8.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1Hz, 1H), 6.78 (d, J =23.9Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 180.6, 8.4Hz, 1H), 5.32 – 4.98 (m, 1H), 4.29 (d, J= 13.3Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.8Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.50 (d, J = 13.3Hz,1H), 1.96 – 1.71 (m, 2H), 1.19 – 0.82 (m, 6H)。
实施例Fg-28：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-氯-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F使用4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(4aS,9bS)-7-氯-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-9进行制备。ES/MS：m/z = 438.0 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.30 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.75 – 8.33 (m, 2H), 7.57 –7.16 (m, 2H), 7.09 – 6.74 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体),5.54 (d, J = 9.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.15 (dt, J = 8.5, 4.2Hz, 1H), 3.57– 3.40 (m, 0.4H,次要旋转异构体), 3.09 – 2.61 (m, 1.6H.主要旋转异构体), 2.22 –1.50 (m, 4H)。
实施例Fg-29：外消旋-(4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氯-3-甲基-咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aj-2和顺式-(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[2,3-b:4,5-b']二吡啶盐酸盐Eat-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 – 9.08(m, 1H), 8.52 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.43 – 8.31 (m, 0.7H,主要旋转异构体),8.12 (d, J = 7.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.02 (t, J = 8.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.77 – 7.67 (m, 1H), 7.54 – 7.30 (m, 1H), 6.59 – 6.48 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 5.73 – 5.50 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 5.43 – 5.10 (m, 1H), 4.53 –4.45 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.43 – 3.37 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 3.14 –2.89 (m, 1H), 2.80 (d, J = 3.8Hz, 3H), 2.10 (d, J = 14.7Hz, 2H), 1.92 – 1.63(m, 2H)。
实施例Fg-30：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-4和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-12为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s,1H), 8.84 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.79 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.55 (s,0.4H,次要旋转异构体), 8.46 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.74 (d, J = 8.2Hz,0.4H,次要旋转异构体), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.92 – 6.85(m, 1H), 6.82 – 6.73 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.92(d, J = 9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.19 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.02 (s,0.4H,次要旋转异构体), 4.39 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.73 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.98 (d, J = 9.4Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.22 – 1.69 (m, 4H)。
实施例Fg-31：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶;盐酸盐Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 468.0[M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 – 7.57 (m,3H), 7.30 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.74– 3.43 (m, 1H), 3.06 – 2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.98 – 1.82(m, 1H), 1.79 – 1.69 (m, 1H)。
实施例Fg-32：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以7-氨基-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸盐酸盐Ak-4和(4aS,9bS)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-16为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.25 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.88 – 8.74 (m, 1H), 8.59– 8.37 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.2Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.42 (d, J = 9.1Hz,0.6H,主要旋转异构体), 6.93 (dd, J = 17.3, 6.0Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.6Hz,0.6H,主要旋转异构体), 5.94 (d, J = 9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.18 (d, J =8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.00 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.42 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.76 (d, J = 12.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.00 (dd, J = 15.1,8.6Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.23 – 1.67 (m, 4H)。
实施例Fg-33：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VII-F以4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-2和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基吡啶并[2,3-b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ9.19 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.11 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.47 (d, J =5.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 8.30 (br, 0.7H,主要旋转异构体), 8.00 (d, J =7.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.66 (br, 0.3H,次要旋转异构体), 7.61-7.53 (m,0.3H,次要旋转异构体), 7.48 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 6.18 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 5.10 (s, 1H), 5.04 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 4.60 (dd, J = 14.4, 6.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 3.55 (dd, J = 14.4,5.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.13-3.01 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.82 (s,0.9H,次要旋转异构体), 2.79 (s, 2.1H,主要旋转异构体), 2.75-2.67 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.43 (d, J = 14.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.38-2.31 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H)。
实施例Fg-34：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-2和(2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪盐酸盐Eaz-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 500.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29(s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.22 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.58 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.47 (d, J = 6.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 8.29 (br, 2H), 7.75-7.59(m, 2H), 7.58-7.14 (m, 2H), 5.99 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.01 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.71 (d, J = 4.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.61 (t, J = 4.1Hz,0.4H,次要旋转异构体), 4.20 (d, J = 13.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 4.01-3.94(m, 1H), 3.31-3.24 (m. 0.6H,主要旋转异构体), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.09-3.02 (m,0.4H,次要旋转异构体), 2.95 -2.84 (m, 1H), 2.78 (d, J = 16.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.70 (s, 1.8H,主要旋转异构体), 2.66 (s, 1.2H,次要旋转异构体), 1.34(d, J = 6.6Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 1.21 (d, J = 6.7Hz, 1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-35：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和(2R,4aS,9aR)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaz-10为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 482.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.89 (br, 1H),8.58-8.43 (m, 1H), 7.78-7.49 (m, 4H), 5.93 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.08 (s,0.4H,次要旋转异构体), 4.74-4.61 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.37-3.16 (m,2H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.95 -2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.40-1.17 (m, 3H)。
实施例Fg-36：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-4a,9b-二氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙]-1(4H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-4和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]Ebs-2为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z = 494.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.27 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.88 – 8.65 (m, 1H),8.57 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.47 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.76 (d, J = 7.7Hz,0.5H,旋转异构体), 7.58 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.27 (d, J = 7.8Hz,1H), 7.13 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.06 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.53 (d, J =8.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.12 (d, J = 8.9Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.31 – 5.18(m, 0.5H,旋转异构体), 5.18 – 5.03 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.19 – 4.03 (m, 1H),3.19 – 3.08 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.19 – 2.00 (m, 1H), 1.88 – 1.65 (m, 1H),0.59 – 0.37 (m, 3H), 0.31 – 0.13 (m, 1H)。
实施例Fg-37：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-4和(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ebs-1为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z = 482.8 [M+H]+。1HNMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.39 – 9.20 (m, 1H), 8.93 – 8.72 (m, 1H), 8.56 (s,0.5H,旋转异构体), 8.46 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.82 (d, J = 7.8Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.61 (d, J = 7.7Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.33 – 7.20 (m, 1H), 7.16 – 6.98(m, 1H), 6.41 (d, J = 9.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.00 (d, J = 9.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.37 – 5.18 (m, 0.5H,旋转异构体), 5.18 – 5.02 (m, 0.5H,旋转异构体),4.07 – 3.86 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.41 – 3.33 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.27 –3.16 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.07 – 2.91 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.80 (s, 1H),2.28 – 2.11 (m, 1H), 2.11 – 1.96 (m, 1H), 1.72 – 1.54 (m, 1H), 1.11 (d, J =6.7Hz, 1.5H,旋转异构体), 0.97 (d, J = 6.7Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Fg-38：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(全氟乙基)-2,3,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和(2S,4aS,9aR)-2-甲基-7-(全氟乙基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢茚并[2,1-b][1,4]噁嗪Eaz-11为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z = 535.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.29(s, 0.67H,主要旋转异构体), 9.25 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 8.61 – 8.47 (m,1H), 8.35 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 8.32 (s, 0.33H,次要旋转异构体), 7.65 –7.40 (m, 4H), 6.02 (s, 0.67H,主要旋转异构体), 5.06 (s, 0.33H,次要旋转异构体),4.64 – 4.43 (m, 1H), 3.82 – 3.64 (m, 1H), 3.50 – 3.35 (m, 1H), 3.18 – 2.91(m, 1H), 2.90 – 2.78 (m, 0.67H,主要旋转异构体), 2.56 (dd, J = 13.3, 10.5Hz,0.33H,次要旋转异构体), 1.14 (d, J = 6.3Hz, 1H,次要旋转异构体), 0.97 (d, J =6.3Hz, 2H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-39：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-4和(3R,4aS,9bS)-8-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-6为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z = 500.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 – 9.13 (m, 1H), 8.81 – 8.68 (m, 1H), 8.53(s, 0.5H,旋转异构体), 8.47 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.68 (d, J = 9.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.37 (d, J = 9.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.13 (d, J = 5.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.08 (d, J = 5.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.30 (d, J = 8.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.95 (d, J = 8.4Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.15 (q, J = 7.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 4.99 – 4.90 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.52 (d, J = 13.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 3.81 (dd, J = 13.6, 5.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 2.78 (s, 3H), 2.65 – 2.48(m, 0.5H,旋转异构体), 2.39 – 2.09 (m, 2H), 1.99 – 1.87 (m, 0.5H,旋转异构体),1.72 – 1.57 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.57 – 1.42 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.03 (d,J = 6.7Hz, 1.5H,旋转异构体), 0.90 (d, J = 6.6Hz, 1.5H,旋转异构体)。
实施例Fg-40：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和(4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶Ebt-1为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z = 522.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H),8.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.55 – 7.29 (m, 2H),6.49 (d, J = 9.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.83 – 5.73 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 5.44 – 5.31 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 4.53 – 4.39 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 3.58 – 3.42 (m, 1H), 3.10 – 2.99 (m, 1H), 2.23 – 2.00 (m, 2H), 1.94 –1.80 (m, 1H), 1.79 – 1.66 (m, 1H)。
实施例Fg-41：(4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-3,4,4a,9b-四氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-2和(4aS,9bS)-7-(全氟乙基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢呋喃并[3,2-b:4,5-c']二吡啶Ebt-1为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。ES/MS：m/z = 536.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.14(s, 1H), 8.74 – 8.55 (m, 1H), 8.41 – 8.24 (m, 1H), 7.50 – 7.27 (m, 2H), 6.55– 6.36 (m, 1H), 5.46 – 5.25 (m, 1H), 3.57 – 3.41 (m, 1H), 3.20 – 3.10 (m,1H), 2.77 (s, 3H), 2.23 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.79 (m, 1H), 1.78 – 1.65 (m,1H)。
实施例Fg-42：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 513.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J =12.2Hz, 1H), 8.63 (s, 0.5H旋转异构体), 8.54 (s, 0.5H旋转异构体), 8.31 (s,1H), 7.87 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.62 (d, J = 8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 20.0Hz, 1H), 6.37 (d, J =8.8Hz, 0.5H旋转异构体), 6.04 (d, J = 9.1Hz, 0.5H旋转异构体), 5.22 (d, J =8.3Hz, 0.5H旋转异构体), 5.06 (s, 0.5H旋转异构体), 4.43 (s, 0.5H旋转异构体),3.77 (d, J = 11.0Hz, 0.5H旋转异构体), 3.07 – 2.91 (m, 0.5H旋转异构体), 2.86 –2.75 (m, 0.5H旋转异构体), 2.24 – 1.62 (m, 4H)。
实施例Fg-43：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-3和(4aS,9bS)-7-(五氟-l6-硫烷基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-21为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 527.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.82 (s, 1H),8.49 (d, J = 34.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.64 (s,0.5H,旋转异构体), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.35 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.16 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.22 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.06 (s,0.5H,旋转异构体), 4.44 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.90 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.16(s, 3H), 3.01 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.90 – 2.77 (m, 0.5H,旋转异构体), 1.97 –2.04 (m, 3H), 1.79 (s, 1H)。
实施例Fg-44：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.29 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.90 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.80 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.65 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.53 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.27 (s,1H), 7.89 (d, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.57 (d, J = 8.3Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.94 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.2Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3Hz,0.5H,旋转异构体), 6.05 (d, J = 8.5Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.32 – 4.99 (m, 3H),4.74 – 4.80 (m, 0.5H,旋转异构体), 4.41 – 4.20 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.96 –2.70 (m, 1H), 2.07 – 2.14 (m, 1H)。
实施例Fg-45：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-3和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.90 (s,0.5H,旋转异构体), 8.81 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.59 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.42(s, 0.5H,旋转异构体), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.59 (s, 0.5H,旋转异构体), 6.94 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.32 (s,0.5H,旋转异构体), 6.18 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.25 (s, 1H), 5.06 (d, J =25.5Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.23 – 3.04 (m, 3H), 2.78 – 2.85 (m, 2H), 2.20 (s,1H)。
实施例Fg-46：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-4和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.25 (s, 0.5H,旋转异构体), 9.18 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.85 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.74 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.58 (s, 0.5H,旋转异构体), 8.46 (s, 0.5H,旋转异构体), 7.88 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.93 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.34 (d, J =8.2Hz, 0.5H,旋转异构体), 6.04 (d, J = 8.6Hz, 0.5H,旋转异构体), 5.25 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.03 (d, J = 35.2Hz, 3H), 4.49 – 4.06 (m, 0.5H,旋转异构体), 2.80(s, 4H), 2.11 (d, J = 48.3Hz, 1H)。
实施例Fg-47：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Aa-1和(3S,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ex-2为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 502.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),7.96 – 7.47 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.20 (s, 1H),5.24 (s, 1H), 5.08 (s, 0.5H,旋转异构体), 4.94 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.87 (s,1H), 3.22 – 3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.44 – 2.17 (m, 1H)。
实施例Fg-48：(S)-4-氨基-7-溴-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ao-1和(S)-N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺;盐酸盐Eh-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.2, 508.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.35 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 9.25 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 9.21 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.67 (s, 0.2H,次要旋转异构体), 8.39 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 8.18 (s, 2H), 7.78 (d, J = 10.7Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.75 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 7.71 (d, J = 7.8Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 7.63 (s, 0.8H,次要旋转异构体), 7.60 (d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.34 (d, J = 8.0Hz,1.6H,主要旋转异构体), 7.30 (d, J = 1.4Hz, 1.6H,主要旋转异构体), 7.25 (d, J =1.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.57 (s, 0.8H,主要旋转异构体), 5.48 (dd, J =8.8, 5.0Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 4.90 (dd, J = 10.4, 9.2Hz, 0.8H,主要旋转异构体), 4.77 – 4.65 (m, 0.8H,主要旋转异构体), 4.63 (s, 0.2H,次要旋转异构体),4.61 (d, J = 2.8Hz, 0.2H,次要旋转异构体), 2.73 (s, 0.6H,次要旋转异构体), 2.72(s, 2.4H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-49：(S)-4-氨基-7-乙炔基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。在氩气气氛下，向(S)-4-氨基-7-溴-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（75.0mg，0.150mmol）和三乙胺（75.0mg，0.10mL，0.74mmol）在THF（5.0mL）的脱气溶液中添加CuI（1.4mg，0.0074mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物（12.0mg，0.015mmol）和三甲基甲硅烷基乙炔（73.0mg，0.10mL），然后在90℃处加热过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并将溶剂减压去除。将粗品重新溶解在MeOH（3.0mL）中，用碳酸钾（41mg，0.30mmol）处理，并在室温处搅拌。将混合物用饱和氯化铵水溶液中和，转移至分液漏斗，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC纯化粗残余物，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 451.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.41 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.35 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 9.29(s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.68 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.43 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.32 (s, 0.6,主要旋转异构体), 7.69 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 7.66(s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.62 (d, J = 7.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.57 (d,J = 7.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.33 (d, J = 7.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.30 (d, J = 1.5Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.26 (d, J = 1.4Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 6.56 (dd, J = 9.4,4.1Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 5.46 (t, J = 6.9Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.90(dd, J = 10.4, 9.2Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.3, 4.3Hz, 1H), 4.62 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 4.56 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 2.71 (s, 1H), 2.53 (s, 2H)。
实施例Fg-50：(4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸Ao-1和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ew-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 532.4, 534.2 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.26 (d, J =3.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.70 – 8.65 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 8.41 (s,0.3H,次要旋转异构体), 8.35 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.29 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.16 – 8.09 (m, 1H), 7.75 (d, J = 6.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.71(d, J = 7.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.67 (d, J = 7.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.61 (d, J = 7.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.37 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.33 (d, J = 7.7Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.28 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.18 (d, J = 1.5Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.44 (d, J = 9.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.40 (d, J = 9.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.54 (d, J =9.2Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.45 – 5.40 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 5.23 (m, J= 9.2, 4.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.15 (m, J = 9.0, 4.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 4.40 – 4.30 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.30 – 4.07 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.91 – 2.84 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 2.76 – 2.64 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 1.93 – 1.89 (m, 1H), 1.74 (d, J = 5.6Hz, 1H), 1.66 – 1.60 (m, 1H),1.54 – 1.47 (m, 1H)。
实施例Fg-51：(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-乙烯基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将(S)-4-氨基-7-溴-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（实施例Fg-48，500.0mg，0.99mmol）、乙烯基三氟硼酸钾（265mg，2.0mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物（82mg，0.099mmol）和三乙胺（0.69mL，4.9mmol）在EtOH（35mL）中的脱气溶液在80℃处加热，用LCMS监测。将反应物通过硅藻土过滤，减压浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 454.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42(s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.59 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.82 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.80(s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.70 (d, J = 7.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.65 (d,J = 7.8Hz, 0.3H,主要旋转异构体), 7.42 – 7.36 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.33(d, J = 8.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.30 (d, J = 1.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.24 (d, J = 1.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.90 (dd, J = 17.4, 11.0Hz,0.3H,次要旋转异构体), 6.78 (dd, J = 17.3, 11.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.76– 6.68 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 6.54 (dd, J = 9.3, 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.98 (d, J = 17.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.88 (d, J = 17.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.62 (d, J = 11.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.56 – 5.48 (m,0.7H,主要旋转异构体), 4.90 (m, J = 10.4, 9.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.71(dd, J = 10.4, 4.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.66 – 4.59 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.48 (t, J = 9.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.74 (s, J = 11.1Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 2.46 (s, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-52：(S)-4-氨基-7-乙基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺。将(S)-4-氨基-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7-乙烯基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺（61mg，0.13mmol）和10%碳载钯（14mg，0.13mmol）在EtOH（5mL）中的悬浮液抽真空并用H2回填三次，然后在室温处搅拌。在完成时，使反应物通过硅藻土，减压浓缩并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 454.2 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 9.32 (s,0.7H,主要旋转异构体), 8.59 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.32 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.82 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.80 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.70 (d,J = 7.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.65 (d, J = 7.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体),7.42 – 7.36 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.30 (d, J = 1.5Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.24 (d, J = 1.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.90 (dd, J = 17.4, 11.0Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.78 (dd, J =17.3, 11.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 6.76 – 6.68 (m, 0.3H,次要旋转异构体),6.54 (dd, J = 9.3, 4.0Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.98 (d, J = 17.4Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.88 (d, J = 17.4Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.62 (d, J =11.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 5.56 – 5.48 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 4.90 (m,J = 10.4, 9.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.71 (dd, J = 10.4, 4.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.66 – 4.59 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 4.48 (t, J = 9.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 2.74 (s, J = 11.1Hz, 0.9H,次要旋转异构体), 2.46 (s, 2.1H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-53：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸Ak-5和顺式-9-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ebx-1为起始物质进行制备（使用TATU代替Pybrop）。通过手性SFC（AD-H柱，45% MeOH，60mL/min）分离得到标题化合物（峰1，RT=6.0min）。ES/MS：m/z = 472.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.48 – 9.25 (m,1H), 8.85 – 8.73 (m, 1H), 8.65 – 8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.13 – 6.84 (m,2H), 6.68 – 6.51 (m, 1H), 5.35 – 5.25 (m, 1H), 4.47 – 4.28 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.95 – 3.77 (m, 0.5H,旋转异构体), 3.10 – 2.82 (m, 1H), 2.25 – 1.61 (m,4H)。
实施例Fg-54：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(3S,4aS,9bS)-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ebs-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 485.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.33 (s,1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J = 37.8Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.6Hz, 1H), 6.36 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.97 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.24 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.98 (s,0.5H,旋转异构体), 3.02 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.36 – 1.96 (m, 1H), 1.62 (s,1H), 1.13 (s, 1.3H,次要旋转异构体), 0.99 (s, 1.7H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-55：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和顺式-(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Eba-4为起始物质进行制备（使用TATU代替pybrop）。使用SFC分离（AD-H 4.6×100mm 5mic，EtOH40%，3.0mL/min）分离异构体。实施例Fg-55作为峰1（RT=4.01min）分离。
ES/MS：m/z = 489.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.58 (s, 0.4H,旋转异构体), 8.49 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.28 (s,1H), 6.75 – 6.50 (m, 3H), 5.32 – 5.23 (m, 1H), 4.40 (s, 0.4H,次要旋转异构体),3.83 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.02 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 2.92 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 2.44 – 1.88 (m, 3H), 1.89 – 1.63 (m, 1H)。
实施例Fg-56：(4-氨基-7-环丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。将实施例Fg-50(4-氨基-7-溴咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮（86.0mg，0.16mmol）、环丙基硼酸（167mg，1.9mmol）、P(Cy3) Pd G3（16mg，0.024mmol）和磷酸三钾（103mg，0.48mmol）的脱气的9:1甲苯:H2O（3mL）溶液在90℃处搅拌，用LCMS监测。将反应物通过硅藻土过滤，减压浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。ES/MS：m/z = 494.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s,0.3H,次要旋转异构体), 9.37 (s, 1H), 8.59 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.37 (s,0.7H,主要旋转异构体), 8.36 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.31 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 8.26 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.20 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 7.80 –7.73 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.68 (d, J = 7.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.58– 7.51 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.43 (d, J = 7.7Hz, 0.3H,次要旋转异构体),7.37 (d, J = 7.9Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.32 (d, J = 7.3Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.27 (d, J = 1.6Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.18 (d, J = 1.6Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 7.17 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 7.12 – 7.11 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 7.10 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.44 (d, J = 9.1Hz, 0.3H,次要旋转异构体), 6.41 (d, J = 8.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 5.57 – 5.49 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 5.45 – 5.35 (m, 0.7H,主要旋转异构体), 5.25 (m, 1H), 5.10 (q, J =9.5, 4.8Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 4.41 (q, J = 13.6, 6.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 3.28 – 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.93 (m, 1H),1.74 – 1.57 (m, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.16 – 1.07 (m, 1H), 1.07 – 1.00 (m, 0.3H,次要), 0.98 – 0.76 (m, 0.7H), 0.71 (q, J = 4.6, 4.2Hz, 0.7H,主要旋转异构体),0.59 (q, J = 9.3, 6.8Hz, 0.3H,次要旋转异构体)。
实施例Fg-57：外消旋-(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和顺式-(3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-10为起始物质进行制备。（在步骤1中使用TATU代替pybrop）。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ 9.25 (s, 1H), 8.52 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 8.40 (d, J =5.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.44 (d,J = 9.9Hz, 0.7H,主要旋转异构体), 7.38 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 6.94 (d, J =8.3Hz, 1H), 6.84 (s, 0.7H,主要旋转异构体), 6.77 (s, 0.3H,次要旋转异构体),6.28 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.59 (s, 0.3H,次要旋转异构体), 5.26 (d, J = 8.5Hz,0.7H,主要旋转异构体), 5.22 – 5.02 (m, 1H), 3.90 (brs, 1H), 3.04 – 2.88 (m,0.7H,主要旋转异构体), 2.84 – 2.68 (m, 0.3H,次要旋转异构体), 2.68 – 2.24 (m,2H)。
实施例Fg-58：外消旋-(4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-6和顺式-(3R,4aS,9bS)-3-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶Ev-10为起始物质进行制备。（在步骤1中使用TATU代替pybrop）。ES/MS：m/z = 488.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3Hz, 1H),7.60 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.09 (s, 1H),5.23 (s, 1H), 5.11 (d, J = 7.4Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.88 (brs, 1H), 2.64 –2.36 (m, 2H)。
实施例Fg-59：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基-2,2-d2)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2,2-d2 Ey-3为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 473.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J =2.6Hz, 1H), 8.71 (s, 0.5H旋转异构体), 8.67 (s, 0.5H旋转异构体), 8.62 (s, 0.5H旋转异构体), 8.52 (s, 0.5H旋转异构体), 8.04 (s, 1H), 7.95 (brs, 2H), 7.77 (d,J = 8.2Hz, 0.5H旋转异构体), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 0.5H旋转异构体), 6.96 (s,1H), 6.64 (s, 0.5H旋转异构体), 6.90 (s, 0.5H旋转异构体), 6.19 (d, J = 8.7Hz,0.5H旋转异构体), 5.88 (d, J = 8.9Hz, 0.5H旋转异构体), 5.24 – 5.15 (m, 0.5H旋转异构体), 5.05 – 4.96 (m, 0.5H旋转异构体), 2.08 – 1.48 (m, 4H)。
实施例Fg-60：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基-2,2-d2)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(4aS,9bS)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2,2-d2 Ey-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 457.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.06(s, 0.5H旋转异构体), 8.02 (s, 0.5H旋转异构体), 7.81 (s, 0.5H旋转异构体), 7.73(s, 0.5H旋转异构体), 7.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 6.79(d, J = 7.8Hz, 0.5H旋转异构体), 6.48 (d, J = 1.5Hz, 0.5H旋转异构体), 6.46 (s,0.5H旋转异构体), 6.32 (s, 0.5H旋转异构体), 6.27 (s, 0.5H旋转异构体), 5.54 (d,J = 8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 5.19 (d, J = 9.0Hz, 0.5H旋转异构体), 4.43 – 4.33(m, 0.5H旋转异构体), 4.29 – 4.14 (m, 0.5H旋转异构体), 1.41 – 0.81 (m, 4H)。
实施例Fg-61：(4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-4a,9b-二氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙]-1(4H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和(4aS,9bS)-7-(三氟甲氧基)-1,4,4a,9b-四氢-2H-螺[苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3,1'-环丙烷]Ebs-4为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 497.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ9.36 (s, 0.5H旋转异构体), 9.35 (s, 0.5H旋转异构体), 8.86 (s, 0.5H旋转异构体),8.79 (s, 0.5H旋转异构体), 8.63 (s, 0.5H旋转异构体), 8.53 (s, 0.5H旋转异构体),8.32 (s, 0.5H旋转异构体), 8.30 (s, 0.5H旋转异构体), 7.68 (d, J = 8.2Hz, 0.5H旋转异构体), 7.50 (d, J = 8.2Hz, 0.5H旋转异构体), 6.90 (s, 0.5H旋转异构体),6.88 (s, 0.5H旋转异构体), 6.81 (s, 0.5H旋转异构体), 6.74 (s, 0.5H旋转异构体),6.46 (d, J = 8.7Hz, 0.5H旋转异构体), 6.07 (d, J = 8.9Hz, 0.5H旋转异构体),5.33 – 5.23 (m, 0.5H旋转异构体), 5.17 – 5.07 (m, 0.5H旋转异构体), 4.13 (d, J= 13.6Hz, 0.5H旋转异构体), 3.38-3.34 (m, 0.5H旋转异构体), 3.18 (d, J =13.6Hz, 0.5H旋转异构体), 2.85 (d, J = 13.5Hz, 0.5H旋转异构体), 2.21 – 2.06(m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.8, 4.8Hz, 0.5H旋转异构体), 1.72 (dd, J = 14.7,4.3Hz, 0.5H旋转异构体), 0.64 – 0.17 (m, 4H)。
实施例Fg-62：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以7-氨基-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸盐酸盐Ak-4和(4aS,9bS)-6-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-11为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.93 – 8.76 (m, 1H), 8.61 – 8.43 (m,1H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.01 (t, J = 7.3Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.6Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.03 (d, J = 9.0Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.31 (s, 0.6H,主要旋转异构体),5.14 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.42 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 3.78 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 3.11 – 2.93 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.35 – 1.62 (m, 4H)。
实施例Fg-63：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以7-氨基-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸盐酸盐Ak-4和(3R,4aS,9bS)-6-氟-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-17为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 501.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.26 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.84– 8.73 (m, 1H), 8.56 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.49 (s, 0.6H,主要旋转异构体),7.67 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.38 (d, J = 7.8Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 7.35 – 7.25 (m, 1H), 6.38 (d, J = 8.3Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 6.04(d, J = 8.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 5.32 – 5.23 (m, 0.6H,主要旋转异构体),5.07 (td, J = 7.9, 5.5Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 4.54 (dd, J = 13.3, 5.0Hz,0.4H,次要旋转异构体), 3.84 (dd, J = 13.8, 5.4Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 3.17(ddt, J = 8.0, 5.0, 2.6Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.80 (d, J = 1.7Hz, 3H),2.57 (dd, J = 13.7, 11.2Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.37 – 2.16 (m, 2H), 1.78 –1.48 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7Hz, 1.2H,次要旋转异构体), 0.93 (d, J = 6.7Hz,1.8H,主要旋转异构体)。
实施例Fg-64：(4-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以7-氨基-5-甲基-2,4,8,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-12-甲酸盐酸盐Ak-4和(2S,6R)-9-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-1为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 469.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.28 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 9.21 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.91 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.74 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 8.51(s, 0.4H,次要旋转异构体), 8.38 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 7.48 (d, J = 7.9Hz,0.6H,主要旋转异构体), 7.36 (d, J = 7.8Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 7.25 – 7.06(m, 2H), 6.05 (s, 0.6H,主要旋转异构体), 5.38 (s, 0.4H,次要旋转异构体), 4.51(dd, J = 14.1, 6.3Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 3.88 – 3.79 (m, 0.6H,主要旋转异构体), 3.08 (ddd, J = 14.1, 11.2, 6.0Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.84 – 2.72 (m,3.4H), 2.42 (d, J = 13.7Hz, 0.4H,次要旋转异构体), 2.33 (d, J = 13.9Hz, 0.6H,主要旋转异构体), 2.22 (d, J = 12.9Hz, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H)。
实施例Fg-65：外消旋-(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((2S,6R)-7-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛-5(6H)-基)甲酮。使用一般程序VII-F以4-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-甲酸盐酸盐Ak-5和外消旋-(2S,6R)-7-氟-9-(三氟甲氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-2,6-亚甲基苯并[b][1,5]氧氮杂环辛烷Ebi-13为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 0.5H旋转异构体), 8.64 (s, 0.5H旋转异构体), 8.28(s, 0.5H旋转异构体), 8.23 (s, 0.5H旋转异构体), 8.21 (brs, 2H), 8.06 (s, 1H),6.94 (d, J = 9.2Hz, 0.5H旋转异构体), 6.88 – 6.73 (m, 1H + 0.5H旋转异构体),6.13 (s, 0.5H旋转异构体), 5.72 (s, 0.5H旋转异构体), 4.98 – 4.84 (m, 1H), 4.32(dd, J = 14.1, 6.2Hz, 0.5H旋转异构体), 3.01 (s, 1.5H旋转异构体), 3.00 (s,1.5H旋转异构体), 2.73 – 2.58 (m, 0.5H旋转异构体), 2.44 – 1.85 (m, 5H)。
实施例Fg-66：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]867吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VII-F以4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-3和(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-24为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 503.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.73 (s, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.87 (brs, 2H),6.54 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.27 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.93 –2.65 (m, 1H), 2.13 – 1.50 (m, 4H)。
实施例Fg-67：(4-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。使用一般程序VII-F以4-氨基-7-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-3和(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-23为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 487.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s,1H), 8.22 (brs, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.31 – 7.03 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.0Hz,1H), 5.29 (brs, 1H), 4.30 (brs, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.98 – 2.61(m, 1H), 2.07 – 1.52 (m, 4H)。
实施例Fg-68：(4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)((4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,9b-四氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-1(2H)-基)甲酮。按照一般程序VII-F以4-氨基-7-氟咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-甲酸盐酸盐Ak-1和(4aS,9bS)-9-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,9b-六氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶盐酸盐Ew-24为起始物质进行制备。ES/MS：m/z = 506.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 9.40 – 9.28 (m, 1H),8.60 – 8.32 (m, 2H), 7.66 – 7.30 (m, 1H), 6.85 – 6.50 (m, 2H), 5.77 (s, 0.5H,旋转异构体), 5.43 – 5.16 (m, 1H), 4.45 (s, 0.5H,旋转异构体), 3.57 – 3.43 (m,0.5H,旋转异构体), 3.19 – 2.99 (m, 1H), 2.88 (s, 0.5H,旋转异构体), 2.28 – 2.06(m, 2H), 2.06 – 1.89 (m, 1H), 1.89 – 1.65 (m, 1H)。
实施例A：细胞活力测定
使用HCT116 WT（Horizon Discovery，目录号HD PAR-034）和HCT116 MTAP缺失的细胞系（Horizon Discovery，目录号HD R02-033）进行细胞毒性测定，以证明在有效化合物的存在下MTAP缺失的细胞的增强的杀伤。每次平行分析对照化合物以进行质量控制。
简言之，在第-1天，使用BioMek液体处理器进行储备化合物在DMSO中的系列稀释，并使用Echo声分配器分配到384孔板中。将工具化合物和样品化合物点在同一板中，以测定PRMT5抑制剂的剂量反应。将化合物板冷冻储存直至细胞准备用于接种。
在第0天，使用EL460液体分配器5µl盒（BioTek，部件号7170011）将100 HCT WT或HCT116 MTAP缺失的细胞接种在补充有10%热灭活的胎牛血清、Glutamax和青霉素链霉素的RPMI 1640培养基中的含有化合物的384孔板（每孔50µl）中。在室温下平衡板后，将细胞在设定为37℃、90%湿度和5% CO2的密封温育箱中温育7天。
在第7天，使用CTG测定试剂盒（CellTitre-Glo；Promega目录号G7573）测量细胞活力。简言之，使用EL460液体分配器5µl盒分配每孔40µl的发光细胞活力测定试剂。使用EnVision读板机（PerkinElmer）根据制造商的说明书测量CTG发光信号。使用4参数非线性逻辑曲线拟合计算处理7天后每种化合物的CC50值。
对于细胞活力测定，即表3A中所示的CC50：A：CC50 ≤ 100nM；B：100nM < CC50 ≤1µM和C：CC50 > 1µM。由于化合物的有限溶解度妨碍WT CC50的准确测量，因此具有*的选择性人为地高。
实施例A1：各种细胞系的体外细胞活力测定
根据一般方案在Calu-6（供应商：ATCC；目录号HTB-56；描述：肺，腺癌）、LU99（供应商：JCRB；目录号JCRB0080；描述：肺，巨细胞癌）、SW780（供应商：ATCC；目录号CRL-2169；描述：膀胱，尿路上皮癌）和BxPC-3（供应商：ATCC；目录号CRL-1687；描述：胰腺，腺癌）细胞活力测定中测试本公开的一些化合物。将细胞接种到96孔板中并温育过夜。将每个细胞系另外10个孔接种在另外的96孔板中以用于评估时间零发光并温育过夜。对于处理板，使用Tecan D300e分配器将化合物添加到每个孔中（从10μΜ开始进行九次三倍稀释）并温育9天。使用相同的CellTiter-Glo®底物方案评估时间零（无化合物处理，在第1天评估发光）和9天处理（在第10天评估发光）板。将CellTiter-Glo®缓冲液解冻并将CellTiter-Glo®底物冻干并在使用之前平衡至室温。将100ml CellTiter-Glo®缓冲液转移到含有CellTiter-Glo®底物的琥珀色瓶中以重构冻干的酶/底物混合物。对于时间零和9天处理板，去除所有铺板培养基。添加100µl新鲜培养基/孔。每孔添加100µl CellTiter-Glo®试剂。在定轨振荡器上将内容物混合10分钟以裂解细胞。用Perkin Elmer Envision 2105机器记录发光。用GraphPad软件分析数据。结果提供于表3C中。
实施例B：基于对称二甲基精氨酸图像的高含量筛选测定（SDMA测定）
在HCT116 WT和HCT116 MTAP缺失的细胞系中进行基于对称二甲基精氨酸图像的高含量筛选测定测定（SDMA测定）以测量在MTAP缺失的细胞中选择性PRMT5抑制后对称二甲基精氨酸（SDMA）信号降低。每次平行分析对照化合物以进行质量控制。
简而言之，在第-1天如细胞活力测定的前一部分中所提及的产生相同的化合物板。在第0天，使用EL460液体分配器5µl盒（BioTek，部件号7170011）将800 HCT WT或HCT116MTAP缺失的细胞接种在补充有10%热灭活的胎牛血清、Glutamax和青霉素链霉素的RPMI1640培养基中的含有化合物的384孔板（每孔50µl）中。在室温处平衡板后，将细胞在设定为37℃、90%湿度和5% CO2的密封温育箱中温育3天。
在第3天，通过使用EL460液体分配器5µl盒向每个孔中添加45µl 8%经中和的福尔马林溶液来固定细胞，并且将细胞在室温处温育30分钟。用耗尽的磷酸盐缓冲盐水（dPBS）洗去福尔马林溶液，在室温处使用0.1% Triton X-100的dPBS溶液使细胞透化15分钟。吸出triton溶液，添加50µl Odyssey封闭缓冲液+0.05% Tween20，并且将板在室温处温育30分钟。
去除封闭溶液，添加在Odyssey封闭缓冲液+0.05% Tween20中以1:500稀释的20µlSDMA抗体（Cell Signaling Technology，目录号13222），并且将板在4℃处温育过夜。第二天，用含0.05% Tween20的dPBS（PBST）从每个孔中洗涤初级SDME抗体溶液三次。
将30µl二抗（山羊抗兔Alexa Fluor Plus 488（Invitrogen，目录号PIA32731））以1:500稀释在Odyssey封闭缓冲液+0.05% Tween20中，并且将板在室温处在暗处温育1.5小时。去除二抗溶液，添加在dPBS中以1:2000稀释的30µl 5mg/ml DAPI溶液，并且将板在室温处在暗处温育30分钟。吸出DAPI溶液，并用dPBS洗涤孔六次。
使用Cellomics CX7 LZR仪器分别在488nm和405nm激光下读数，计数每个细胞的SDMA信号和DAPI信号。在细胞用DAPI限定后，通过来自Alexa Fluor Plus 488的每个细胞的平均强度来定量SDMA信号。使用4参数非线性逻辑曲线拟合计算处理3天后每种化合物的EC50值。
对于表3A中所示的SDMA测定即EC50：A：EC50 ≤ 1nM，B：1nM< EC50 ≤ 5nM，C：EC50> 5nM。
实施例C：hERG测定
细胞系和细胞培养：稳定表达hERG离子通道的HEK293细胞系由Charles Riverlaboratories提供。根据Charles River Laboratories SOP，将细胞保持在组织培养温育箱中。将储备液保持在低温储存中。用hERG cDNA稳定转染HEK293细胞。
自动膜片钳程序：在记录期的准备中，将细胞内溶液加载到QPlate的细胞内隔室中，并且将细胞悬浮液移液到细胞外隔室中。建立全细胞配置后，在QPatch HT®系统中使用至多48个平行膜片钳放大器来记录膜电流。电流记录在2000Hz处采样并在400Hz处进行低通贝塞尔滤波。
有效的全细胞记录符合以下标准：
1.膜电阻≥200MΩ。
2.漏电流≤25%沟道电流或被减去。
hERG测试程序：使用刺激电压模式测量hERG电流的开始和阻断，该刺激电压模式由500ms预脉冲至-40mV（泄漏减法）、2秒激活脉冲至+40mV、随后2秒测试脉冲至-40mV组成。脉冲模式从-80mV的保持电位以10s间隔连续重复。在-40mV测试脉冲期间测量峰值尾电流。漏电流根据由-40mV前脉冲诱发的电流振幅计算并从总膜电流记录中减去。
数据分析：使用QPatch测定软件（Sophion Bioscience A/S, Denmark）进行数据采集和分析。稳态由随时间的极限恒定变化率（线性时间依赖性）定义。测试品施加之前和之后的稳态用于计算在每个浓度处抑制的电流百分比。可以使用标准系统工具在QPatch测定软件中补偿电流衰减（电流振幅的时间依赖性降低）。将浓度-响应数据拟合为以下形式的等式：
阻断%= {1-1/[1+([测试]/IC50)N]}×l00%
其中[测试]是测试化合物的浓度，IC50是产生半最大抑制的测试化合物的浓度，N是希尔系数，并且阻断%是在测试品的每个浓度处抑制的电流百分比。非线性最小二乘拟合将用Excel 2000或更高版本的Solver插件（Microsoft, Redmond, WA）来求解。如果测试化合物在三个或更多个测试浓度的情况下在最高浓度处产生大于50%的阻断并且在最低浓度处产生小于50%的阻断，则计算IC50并将其包括在报告中。
实施例D：血浆蛋白结合测定
D.1透析用仪器和试剂
仪器：HTD96b平衡透析器
试剂：
K2 EDTA中的血浆：Bioreclamation或等同物。
将血浆（未经pH调节）储存在-80℃处。使用前在室温处解冻。
CCM：各种。
缓冲液：添加含葡聚糖的133mM磷酸盐缓冲液。
D.2储备溶液和猝灭
测试化合物：200µM的DMSO溶液：取1µL的10mM储备液，添加49µL的DMSO。
猝灭溶液：50nM拉贝洛尔的90% ACN 10%甲醇溶液
D.3测试化合物在血浆和CCM中的溶液
血浆中的2µM测试化合物
将2µL的200µM储备溶液添加到198µL空白血浆中。
CCM中的2μM测试化合物
将2µL的200µM储备溶液添加到198µL CCM中。
D.4.平衡透析程序
HTD 96b透析器：
•将100µL含有2µM测试化合物的血浆添加到孔的一侧中。
•将100µL缓冲液（用于血浆）添加到孔的另一侧中。
•将100µL含有2µM测试化合物的CCM添加到孔的一侧中。
•将100µL缓冲液（用于CCM）添加到孔的另一侧中。
•对每种化合物进行平行测定。
•使用粘性密封膜覆盖96孔板。
•在37℃处在缓慢旋转下温育24小时。
D.5用于分析的样品制备
•取60μL血浆样品放入96孔板中。添加60μL缓冲液
•取60μL缓冲液放入96孔板中。添加60μL空白血浆
•处理与上述相同的CCM样品
•添加180μL的猝灭溶液
•将板密封并剧烈摇动5分钟。
•以3000RPM离心20分钟
•将200μL的上清液转移到干净的板中。用200μL的微孔水稀释。
•通过LC/MS分析样品
D.6液相色谱-质谱：通过在与具有Leap Technologies HTC PAL自动进样器的Dionex UltiMate 3000 HPLC偶联的Thermo Q-Exactive质谱仪上测量的分析物/内标峰面积比（PAR）值进行测试化合物的定量。用于分析测试化合物的柱是Thermo Hypersil GOLD（1.9μm粒度，2.1×50mm）。流动相A由0.1%（v/v）甲酸的水溶液组成。流动相B由0.1%（v/v）甲酸的乙腈溶液组成。通过改变A和B的比例的一系列线性梯度实现分析物的洗脱。质谱仪每周校准一次，并且使用5ppm的质量容差。
实施例E：用于Kp测量的盒中的化合物在雄性斯普拉格-道利大鼠中的药代动力学
E.1测试动物：具有留置的双侧颈静脉插管（JVC/JVC）或单侧颈静脉插管（JVC）的雄性斯普拉格-道利大鼠（225g-300g）
E.2药物制剂和施用
将测试化合物溶解在10% DMSO、10%乙醇、40%聚乙二醇300和40%丙二醇的媒介物中，得到1mg/mL测试化合物溶液。化合物以1mL/kg的剂量通过静脉内施用来施用。不需要禁食。
E.3样品收集
连续血液收集时间 组织收集时间（脑和CSF）
输注开始后0.5小时 给药后0.5小时
输注开始后2小时 给药后2小时
输注开始后4小时 给药后4小时
•抗凝血剂：K2EDTA
•体积：每次放血约225µL血液
•在异氟烷（或CO2吸入，如果异氟烷不可用）麻醉（终末时间点）下经由注射器和针或另一种方法（非终末样品）或驱血法（心脏穿刺）的颈静脉。将血液样品收集到K2EDTA管中
•组织收集和处理：在终末血液收集后，从每只动物收集脑和CSF。
实施例F：用于Kp测量的盒中的化合物在雄性食蟹猴中的药代动力学
F.1测试动物：来自保存在Labcorp-Madison的Labcorp 8298417的食蟹猴
F.2药物制剂和施用
将测试化合物溶解在10% DMSO、10%乙醇、40%聚乙二醇300和40%丙二醇的媒介物中，得到0.5mg/mL测试化合物溶液。化合物以1mL/kg的剂量通过静脉内施用来施用。静脉内剂量以快速浓注的形式施用，随后经由隐静脉或头静脉中的留置导管输注约2小时。不需要禁食。
F.3样品收集
•收集时间：
血浆的PK：给药前、给药后0.25小时、1小时、1.5小时和2小时（基于输注开始）
全血的PK：给药后1.5小时
•抗凝血剂：K2EDTA
•体积：
•血浆的PK：约0.5mL
•全血的PK：约0.1mL
•部位：股静脉；隐静脉或头静脉
实施例G1：脑组织结合平衡透析方案
在这些实验中使用来自Harvard Apparatus的1mL Teflon透析池。用0.133M磷酸盐缓冲液以1:4（组织:磷酸盐缓冲液，w/w）制备脑组织匀浆。用至少3个供体产生大鼠脑组织匀浆，并且用单个供体产生食蟹猴脑组织匀浆。
将透析膜在0.133M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中浸泡约一小时。将测试化合物在组织匀浆中加标至2μM的最终浓度，并且没有化合物加标至缓冲液中。将1mL等份的组织匀浆和1mL缓冲液置于组装的透析池的相对侧。在37℃水浴中5小时平衡期后，从该池的每一侧取出样品，并且添加到含有1mL适合于该物种的组织匀浆或缓冲液的适当小瓶中。取出100μL等分试样并添加到400μL含有50nM内标的猝灭溶液中。将样品涡旋并以12000×G离心15分钟。取出200μL上清液并置于含有100μL水的新的96孔板中以产生用于分析的适当最终浓度样品。然后将板涡旋并进行LC-MS分析。通过分析物/内标峰面积比（PAR）进行定量。
使用以下等式计算脑20%（w/v）组织匀浆与缓冲液中分析物的结合比率：
组织匀浆（fu）%=(C缓冲液/C组织匀浆) ∙100%
其中C组织匀浆和C缓冲液分别是透析后组织匀浆和缓冲液浓度。
由20%（w/v）组织匀浆中的游离分数和稀释因子（D=0.2）计算100%组织中的游离分数。
实施例G2：MDR1/BCRP测定
将cPgp-KO-MDCK-WT、cPgp-KO-MDR1-KI和cPgp-KO-BCRP-KI细胞（均来自Sigma）在补充有1%青霉素/链霉素和10%胎牛血清的含有4.5g/L葡萄糖、丙酮酸钠和GlutaMAX（Gibco）的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基（DMEM）中培养。将细胞保持在37℃、90%湿度和5% CO2的温育箱中，直到在96孔transwell板中在5天内达到汇合。使用调节至pH 7.4的含有10mM HEPES和15mM葡萄糖的HBSS供体缓冲液（Invitrogen）进行实验。受体孔含有补充有1% BSA、10mM HEPES和15mM葡萄糖的HBSS缓冲液，并且将pH调节至7.4。在用不含BSA的转运缓冲液初始平衡15分钟后，测量TEER值以评估膜完整性。通过添加含有1µM测试化合物的给药溶液来开始实验。分别以100µl和200µl在顶端（A）侧或基底外（B）侧给药细胞以测定正向（A至B）和反向（B至A）渗透性。在2小时时间点时，从受体隔室收集50µl样品。对于每种条件，在2个单独的重复孔中测试每种化合物。立即将所有样品收集到板中，并且添加50uL的乙腈。随后，添加350µl的含有内标的30:70甲醇:乙腈以沉淀蛋白质并稳定测试化合物。为了测试非特异性结合和化合物不稳定性，在实验结束时对药物的总量进行定量，并与原始给药溶液中存在的物质进行比较，以回收率的百分比表示。所有样品均使用电喷雾电离通过LC-MS/MS进行分析。
表观渗透率Papp和回收率%计算如下：
Papp = (dR / dt)×Vr / (A×D0)
回收率% = 100×((Vr×R120) + (Vd×D120)) / (Vd×D0)
其中，
dR/dt是基于在120分钟时测量的受体浓度，受体隔室中的累积浓度相对于时间的斜率，以μM/s为单位。
Vr和Vd分别是受体隔室体积和供给隔室体积，以cm3为单位。
A是细胞单层的面积（0.143cm2）。
D0和D120分别是实验开始和结束时测量的供体浓度。
R120是实验结束（120分钟）时的受体浓度。
流出比（ER）定义为Papp（B至A）/Papp（A至B）。
实施例H：PBS溶解度
缓冲液制备：1X PBS，7.4：将磷酸盐缓冲盐水溶液10X，PBS（Fisher Bioreagent，部件号BP399-500）50mL添加到约450mL HPLC级H2O中。然后将溶液的体积调节至500mL，总稀释倍数为1:10，并且最终PBS浓度为1X。测量最终溶液的pH并发现为7.4。
来自DMSO储备液的动力学溶解度：通过将3μL DMSO储备液与297μL适当培养基在具有0.45μM聚碳酸酯滤膜的Millipore溶解度滤板中混合，使用Hamilton Starlet液体处理以单一方式制备每种DMSO储备液的100倍稀释液。最终DMSO浓度为1.0%，并且最大理论化合物浓度为100μM（假设储备液浓度为10mM）。将滤板密封。在环境温度（20.8℃-24.0℃）处温育24小时后，将样品真空过滤，并且将滤液收集在96孔聚丙烯板中用于分析。将收集板密封用于分析。
将滤液注入氮气检测器中以在Analiza自动发现工作站上进行定量。此处以μM和μg/mL两者记录结果。
结果计算：使用跨越仪器的0.08μg/ml至4500μg/ml氮的动态范围的标准品校准检测器的等摩尔氮响应。相对于该校准曲线定量滤液。针对DMSO和用于制备样品的培养基中存在的背景氮校正计算出的溶解度值。在环结构中含有相邻氮原子的化合物的所有报告值应增加≈25%。注释字段包含与每种化合物的测定相关的注释，例如，测量的溶解度大于剂量浓度的75%，实际溶解度可能更高。呈现的溶解度结果假定样品不含含氮杂质并且在测定条件下是稳定的。结果在表6中提供。
实施例I：肝细胞稳定性测定
I.1试剂
BioreclamationIVT（Baltimore, MD）提供冷冻保存的肝细胞、肝细胞解冻（HT）培养基和Krebs-Henseleit缓冲液（KHB）培养基。储备溶液浓度为1M的DMSO溶液，然后进一步在乙腈/水（1:1 v/v）中稀释。所有其他化学品均购自Sigma-Aldrich（St. Louis, MO）或Thermo Fisher Scientific（Waltham, MA）。
用于终止肝细胞温育中的反应的猝灭溶液由100%（v/v）乙腈组成。用于终止与阳性对照的反应的内标/猝灭（IS/Q）溶液还含有200nM拉贝洛尔。
I.2测定
冷冻保存的肝细胞的代谢稳定性：将测试化合物或阳性对照代谢底物在最终浓度为1µM的冷冻保存的肝细胞的悬浮液中温育。将含有冷冻保存的肝细胞的小瓶从液氮中取出并立即浸入37℃水浴中。轻轻旋转小瓶直至内容物解冻。然后立即将它们倒入50mL锥形管中的48mL预热的解冻培养基中。将保留在小瓶中的细胞用1.0mL预热的解冻培养基重新悬浮，并添加到锥形管中。盖上试管，然后轻轻翻转几次以重-悬肝细胞。将细胞悬浮液在室温处以500×g离心10分钟，并弃去上清液。通过轻轻旋动离心管使细胞沉淀松散。添加未补充的KHB培养基以获得适当的靶细胞密度。通过台盼蓝染料排除评估，所有细胞制剂的活力≥85%。
为了温育，将等份的肝细胞悬浮液（250μL，具有2×106个细胞/mL的细胞浓度）添加到在24-孔板的双孔中的补充KHB中的250μL 2μM底物（测试化合物或阳性对照）中。温育时的最终浓度为1×106个细胞/mL和1μM底物。还包括无细胞对照温育（仅KHB）。在95%空气/5% CO2（v/v）的潮湿气氛下，在37℃温育箱中温和振荡进行温育。在0小时、1小时、3小时和6小时后取出等分试样（100μL）并添加到200μL猝灭溶液中。然后将样品放置在振荡器上10分钟，随后以3000×g离心20分钟。将上清液转移至新板，并用100µL水稀释以减少有机溶剂含量，然后放置在振荡器上10分钟。注射样品并用下述方法分析。
液相色谱法：通过在具有以正离子模式操作的电喷雾接口的Thermo Scientific™Q Exactive™ Hybrid Quadrupole-Orbitrap质谱仪MS/MS上测量的分析物/内标峰面积比（PAR）进行阳性对照和测试化合物的定量。将质谱仪与Dionex Ultimate® 3000 HPLC系统联接。用Leap Technologies HTC PAL自动进样器注入样品（10µL等分试样）。对于阳性对照，使用的柱是Thermo Scientific™ Hypersil GOLD™ HPLC柱（1.9µm粒度，50×2.1mm）。流动相A由95%（v/v）水、5%（v/v）乙腈组成并含有0.1%（v/v）甲酸（FA）。流动相B由95%（v/v）乙腈、5%（v/v）水组成并含有0.1%（v/v）FA。通过一系列线性梯度以0.5mL/min的流速实现洗脱：初始条件为0分钟时5% B，等度20秒；然后在90秒内线性梯度达到95% B，随后在95% B时等度60秒，并且在70秒内重新-平衡至初始条件。
I.3.数据分析
通过测定在时间t时剩余母体的百分比（Ct），来测量母体随时间的消失率，从而确定阳性对照和测试化合物的代谢稳定性{Obach 1997}。
数据（剩余母体的百分比）以半对数标度绘制，并使用指数拟合进行拟合：
，其中
Ct在时间=t时剩余母体的百分比
C0在时间=0时剩余母体的百分比
t时间
k一级消除速率常数
体外半衰期（T½）计算为ln2/k。
固有肝清除率计算如下：
，其中
CLint固有肝清除率（L/h/kg体重）
V温育体积（L）
Y肝细胞产量（百万个肝细胞/kg体重）
P温育中的肝细胞数量（×106）
然后通过比较预测的肝清除率与肝血流量来计算预测的肝提取率。用于计算预测的肝清除率的值在下表中示出：
用于由肝细胞稳定性计算预测的肝清除率的值
表
表1A-表1D提供本文公开的一些实施例。表1A-表1D中列出的实施例是根据本文所述和/或表2中所示的程序制备的。一些实施例的细胞活力测定数据和SDMA测定数据在表3A-表3C中提供。表4提供本文公开的一些化合物的渗透性数据。表5提供本文公开的一些化合物的脑渗透数据。表6提供本文公开的一些化合物的hERG IC50和PBS溶解度日期。表7提供本文公开的一些化合物的人预测的清除率数据。表8A-表8I提供本文公开的一些化合物的PK数据。表3B中的结果依赖于实施例A和D中呈现的测定方案。表4中呈现的结果依赖于实施例G2中呈现的测定方案。表5中呈现的结果依赖于实施例D、E和G1中呈现的测定方案。表6中呈现的结果依赖于实施例C和H中呈现的测定方案。表7中呈现的结果依赖于实施例I中呈现的测定方案。表8A-表8I中呈现的结果依赖于实施例I中呈现的测定方案。
表1A.化合物
表1B.化合物
表1C.化合物
表1D.化合物
表2.本文所公开的一些实施例的合成程序
实施例 偶联步骤 核心中间体 尾部中间体
Fa-1 I-F Ba-1 Dd-1
Fa-2 I-F Ac-2 Da-4
Fa-3 I-F Ba-1 Da-3
Fa-4 I-F Ba-2 Db-1
Fa-5 I-F Aa-1 Dc-1 +4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Fa-6 I-F Aa-1 Dc-4
Fa-7 I-F Ab-1 Da-7
Fa-8 I-F Af-1 De-1
Fb-1 II-F Af-1 Dc-2
Fb-2 II-F Ae-1 Da-3
Fb-3 II-F Af-1 Db-1
Fb-4 II-F Af-3 Db-1
Fb-5 II-F Ae-1 Dc-3
Fb-6 II-F Af-3 Dc-3
Fb-7 II-F Af-1 Da-6
Fb-8 II-F Af-1 Eal-1
Fb-9 II-F Af-1 Eal-2
Fb-10 II-F Af-1 Eal-3
Fb-11 II-F Af-1 Eal-4
Fb-12 II-F Af-6 Eal-4
Fb-13 II-F Af-1 Eal-5
Fb-14 II-F Ae-1 Eal-1
Fb-15 II-F Ae-1 Eaq-1
Fb-16 II-F Af-1 Dc-5
Fb-17 II-F Ae-1 Dc-2
Fb-18 II-F Af-1 Eal-7
Fc-1 III-F Ac-1 Da-1
Fc-2 III-F Ac-1 Da-2
Fd-1 IV-F Ad-1 Da-1
Fe-1 V-F Ad-1 Ec-1
Fe-2 V-F Ae-1 Ec-2
实施例 偶联步骤 核心中间体 尾部中间体
Ff-13 VI-F Af-1 Eh-3
Ff-14 VI-F Af-1 Eh-4
Ff-15 VI-F Ae-1 Eg-1
Ff-16 VI-F Af-1 Eg-1
Ff-17 VI-F +Sonogashira Af-3 Eh-5 + 2-乙炔基四氢呋喃
Ff-18 VI-F +Sonogashira Af-3 Eh-5 + 3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔
Ff-19 VI-F +Sonogashira Af-3 Eh-5 + 1-乙炔基环丙-1-醇
Ff-20 VI-F +Sonogashira Af-3 Eh-5 + 3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷
Ff-21 VI-F Af-3 Eh-6
Ff-22 VI-F Af-1 Eh-6
Ff-23 VI-F + Suzuki Af-1 Ec-3 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-24 VI-F + Suzuki Af-1 Ed-2 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-25 VI-F Ae-1 Ed-5
Ff-26 VI-F Af-1 Ed-5
Ff-27 VI-F Af-1 Ed-4
Ff-28 VI-F Af-1 Ee-1
Ff-29 VI-F Af-1 Ef-1
Ff-30 VI-F Ae-1 Eb-1
Ff-31 VI-F Af-1 Eb-1
Ff-32 VI-F Af-1 Ea-1
Ff-33 VI-F Ae-1 Ee-3
Ff-34 VI-F Af-1 Ee-3
Ff-35 VI-F Af-2 Ee-3
Ff-36 VI-F Af-1 Ee-2
Ff-37 VI-F Ae-1 Ee-1
Ff-38 VI-F Af-1 (S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉
Ff-39 VI-F Af-1 Ej-1
Ff-40 VI-F Af-1 Ej-2
Ff-41 VI-F Ae-1 (±)-Ei-1
Ff-42 VI-F Ae-1 (±)-Ei-2
Ff-43 VI-F Af-1 Ek-1
Ff-44 VI-F Af-1 El-1
Ff-45 VI-F Af-1 Ed-6
Ff-46 VI-F Af-1 Ed-7
Ff-47 VI-F Af-1 Eh-7
Ff-48 VI-F + Suzuki Af-1 Ed-8 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑
Ff-49 VI-F + Suzuki Af-3 Em-1
Ff-50 VI-F + Suzuki Ae-1 Ed-9 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-51 VI-F Ae-1 Ed-9 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Ff-52 VI-F Af-1 Ec-6
Ff-53 VI-F Af-1 Ec-7
Ff-54 VI-F Bb-2 Ec-2
Ff-55 VI-F Af-1 En-1
Ff-56 VI-F Af-1 En-1
Ff-57 VI-F Ae-1 Ed-10
Ff-58 VI-F Af-1 Eo-1
Ff-59 VI-F Af-5 Eh-1
Ff-60 VI-F Af-3 螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮
Ff-61 VI-F Af-3 2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]
Ff-62 VI-F Af-1 2,3,4,5-四氢-1h-1,5-亚甲基苯并[d]氮杂卓盐酸盐
Ff-63 VI-F Ae-1 Ec-7
Ff-64 VI-F Af-3 1-甲基螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮
Ff-65 VI-F Af-3 螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮。
Ff-66 VI-F Af-1 Ep-1
Ff-67 VI-F Af-1 El-2
Ff-68 VI-F Af-4 Eh-3
Ff-69 VI-F Af-1 Ec-8
Ff-70 VI-F Af-1 Ec-9
Ff-71 VI-F Ae-1 Eb-2
Ff-72 VI-F Ae-1 Eb-3
Ff-73 VI-F Af-1 Eb-4
Ff-74 VI-F Ae-1 Ef-1
Ff-75 实施例Ff-28的手性分离 Af-1 Ee-1
Ff-76 实施例Ff-28的手性分离 Af-1 Ee-1
Ff-77 VI-F Af-1 Eu-2
Ff-78 VI-F Af-1 Eu-2
Ff-80 VI-F Af-1 Eu-1
Ff-81 VI-F Af-1 Eu-1
Ff-82 实施例Ff-34的手性分离 Af-1 Ee-3
Ff-83 实施例Ff-34的手性分离 Af-1 Ee-3
Ff-84 VI-F Ae-1 市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉
Ff-85 VI-F Af-1 Ez-1
Ff-86 VI-F Af-7 市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉
Ff-87 VI-F Af-7 市售(2R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶盐酸盐
Ff-88 VI-F Af-1 Eu-3
Ff-89 VI-F Ae-1 Eu-1
Ff-90 VI-F Af-1 Ef-2
Ff-91 VI-F Af-2 Ef-2
Ff-92 VI-F Af-5 市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉
Ff-93 VI-F Af-1 Et-2
Ff-94 VI-F Af-1 Eh-5
Ff-95 VI-F + Suzuki Af-1 Eh-5 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-96 VI-F + Suzuki Af-1 Et-2 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-97 VI-F + Suzuki Af-1 Et-2 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-98 VI-F Af-7 Eu-2
Ff-99 VI-F Af-5 Ev-1
Ff-100 VI-F Af-1 Ev-4
Ff-101 VI-F Af-1 Ev-2
Ff-102 VI-F Af-1 Ev-3
Ff-103 VI-F Ah-1 市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉
Ff-104 VI-F Af-1 Ew-1
Ff-105 VI-F Af-1 Ew-2
Ff-106 VI-F Af-6 Ev-4
Ff-107 VI-F Ag-1 Ew-3
Ff-108 VI-F Ag-1 Ew-2
Ff-109 VI-F Af-6 Ew-3
Ff-110 VI-F Af-6 Ew-1
Ff-111 VI-F Ae-1 Ew-1
Ff-112 VI-F Af-1 Ev-5
Ff-113 VI-F Af-6 Ev-5
Ff-114 VI-F Af-1 Eaa-1
Ff-115 VI-F Af-6 Ew-2
Ff-116 VI-F Ag-2 Ew-2
Ff-117 VI-F Af-1 Ew-4
Ff-118 VI-F Ae-1 Ew-3
Ff-119 VI-F Ag-2 Ew-3
Ff-120 VI-F Af-1 Ex-1
Ff-121 VI-F Af-1 Ey-1
Ff-122 VI-F Af-3 Ew-3
Ff-123 VI-F Ae-1 Ed-11
Ff-124 VI-F Af-1 Ed-11
Ff-125 VI-F Ae-1 Ed-12
Ff-126 VI-F Ae-1 Ed-13
Ff-127 VI-F Ae-1 Ear-1
Ff-128 VI-F Af-1 Eai-10
Ff-129 VI-F Af-1 Eai-11
Ff-130 VI-F Af-1 Eai-8
Ff-131 VI-F Af-1 Eai-2
Ff-132 VI-F Af-1 Eai-3
Ff-133 VI-F Af-1 Eai-4
Ff-134 VI-F Af-1 Eai-5
Ff-135 VI-F Af-1 Eai-6
Ff-136 VI-F Af-1 Eai-7
Ff-137 VI-F Af-4 市售(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉
Ff-138 VI-F Af-2 Eai-8
Ff-139 VI-F Af-1 市售(R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐
Ff-140 VI-F Af-1 Eaj-1
Ff-141 VI-F Af-1 Eak-1
Ff-142 VI-F Af-6 Eai-2
Ff-143 VI-F Af-1 Eak-2
Ff-144 VI-F Af-1 Eap-1
Ff-145 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-146 VI-F Af-1 Eak-3
Ff-147 VI-F + Suzuki Af-1 Ed-9 + 2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶
Ff-148 VI-F + Suzuki Af-1 Ed-9 + 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶
Ff-149 VI-F Af-1 Eak-4
Ff-150 VI-F + Suzuki Af-1 Eh-5 + 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
Ff-151 VI-F Af-1 Eak-1
Ff-152 VI-F Af-1 Eak-1
Ff-153 VI-F Af-1 Eah-2
Ff-154 VI-F Af-1 Eak-3
Ff-155 VI-F Af-1 Eak-3
Ff-156 VI-F Af-1 Ean-1
Ff-157 VI-F Af-1 Ev-6
Ff-158 VI-F Af-1 Eam-1
Ff-159 VI-F Af-1 Et-4
Ff-160 VI-F Af-1 Et-3
Ff-161 VI-F Af-1 Et-5
Ff-162 VI-F Af-6 Et-5
Ff-163 VI-F Af-1 Eas-1
Ff-164 VI-F Af-1 Eas-1
Ff-165 VI-F Af-1 Et-6
Ff-166 VI-F Af-1 Ebb-2
Ff-167 VI-F Af-1 Eau-1
Ff-168 VI-F Af-1 Eau-2
Ff-169 VI-F Af-1 Eau-3
Ff-170 VI-F Af-1 Eau-4
Ff-171 VI-F Af-1 Eau-4
Ff-172 VI-F Af-1 Eau-5
Ff-173 VI-F Af-1 Eau-5
Ff-174 VI-F Af-1 Eav-1
Ff-175 VI-F Af-1 Eav-2
Ff-176 VI-F Af-1 Eaw-1
Ff-177 VI-F Ae-1 Eaw-1
Ff-178 VI-F Af-6 Eaw-1
Ff-179 VI-F Ag-1 Eaw-1
Ff-180 VI-F Ag-2 Eaw-1
Ff-181 VI-F Af-1 Eaw-2
Ff-182 VI-F Af-6 Eaw-2
Ff-183 VI-F Af-1 Eaw-3
Ff-184 VI-F Af-1 Eaw-3
Ff-185 VI-F Af-6 Eaw-3
Ff-186 VI-F Af-6 Eaw-3
Ff-187 VI-F Ae-1 Eaw-3
Ff-188 VI-F Ae-1 Eaw-3
Ff-189 VI-F Af-3 Eaw-3
Ff-190 VI-F Af-3 Eaw-3
Ff-191 VI-F Af-1 Eaw-5
Ff-192 VI-F Af-1 Eaw-5
Ff-193 VI-F Af-6 Eaw-5
Ff-194 VI-F Af-6 Eaw-5
Ff-195 VI-F Af-6 Eaw-4
Ff-196 VI-F Af-6 Eaw-4
Ff-197 VI-F Af-1 Eaw-4
Ff-198 VI-F Af-1 Eaw-4
Ff-199 VI-F + suzuki Af-1 Eas-1 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-200 VI-F + suzuki Af-1 Eas-1 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-201 VI-F Af-1 Et-6+环丙基硼酸
Ff-202 VI-F Ae-1 Ec-10
Ff-203 VI-F + suzuki Ae-1 Eh-5 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-204 VI-F + suzuki Af-1 Ec-3 + 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-205 VI-F + suzuki Af-1 Ec-3 + 1-(二氟甲基)-4-(3,3,4,4-四甲基-1λ3,2,5-溴二氧戊环-1-基)吡唑
Ff-208 VI-F Af-1 Ej-3
Ff-209 VI-F Af-1 Ej-4
Ff-210 VI-F Af-1 Ec-10
Ff-211 VI-F + suzuki Af-1 Ec-11 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-212 VI-F + suzuki Af-1 Ec-11 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-213 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-214 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-215 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-216 VI-F + suzuki Af-1 Ed-9 + 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-217 VI-F + suzuki Af-1 Ed-9 + (2-甲基吡唑-3-基)硼酸
Ff-218 VI-F + suzuki Af-1 Ec-3 + 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-219 VI-F + suzuki Af-1 Ec-3 + (2-甲基吡唑-3-基)硼酸
Ff-220 VI-F + suzuki Af-1 Ed-15 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-221 VI-F + suzuki Af-1 Ed-15 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-222 VI-F Af-1 Eai-12
Ff-223 VI-F Af-1 Eai-13
Ff-224 VI-F Af-1 Eai-14
Ff-225 VI-F Af-1 Eai-15
Ff-226 VI-F Af-1 Ed-16
Ff-227 VI-F Af-1 Ec-12
Ff-228 VI-F Af-1 Eai-16
Ff-229 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶
Ff-230 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + [4-(三氟甲基)苯基]硼酸
Ff-231 VI-F +硼基化+suzuki Af-1 Eh-5 + 4-溴-2-(三氟甲基)噻唑
Ff-232 VI-F +硼基化+suzuki Af-1 Eh-5 + 5-溴-2-(三氟甲基)噻唑
Ff-233 VI-F +硼基化+suzuki Af-1 Eh-5 + 5-溴-2-(二氟甲基)噻唑
Ff-234 VI-F + suzuki Af-1 Et-1 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-235 VI-F + suzuki Af-1 Et-1 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-236 VI-F + suzuki Af-1 Et-1+环丙基硼酸
Ff-237 VI-F +硼基化+suzuki Af-1 Eh-5 + 4-溴-2-(二氟甲基)噻唑
Ff-238 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硼酸
Ff-239 VI-F + suzuki Af-1 Et-1 + 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶
Ff-240 VI-F + suzuki Af-1 Et-1 + [4-(三氟甲基)苯基]硼酸
Ff-241 VI-F Af-1 Eay-1
Ff-242 VI-F + SFC Af-1 Eai-12
Ff-243 VI-F + SFC Af-1 Eai-12
Ff-244 VI-F + SFC Af-1 Eai-16
Ff-245 VI-F + SFC Af-1 Eai-16
Ff-246 VI-F Ae-1 Eaz-2
Ff-247 VI-F Af-6 Eaz-2
Ff-248 VI-F Af-1 Ew-6
Ff-249 VI-F Ae-1 Eax-1
Ff-250 VI-F Af-6 Eax-1
Ff-251 VI-F Af-1 Ew-7
Ff-252 VI-F Af-6 Ew-7
Ff-253 VI-F Af-1 Eab-2
Ff-254 VI-F Af-6 Eab-2
Ff-255 VI-F Af-1 Eab-1
Ff-256 VI-F Af-6 Eab-1
Ff-257 VI-F Af-1 Eba-1
Ff-258 VI-F Af-6 Eba-1
Ff-259 VI-F Af-6 Ew-8
Ff-260 VI-F Af-1 Ew-9
Ff-261 VI-F Af-6 Ew-6
Ff-262 VI-F Af-6 Eba-2
Ff-263 VI-F + suzuki Af-1 Ebb-1 + 2-(三氟-l4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈
Ff-264 VI-F Ae-1 Ec-13
Ff-265 VI-F Af-1 Ec-13
Ff-266 VI-F Ae-1 Eh-3
Ff-267 VI-F Ae-1 Ec-14
Ff-268 VI-F Af-1 Ec-14
Ff-269 VI-F Af-1 Eh-5 + Zn(CN)2
Ff-270 VI-F Ae-1 Ed-17
Ff-271 VI-F Af-1 Ej-5
Ff-272 VI-F Af-1 Ec-15
Ff-273 VI-F Af-1 Ed-18
Ff-274 VI-F Af-1 Ed-19
Ff-275 VI-F Af-1 Ec-16
Ff-276 VI-F Af-1 Ed-20
Ff-277 VI-F Af-1 Ed-21
Ff-278 VI-F Ae-1 Ed-6
Ff-279 VI-F + Suzuki Af-1 Eh-4 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-280 VI-F + Suzuki Af-1 Eh-4 + 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑
Ff-281 VI-F Af-1 Ei-3
Ff-282 VI-F Af-1 Ei-4
Ff-283 VI-F Af-1 (±)-Ei-2
Ff-284 VI-F Af-2 (±)-Ei-2
Ff-285 VI-F Af-1 Ed-22
Ff-286 VI-F Af-1 Ed-23
Ff-287 VI-F Af-1 Ebc-1
Ff-288 VI-F Ae-1 Ebc-1
Ff-289 VI-F Af-2 市售(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉
Ff-290 VI-F Af-1 Ed-24
Ff-291 VI-F Af-1 Ed-25
Ff-292 VI-F Af-1 Eh-4 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑
Ff-293 VI-F Af-1 Eai-17
Ff-294 VI-F Af-1 Ebd-1
Ff-295 VI-F Af-1 Ebd-2
Ff-296 VI-F Af-1 Ebd-3
Ff-297 VI-F Af-1 Ebd-4
Ff-298 VI-F Af-1 Ebd-5
Ff-299 VI-F Af-1 El-3
Ff-300 VI-F Af-1 El-4
Ff-301 VI-F Af-1 El-5
Ff-302 VI-F Ae-1 Ei-3
Ff-303 VI-F Af-4 Ei-3
Ff-304 VI-F Af-5 Ei-3
Ff-305 VI-F Af-4 Eh-1
Ff-306 VI-F Af-1 Ed-26
Ff-307 VI-F Af-1 Ed-24
Ff-308 VI-F Af-2 Ei-3
Ff-309 VI-F Af-1 Ej-6
Ff-310 VI-F Af-1 Eax-1
Ff-311 VI-F Af-1 Ed-28
Ff-312 VI-F Af-1 Eab-8
Ff-313 VI-F Af-1 Eab-5
Ff-314 VI-F Af-1 Eax-2
Ff-315 VI-F Af-1 Ed-29
Ff-316 VI-F Af-4 Eh-8
Ff-317 VI-F Af-5 Eh-8
Ff-318 VI-F Af-1 Eh-8
Ff-319 VI-F Af-1 Eax-3
Ff-320 VI-F Af-1 Eax-4
Ff-321 VI-F Af-1 Eax-5
Ff-322 VI-F Af-1 Eax-6
Ff-323 VI-F Af-1 Eax-7
Ff-324 VI-F Af-1 Eaf-2
Ff-325 VI-F Af-1 Eag-1
Ff-326 VI-F Af-1 Eaz-3
Ff-327 VI-F Af-1 Eaz-5
Ff-328 VI-F Af-1 Eaz-4
Ff-329 VI-F Af-1 Eaz-4
Ff-330 VI-F Af-1 Eab-6
Ff-331 VI-F Af-1 Ev-7
Ff-332 VI-F Aa-1 Ev-1
Ff-333 VI-F Af-1 Eba-3
Ff-334 VI-F Ai-1 Eat-1
Ff-335 VI-F Af-1 Ebe-4
Ff-336 VI-F Af-6 Ew-11
Ff-337 VI-F Af-1 Eae-1
Ff-338 VI-F Af-6 Eba-3
Ff-339 VI-F Ae-1 Eba-3
Ff-340 VI-F Ag-1 Ew-12
Ff-341 VI-F Af-6 Ew-12
Ff-342 VI-F Af-6 Eh-1
Ff-343 VI-F Af-1 Ew-11
Ff-344 VI-F Ag-1 Ew-1
Ff-345 VI-F Af-3 Ew-1
Ff-346 VI-F Al-1 Ew-1
Ff-347 VI-F Ag-1 Ew-11
Ff-348 VI-F Af-6 Ew-17
Ff-349 VI-F Al-1 Ew-12
Ff-350 VI-F Af-1 Eba-4
Ff-351 VI-F Af-6 Eba-4
Ff-352 VI-F Af-3 Ebg-1
Ff-353 VI-F Ae-1 Ebg-1
Ff-354 VI-F Af-1 Ebg-2
Ff-355 VI-F Af-3 Ebg-2
Ff-356 VI-F Ae-1 Ebg-2
Ff-357 VI-F Af-1 Ebh-1
Ff-358 VI-F Af-4 Ebh-1
Ff-359 VI-F Af-5 Ebh-1
Ff-360 VI-F Aj-1 Ebh-1
Ff-361 VI-F Af-1 Ew-14
Ff-362 VI-F Af-4 Ew-14
Ff-363 VI-F Af-5 Ew-14
Ff-364 VI-F Aj-1 Ew-14
Ff-365 VI-F Af-1 Ebi-1
Ff-366 VI-F Af-1 Ebi-3
Ff-367 VI-F Af-6 Ebi-1
Ff-368 VI-F Am-1 Ew-1
Ff-369 VI-F Ag-1 Ebi-1
Ff-370 VI-F Af-2 Ebi-1
Ff-371 VI-F Af-2 Ebi-3
Ff-372 VI-F Af-1 Ebi-5
Ff-373 VI-F Af-6 Ebi-5
Ff-374 VI-F Af-4 Ew-15
Ff-375 VI-F Af-1 Ew-15
Ff-376 VI-F Ag-1 Ew-16
Ff-377 VI-F Ae-1 Ew-16
Ff-378 VI-F Af-6 Ew-16
Ff-379 VI-F Af-4 Ew-1
Ff-380 VI-F Af-1 Eby-3
Ff-381 VI-F Ae-1 Ew-11
Ff-382 VI-F Af-4 Eae-1
Ff-383 VI-F Ae-1 Ew-12
Ff-384 VI-F Af-1 Eba-5
Ff-385 VI-F Af-4 Eba-5
Ff-386 VI-F Af-6 Eba-6
Ff-387 VI-F Af-1 Eby-1
Ff-388 VI-F Ag-1 Ew-17
Ff-389 VI-F Ae-1 Ew-2
Ff-390 VI-F + SFC分离 Af-1 El-1
Ff-391 VI-F + SFC分离 Af-1 Ebc-1
Ff-392 VI-F + SFC分离 Af-1 Ebc-1
Ff-393 VI-F + SFC分离 Af-1 Eax-5
Ff-394 VI-F + SFC分离 Af-1 Ev-7
Ff-395 VI-F + SFC分离 Af-1 Ev-7
Ff-396 VI-F + SFC分离 Af-1 Eba-3
Ff-397 VI-F + SFC分离 Af-1 Eba-3
Ff-398 VI-F + SFC分离 Af-1 Ej-6
Ff-399 VI-F + SFC分离 Af-6 Eba-6
Ff-400 VI-F + SFC分离 Aa-1 Ev-7
Ff-401 VI-F Af-1 Eai-19
Ff-402 VI-F Af-4 Ebl-1
Ff-403 VI-F Af-1 Ebk-1
Ff-404 VI-F Af-1 Ebl-1
Ff-405 VI-F Af-1 Ebz-1
Ff-406 VI-F Af-2 Eaz-1
Ff-407 VI-F Ae-1 Eh-9
Ff-408 VI-F Ae-1 Ed-30
Ff-409 VI-F Ae-1 Ed-31
Ff-410 VI-F Ae-1 Ed-4
Ff-411 VI-F Ae-1 Ed-33
Ff-412 VI-F Ae-1 Ed-34
Ff-413 VI-F Af-1 Ec-17
Ff-414 VI-F Af-1 Ed-35
Ff-415 VI-F Af-1 Ec-18
Ff-416 VI-F Af-1 Ed-37
Ff-417 VI-F Af-1 Ed-38
Ff-418 VI-F Af-1 Ed-39
Ff-419 VI-F Af-1 Ed-40
Ff-420 VI-F Af-1 Ec-20
Ff-421 VI-F Af-1 Ed-41
Ff-422 VI-F Af-1 Ec-19
Ff-423 VI-F Af-1 Ed-42
Ff-424 VI-F Af-1 Ed-32
Ff-425 VI-F Af-1 Eh-14
Ff-426 VI-F Af-1 Eh-10
Ff-427 VI-F Af-1 Ee-4
Ff-428 VI-F Af-1 Ebm-1
Ff-429 VI-F Af-1 Ebm-2
Ff-430 VI-F Af-1 Eh-11
Ff-431 VI-F Af-1 Eh-12
Ff-432 VI-F Af-1 Ebe-5
Ff-433 VI-F Af-1 市售N-甲基-1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺
Ff-434 VI-F + LXV-E Af-1 市售(R)-5-溴-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺+反式-(2-氰基环丙基)三氟硼酸钾
Ff-435 VI-F Ag-2 Eh-13
Ff-436 VI-F Af-6 Eh-13
Ff-437 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 4-(二氟甲基)-4-乙炔基-四氢吡喃
Ff-438 VI-F Af-1 Ebm-3
Ff-439 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 2,2-二甲基丁-3-炔腈
Ff-440 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 3-乙炔基-3-氟-氧杂环丁烷
Ff-441 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 2-(1-乙炔基环丙基)乙腈
Ff-442 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 2-甲基丁-3-炔-2-醇
Ff-443 VI-F Af-2 Ebm-3
Ff-444 VI-F+还原偶联 Af-1 Eh-16 + 1-溴双环[1.1.1]戊烷
Ff-445 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 1-乙炔基环丙烷甲腈
Ff-446 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 3-乙炔基-3-氟-四氢呋喃
Ff-447 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-16 + 3-氟-3-甲基-丁-1-炔
Ff-448 VI-F + LXV-E Af-1 Et-1 +反式-(2-氰基环丙基)三氟硼酸钾
Ff-449 VI-F+还原偶联 Af-6 Eh-16 + 1-溴双环[1.1.1]戊烷
Ff-450 VI-F Af-1 Ebm-3
Ff-451 VI-F+还原偶联 Af-6 Eh-16 + 1-(二氟甲基)-3-碘-双环[1.1.1]戊烷
Ff-452 VI-F+还原偶联 Ag-2 Eh-16 + 1-溴双环[1.1.1]戊烷
Ff-453 VI-F+还原偶联 Af-1 Eh-16 + 1-氟-3-碘-双环[1.1.1]戊烷
Ff-454 VI-F Af-1 市售N-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲胺
Ff-455 VI-F Af-1 Eh-17
Ff-456 VI-F Af-1 Eh-18
Ff-457 VI-F Af-1 Eh-19
Ff-458 VI-F Af-1 Eh-20
Ff-459 VI-F Af-1 Eh-21
Ff-460 VI-F Af-1 Eh-15
Ff-461 VI-F Af-1 Eas-4
Ff-462 VI-F Ag-2 Eax-6
Ff-463 VI-F Ag-1 Eas-5
Ff-464 VI-F Ag-1 Eas-5
Ff-465 VI-F+还原偶联 Af-1 Eh-16 + 3-溴环丁烷-1-甲腈
Ff-466 VI-F+还原偶联 Ag-1 Eh-16 + 1-溴双环[1.1.1]戊烷
Ff-467 VI-F + SFC Af-1 Et-7
Ff-468 VI-F Af-1 Ec-21
Ff-470 VI-F + SFC Ae-1 (±)-Ei-2
Ff-471 VI-F + SFC Ae-1 (±)-Ei-2
Ff-472 VI-F + Suzuki Af-1 Eh-5 + (1-苯基吡唑-4-基)硼酸
Ff-473 VI-F + LXV-E Af-1 Eh-5 +反式-4,4,5,5-四甲基-2-(2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-474 VI-F + LXV-E Af-1 Eh-5 +反式-2-([1,1'-双(环丙)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-475 VI-F + LXV-E Af-1 Eh-5 + 2-(2,2-二甲基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-476 VI-F + LXV-E Af-1 Eh-5 +4,4,5,5-四甲基-2-(螺[2.3]己-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-477 VI-F + LXV-E Af-1 Eh-5 + 1-(二氟甲基)-3-((1R,2R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环丙基)-1H-吡唑。
Ff-478 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 +异丙烯基三氟硼酸钾
Ff-479 VI-F + suzuki+氢化 Af-1 Eh-5 +异丙烯基三氟硼酸钾
Ff-480 VI-F + LXV-E +SFC Af-1 Eh-5 +反式-2-(三氟-l4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈
Ff-481 VI-F + LXV-E +SFC Af-1 Eh-5 +反式-2-(三氟-l4-硼烷基)环丙烷-1-甲腈
Ff-482 VI-F + LXV-E Af-1 Eh-5 +反式-2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶
Ff-483 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-484 VI-F + suzuki+氢化 Af-1 Eh-5 + 2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-485 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5 + 2-(2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-486 VI-F + suzuki+氢化 Af-1 Eh-5 + 2-(2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-487 VI-F Af-2 Ef-3
Ff-488 VI-F Af-2 Ef-10
Ff-489 VI-F Af-2 Ef-5
Ff-490 VI-F Al-1 Eh-1
Ff-491 VI-F + SFC Af-1 Ev-9
Ff-492 VI-F Aj-1 Eh-1
Ff-493 VI-F + NBS Af-1 Eh-1
Ff-494 VI-F + NBS Af-1 Eh-1
Ff-495 VI-F + NBS Af-1 Ew-1
Ff-496 VI-F + NBS Af-1 Eu-1
Ff-497 VI-F + NBS+Negishi Af-1 Eh-1 + CD3ZnCl
Ff-498 VI-F Ag-2 Eaz-1
Ff-499 VI-F Ag-2 Ew-1
Ff-500 VI-F Af-1 Ew-18
Ff-501 VI-F Af-1 Ew-3
Ff-502 VI-F Ag-2 Eh-1
Ff-503 VI-F Af-1 Ebg-1
Ff-504 VI-F + LXV-E +SFC Af-1 Eh-5 +反式-2-(2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-505 VI-F + LXV-E +SFC Af-1 Eh-5 +反式-2-(2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Ff-506 VI-F+sonogashira Af-1 Eh-5+三甲基甲硅烷基乙炔
Ff-507 VI-F Af-6 Ew-18
Ff-508 VI-F Af-2 Eae-1
Ff-509 VI-F Ag-1 Eh-1
Ff-510 VI-F Ae-1 Ebi-1
Ff-511 VI-F Af-1 Eai-20
Ff-512 VI-F Af-1 Eai-21
Ff-513 VI-F Af-1 Eai-22
Ff-514 VI-F Af-1 Eh-5 + 1-乙炔基-1-甲基环丙烷
Ff-515 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 3,3,3-三氟丙-1-炔
Ff-516 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷
Ff-517 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 1-乙炔基-1-甲氧基环丁烷
Ff-518 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷
Ff-519 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 1-乙炔基-1-甲氧基环丁烷
Ff-520 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 1-乙炔基-1-(氟甲基)环丙烷
Ff-521 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷
Ff-522 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷
Ff-523 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 4-乙炔基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷
Ff-524 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 6-乙炔基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷
Ff-525 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-5 + 3-乙炔基-1,1-二氟环丁烷
Ff-526 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔
Ff-527 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 3-乙炔基氧杂环丁-3-醇
Ff-528 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 + 1-乙炔基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷
Ff-529 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-5 +1-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
Ff-530 VI-F +sonogashira Af-1 Eh-4 +1-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
Ff-531 VI-F +sonogashira Ae-1 Eh-4 +1-乙炔基-1-甲氧基环丙烷
Ff-532 VI-F Af-1 Ebj-1
Ff-533 VI-F Af-1 Ebj-3
Ff-534 VI-F Af-1 Ebj-4
Ff-535 VI-F Af-1 Ebj-6
Ff-536 VI-F Af-1 Ebj-5
Ff-537 VI-F Af-1 Ebj-7
Ff-538 VI-F Af-1 Ebj-8
Ff-539 VI-F Af-1 Eaz-8
Ff-540 VI-F Af-6 Eaz-8
Ff-541 VI-F Af-1 Ebj-9
Ff-542 VI-F Af-1 Ebj-10
Ff-543 VI-F Af-1 Ebj-11
Ff-544 VI-F Af-1 Eag-2
Ff-545 VI-F Af-1 Eaf-1
Ff-546 VI-F + suzuki Af-1 Eh-5+环丙基硼酸一水合物
Ff-547 VI-F + SFC Af-1 Eai-1
Ff-548 VI-F + suzuki Ae-1 Eh-5+环丙基硼酸一水合物
Ff-550 VI-F + suzuki Af-1 Ed-8 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-551 VI-F + suzuki Af-1 Ed-44 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑
Ff-552 VI-F + Suzuki Af-1 Ed-44 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-553 VI-F + suzuki Af-1 Ed-45 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑
Ff-554 VI-F + suzuki Af-1 Ed-45 + 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑
Ff-555 VI-F + SFC Af-1 市售(5-(三氟甲氧基)苯基)吗啉
Ff-556 VI-F + SFC Af-1 市售(5-(三氟甲氧基)苯基)吗啉
Ff-557 VI-F + SFC Af-1 Eam-2
Ff-558 VI-F + SFC Af-1 Eam-2
Ff-559 VI-F Af-1 Eam-3
Ff-560 VI-F Af-1 Eam-4
Ff-561 VI-F Al-1 Eh-22
Ff-562 VI-F Af-2 Eh-22
Ff-563 VI-F Ae-1 Eh-22
Ff-564 VI-F Af-5 Eh-22
Ff-565 VI-F Af-6 Eh-22
Ff-566 VI-F Ae-1 Eh-23
Ff-567 VI-F Af-1 Eh-23
Ff-568 VI-F Af-1 Eh-24
Ff-569 VI-F Ae-1 Eh-24
Ff-570 VI-F Ae-1 Eal-6
Ff-571 VI-F Af-6 Eal-6
Ff-572 VI-F+还原偶联 Af-1 Eh-5 + 3-溴-1,1-二氟-环丁烷
Ff-573 VI-F+还原偶联 Af-1 Eh-5 + 3-碘氧杂环丁烷
Ff-574 VI-F Af-1 Ebn-1
Ff-575 VI-F Af-1 Ebn-2
Ff-576 VI-F Af-1 Eau-6
Ff-577 VI-F Af-1 Ebq-1
Ff-578 VI-F +氰化 Af-1 Et-2 + Zn(CN)2
Ff-579 VI-F Af-1 Ebo-1
Ff-580 VI-F + suzuki Af-1 Ebo-1 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Ff-581 VI-F Af-1 Eaz-9
Ff-582 VI-F Af-1 Ebp-1
Ff-583 VI-F + suzuki Af-1 Ebp-1 + 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Ff-584 VI-F Af-1 Ead-1
Ff-585 VI-F Af-1 Eac-1
Ff-586 VI-F Ag-1 Ev-4
Ff-587 VI-F Af-2 Ew-1
Ff-588 VI-F Ah-1 Ew-1
Ff-589 VI-F Af-5 Ec-21
Ff-590 VI-F Af-4 Ec-21
Ff-591 VI-F + suzuki Af-1 Ed-9 + (4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸
Ff-592 VI-F + suzuki Af-1 Ed-9 + (3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸
Ff-593 VI-F + suzuki Af-1 Ed-9 + (1-苯基-1H-吡唑-4-基)硼酸
Ff-594 VI-F + suzuki Af-1 Ed-9 + (2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸
Ff-595 VI-F Af-1 Ef-11
Ff-596 VI-F Af-1 Ed-46
Ff-597 VI-F Af-1 Eam-5
Ff-598 VI-F Af-2 Ef-7
Ff-599 VI-F Af-2 Ef-4
Ff-600 VI-F Af-1 Eh-25
Ff-601 VI-F + SFC Af-1 Eam-6
Ff-602 VI-F Af-6 Ef-11
Ff-603 VI-F Af-1 Ef-4
Ff-604 VI-F Af-6 Eh-2
Ff-605 VI-F + SCF Af-1 Eam-7
Ff-606 VI-F + SFC Af-1 Eam-8
Ff-607 VI-F + SFC Af-1 Eam-9
Ff-608 VI-F Af-1 Eam-10
Ff-609 VI-F Af-1 Eam-11
Ff-610 VI-F Ag-2 Eh-2
Ff-611 VI-F Ag-2 Ev-4
Ff-612 VI-F Ag-2 Ev-4
Ff-613 VI-F Ag-1 Eh-2
Ff-614 VI-F + suzuki Af-2+环丙基硼酸 Eh-1
Ff-615 VI-F Ae-1 Ew-19
Ff-616 VI-F Ae-1 Ew-18
Ff-617 VI-F Ag-2 Ew-19
Ff-618 VI-F Af-6 Ew-19
Ff-619 VI-F Ag-2 Ew-18
Ff-620 VI-F Af-1 Ew-20
Ff-621 VI-F An-1 Ew-1
Ff-622 VI-F An-2 Ew-1
Ff-623 VI-F Af-1 Et-8
Ff-624 VI-F Ag-2 Ew-7
Ff-625 VI-F +Selectfluor Af-6 Ew-1
Ff-626 VI-F +Selectfluor Af-6 Ew-1
Ff-627 VI-F Af-5 Ebi-3
Ff-628 VI-F Ae-1 Eaw-4
Ff-629 VI-F Af-5 Eaz-10
Ff-630 VI-F Ae-1 Eaz-10
Ff-631 VI-F Af-3 Eaz-10
Ff-632 VI-F Ag-2 Ebi-6
Ff-633 VI-F Ag-2 Ebi-8
Ff-634 VI-F Af-1 Ebi-8
Ff-635 VI-F Ag-2 Ebi-11
Ff-636 VI-F Af-1 Ebi-11
Ff-637 VI-F Af-1 Ey-2
Ff-638 VI-F Af-1 Ebr-1
Ff-639 VI-F Af-1 Ebr-1
Ff-640 VI-F Af-3 Ew-12
Ff-641 VI-F+还原偶联 Ae-1 Eh-5 + 1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷
Ff-642 VI-F+还原偶联 Af-6 Eh-5 + 1-碘-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷
Ff-643 VI-F Ae-1 Ey-1
Ff-644 VI-F Ag-2 Ey-1
Ff-646 VI-F + NCS Af-1 Ew-1
Ff-647 VI-F + NCS Af-1 Ew-1
Ff-648 VI-F Af-6 Ebs-2
Ff-649 VI-F Ae-1 Ex-1
Ff-650 VI-F Ag-2 Ev-5
Ff-651 VI-F Af-5 Ew-3
Ff-652 VI-F Af-1 Eam-12
Ff-653 VI-F Af-1 Ebu-1
Ff-654 VI-F Af-1 Ebw-1
Ff-655 VI-F Af-1 Ebd-6
Ff-656 VI-F Ag-1 Ex-1
Ff-657 VI-F Af-5 Ex-1
Ff-658 VI-F Ag-2 Ex-1
Ff-659 VI-F Af-4 Ex-1
Ff-660 VI-F Af-3 Ex-1
Ff-661 VI-F Af-1 Ebd-7
Ff-662 VI_F + NBS+suzuki Af-1 Ew-1 + CD3ZnCl
Ff-663 VI-F Af-1 Ew-21
Ff-664 VI-F Ae-1 Ew-21
Ff-665 VI-F Ag-2 Ew-21
Ff-666 VI-F Af-1 Ex-2
Ff-667 VI-F Ae-1 Ex-2
Ff-668 VI-F Af-1 Eai-18
Ff-669 VI-F Af-1 市售螺[吡咯烷-3,1'-四氢化萘]盐酸盐
Ff-670 VI-F Af-1 市售螺[茚满-1,3'-吡咯烷]盐酸盐
Ff-671 VI-F Af-1 Ebw-2
Ff-672 VI-F Af-1 Ean-2
Ff-673 VI-F Af-1 Ebv-1
Ff-674 VI-F Am-1 Eh-1
Ff-675 VI-F Ae-1 Ew-22
Ff-676 VI-F Af-1 Ew-22
Ff-677 VI-F Af-6 Ew-22
Ff-678 VI-F Ag-2 Ew-22
Ff-679 VI-F Ag-1 Ew-22
Ff-680 VI-F Ag-2 Ew-20
Ff-681 VI-F + SFC Ae-1 Ev-5
Ff-682 VI-F Ag-1 Ev-5
Ff-683 VI-F Ag-2 Ebd-6
Ff-684 VI-F Af-6 Ebi-8
Ff-685 VI-F Af-6 Ebi-6
Ff-687 VI-F + SFC Af-6 Eax-1
Ff-688 VI-F Af-6 Eba-7
Ff-689 VI-F + SFc Ae-1 Eba-6
Ff-690 VI-F Af-1 Eaz-7
Ff-691 VI-F Af-1 Eaz-6
Fg-1 VII-F Ba-1 Ec-2
Fg-2 VII-F Bb-1 Ec-2
Fg-3 VII-F Bc-2 Ec-2
Fg-4 VII-F Bc-1 Ec-2
Fg-5 VII-F Ba-2 Ec-2
Fg-6 VII-F Ba-2 Eh-2
Fg-7 VII-F Aa-1 Eh-6
Fg-8 VII-F Bc-1 Eh-1
Fg-9 VII-F Ba-1 Eh-1
Fg-10 VII-F Ba-2 Eh-1
Fg-11 VII-F Bb-1 Eh-1
Fg-12 VII-F Aa-1 Eh-3
Fg-13 VII-F Aa-1 Eh-4
Fg-14 VII-F Ab-1 Eh-4
Fg-15 VII-F Ba-1 Ec-1
Fg-16 VII-F Ba-1 Ec-4
Fg-17 VII-F Bc-3 Ec-2
Fg-18 VII-F Ab-1 Eh-1
Fg-19 VII-F Aj-2 Ew-4
Fg-20 VII-F Ak-1 Ew-5
Fg-21 VII-F Ak-2 Ew-5
Fg-22 VII-F Aa-1 Eaw-3
Fg-23 VII-F Aa-1 Eaw-3
Fg-24 VII-F Ak-1 Eav-3
Fg-25 VII-F Ak-1 Ew-10
Fg-26 VII-F Ak-2 Ew-10
Fg-27 VII-F Ak-4 Eba-2
Fg-28 VII-F Ak-5 Ew-9
Fg-29 VII-F Aj-2 Eat-1
Fg-30 VII-F Ak-4 Ew-12
Fg-31 VII-F Aa-1 Ew-1
Fg-32 VII-F Ak-4 Ew-16
Fg-33 VII-F Ak-2 Ebi-3
Fg-34 VII-F Ak-2 Eaz-10
Fg-35 VII-F Aa-1 Eaz-10
Fg-36 VII-F Ak-4 Ebs-2
Fg-37 VII-F Ak-4 Ebs-1
Fg-38 VII-F Ak-1 Eaz-11
Fg-39 VII-F Ak-4 Ew-6
Fg-40 VII-F Ak-1 Ebt-1
Fg-41 VII-F Ak-2 Ebt-1
Fg-42 VII-F Ak-5 Ew-21
Fg-43 VII-F Ak-3 Ew-21
Fg-44 VII-F Ak-5 Ex-2
Fg-45 VII-F Ak-3 Ex-2
Fg-46 VII-F Ak-4 Ex-2
Fg-47 VII-F Aa-1 Ex-2
Fg-48 VII-F Ao-1 Eh-1
Fg-49 VII-F +sonogshira Ao-1+三甲基甲硅烷基乙炔 Eh-1
Fg-50 VII-F Ao-1 Ew-1
Fg-51 VII-F + suzuki Ao-1+乙烯基三氟硼酸钾 Eh-1
Fg-52 VII-F + suzuki+氢化 Ao-1+乙烯基三氟硼酸钾 Eh-1
Fg-53 VII-F Ak-5 Ebx-1
Fg-54 VII-F Ak-5 Ebs-3
Fg-55 VII-F Ak-5 Eba-4
Fg-56 VII-F + suzuki Ao-1+环丙基硼酸 Ew-1
Fg-57 VII-F Ak-1 Ev-10
Fg-58 VII-F Ak-6 Ev-10
Fg-59 VII-F Ak-5 Ey-3
Fg-60 VII-F Ak-5 Ey-1
Fg-61 VII-F Ak-5 Ebs-4
Fg-62 VI-F Ak-4 Ew-11
Fg-63 VI-F Ak-4 Ew-17
Fg-64 VI-F Ak-4 Ebi-1
表3A.细胞活力测定数据和SDMA测定数据（实施例A和B）
实施例 CC50 CC50选择性 EC50 EC50选择性
Fa-1 C 未测量 C 152
Fa-2 A 35 A 17
Fa-3 C 未测量 C 22
Fa-4 A 53 B 74
Fa-5 A 104 B 101
Fa-6 A 73 B 129
Fa-7 B 74 C 159
Fa-8 A 55
Fb-1 A 48
Fb-2 A 18 B 48
Fb-3 A 20 A 32
Fb-4 B 99 B 249
Fb-5 B 72 C 320
Fb-6 B 117 C 390
Fb-7 A 42
Fb-8 A 114 A 224
Fb-9 A 54
Fb-10 A 107
Fb-11 A 101
Fb-12 B 69
Fb-13 A 54
Fb-14 A 155
Fb-15 A 109
Fb-16 B 23
Fb-17 A 85
Fb-18 A 193
Fc-1 B 94 B 171
Fc-2 B 162 B 431
Fd-1 B 39 B 54
Fe-1 A 23 B 62
Fe-2 A 11 A 5
Ff-1 A 36 A 37
Ff-2 B 34
Ff-3 C 8
Ff-4 B 97 C 2956
Ff-5 C 15 C 334
Ff-6 B 32 C 71
Ff-7 A 39 A 33
Ff-8 A 133 A 299
Ff-9 A 64 A 106
Ff-10 A 91 A 88
Ff-11 A 226 A 352
Ff-12 A 166 A 196
Ff-13 A 156 A 176
Ff-14 A 113 A 241
Ff-15 C 43
Ff-16 B 58
Ff-17 B 120 B 253
Ff-18 B 197 C 447
Ff-19 B 60 C 129
Ff-20 A 175 B 382
Ff-21 B 135 B 874
Ff-22 A 142 B 587
Ff-23 A 36 B 48
Ff-24 B 390 B 1985
Ff-25 A 39 B 312
Ff-26 A 45 A 210
Ff-27 C 16 C 51
Ff-28 A 463* B 256
Ff-29 B 77 B 308
Ff-30 C 37
Ff-31 B 92
Ff-32 B 379 B 346
Ff-33 B 397*
Ff-34 A 1067*
Ff-35 A 107
Ff-36 B 18
Ff-37 B 56
Ff-38 A 93
Ff-39 A 82
Ff-40 B 38
Ff-41 A 156
Ff-42 A 82
Ff-43 A 94
Ff-44 A 92 B 73
Ff-45 A 60
Ff-46 A 51
Ff-47 A 139
Ff-48 B 78
Ff-49 C ＞11
Ff-50 A 84
Ff-51 B 106
Ff-52 B 29
Ff-53 A 30
Ff-54 A 100 B 95
Ff-55 A 61
Ff-56 B 12
Ff-57 B 13
Ff-58 A 63 B 166
Ff-59 A 142 B 65
Ff-60 B 51 C 371
Ff-61 C 18
Ff-62 C 50 C 178
Ff-63 B 19
Ff-64 B 65
Ff-65 C 19
Ff-66 B 117
Ff-67 B 135
Ff-68 A 122
Ff-69 B 42
Ff-70 A 77
Ff-71 B 96
Ff-72 B 57
Ff-73 B 49
Ff-74 B 89
Ff-75 B 111
Ff-76 A 86
Ff-77 A 55
Ff-78 A 60
Ff-80 A 39
Ff-81 A 72
Ff-82 A 76
Ff-83 B 61
Ff-84 B 77
Ff-85 A 58
Ff-86 A 64
Ff-87 A 122
Ff-88 B 49
Ff-89 A 113
Ff-90 B 80
Ff-91 A 95
Ff-92 A 127
Ff-93 A 44
Ff-94 A 366
Ff-95 A 154
Ff-96 A 156
Ff-97 B 19
Ff-98 A 106
Ff-99 A 165
Ff-100 A 60
Ff-101 B 49
Ff-102 B 82
Ff-103 B 41
Ff-104 A 92
Ff-105 A 72
Ff-106 A 38
Ff-107 A 106
Ff-108 A 70
Ff-109 A 91
Ff-110 A 61 A 118
Ff-111 A 99 A 258
Ff-112 A 96
Ff-113 A 86
Ff-114 A 83
Ff-115 A 47
Ff-116 A 70
Ff-117 A 65
Ff-118 A 168
Ff-119 A 88
Ff-120 A 44
Ff-121 A 133
Ff-122 A 120
Ff-123 B 54
Ff-124 B 50
Ff-125 B 140
Ff-126 B 78
Ff-127 B 108
Ff-128 A 75
Ff-129 A 60
Ff-130 A 62
Ff-131 A 50
Ff-132 A 71
Ff-133 A 71
Ff-134 B 105
Ff-135 B 76
Ff-136 B 120
Ff-137 A 93
Ff-138 A 69 A 20
Ff-139 A 63
Ff-140 B 75
Ff-141 A 111
Ff-142 A 36
Ff-143 B 24
Ff-144 A 137 B 157
Ff-145 A 264*
Ff-146 A 30
Ff-147 A 296*
Ff-148 A 29
Ff-149 A 44
Ff-150 A 645*
Ff-151 A 66
Ff-152 B 19
Ff-153 A 80
Ff-154 A 45
Ff-155 B 20
Ff-156 B 59
Ff-157 A 81
Ff-158 A 77
Ff-159 A 48
Ff-160 A 77
Ff-161 B 9
Ff-162 B 80
Ff-163 A 68 B 64
Ff-164 A 63
Ff-165 A 78 A 43
Ff-166 A 74
Ff-167 A 83 B 44
Ff-168 A 344*
Ff-169 A 266*
Ff-170 A 73
Ff-171 A 57
Ff-172 A 53
Ff-173 A 63
Ff-174 A 64
Ff-175 A 62
Ff-176 A 84
Ff-177 A 38
Ff-178 A 75
Ff-179 A 106
Ff-180 A 84
Ff-181 A 59
Ff-182 A 72
Ff-183 A 60 A 117
Ff-184 A 55
Ff-185 A 565*
Ff-186 A 78
Ff-187 A 119
Ff-188 A 95
Ff-189 B 104
Ff-190 B 68
Ff-191 A 69
Ff-192 A 48
Ff-193 B 82
Ff-194 B 60
Ff-195 A 513*
Ff-196 A 69
Ff-197 A 54
Ff-198 A 51
Ff-199 A 41
Ff-200 A 81
Ff-201 A 56 B 58
Ff-202 B 39
Ff-203 A 173
Ff-204 A 35
Ff-205 A 38
Ff-208 B 80
Ff-209 B 109
Ff-210 A 45 A 45
Ff-211 A 21
Ff-212 A 16
Ff-213 A 361* B 153
Ff-214 A 216
Ff-215 A 209 B 224
Ff-216 A 57
Ff-217 A 53
Ff-218 A 22
Ff-219 A 25
Ff-220 A 37
Ff-221 A 55
Ff-222 A 47
Ff-223 B 47
Ff-224 B 47
Ff-225 B 70
Ff-226 A 127
Ff-227 A 21
Ff-228 A 75
Ff-229 A 743*
Ff-230 B 57
Ff-231 B 73
Ff-232 A 132
Ff-233 A 133
Ff-234 B 37
Ff-235 A 90
Ff-236 B 40
Ff-237 A 100
Ff-238 A 571*
Ff-239 A 1483*
Ff-240 B 14
Ff-241 B 28
Ff-242 A 47
Ff-243 B 23
Ff-244 A 54
Ff-245 B 53
Ff-246 A 49
Ff-247 A 61
Ff-248 A 70
Ff-249 B 103
Ff-250 A 657*
Ff-251 A 46
Ff-252 A 40
Ff-253 B 41
Ff-254 B 78
Ff-255 B 54
Ff-256 B 110
Ff-257 A 15
Ff-258 A 90
Ff-259 A 39
Ff-260 A 128
Ff-261 A 66
Ff-262 B 86
Ff-263 B 83
Ff-264 B 29
Ff-265 A 41
Ff-266 B 86
Ff-267 B 20
Ff-268 A 18
Ff-269 A 94
Ff-270 B 43
Ff-271 B 51
Ff-272 A 31
Ff-273 A 9
Ff-274 A 21
Ff-275 A 85
Ff-276 A 55
Ff-277 A 26
Ff-278 A 80 B 47
Ff-279 A 136 A 60
Ff-280 A 128 B 118
Ff-281 A 75
Ff-282 B 69
Ff-283 A 60
Ff-284 A 27
Ff-285 A 48
Ff-286 A 90
Ff-287 A 74
Ff-288 A 74
Ff-289 A 120 A 88
Ff-290 A 40
Ff-291 A 91
Ff-292 A 80
Ff-293 B 37
Ff-294 A 60
Ff-295 A 675*
Ff-296 A 101
Ff-297 A 101
Ff-298 A 61
Ff-299 A 104
Ff-300 A 71
Ff-301 A 105
Ff-302 A 161
Ff-303 A 124
Ff-304 A 302* B 127
Ff-305 A 75
Ff-306 A 53
Ff-307 A 66
Ff-308 A 65
Ff-309 A 81
Ff-310 A 64
Ff-311 A 32
Ff-312 B 11
Ff-313 B 40
Ff-314 A 48
Ff-315 A 29
Ff-316 A 96
Ff-317 B 185
Ff-318 A 70
Ff-319 A 92 B 42
Ff-320 A 59 B 26
Ff-321 A 52 B 67
Ff-322 A 78
Ff-323 A 46
Ff-324 A 96 B 53
Ff-325 A 190 A 447
Ff-326 A 72
Ff-327 A 28
Ff-328 A 54
Ff-329 A 64
Ff-330 B 32
Ff-331 A 84
Ff-332 A 84
Ff-333 A 68
Ff-334 A 87
Ff-335 A 74
Ff-336 A 108
Ff-337 A 110
Ff-338 A 41
Ff-339 A 77
Ff-340 A 105 A 135
Ff-341 A 80 A 145
Ff-342 A 93
Ff-343 A 124
Ff-344 A 123
Ff-345 A 113
Ff-346 A 49
Ff-347 A 108
Ff-348 A 78
Ff-349 A 73
Ff-350 A 108
Ff-351 A 92
Ff-352 A 119
Ff-353 A 81
Ff-354 A 76
Ff-355 B 105
Ff-356 A 89
Ff-357 A 47
Ff-358 A 37
Ff-359 A 85
Ff-360 A 28
Ff-361 A 73
Ff-362 A 81
Ff-363 A 128
Ff-364 A 56
Ff-365 A 111
Ff-366 A 75
Ff-367 A 80
Ff-368 A 52 A 47
Ff-369 A 51
Ff-370 A 84
Ff-371 A 59
Ff-372 A 85
Ff-373 A 82
Ff-374 A 58
Ff-375 A 74
Ff-376 A 85
Ff-377 A 63
Ff-378 A 86 A 106
Ff-379 A 54
Ff-380 A 55
Ff-381 A 112
Ff-382 A 110
Ff-383 A 164
Ff-384 A 44
Ff-385 A 26
Ff-386 A 40
Ff-387 A 46
Ff-388 A 89
Ff-389 A 80
Ff-390 A 100
Ff-391 A 41 B 26
Ff-392 A 69 A 68
Ff-393 A 85
Ff-394 B 18
Ff-395 A 71
Ff-396 A 80
Ff-397 B 38
Ff-398 A 112
Ff-399 A 61 A 47
Ff-400 A 152
Ff-401 B 95
Ff-402 A 22
Ff-403 B 56
Ff-404 A 30
Ff-405 A 69
Ff-406 A 47
Ff-407 A 78 A 65
Ff-408 A 41
Ff-409 B ＞131
Ff-410 B 49 C 453
Ff-411 B ＞248
Ff-412 A 53 A 252
Ff-413 A 14
Ff-414 A 25
Ff-415 A 40
Ff-416 A 34
Ff-417 A 16
Ff-418 B 61
Ff-419 A 16
Ff-420 B ＞176
Ff-421 A 4
Ff-422 A 10
Ff-423 A 21
Ff-424 A 16
Ff-425 B 4
Ff-426 B 44
Ff-427 B 4
Ff-428 B 75
Ff-429 A 61
Ff-430 B 55
Ff-431 B 105
Ff-432 A 33
Ff-433 B 50
Ff-434 A 76
Ff-435 B 127
Ff-436 A 113
Ff-437 A 87
Ff-438 A 88
Ff-439 A 95
Ff-440 A 132
Ff-441 A 126
Ff-442 A 119
Ff-443 A 74
Ff-444 A 116
Ff-445 A 99
Ff-446 A 82
Ff-447 A 82
Ff-448 A 97
Ff-449 A 115
Ff-450 A 93
Ff-451 A 149
Ff-452 A 127
Ff-453 A 111
Ff-454 B 48
Ff-455 B 81
Ff-456 B 51
Ff-457 A 89
Ff-458 A 70
Ff-459 A 136
Ff-460 A 119
Ff-461 A 43
Ff-462 B 68
Ff-463 B 83
Ff-464 B 65
Ff-465 A 145
Ff-466 A 117
Ff-467 A 741*
Ff-468 A 31
Ff-470 A 73
Ff-471 A 60
Ff-472 A 252
Ff-473 A 128
Ff-474 A 57
Ff-475 A 336*
Ff-476 B 63
Ff-477 A 218
Ff-478 A 117
Ff-479 A 208*
Ff-480 A 91
Ff-481 A 149
Ff-482 A 120
Ff-483 A 149
Ff-484 A 147
Ff-485 A 149
Ff-486 A 146
Ff-487 B 17
Ff-488 B 43
Ff-489 B 39
Ff-490 A 136
Ff-491 A 60
Ff-492 A 60
Ff-493 B 41
Ff-494 B 34
Ff-495 B 37
Ff-496 B 16
Ff-497 A 65
Ff-498 A 110
Ff-499 A 74
Ff-500 A 45
Ff-501 A 108 A 115
Ff-502 A 61 B 112
Ff-503 A 85
Ff-504 A 112
Ff-505 A 116
Ff-506 A 142
Ff-507 A 40
Ff-508 A 76
Ff-509 A 127
Ff-510 A 75
Ff-511 B 62
Ff-512 B 80
Ff-513 A 53
Ff-514 B 25
Ff-515 B 3
Ff-516 A 199 B 337
Ff-517 B 82
Ff-518 A 122
Ff-519 B 61
Ff-520 B 81
Ff-521 B 62
Ff-522 B 46
Ff-523 B 106
Ff-524 A 144
Ff-525 B 74
Ff-526 B 82
Ff-527 B 91
Ff-528 B 67
Ff-529 B 139
Ff-530 A 127
Ff-531 B 127
Ff-532 A 132
Ff-533 B 50
Ff-534 A 128
Ff-535 B 31
Ff-536 B 70
Ff-537 A 105
Ff-538 A 92
Ff-539 A 74
Ff-540 B 115
Ff-541 B 102
Ff-542 A 55
Ff-543 A 83
Ff-544 A 72 B 109
Ff-545 A 218 B 157
Ff-546 A 139
Ff-547 A 104
Ff-548 B 182 B 102
Ff-550 B 60
Ff-551 B 34
Ff-552 B 300*
Ff-553 B 80
Ff-554 B 374*
Ff-555 A 115
Ff-556 B 48
Ff-557 A 156
Ff-558 B 25
Ff-559 A 178
Ff-560 A 70
Ff-561 A 148
Ff-562 A 93
Ff-563 A 84
Ff-564 A 139
Ff-565 B 74
Ff-566 B 98 B 497
Ff-567 A 138 A 707
Ff-568 B 90 C 457
Ff-569 B 117
Ff-570 B 45
Ff-571 B 42
Ff-572 A 129
Ff-573 B 109
Ff-574 A 125
Ff-575 A 101
Ff-576 B 112
Ff-577 B 11
Ff-578 A 74
Ff-579 A 169
Ff-580 B 93
Ff-581 B 86
Ff-582 B 88
Ff-583 B 123
Ff-584 A 110
Ff-585 A 68
Ff-586 A 44
Ff-587 A 61
Ff-588 A 55
Ff-589 A 143
Ff-590 A 39
Ff-591 A 47
Ff-592 A 41
Ff-593 A 1919*
Ff-594 B 52
Ff-595 B 70
Ff-596 B 224*
Ff-597 A 121
Ff-598 A 83
Ff-599 A 52
Ff-600 A 528*
Ff-601 A 117
Ff-602 B 80
Ff-603 B 44
Ff-604 A 51
Ff-605 A 82
Ff-606 B 75
Ff-607 A 138
Ff-608 A 102
Ff-609 A 76
Ff-610 A 83
Ff-611 A 41
Ff-612 B 34
Ff-613 A 159
Ff-614 A 131
Ff-615 A 147 A 158
Ff-616 A 69 A 162
Ff-617 A 130 B 274
Ff-618 A 119 B 294
Ff-619 A 56 B 58
Ff-620 A 49
Ff-621 B 51
Ff-622 A 78
Ff-623 B 33
Ff-624 B 38 C 27
Ff-625 B 35 C 315
Ff-626 A 37 B 143
Ff-627 A 93
Ff-628 A 95
Ff-629 A 43
Ff-630 A 68
Ff-631 B 47
Ff-632 A 92
Ff-633 A 104 B 82
Ff-634 A 88 A 171
Ff-635 A 97
Ff-636 A 66
Ff-637 A 89 A 182
Ff-638 A 38
Ff-639 A 64
Ff-640 A 121 B 415
Ff-641 A 77 A 389
Ff-642 B 52
Ff-643 A 134 A 155
Ff-644 A 71 A 92
Ff-646 A 107
Ff-647 A 55
Ff-648 A 84 A 50
Ff-649 A 51
Ff-650 A 95
Ff-651 A 120
Ff-652 A 99
Ff-653 A 94
Ff-654 A 57
Ff-655 A 90
Ff-656 A 77
Ff-657 A 35
Ff-658 A 92 B 124
Ff-659 A 21
Ff-660 A 106 A 122
Ff-661 A 134 A 147
Ff-662 A 69 B 70
Ff-663 A 26 A 23
Ff-664 A 79 A 79
Ff-665 A 31 A 39
Ff-666 A 43
Ff-667 A 84 A 115
Ff-668 B 61
Ff-669 B 42 B 485
Ff-670 B 36
Ff-671 A 68
Ff-672 A 130
Ff-673 A 71 B 197
Ff-674 A 163 A 85
Ff-675 A 103 A 107
Ff-676 A 25
Ff-677 A 120
Ff-678 A 129 B 263
Ff-679 A 102
Ff-680 A 61
Ff-681 A 123 A 313
Ff-682 A 215* B 128
Ff-683 A 96
Ff-684 A 92 A 121
Ff-685 A 71 B 108
Ff-687 A 1625* A 325
Ff-688 A 80
Ff-689 A 36 A 59
Ff-690 A 55
Ff-691 B 40
Fg-1 B 19 B 50
Fg-2 A 72 B 39
Fg-3 B 10 C 16
Fg-4 B 19 B 23
Fg-5 A 40 B 19
Fg-6 A 184 B 88
Fg-7 B 172 B 496
Fg-8 C 16 C 275
Fg-9 C 12 C 255
Fg-10 C 20 C 307
Fg-11 B 23 C 225
Fg-12 A 150 A 168
Fg-13 A 120 A 207
Fg-14 B 146 B 158
Fg-15 C 11 C 8
Fg-16 C 10 C 6
Fg-17 A 27
Fg-18 B 81 B 275
Fg-19 A 48
Fg-20 A 60
Fg-21 A 73
Fg-22 A 111
Fg-23 A 81
Fg-24 A 50
Fg-25 A 56
Fg-26 A 81
Fg-27 B 47
Fg-28 A 110
Fg-29 A 71
Fg-30 A 75
Fg-31 A 115
Fg-32 A 52
Fg-33 A 71
Fg-34 A 27
Fg-35 A 96 B 151
Fg-36 A 78
Fg-37 A 39
Fg-38 A 34 B 31
Fg-39 A 95
Fg-40 A 58 A 92
Fg-41 A 56 B 42
Fg-42 A 38 A 57
Fg-43 A 57
Fg-44 A 86 A 119
Fg-45 A 80
Fg-46 A 72 A 273
Fg-47 A 85
Fg-48 A 110 A 94
Fg-49 A 76 A 70
Fg-50 A 79 A 47
Fg-51 A 115 B 319
Fg-52 A 132
Fg-53 A 59 A 85
Fg-54 A 44 A 69
Fg-55 A 89 A 114
Fg-56 B 40
Fg-57 A 63 A 137
Fg-58 A 69 B 345
Fg-59 A 54 A 208
Fg-60 A 130 A 87
Fg-61 A 54
Fg-62 A 48
Fg-63 A 98
Fg-64 A 116
表3B.一些化合物的细胞活力测定数据（实施例A和D）
实施例 CC50-HCT116-MTAPdel[nM] CC50-HCT116WT[nM] paCC50-HCT116-MTAPdel [nM] 选择性
Ff-81 19 1350 591* 71
Ff-82 27 2068 408 77
Ff-104 5 470 139* 94
Ff-109 15 1377 276 92
Ff-110 6 516 100 86
Ff-111 10 1100 139 110
Ff-113 30 2574 86
Ff-115 10 478 202 48
Ff-117 18 1249 269 69
Ff-121 3 459 106 153
Ff-173 35 2247 1163 64
Ff-174 36 2283 63
Ff-183 15 853 257 57
Ff-197 15 712 217 47
Ff-252 13 534 269 41
Ff-340 23 2465 298 107
Ff-341 9 710 150 79
Ff-344 27 2297 476 85
Ff-345 32 3619 113
Ff-346 6 305 155 51
Ff-363 16 2037 196 127
Ff-366 29 2166 206 75
Ff-367 12 925 199 77
Ff-368 3 178 59
Ff-379 13 730 56
Ff-402 30 2522 408 84
Ff-499 13 897 168 69
Ff-587 5 274 329 55
Ff-620 31 1547 50
Ff-632 18 1680 270 93
Ff-633 20 2085 104
Ff-648 9 650 262 72
Ff-684 14 1308 465 93
Ff-685 16 1130 357 71
Ff-692 14 969 139 69
Ff-693 15 1876 247 125
Ff-694 10 723 120 72
Ff-696 17 1408 198 83
Ff-697 25 4986 289 199
Ff-698 15 1443 295 96
Ff-699 15 1107 237 74
Fg-31 19 2140 312 113
Fg-53 6 503 139* 84
Fg-55 9 799 190* 89
Fg-60 7 683 98
Fg-66 72 8368 788 116
Fg-67 38 4263 402 112
Fg-68 8 708 130 89
*使用低通量hEQDS计算
paCC50-HCT116-MTAPdel = CC50-HCT116-MTAPdel *（游离CCM%/游离人血浆%）
表3C.一些化合物对各种细胞系的细胞活力测定数据（实施例A1）
表4：渗透率数据（实施例G2）
实施例编号 cPgp-KO-MDCK-WT Papp（A至B）[×10-6cm/s] cPgp-KO-BCRP-KI (ER)
Ff-81 10.5 1.5
Ff-82 8.8 6.1
Ff-109 12.2 8.8
Ff-110 12.1 3.6
Ff-111 15.3 4.6
Ff-113 12.3 7.7
Ff-115 7.6 4.5
Ff-117 11.3 15.2
Ff-121 15.1 1.3
Ff-173 14.3 2.9
Ff-174 17.8 15.2
Ff-183 10.3 2.3
Ff-197 16 1.7
Ff-252 13.6 2.6
Ff-340 16.3 2.9
Ff-341 10.3 3.5
Ff-344 14.7 5.2
Ff-345 10.2 5.6
Ff-346 10.8 13.8
Ff-363 13.4 26.6
Ff-366 9 18.3
Ff-367 13.7 6.1
Ff-379 10 0.8
Ff-499 17.8 1.2
Ff-587 7.4 1.2
Ff-648 10.9 7.8
Ff-684 10.7 16.2
Ff-685 11.2 7.1
Ff-693 12.6 4.7
Ff-694 19.7 1.7
Ff-696 21 5.4
Ff-698 11.4 5.3
Ff-699 10.9 13.5
Fg-31 10.3 2.2
Fg-53 16.6 2.7
Fg-55 9.5 4
Fg-60 7 12.4
Fg-66 19.3 3.5
Fg-67 18.5 3.2
表5：脑渗透数据（实施例D、E和G1）
脑Kp = [脑]/[血浆]；脑Kpu,u = Kp×(游离血浆/游离大鼠脑)
表6：hERG IC50和PBS溶解度（实施例C和H）
实施例编号 hERG IC50 (µM) PBS溶解度(µM)
Ff-81 27.7* 18.5
Ff-82 >30* 17.9
Ff-104 14.2* < 1
Ff-109 2.3
Ff-110 8.47 1.7
Ff-111 6.7 1.1
Ff-113 1.1
Ff-115 < 1
Ff-117 54.7
Ff-121 4
Ff-173 9.9
Ff-174 < 1
Ff-183 1.6
Ff-197 11.9* <1
Ff-252 < 1
Ff-340 <1
Ff-341 1.7
Ff-344 < 1
Ff-345 < 1
Ff-346 4.2
Ff-363 21.8
Ff-366 25.2
Ff-367 34.9
Ff-379 < 1
Ff-402 18.3
Ff-499 17.5* < 1
Ff-587 < 1
Ff-620 1.2
Ff-648 30* 5.1
Ff-684 28.4
Ff-685 16.1
Ff-692 18.6
Ff-694 16.2 50.2
Ff-696 2.9
Ff-697 2.5
Ff-698 < 1
Ff-699 2.6
Fg-31 1.6
Fg-53 9.95 19.9
Fg-55 6.2 13.7
Fg-66 < 1
Fg-67 1.7
Fg-68 < 1
*准确的hERG测量可能受到化合物溶解度的限制
表7：人预测的清除率（实施例I）
实施例编号 人预测的肝细胞CL (L/h/Kg)
Ff-81 0.18
Ff-82 0.26
Ff-104 0.5
Ff-109 0.14
Ff-110 0.22
Ff-111 0.35
Ff-117 0.05
Ff-121 0.48
Ff-173 0.18
Ff-183 0.18
Ff-197 0.25
Ff-340 0.3
Ff-341 0.22
Ff-344 0.07
Ff-366 0.05
Ff-367 0.16
Ff-499 0.25
Ff-648 0.34
Ff-684 0.16
Ff-685 0.29
Ff-693 0.31
Ff-694 0.21
Ff-696 0.27
Ff-697 0.4
Fg-53 0.17
Fg-55 0.24
Fg-60 0.21
Fg-66 0.28
Fg-67 0.24
表8A：实施例Ff-81的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL(L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 1.1 IV 1mg/Kg 0.24 4.7 1.65
斯普拉格-道利大鼠 PO 1.66mg/Kg
比格犬 0.21 IV 0.5mg/Kg 0.26 7.9 2
比格犬 PO 0.5mg/Kg 134
食蟹猴 0.15 IV 0.5mg/Kg 0.18 16 1.77
食蟹猴 PO 0.5mg/Kg 123
表8B：实施例Ff-104的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL(L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 1.66 IV 0.33mg/Kg 0.56 3.7 2.82
斯普拉格-道利大鼠 PO 1.66mg/Kg 67
比格犬 0.38 IV 0.5mg/Kg 0.19 8.7 2
比格犬 PO 0.5mg/Kg 68
食蟹猴 0.29 IV 0.5mg/Kg 0.19 11 1.7
食蟹猴 PO 0.5mg/Kg 108
表8C：实施例Ff-104的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL (L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 1.24 IV 0.33mg/Kg 0.22 3.77 1.3
斯普拉格-道利大鼠 PO 1.66mg/Kg 98
比格犬 0.67 IV 0.25mg/Kg 0.39 3.9 1.78
食蟹猴 0.28 IV 0.25mg/Kg 0.1 10.4 1.47
表8D：实施例Ff-111的PK数据
物种 预测的肝细胞CL(L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL(L/h/Kg) T1/2(h) Vss (L/Kg)
斯普拉格-道利大鼠 1.67 IV 0.33mg/Kg 0.15 5.9 1.29
比格犬 0.74
食蟹猴 0.28 IV 0.33mg/Kg 0.15 5.9 1.29
表8E：实施例Ff-340的PK数据
物种 预测的肝细胞CL(L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL(L/h/Kg) T1/2(h) Vss (L/Kg)
斯普拉格-道利大鼠 1.19 IV 0.33mg/Kg 0.53 5.3 3.2
比格犬 0.72
食蟹猴 0.2 IV 0.33mg/Kg 0.24 5.8 1.9
表8F：实施例Ff-341的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL (L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 0.96 IV 0.25mg/Kg 0.21 4.6 1.45
斯普拉格-道利大鼠 PO 1.25mg/Kg 99
比格犬 0.74
食蟹猴 0.34 IV 0.25mg/Kg 0.2 8 2.15
表8G：实施例Ff-499的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL (L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 2.23 IV 0.33mg/Kg 0.49 3.1 1.72
比格犬 0.92
食蟹猴 0.92 IV 0.33mg/Kg 1.47 1.39 1.93
表8H：实施例Fg-53的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL (L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 1.12 IV 0.33mg/Kg 0.44 4.6 2.45
斯普拉格-道利大鼠 PO 1.66mg/Kg 120
比格犬 0.61 IV 0.25mg/Kg 0.38 3.8 1.97
比格犬 PO 0.5mg/Kg 73
食蟹猴 0.18 IV 0.25mg/Kg 0.12 15.4 2.53
食蟹猴 PO 0.5mg/Kg 84
表8I：实施例Fg-55的PK数据
物种 预测的肝细胞CL (L/h/Kg) 施用方式和剂量 观察到的CL (L/h/Kg) T1/2 (h) Vss(L/Kg) %F
斯普拉格-道利大鼠 0.93 IV 0.33mg/Kg 0.21 6 1.73
斯普拉格-道利大鼠 PO 1.66mg/Kg 99
比格犬 0.75 IV 0.25mg/Kg 0.26 6 1.8
食蟹猴 0.25 IV 0.25mg/Kg 0.13 10.7 2
***
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
因此，应当理解，尽管已经通过优选实施方案和任选的特征具体地公开了本公开，但是本领域技术人员可采用本文公开的其中实施的公开内容的修改、改进和变化，并且这种修改、改进和变化被认为是在本公开的范围内。这里提供的材料、方法和实施例代表优选实施方案，是示例性的，并且不旨在限制本公开的范围。
本文已经广泛和一般地描述了本公开。落入通用公开内容内的每个较窄种类和亚属分组也形成本公开的一部分。这包括本公开的通用描述，其前提条件或负面限制从该属中去除任何主题，而不管本文中是否具体叙述所切除的材料。
另外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开还由此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组进行描述。
应当理解，虽然已经结合上述实施方案描述了本公开，但是前面的描述和实施例旨在说明而非限制本公开的范围。本公开的范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员将是显而易见的。

Claims (72)

1.一种式(I)的化合物
(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R是或；
每个R3a独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
每个R3b独立地是H、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或卤代基；
Y1是N或CRY1；其中RY1是H、F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、-CH2OCH3或C1-3卤代烷氧基；
R1和R2与它们所附接的N一起形成杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基任选地被一个至四个Z6取代，所述Z6能够相同或不同；其中由R1和R2形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的10至20元杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基是三环或四环；
另选地，R1是C1-3烷基、C3-10环烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1的所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基或所述芳基任选地被1至4个Z1取代，所述Z1能够相同或不同；R1的所述烷基任选地被一个至四个R1a取代，所述R1a能够相同或不同；每个R1a独立地是-CN、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-12芳基、杂环基或杂芳基；其中R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同，
R2是-NR2aR2b，
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中R2b的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z4取代，所述Z4能够相同或不同，
另选地，R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成杂环基或杂芳基，其中由R2a和R2b与它们所附接的所述氮一起形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z5取代，所述Z5能够相同或不同；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂环基；其中由R2a和R2b形成的所述杂芳基是具有0至3个各自独立地为N、O或S的附加杂原子的3至10元杂芳基；
每个Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-SF5、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中每个Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)或-S(O)(NR12a)R12b；其中Z1a的所述烷基、所述卤代烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基),-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；其中Z1b的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基；其中R2a1、R2b1、R12a、R12b或R12c中的每一者的所述烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被1至4个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂芳基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至14元杂芳基；
其中除非另外指明，否则所述式(I)的化合物的每个杂环基是具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至20元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)的结构
(Ia)。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H、CH3、F或Cl。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是H、CH3、F、Cl、OCH3、CF2H或CF3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是N。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是CRY1；RY1是H、CH3、F、Cl或CN。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是-CF。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被1至3个R1a取代的C1-3烷基；
每个R1a独立地是-CN、OH、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；R1a的所述环烷基、所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
所述杂环基R1a是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被R1a取代的C1-3烷基，R1a是C6-12芳基、3至16元杂环基或5至10元杂芳基，R1a的所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Id)的结构
(Ic)，
其中
R1a是C6-12芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基，R1a的所述芳基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被1至4个Z7取代，所述Z7能够相同或不同；
R1c是H、-CH3或环丙基；
R1a的所述杂芳基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂芳基；并且
R1a的所述杂环基是具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的杂环基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基或苯并噁唑基；每个R1a任选地被1至3个Z7取代，所述Z7能够相同或不同。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是任选地被1至3个Z7取代的苯基，所述Z7能够相同或不同。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a是苯基、、、、、、、、、、、、、、、、、或；每个R1a任选地被1至3个Z7取代；并且
Z7a是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z7独立地是卤代基、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5至6元杂芳基，其中Z7的所述杂芳基任选地被一个至四个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基或C1-6卤代烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z7独立地是F、Cl、CN、-CF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、、、、、或。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是-NR2aR2b；
R2a是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COR2a1、-COOR2a1、-CONR2a1R2b1、-SO2R2a1、-SO2NR2a1R2b1、C6-10芳基、C3-10环烷基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；其中R2a的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z3取代，所述Z3能够相同或不同，并且
R2b是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；其中R4的所述烷基、所述芳基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z4取代，所述Z4能够相同或不同；
或者R2a和R2b与它们所附接的所述氮一起形成3至10元杂环基或杂芳基；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个至四个Z5取代，所述Z5能够相同或不同。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2a是-COR2a1或-COOR2a1；R2a1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；并且
R2b是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者R2a和R2b与它们所附接的所述氮一起形成3至8元杂环基；其中由R2a和R2b形成的所述杂环基任选地被一个至三个Z5取代，所述Z5能够相同或不同；每个Z5独立地是氧代基、卤代基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是、、或。
22.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所附接的所述N一起形成杂环基；由R1和R2形成的所述杂环基是13-18元三环；其中由R1和R2形成的所述杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。
23.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1和R2与它们所附接的所述N一起形成杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基是三环，其中所述三环的任何两个接合环能够是稠合的或桥连的，其中由R1和R2形成的所述杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。
24.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1和R2与它们所附接的所述N一起形成杂环基；其中由R1和R2与它们所附接的所述N一起形成的所述杂环基是三环，其中所述三环的任何两个接合环能够是稠合的或螺环的，其中由R1和R2形成的所述杂环基能够任选地被1至4个Z6取代。
25.根据权利要求1至9、22和23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X4是任选地被一个或两个Z6取代的CH2；
X6是键、O、CH2、CH2O、CH2CH2或OCH2，其中X6的CH2、CH2O、CH2CH2和OCH2中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
X7是键或任选地被一个或两个Z6取代的CH2；
X8是键、CH2或CH2O，其中X8的CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；并且
X9是CH2、CH2O或CH2CH2，其中X9的CH2、CH2O和CH2CH2中的每一者任选地被一个或两个Z6取代。
26.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或，其中-NR1R2任选地被1至4个Z6取代，所述Z6能够相同或不同；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；并且
X5是-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-。
27.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是的杂环基；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
X1是-OCF2-、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CF2-或-CH2NR1b-；其中R1b是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧杂环丁烷基、-C(O)-R12a、-S(O)R12a或C3-6环烷基；
X2是O、-OCH2-、-CF2-或-CH2-；并且
q是0、1或2。
28.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；
Y7是O、-OCH2-或-CH2CH2-；Y7的-OCH2-和-CH2CH2-中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
m是0、1或2。
29.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；
Y5是O、NR1d、CH2、CH2CH2、CH2O、CONR1d、CH2NR1d，其中Y5的CH2、CH2CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；
Y6是键、O、NR1d、CH2、CH2CH2、CH2O、CONR1d或CH2NR1d；其中Y6的CH2、CH2CH2和CH2O中的每一者任选地被一个或两个Z6取代；并且
R1d是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
n是0、1或2。
30.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过两者是N；并且
X2是O、-OCH2-、-CF2-或-CH2-；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
r是0、1或2。
31.根据权利要求1至9和22至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z6独立地是C1-6烷基、-OH、CN、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6炔基、C3-15环烷基、3-18元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a；其中所述烷基、所述炔基、所述环烷基、所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个至四个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；
每个Z1a独立地是-OH、CN、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、5-18元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，所述Z1b能够相同或不同；
每个Z1b独立地是CN、-OH、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；并且
每个R12a独立地是H、C1-6烷基或C3-10环烷基。
32.根据权利要求1至9和22至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是-OH、CN、C1-6烷基、卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，其中Z6的所述苯基或所述杂芳基任选地被1至3个Z1a取代，所述Z1a能够相同或不同；每个Z1a独立地是卤代基或C1-6卤代烷基。
33.根据权利要求1至9和22至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是C1-3烷基、卤代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个至三个独立地选自卤代基和C1-3卤代烷基的取代基取代。
34.根据权利要求1至9和22至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是-CF3、F、OCF3、Cl、-OCHF2或Br。
35.根据权利要求1至9和22至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是CF3或F。
36.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
Q、Q1、Q2和Q3中的每一者独立地是N或任选地被Z6取代的C，条件是Q、Q1、Q2和Q3中不超过一者是N；并且
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成C3-5环烷基或3-6元杂环基，其中由所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成的所述杂环基具有一个至两个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
r是0、1或2。
37.根据权利要求1至9和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6b独立地是H或Z6；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成环丙基；并且
r是0、1或2。
38.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是、、或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
39.根据权利要求1至9和38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是、、或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；并且
每个Z6b独立地是H或Z6。
40.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；
X2是O或-CH2-；
X10是O或-CH2-；
每个Z6b独立地是H或Z6；
每个Z6a独立地是Z6，
或者两个Z6a附接到一个碳，并且所述两个Z6a与它们所附接的所述碳一起形成环丙基；并且
r是0、1或2。
41.根据权利要求1至9、22、23和31至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；并且
p是1或2。
42.根据权利要求1至9、22、23和31至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-NR1R2是或；并且
Z6b是H或Z6。
43.根据权利要求1至9、22至30和36至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是F、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
44.根据权利要求1至9、22至30和36至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6独立地是F、-CH3、-CF3、-C2F5或-OCF3。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Z6b独立地是H或F。
46.根据权利要求37至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Z6b是F。
47.根据权利要求37至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z6b是H。
48.根据权利要求36至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是O；并且X10是-CH2-。
49.根据权利要求36至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是-CH2-；并且X10是O。
50.根据权利要求1至7和10至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是。
51.根据权利要求1至6和8至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是。
52.一种如表1A所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
53.一种如表1B所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
54.一种如表1C所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
55.一种如表1D所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
56.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，所述药物组合物还包含附加治疗剂。
58.一种治疗与染色体9p21缺失相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求56或57所述的药物组合物。
59.一种治疗与甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失或任何其他MTAP功能丧失事件相关的疾病或病症的方法，所述任何其他MTAP功能丧失事件包括但不限于mRNA表达丧失、mRNA剪接缺陷、开放阅读框内终止密码子或移码突变、导致MTAP蛋白降解增强的任何突变，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求56或57所述的药物组合物。
60.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至55所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求56或57所述的药物组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、尿路上皮癌、胰腺癌、食管癌、膀胱癌、黑素瘤、成熟B细胞肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胆管癌、食道癌、胶质母细胞瘤、胃癌、肾上腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胸腺上皮肿瘤、肝癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、宫颈癌、子宫内膜癌和软组织癌。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑素瘤、胃癌、胰腺癌和膀胱癌。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂或治疗模态组合施用。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述附加治疗剂或附加治疗模态包括一种、两种、三种或四种附加治疗剂和/或治疗模态。
65.根据权利要求57所述的药物组合物或根据权利要求63所述的方法，其中所述附加治疗剂或治疗模态选自免疫检查点调节剂、抗体-药物缀合物（ADC）、抗凋亡剂、靶向的抗癌治疗剂、化学治疗剂、外科手术或放射疗法。
66.根据权利要求65所述的药物组合物或方法，其中所述免疫检查点调节剂选自抗PD-(L)1抗体、抗TIGIT抗体、抗CTLA4抗体、抗CCR8抗体、抗TREM1抗体、抗TREM2抗体、CD47抑制剂、DGKα抑制剂、helios（IKZF2）降解剂、HPK1降解剂、HPK1抑制剂、FLT3激动剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂、腺苷A2a和/或A2b受体拮抗剂、自然杀伤细胞衔接物和CAR-T细胞疗法。
67.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗与染色体9p21缺失或任何其他MTAP缺陷相关的疾病或病症的药物的用途。
68.根据权利要求67所述的化合物的用途，其中所述疾病或病症为癌症。
69.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐在疗法中使用。
70.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求55或56所述的药物组合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或者所述药物组合物在治疗疾病或病症，诸如与染色体9p21缺失或任何其他MTAP缺陷相关的疾病或病症的方法中使用。
71.根据权利要求70所述使用的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述疾病或病症为癌症。
72.根据权利要求70或71所述使用的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂或治疗模态组合施用。
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