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CN118871432A - 作为prmt5的mta协同抑制剂的4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-1(2h)-酮衍生物 - Google Patents

作为prmt5的mta协同抑制剂的4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-1(2h)-酮衍生物 Download PDF

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CN118871432A
CN118871432A CN202380026714.7A CN202380026714A CN118871432A CN 118871432 A CN118871432 A CN 118871432A CN 202380026714 A CN202380026714 A CN 202380026714A CN 118871432 A CN118871432 A CN 118871432A
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徐三甲
李菁
王志伟
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Beigene Ltd
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Abstract

本公开提供了含有4‑(氨基甲基)‑6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)异喹啉‑1(2H)‑酮结构的化合物，其用于在携带MTAPDEL突变的肿瘤中与MTA协同选择性抑制PRMT5的活性的用途，以及包含所述化合物的作为包括癌症的各种疾病的治疗剂的药物组合物。

Description

作为PRMT5的MTA协同抑制剂的4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮衍生物
技术领域
本公开提供了含有4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮结构的化合物，其用于在携带MTAPDEL突变的肿瘤中与MTA协同选择性抑制PRMT5的活性的用途，以及包含所述化合物的作为包括癌症的各种疾病的治疗剂的药物组合物。
背景技术
表观遗传修饰为一种可以修改遗传输出、改变原始DNA序列的过程。表观遗传修饰在基因表达和调节、蛋白质生产和细胞分化等多个方面发挥着重要作用。通常，该过程对DNA、其调节蛋白如组蛋白和其他蛋白质如转录因子为可逆的和选择性的[Bradbury,E.M.,BioEssays,1992,14(1):第9-16页]。PMT(蛋白质甲基转移酶)为表观遗传修饰的主要参与者，由两个亚家族组成，即PKMT(蛋白质赖氨酸甲基转移酶)和PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)[Copel和R.A.等人,Oncogene,2012.32(8):第939-46页]。PMT与各种人类疾病相关并被认为是潜在的治疗靶点[Copel和R.A.等人,Oncogene,2012,32(8):第939-46页]。
顾名思义，PRMT催化蛋白质精氨酸残基的甲基化。除了其使组蛋白尾部甲基化的主要功能外，PRMT还靶向其他细胞蛋白，诸如NAB2p、FOXO1、PABP1、Sm D1等。[Bedford,M.T.等人,Molecular Cell,2005,18(3):第263-72页]。按产物划分，9种哺乳动物PRMT可分为3种亚型：I型(PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8)催化aDMA(不对称二甲基化精氨酸)的形成；II型(PRMT5、PRMT9)催化sDMA(对称二甲基化精氨酸)；并且III型(PRMT7)催化MMA(单甲基化精氨酸)的形成[Yang,Y.等人,Nature Reviews Cancer,2012,13(1):第37-50页]。另外，I/II型PRMT还可作为aDMA和sDMA的中间体催化MMA的形成。PRMT包含与其辅因子SAM(S-腺苷甲硫氨酸)相互作用的口袋，和与蛋白质上的精氨酸残基相互作用的相邻口袋，即SAM口袋和底物口袋。甲基化过程涉及将活化的甲基从辅因子SAM转移到精氨酸残基上的胍基的类似SN2的机制。[Bedford,M.T.等人,Molecular Cell,2005,18(3):第263-72页]。该过程的副产物为SAH(S-腺苷-L-高半胱氨酸)。
对于Arg:aDMA:MMA:sDMA，细胞中的总精氨酸水平大致为1500:3:2:1，并且PRMT5占sDMA形成的绝大部分[Dhar,S.等人,Scientific Reports,2013,3:1311]。与PRMT1(在细胞中自身起作用的主要I型PRMT)相反，PRMT5与MEP50(甲基转移酶复合体蛋白50)结合以形成杂络物，该杂络物在癌细胞中经常升高并与不良患者存活率相关[Gao,G.等人,NucleicAcids Research,2019,47(10):第5038-48页]。PRMT5以多种机制促进肿瘤发生。PRMT5为许多基因的强阻遏物；当PRMT5使Arg3上的组蛋白H2a和H4以及Arg8上的组蛋白H3甲基化时，它抑制参与分化、转化、细胞周期进展和肿瘤抑制的基因转录物[Karkhanis,V.等人,Trends in Biochemical Sciences,2011,36(12):第633-41页]。除了其表观遗传作用外，PRMT5还可能调节RNA结合蛋白，诸如剪接因子。例如，在PRMT5敲除小鼠中观察到可重复的事件，其中发生MDM4(鼠双微体4)的外显子6跳跃并且释放p53以上调p53途径[Gerhart,S.V.等人,Scientific Reports,2018,8:9711]。另外，PRMT5可通过p53[Jansson,M.等人,Nature Cell Biology,2008,10(12):第1431-9页]、EGFR[Hsu,J.-M.等人,Nature CellBiology,2011,13(2):第174-81页]、PI3K[Wei,T.-Y.W.,等人,Cellular Signaling,2014,26(12):第2940-50页]等因此，PRMT5很有可能成为临床相关的靶点。
另一方面，PRMT5为正常组织中的必需基因，并且对PRMT5的全身性抑制可能导致显著的不良后果，尤其是血液学毒性[Ahnert,J.R.等人,Journal of Clinical Oncology,2021,39(15增刊):第3019页]。因此，为了更安全的治疗，需要选择性阻断肿瘤细胞中PRMT5活性的策略。
肿瘤抑制因子CDKN2A(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A)的纯合性缺失发生在所有肿瘤类型的约15％中。有趣的是，该突变经常涉及9p21中存在的邻近基因的共缺失，包括编码MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)的基因[Firestone,R.S.等人,Journal of AmericanChemical Society,2017,139(39):第13754-60页]。由于MTAP缺失，积累MTAP的底物MTA(甲硫腺苷)。MTA在结构上与SAM相关，并且为与SAM占据相同的口袋的PRMT5的弱配体/抑制剂。MTA-PRMT5复合物的形成为通过形成三级复合物进一步抑制PRMT5提供了机会。以这种方式，通过MTA浓度水平建立MTAP无效状态和PRMT5依赖性的相关性，以提供精确的肿瘤治疗。
目前，基于SAM/MTA竞争机制(JNJ64619178、PF06939999、PRT543和PRT811)或非MTA协同机制(GSK3326595)，大多数临床阶段的PRMT5抑制剂不能区分正常细胞和癌细胞。因此，对于有效的和选择性的MTA协同PRMT5抑制剂，仍然存在未满足的和持续的医学需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作PRMT5抑制剂的化合物和衍生物，及其制备方法和用途。
方面1.一种式(I)化合物：
或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其氘代类似物，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C3-C8环烷基、-CN、-OR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中-C1-8烷基和-C3-C8环烷基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d；
R1a和R1b各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-OR9a、-NR9aR9b或-NR9aCOR9b，其中-C1-8烷基和C3-C8环烷基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；或者
R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5-6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、氧代基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R9a、-SO2NR9aR9b、-COR9a、-CO2R9a、-CONR9aR9b、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-NR9aCO2R9b或-NR9aSO2R9b，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9f在每次出现时各自独立地为卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；
R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C3-C8环烷基或-C6-C12芳基，其中-C1-8烷基、-C3-C8环烷基和-C6-C12芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基或-CN；
R13a和R13b各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R13c取代；
R13c独立地为卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基或-CN，其中所述-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-CN、-NH2或氧代基取代。
方面2.如方面1所述的化合物，其中所述化合物选自式(IIa)或(IIb)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自如方面1所定义；
在其每次出现时，R17独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R17a、-SO2NR17aR17b、-COR17a、-CO2R17a、-CONR17aR17b、-OR17a、-NR17aR17b、-NR17aCOR17b、-NR17aCO2R17b或–NR17aSO2R17b，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被卤素、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR17c、-SO2R17c、-SO2NR17cR17d、-COR17c、-CO2R17c、-CONR17cR17d、-NR17cR17d、-NR17cCOR17d、-NR17cCO2R17d或–NR17cSO2R17d取代；
R17a和R17b各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
R17c和R17d各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1或2。
方面3.如方面1或方面2所述的化合物，其中所述化合物选自式(IIIa)或(IIIb)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自如方面1所定义；如方面2所定义；
R17、n和m各自如方面2所定义。
方面4.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面5.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面6.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢。
方面7.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
方面8.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面9.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R7各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br或-I。
方面10.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R8独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
方面11.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R8独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面12.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R8独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R8各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，R8独立地选自氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-F、-Cl、-Br或-I。
方面13.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-OR9a、-NR9aR9b或-NR9aCOR9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9f在每次出现时各自独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面14.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面15.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
方面16.如方面1至12中任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R9a、-SO2NR9aR9b、-COR9a、-CO2R9a、-CONR9aR9b、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-NR9aCO2R9b或-NR9aSO2R9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9f在每次出现时各自独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面17.如方面1至12或16中任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元芳环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
方面18.如方面1至12或16至17中任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成苯环；所述环任选地被至少一个取代基R9c取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN。
方面19.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R11独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
方面20.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R11独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面21.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R11独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN；优选地，R11各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或-CN；更优选地，R11为-CN。
方面22.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN；
R13a和R13b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R13c取代；
R13c独立地为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-CN、-NH2或氧代基取代。
方面23.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN；
R13a和R13b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
方面24.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；优选地，R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；更优选地，R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
方面25.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基；优选地R13为甲基并且R14、R15和R16各自为氢。
方面26.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R17独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R17a、-SO2NR17aR17b、-COR17a、-CO2R17a、-CONR17aR17b、-OR17a、-NR17aR17b、-NR17aCOR17b、-NR17aCO2R17b或–NR17aSO2R17b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR17c、-SO2R17c、-SO2NR17cR17d、-COR17c、-CO2R17c、-CONR17cR17d、-NR17cR17d、-NR17cCOR17d、-NR17cCO2R17d或–NR17cSO2R17d取代；
R17a和R17b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R17c和R17d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
方面27.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R17独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R17a、-SO2NR17aR17b、-COR17a、-CO2R17a、-CONR17aR17b、-OR17a、-NR17aR17b、-NR17aCOR17b、-NR17aCO2R17b或–NR17aSO2R17b；
R17a和R17b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
方面28.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R17独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、-CN、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
方面29.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述部分为
方面30.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述部分为
方面31.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述部分为
方面32.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自
方面33.一种药物组合物，其包含如方面1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
方面34.一种通过抑制来降低PRMT5活性的方法，其包括向个体施用如方面1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(I)的化合物或本文示例的特定化合物。
方面35.如方面34所述的方法，其中疾病选自癌症。
方面36.如方面1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药在制备用于治疗由PRMT5调节的疾病的药物中的用途。
方面37.如方面36所述的用途，其中所述疾病为癌症。
方面38.如方面37所述的用途，其中所述疾病为MTAP无效实体瘤，包括但不限于肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、食道癌、胃腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有所指示的含义：
除非本文件中其他地方有明确定义，否则本文所用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
以下术语在整个说明书中具有所指示的含义：
如本文(包括所附权利要求)所用，除非上下文另有明确说明，否则诸如“一(a、an)”和“所述”的词的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另有明确规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”包括选自包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至4个)碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基。包含1至6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“丙基”包括1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”包括1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“亚烷基”是指通过从烷烃中去除两个氢而产生的二价烷基。亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“烯基”包括选自包含至少一个C＝C双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基的烃基。烯基(例如，C2-6烯基)的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和已-1,3-二烯基。
术语“亚烯基”是指通过从烯烃中去除两个氢而产生的二价烯基。亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丁烯基等。
术语“炔基”包括选自包含至少一个C≡C三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基的烃基。炔基(例如，C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚炔基”是指通过从炔烃中去除两个氢而产生的二价炔基。亚炔基包括但不限于亚乙炔基等。
术语“环烷基”包括选自饱和环状烃基的烃基，其包括单环和多环(例如，二环和三环)基团，包括稠合、桥接或螺接的环烷基。
例如，环烷基可包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。特别地，饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选实施方案中，环烷基为包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。二环环烷基的实例包括具有7至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的稠合二环，或排列为选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥接二环。二环环烷基的其它实例包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系的二环的那些。
术语“螺环烷基”包括含有碳原子并且通过至少两个共享一个原子的环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”包括如本文所定义的二环环烷基，其为饱和的并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环形成。
术语“桥接环烷基”包括含有碳原子并且通过两个环形成的环状结构，所述两个环共享两个彼此不相邻的原子。术语“7至10元桥接环烷基”包括含有7至12个碳原子并且通过两个环形成的环状结构，所述两个环共享两个彼此不相邻的原子。
稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基的实例包括但不限于二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、萘烷，以及苯并3至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案为8至9元稠合环，在以上实例内，其是指含有8至9个环原子的环状结构。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”包括选自以下的基团：
-5元和6元碳环芳环，例如，苯基；
-二环环系，诸如7至12元二环环系，其中至少一个环为碳环和芳族，例如，萘基和茚满基；以及，
-三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环为碳环和芳族，例如，芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或二环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳族烃环为萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳族烃环为苯基环。
具体地，术语“二环稠合芳基”包括如本文所定义的二环芳基环。典型的二环稠合芳基是萘。
术语“杂芳基”包括选自以下的基团：
-5元、6元或7元芳族单环，其包含至少一个选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子，例如，1至4个(或在一些实施方案中，1至3个，在一些实施方案中，1至2个)杂原子，其余环原子为碳；
-7至12元二环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个(或在一些实施方案中，1至3个，或在其他实施方案中，1或2个)杂原子，其余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族并且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
-11至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个(或在一些实施方案中，1至3个，或在其他实施方案中，1或2个)杂原子，其余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族并且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。当杂芳基含有超过一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可经氧化以形成N-氧化物。
具体地，术语“二环稠合杂芳基”包括如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9元或10元稠合二环杂芳基环。通常，二环稠合杂芳基为5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元二环。所述基团可通过任一环连接到分子的其余部分。
“杂环基”、“杂环”或“杂环状”是可互换的，并且包括非芳族杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳，包括单环、稠合环、桥接环和螺环，即含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。
本文所公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个(诸如1至3个，进一步诸如1或2个)取代基，条件是符合化合价理论。例如，本文所公开的“至少一个取代基F”包括1至4个(诸如1至3个，进一步诸如1或2个)取代基F。
术语“二价”是指能够与两个其它部分形成共价键的连接基团。例如，“二价环烷基”是指通过从相应的环烷烃中去除两个氢以形成连接基团而获得的环烷基。术语“二价芳基”、“二价杂环基”或“二价杂芳基”应以类似的方式理解。
本文所公开的化合物可含有不对称中心，因此可作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可叠加的镜像。在本文所公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括呈基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物形式的所有此类可能的立体异构体。旨在包括本文所公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别指出，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。只要未指定异构体组成，则包括所有可能的异构体。
除非另有说明，否则当本文所公开的化合物含有烯属双键时，此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文所公开的化合物含有二取代的环状环系时，在此类环系上发现的取代基可采用顺式和反式形式。顺式形式意味着两个取代基都位于碳上2个取代基位置的上方，而反式则意味着它们位于相对的两侧。例如，二取代的环状环系可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化(下文中分离)至期望的均匀性程度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相色谱；尺寸排阻色谱；离子交换色谱；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析型色谱；模拟移动床(“SMB”)色谱和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员可选择并应用最有可能实现期望分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱和/或分级结晶来分离成其单个非对映异构体。可通过与适当的旋光活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，而分离对映异构体。还可通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如，基本上纯的对映异构体)可通过使用一种方法(诸如使用旋光活性拆分剂形成非对映异构体)拆分外消旋混合物来获得(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.等人"Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview."J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何适合的方法分离和离析，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子型非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法加以分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编,Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
本文所公开的一些化合物可存在有不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可经历互变异构，形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。在适用时，还旨在包括单个的酮式和烯醇式两者以及它们的混合物。
“前药”是指需要在体内转化以释放活性剂的活性剂衍生物。在一些实施方案中，转化是酶促转化。前药在转化为活性剂之前通常(但不一定)在药理学上是无活性的。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可在本文所公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应或通过使酸性基团与适合的碱反应来单独制备。该术语还包括本发明化合物的立体异构体(诸如对映异构体和/或非对映异构体)、互变异构体和前药的盐。
另外，如果本文所公开的化合物是作为酸加成盐获得，则可通过使酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，则可根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解于适合的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来制备加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可在没有过度实验的情况下用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，本文的术语“施用(administration)”、“施用(administering)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或通过另一细胞对细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响针对该疾病、病症或症状的治疗的量。术语“治疗有效量”可随化合物，疾病，病症，和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重性，待治疗受试者的年龄和/或待治疗受试者的体重而变化。在任何给定情况下，适当量对于本领域技术人员来说可以是显而易见的，或者可通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文所公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、互变异构体或前药和/或其至少一种药学上可接受的盐如本文所定义有效“治疗”受试者的疾病或病症的量。在组合疗法的情况下，术语“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或疾患的组合对象的总量。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病痛、症状或适应症，并且可与术语“病症”或“疾患”互换。
在整个说明书和所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则术语“包含(comprise)”以及诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变化形式旨在指定此后的特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或增加。当在本文中使用时，术语“包含”可用术语“含有”、“包括”或有时“具有”替代。
在整个说明书和所附权利要求中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m为整数并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非本文件中其他地方有明确定义，否则本文所用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
实施例
一般合成
本文公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据许多可能的合成途径中的任一种合成。
用于制备本文公开的化合物的反应可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度下，例如可以在溶剂的沸点温度范围内的温度下基本上不与起始材料、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或溶剂的混合物中进行。
适当的保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。在合成方案中，一些保护/脱保护步骤没有显示，并且可在任何步骤之前、之后或之间引入。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法监测反应，所述方法诸如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC。化合物可通过多种方法纯化，包括制备型HPLC和硅胶色谱法。除非特别说明，制备型HPLC使用缓冲乙腈/水体系，并且硅胶色谱法(包括柱色谱法和制备型TLC)使用PE/EtOAc或DCM/MeOH体系作为流动相。
手性分析HPLC用于不同手性实施例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相、溶剂比，条件分为以下方法。
方案I
例如，如方案I所示，可以形成式(I)的化合物。化合物(i)和化合物(ii)可以经由过渡金属催化的反应偶联，得到化合物(iii)；化合物(iii)可以被卤化，得到化合物(iv)。平行地，化合物(vi)可以被硼化，得到化合物(vii)。化合物(iv)和化合物(vi)可以经由过渡金属催化的反应偶联，得到化合物(vii)[即式(I)]。
方案II
例如，如方案I所示，可以形成式(I)的化合物。化合物(i)和化合物(ii)可以经由过渡金属催化的反应偶联，得到化合物(iii)；化合物(iii)可以被卤化，得到化合物(iv)。平行地，化合物(vi)可以被硼化，得到化合物(vii)。化合物(iv)和化合物(vi)可以经由过渡金属催化的反应偶联，得到化合物(vii)[即式(IIIa)]。
方案III
例如，如方案I所示，可以形成式(I)的化合物。化合物(i)和化合物(ii)可以经由过渡金属催化的反应偶联，得到化合物(iii)；化合物(iii)可以被卤化，得到化合物(iv)。平行地，化合物(vi)可以被硼化，得到化合物(vii)。化合物(iv)和化合物(vi)可以经由过渡金属催化的反应偶联，得到化合物(vii)[即式(IIIb)]。
缩写
NMR 核磁共振
UV 紫外线
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱质谱仪
TLC 薄层色谱
PE 石油醚
Et 乙基
Ac 乙酰基
DCM 二氯甲烷
Me 甲基
DMSO 二甲亚砜
Boc 叔-丁氧基羰基
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
BPD 双(频哪醇合)二硼
Bu 丁基
m-CPBA 间氯过苯甲酸
dba 二亚苄基丙酮
DMF N,N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
dtbpf 1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-碘代琥珀酰亚胺
DCE 二氯乙烷
Ts 对甲苯磺酰基
MTBE 甲基叔丁基醚
TR-FRET时间分辨荧光共振能量转移
tris-HCl三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐
BSA 牛血清白蛋白
TCEP 三(2-羧乙基)膦
实施例1：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘甲腈
步骤1：4-溴-2-(二氰基甲基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(6.0g，17.6mmol)、丙二腈(1.4g，21.2mmol)、(S)-脯氨酸(400mg，3.5mmol)、CuI(660mg，3.5mmol)和K2CO3(3.6g，26.1mmol)在DMSO(60mL)中的混合物加热至60℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释，然后添加浓HCl将混合物的pH调节至5-6。将混合物用EtOAc(200mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化，得到标题化合物(3.7g，76％)。LC-MS(M+H)+＝278.9。
步骤2：((6-溴-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(二氰基甲基)苯甲酸甲酯(500mg，1.8mmol)在乙醇(10mL)的溶液中添加雷内镍(100mg)和氨溶液(25％，2mL)。将混合物在4atm的氢气下加热至50℃过夜。滤出固体，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(10mL)中，然后添加三乙胺(0.5mL，12.2mmol)和Boc2O(780mg，9.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(50mg，8％)。LC-MS(M+H)+＝353.0。
步骤3：((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((6-溴-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)在二噁烷(1mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20.72mg，0.028mmol)、BPD(79mg，0.31mmol)和KOAc(83mg，0.85mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌12h。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(53mg，46％)。LC-MS(M+H)+＝401.0。
步骤4：5-溴-7-氟-9-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨萘
在-30℃下在氮气下，向1,3-二溴-2-氯-5-氟苯(30.5g，105.9mmol)和1-甲基吡咯(17.2g，211.8mmol)在甲苯(750mL)的溶液中滴加n-BuLi(2.5M在己烷中，44.5mL，111mol)。将混合物在-30℃下搅拌30min，然后使其温热至室温。在12h后，将混合物用水(10mL)淬灭并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:2)纯化，得到标题化合物(15g，60％)。LC-MS(M+H)+＝254.1。
步骤5：1-溴-3-氟萘
向5-溴-7-氟-9-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨萘(9.3g，36.8mmol)在氯仿(250mL)的溶液中小心地分批添加m-CPBA(75％，17g，73.5mmol)，同时保持内部温度低于40℃。在26h后，滤出固体，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(7.3g，89％)。LC-MS(M+H)+＝225.1。
步骤6：3-氟-1-萘甲腈
将1-溴-3-氟萘(4.4g，19.6mmol)、Pd2(dba)3(1.8g，1.96mmol)、氰化锌(5.7g，49mmol)、dppf(2.2g，3.9mmol)和Zn粉(127mg，1.96mmol)在DMF(50mL)中的混合物用N2吹扫，然后在115℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温，过滤，并将滤液用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(3.1g，92％)。LC-MS(M+H)+＝172.1。
步骤7：3-氟-2-碘-1-萘甲腈
在-78℃下，将n-BuLi(2.5M在己烷中，7.7mL，19.2mol)添加到N-异丙基丙-2-胺(2.3g，22.7mmol)在THF(50mL)的溶液中并搅拌15min。将含3-氟-1-萘甲腈(3.0g，17.4mmol)的THF(40mL)添加到混合物中并在-78℃下搅拌30min。然后向混合物中添加碘(5.7g，22.7mmol)在THF(40mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌30min。将混合物温热至室温并再搅拌10h。将混合物用饱和NH4Cl(40mL)淬灭并用EtOAc(150mL)萃取。将有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(2.6g，50％)。
步骤8：3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈
向3-氟-2-碘-1-萘甲腈(1.6g，5.4mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.5g，11.9mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)的溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2(352mg，0.54mmol)和NaHCO3(1.4g，16.2mmol)，然后在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，依次用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题化合物(840mg，62％)。LC-MS(M+H)+＝252.2。
步骤9：2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘甲腈
向3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈(560mg，2.2mmol)在MeCN(10mL)的溶液中添加NBS(713mg，4.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，依次用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(640mg，87％)。LC-MS(M+H)+＝330.1。
步骤10：((6-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘甲腈(53mg，0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.01mmol)、K2CO3(39mg，0.28mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气下加热至回流8h。将混合物冷却至室温，然后在水(20mL)与EtOAc(20mL)之间分配。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(50mg，33％)。LC-MS(M+H)+＝524.2。
步骤11：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘甲腈
向固体((6-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.96mmol)中添加含HCl的二噁烷(4.0M，6mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到实施例1(6mg，15％)。LC-MS(M+H)+＝424.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.51(d,J＝10.2Hz,1H),8.24(d,J＝7.0Hz,2H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),3.80(s,3H),3.31(s,2H)。
实施例2：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基苄腈盐酸盐
步骤1：2-溴-4-氯-6-氟苄腈
向2-溴-4-氯-6-氟苯胺(15g，67mmol)在无水DCM(60mL)的溶液中添加四氟硼酸亚硝(8.6g，74mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至0℃。将KCN(9.3g，143mmol)添加到混合物中，随后滴加CuSO4.5H2O(33g，134mmol)的水溶液(300mL)。在0℃下搅拌40分钟后，使反应混合物温热至25℃并再搅拌1h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并通过缓慢添加饱和NaHCO3溶液来进行淬灭，直到气体逸出停止。通过硅藻土垫过滤不均匀的混合物。将有机层分离，用盐水(50mL X 2)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至50:1)纯化，得到标题化合物(3.7g，24％)。
步骤2：2-溴-4-氯-6-环丙氧基苄腈
向2-溴-4-氯-6-氟苄腈(3.7g，16mmol)、环丙醇(1.37g，23.7mmol)在DMF(15mL)的溶液中添加Cs2CO3(12.9g，39.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h，然后用水(45mL)淬灭。将混合物用EtOAc(45mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化，得到标题化合物(1.5g，35％)。LC-MS(M+H)+＝272.0。
步骤3：4-氯-2-环丙氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈
向2-溴-4-氯-6-环丙氧基苄腈(1.3g，4.77mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(993mg，4.77mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加NaHCO3(1.0g，12mmol)和Pd(t-Bu3P)2(244mg，0.48mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化，得到标题化合物(0.4g，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.45(d,J＝1.6Hz,1H),3.96-3.81(m,4H),3.74(s,3H),1.01-0.88(m,4H),0.88-0.75(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝274.1。
步骤4：4-氯-2-环丙氧基-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈
向4-氯-2-环丙氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(0.35g，1.28mmol)在AcOH(3.5mL)的溶液中添加NIS(575mg，2.56mmol)。将混合物在60℃下搅拌4h。向混合物中添加PE(5.0mL)，然后通过过滤收集沉淀。将固体用PE(5mL)洗涤，得到标题化合物(0.10g，20％)。LC-MS(M+H)+＝400.0。
步骤5：((6-(5-(5-氯-2-氰基-3-环丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-2-环丙氧基-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(80mg，0.20mmol)和((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.10mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加Na2CO3(42mg，0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(20mg，37％)。LC-MS(M+H)+＝546.2。
步骤6：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基苄腈盐酸盐
向((6-(5-(5-氯-2-氰基-3-环丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.037mmol)在MeOH(0.5mL)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，0.3mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用水(HCl)/MeCN系统来纯化，得到实施例2(7mg，38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50-11.40(m,1H),8.48-8.20(m,4H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.17-4.00(m,2H),3.74(s,3H),0.99-0.88(m,2H),0.88-0.75(m,2H)。LC-MS(M-NH2)+＝429.0。
实施例3：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苄腈盐酸盐
步骤1：4-氯-2-环丙氧基-5-氟苄腈
向4-氯-2,5-二氟-苄腈(45.0g，259mmol)、环丙醇(18.0g，311mmol)在DMF(150mL)的溶液中添加Cs2CO3(168g，518mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用水(1500mL)淬灭并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化，得到标题化合物(70.0g，64％)。
步骤2：4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-碘苄腈
在-78℃下，历经0.5h向4-氯-2-环丙氧基-5-氟苄腈(68.5g，323mmol)在THF(316mL)的溶液中滴加LDA(2.0M在THF/庚烷中，194mL)。在-78℃下，历经1.5小时滴加含碘(98.5g，388mmol)的THF(95.0mL)。将残余物倒入饱和NH4Cl(100mL)中并搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用10％ Na2SO3(150mL)、盐水(50.0mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化，得到标题化合物(60.0g，55％)。
步骤3：4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈
向4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-碘代苄腈(50.0g，148mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(40.0g，192mmol)和KF(21.5g，370mmol)在噁二烷(250mL)和水(50mL)的混合物中添加双-(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(10.4g，14.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。将混合物倒入水(150mL)中并用EtOAc(500mL x 2)萃取。真空浓缩合并的有机层。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝20:1至3:1)纯化，得到标题化合物(30.0g，49％)。LC-MS(M+H)+＝292.0。
步骤4：4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈
向4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(30.0g，102mmol)在AcOH(180mL)的溶液中添加NIS(46.2g，205mmol)。将混合物在60℃下搅拌3.5h。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝20:1至3:1)纯化，得到标题化合物(24.5g，57％)。LC-MS(M+H)+＝418.0。
步骤5：((6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)- 1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(20mg，0.048mmol)、((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.048mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加Na2CO3(10mg，0.096mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.5mg，0.005mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(20mg，74％)。LC-MS(M+H)+＝564.3。
步骤6：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑- 5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苄腈盐酸盐
向((6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.035mmol)在MeOH(0.5mL)的溶液中添加含HCl的MeOH(4.0M，4.0mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用水(HCl)/MeCN系统来纯化，得到实施例3(7mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.40-8.20(br s,3H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.20-4.02(m,2H),3.77(s,3H),0.98-0.87(m,2H),0.87-0.76(m,2H)。LC-MS(M-NH2)+＝447.0。
实施例4：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-萘甲腈盐酸盐
步骤1：2-碘-4-甲基-1-萘甲腈
向4-甲基-1-萘甲腈(9.0g，53.8mmol)在DCE(54mL)的溶液中添加NIS(14.5g，64.6mmol)、TsOH(4.63g，26.9mmol)和Pd(OAc)2(1.21g，5.38mmol)。将混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1/0至0/1)纯化，得到标题化合物(3.50g)，为不纯混合物。LC-MS(M+H)+＝294.0。
步骤2：4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈
向2-碘-4-甲基-1-萘甲腈(3.50g，直接来自步骤1)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.48g，11.9mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)的溶液中添加Na2CO3(2.53g，23.9mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(778mg，1.19mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL X 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至0:1)纯化，得到标题化合物(80mg，0.6％，历经2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝248.0。
步骤3：2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-萘甲腈
向4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈(80mg，0.32mmol)在HOAc(1mL)的溶液中添加NIS(87mg，0.39mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(80mg，66％)。LC-MS(M+H)+＝374.1。
步骤4：((6-(5-(1-氰基-4-甲基萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2- 二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-萘甲腈(60mg，0.16mmol)和((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.08mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.4mL)的溶液中添加Na2CO3(43mg，0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg，0.016mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温并用水(2mL)稀释。将混合物用EtOAc(2mL x 2)萃取，并在减压下浓缩合并的有机层。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(10mg，12％)。LC-MS(M+H)+＝520.0。
步骤5：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1-萘甲腈盐酸盐
向((6-(5-(1-氰基-4-甲基萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)在MeOH(2mL)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，0.005mL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到实施例4(4mg，54％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37-8.31(m,1H),8.24-8.17(m,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.04(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.85(s,3H),2.88(s,3H)。LC-MS(M-NH2)+＝403.0。
实施例5：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-1-萘甲腈盐酸盐
步骤1：4-氯-2-碘-1-萘甲腈
向4-氯-1-萘甲腈(4.0g，21.3mmol)在DCE(24mL)的溶液中添加NIS(5.28g，23.5mmol)、TsOH(1.84g，10.7mmol)和Pd(OAc)2(479mg，2.13mmol)。将混合物在70℃下搅拌12h，冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(2.0g，30％)。
步骤2：4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈
向4-氯-2-碘-1-萘甲腈(0.50g，1.59mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(332mg，1.59mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)的溶液中添加NaHCO3(268mg，3.19mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(104mg，0.16mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释并用EtOAc(5mL X 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(50mg，12％)。LC-MS(M+H)+＝268.0。
步骤3：4-氯-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈
向4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈(0.30g，1.12mmol)在HOAc(2mL)的溶液中添加NIS(302mg，1.34mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.2g，45％)。LC-MS(M+H)+＝393.9。
步骤4：((6-(5-(4-氯-1-氰基萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈(50mg，0.13mmol)和((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.063mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加Na2CO3(34mg，0.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg，0.013mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用水(2mL)稀释并用EtOAc(2mL X 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(12mg，18％)。LC-MS(M+H)+＝540.2。
步骤5：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑- 5-基)-4-氯-1-萘甲腈盐酸盐
向((6-(5-(4-氯-1-氰基萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)在MeOH(2mL)的溶液中添加含HCl的MeOH(4.0M，2mL)。将混合物在20℃下搅拌3h。真空浓缩反应混合物，得到实施例5(6mg，72％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56-8.49(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝8.4,1H),7.98-7.88(m,4H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.4,1H),4.30-4.21(m,2H),3.88(s,3H)。LC-MS(M-NH2)+＝423.0。
实施例6：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基苄腈盐酸盐
步骤1：2-溴-6-环丙氧基苄腈
在0℃下，向2-溴-6-氟苄腈(2.0g，10mmol)和环丙醇(697mg，12mmol)在DMF(50mL)的溶液中添加Cs2CO3(8.15g，25mmol)。将混合物温热至室温并搅拌4h。将混合物倒入水(150mL)中，并依次用EtOAc(200mL X 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到标题化合物(1.5g，63％产率)。
步骤2：2-环丙氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈
向2-溴-6-环丙氧基苄腈(1.0g，4.20mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.1g，5.04mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)的溶液中添加NaHCO3(0.88g，10.5mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(0.27g，0.42mmol)。将混合物在80℃下在氮气下搅拌16h，冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至2:1)纯化，得到标题化合物(0.75g，71％)。LC-MS(M+H)+＝240.3。
步骤3：2-环丙氧基-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈
向2-环丙氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(0.70g，2.93mmol)在AcOH(4.2mL)的溶液中添加NIS(790mg，3.51mmol)。将混合物在75℃下搅拌12h，冷却至室温，倒入水(10mL)中。将悬浮液在室温下搅拌1h并过滤，用水(10mL)洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(0.50g，45％)。LC-MS(M+H)+＝366.0。
步骤4：((6-(5-(2-氰基-3-环丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2- 二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-环丙氧基-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(100mg，0.27mmol)和((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.14mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加Na2CO3(45mg，0.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg，0.027mmol)。将混合物在85℃下搅拌16h，冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(20mg，14％)。LC-MS(M+H)+＝512.0。
步骤5：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基苄腈盐酸盐
向((6-(5-(2-氰基-3-环丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.039mmol)在MeOH(0.1mL)的溶液中添加含HCl的MeOH(4.0M，0.05mL)。将混合物在20℃下搅拌4h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用水(HCl)/MeCN系统纯化，得到实施例6(11mg，66％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18-8.11(m,2H),7.88-7.82(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.40(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.14-7.07(m,1H),4.32-4.20(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.79(s,3H)。LC-MS(M-NH2)+＝395.0。
实施例7：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-4-(三氟甲基)苄腈盐酸盐
步骤1：2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺
在15℃下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(20.0g，112mmol)在MeCN(30mL)的溶液中添加NBS(21.9g，123mmol)。将混合物温热至85℃并搅拌3h。将残余物在EtOAc(100mL)与水(50mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(20.0g，69％)。
步骤2：2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苄腈
在0℃下，向2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺(20.0g，77.5mmol)在DCM(100mL)的溶液中添加四氟硼酸亚硝(10.0g，85.3mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌1h。将KCN(15.1g，233mmol)添加到混合物中，随后添加含CuSO4(24.74g，155mmol)的水(100mL)。将混合物温热至室温并搅拌12h。将混合物在减压下小心浓缩，并将残余物在EtOAc(100mL)与水(50mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化，得到标题化合物(3.0g，14％)。
步骤3：2-溴-6-环丙氧基-4-(三氟甲基)苄腈
在15℃下，向2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苄腈(3.0g，11.2mmol)在DMF(15mL)的溶液中添加Cs2CO3(9.12g，28.0mmol)和环丙醇(650mg，11.2mmol)，将混合物搅拌2h。将混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(50mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化，得到标题化合物(1.0g，29％)。
步骤4：2-环丙氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄腈
向2-溴-6-环丙氧基-4-(三氟甲基)苄腈(1.0g，3.27mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.1mL)的溶液中添加NaHCO3(823mg，9.80mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(680mg，3.27mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(106mg，0.16mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h，冷却至室温，在EtOAc(30mL)与水(50mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化，得到标题化合物(500mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),6.58(s,1H),4.32-4.27(m,1H),3.78(s,3H),1.00-0.88(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。
步骤5：2-环丙氧基-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄腈
在15℃下，向2-环丙氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄腈(400mg，1.30mmol)在AcOH(2mL)的溶液中添加NIS(586mg，2.60mmol)。将混合物搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(5mL)与水(5mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物用MTBE(2mL)研磨30min，过滤并真空干燥，得到标题化合物(100mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),4.40-4.28(m,1H),3.76(s,3H),1.01-0.81(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝434.0。
步骤6：((6-(5-(2-氰基-3-环丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向2-环丙氧基-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄腈(90mg，0.21mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg，0.021mmol)和NaHCO3(52mg，0.62mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物(20mg，17％)。LC-MS(M+H)+＝580.2。
步骤7：2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-4-(三氟甲基)苄腈盐酸盐
在15℃下，向((6-(5-(2-氰基-3-环丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.035mmol)在MeOH(1mL)的溶液中添加含HCl的MeOH(4.0M，0.01mL)，将混合物在15℃下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC用水(HCl)/MeCN系统纯化，得到实施例7(2mg，10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24-8.17(m,2H),7.92-7.88(m,2H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),4.23-4.15(m,1H),3.82(s,3H),1.02-0.94(m,2H),0.92-0.83(m,2H)。LC-MS(M-NH2)+＝463.0。
PRMT5生化测定
该测定测量纯化的人PRMT5/MEP50酶对组蛋白H4-R3的甲基化活性。使用PRMT5TR-FRET测定试剂盒(BPS Bioscience)来测试本文公开的化合物对PRMT5/MEP50的抑制，该试剂盒含有识别甲基化底物的高度特异性抗体。
在384孔低体积黑色板中，在含有50mM Tris-HCl缓冲液(pH8.5)、0.005％ BSA、1mM TCEP和0.002％ Tween-20的缓冲液中的含有10nM PRMT5/MEP50复合物、生物素化组蛋白H4肽、3μM S-腺苷甲硫氨酸和0-10μM化合物的反应混合物中进行测定。将PRMT5/MEP50酶与本文公开的化合物和生物素化的组蛋白H4肽在室温下温育20分钟。通过添加S-腺苷甲硫氨酸引发反应。在室温下反应120分钟后，将在检测缓冲液中含有Eu标记的抗体和染料标记的受体的检测溶液添加到反应混合物中。将板密封并在室温下温育60分钟，并且在PHERAstar FSX板读数器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号(激发337nm，发射665/620nm)。基于665nm处的荧光与620nm处的荧光的比率，计算在化合物浓度增加的情况下PRMT5/MEP50活性的抑制百分比。每种化合物的IC50值是通过将剂量-反应％抑制数据通过Dotmatics拟合到四参数逻辑模型而得到的。并且在存在和不存在MTA的情况下测试这些化合物，以评估这些化合物是否显示MTA协同活性。

Claims (38)

1.一种式(I)化合物：
或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其氘代类似物，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C3-C8环烷基、-CN、-OR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中-C1-8烷基和-C3-C8环烷基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d；
R1a和R1b各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-OR9a、-NR9aR9b或-NR9aCOR9b，其中-C1-8烷基和C3-C8环烷基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；或者
R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5-6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；
R9c在每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、氧代基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R9a、-SO2NR9aR9b、-COR9a、-CO2R9a、-CONR9aR9b、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-NR9aCO2R9b或-NR9aSO2R9b，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9f在每次出现时各自独立地为卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；
R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C3-C8环烷基或-C6-C12芳基，其中-C1-8烷基、-C3-C8环烷基和-C6-C12芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基或-CN；
R13a和R13b各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R13c取代；
R13c独立地为卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基或-CN，其中所述-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-CN、-NH2或氧代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式(IIa)或(IIb)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自如权利要求1所定义；并且
在其每次出现时，R17独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R17a、-SO2NR17aR17b、-COR17a、-CO2R17a、-CONR17aR17b、-OR17a、-NR17aR17b、-NR17aCOR17b、-NR17aCO2R17b或–NR17aSO2R17b，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被卤素、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR17c、-SO2R17c、-SO2NR17cR17d、-COR17c、-CO2R17c、-CONR17cR17d、-NR17cR17d、-NR17cCOR17d、-NR17cCO2R17d或–NR17cSO2R17d取代；
R17a和R17b各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
R17c和R17d各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1或2。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自式(IIIa)或(IIIb)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自如权利要求1所定义；并且
R17、n和m各自如权利要求2所定义。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12各自独立地选自氢。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R7各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，R7独立地选自氢、-F、-Cl、-Br或-I。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-OR1a、-NR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R8各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，R8独立地选自氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-F、-Cl、-Br或-I。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-OR9a、-NR9aR9b或-NR9aCOR9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9f在每次出现时各自独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
16.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R9a、-SO2NR9aR9b、-COR9a、-CO2R9a、-CONR9aR9b、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-NR9aCO2R9b或-NR9aSO2R9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9f在每次出现时各自独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
17.如权利要求1至12或16中任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元芳环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
18.如权利要求1至12或16至17中任一项所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成苯环；所述环任选地被至少一个取代基R9c取代；
R9e在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d取代；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R1c和R1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b；
R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN；优选地，R11各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或-CN；更优选地，R11为-CN。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN；
R13a和R13b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R13c取代；
R13c独立地为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-CN、-NH2或氧代基取代。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN；
R13a和R13b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；优选地，R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；更优选地，R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、甲基；优选地，R13为甲基，R14、R15和R16各自为氢。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R17独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R17a、-SO2NR17aR17b、-COR17a、-CO2R17a、-CONR17aR17b、-OR17a、-NR17aR17b、-NR17aCOR17b、-NR17aCO2R17b或–NR17aSO2R17b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR17c、-SO2R17c、-SO2NR17cR17d、-COR17c、-CO2R17c、-CONR17cR17d、-NR17cR17d、-NR17cCOR17d、-NR17cCO2R17d或–NR17cSO2R17d取代；
R17a和R17b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
R17c和R17d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R17独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R17a、-SO2NR17aR17b、-COR17a、-CO2R17a、-CONR17aR17b、-OR17a、-NR17aR17b、-NR17aCOR17b、-NR17aCO2R17b或–NR17aSO2R17b；
R17a和R17b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R17独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、-CN、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分为
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分为
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分为
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自
33.一种药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
34.一种通过抑制来降低PRMT5活性的方法，其包括向个体施用如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(I)的化合物或本文示例的特定化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中疾病选自癌症。
36.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药在制备用于治疗由PRMT5调节的疾病的药物中的用途。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述疾病为癌症。
38.如权利要求36所述的用途，其中所述疾病为MTAP无效实体瘤，包括但不限于肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、食道癌、胃腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等。
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