CN113929598A - 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种（S）‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑（4,4‑二氟环己基）丙酸的合成方法。主要解决其缺少合成方法的技术问题。本发明合成：在四氢呋喃溶液中，4,4‑二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N‑苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；在N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在碘作用下，锌粉和2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑碘‑L‑丙氨酸甲酯反应生成根岸试剂，钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应生成化合物2；在甲醇溶液中，化合物2钯炭催化生成化合物3；在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应生成目标化合物4。
Description
技术领域
本发明涉及到（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸（CAS： 1311203-16-3）的合成方法。
背景技术
（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸作为含氟的非天然α-保护氨基酸，具有特殊生物活性和潜在的药用价值。由于含氟氨基酸及其衍生物具有较强的疏水性，能够提高药物的热稳定性和化学稳定性、增加脂溶性，从而极大地提高多肽的生物学和药理学活性。迄今为止，自然界中仅发现一种含氟氨基酸——4-氟-L-苏氨酸，研究发现其具有广谱抗菌活性。近几十年来，含氟氨基酸及其衍生物在药物研究领域受到药物化学家越来越多的关注，是合成多肽药物中重要的原料。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种（（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，主要解决（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸缺少工业化合成方法的技术问题。
本发明技术方案为：一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；第二步，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在催化量碘的作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯反应，生成根岸（Negishi）试剂，然后在钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应，生成化合物2；第三步，在甲醇溶液中，化合物2在钯炭催化下，碳碳双键发生氢化还原，生成化合物3；第四步，在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，发生水解，生成目标化合物4；合成线路如下：
所述第一步，需-78℃搅拌滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液，室温反应搅拌反应12小时；所述第二步，60℃搅拌反应过夜；所述第三步，室温搅拌反应过夜；所述第四步，室温搅拌反应2小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种合成（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的有效方法；该方法反应机理清晰，每步产率都在85%以上，五步反应的总产率68%。和已报道的方法相比，或大大缩短了反应步骤（Bo-Tao Xin等，药物化学杂志（Journal of Medicinal Chemistry）, 2019），或避免了特殊催化剂的使用（Akshay A.Shah等，有机快报（Organic Letters），2020），该方法适宜于工业化生产。
具体实施方式
步骤1：
1 L反应瓶中加入4,4-二氟环己酮（41.5 g，0.31 mol）、N-苯基双（三氟甲烷磺酰）亚胺（96.2 g，0.341 mol）和四氢呋喃（300 mL），氮气置换3次，降温至-78℃，滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液（1 M，340 mL，0.34 mol），搅拌半小时，室温继续搅拌12小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液（300 mL）淬灭，减压除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取（300 mL x2），合并有机相，饱和食盐水洗涤（300 mL），无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产品经色谱柱纯化（硅胶，石油醚），得到无色油状物，化合物1（70.1 g，0.26 mol，产率85%）。LC-MS(ESI): m/z 247.02 [M-F]+ 。
步骤2：
在250 mL反应瓶中，加入锌粉（33.3 g，0.51 mol），碘（6.5 g，25.5 mmol）和DMF（100 mL），搅拌后，颜色由紫红色逐渐变为灰色，分别滴加2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯（55.3 g， 0.17 mol，溶于20 mL DMF）溶液和碘（6.5 g，25.5 mmol，溶于10 mL DMF）溶液，半小时后加入化合物1（45.2 g，0.17 mol），2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯（Sphos）（6.97 g，17.0 mmol）和Pd2(dba)3（7.77 g，8.49 mmol），60℃搅拌过夜，反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯（100 mL）淋洗，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压除去溶剂，粗产品经色谱柱纯化（硅胶，石油醚：乙酸乙酯体积比=15:1），得到白色固体，化合物2（51.1 g，0.16 mol，产率92%）。LC-MS (ESI): m/z 320.19 [M+H]+。
步骤3：
在500 mL反应瓶中加入化合物2（20.7 g，0.065 mmol）、甲醇（100 mL）和钯炭（10%，5.0 g），氮气置换3次，氢气置换3次，通常压氢气，室温搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到类白色固体，化合物3（19.7 g，0.061 mol，产率95%）。LC-MS(ESI): m/z 322.23 [M+H]+。
步骤4：
在500 mL反应瓶中，分别加入化合物3（32.1 g，0.10 mol）和四氢呋喃（100 mL），缓慢加入1M LiOH水溶液（120 mL），室温搅拌反应2小时后，减压除去四氢呋喃，乙酸乙酯洗涤（50 mL），水相用1M盐酸调pH=2-3，乙酸乙酯萃取（100 mL x 3），合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体，目标化合物4（27.9 g，0.091 mol，91%）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.50（br s，1H），7.11（m，1H），3.85-3.95（m，1H），1.96（m，2H），1.65-1.80（m，4H），1.45-1.55（m，3H），1.38（s，9H），1.05-1.25（m，2H）；LC-MS (ESI): m/z308.20 [M+H]+ 。
Claims (5)
1.一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；第二步，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在催化量碘的作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯反应，生成根岸试剂，然后在钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应，生成化合物2；第三步，在甲醇溶液中，化合物2在钯炭催化下，碳碳双键发生氢化还原，生成化合物3；第四步，在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，发生水解，生成目标化合物4；合成线路如下：
2.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第一步，需-78℃搅拌滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液，室温反应搅拌反应12小时。
3.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第二步，60℃搅拌反应过夜。
4.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第三步，室温搅拌反应过夜。
5.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第四步，室温搅拌反应2小时。
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