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CN117865851A - 一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法 - Google Patents

一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法 Download PDF

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CN117865851A
CN117865851A CN202410034500.0A CN202410034500A CN117865851A CN 117865851 A CN117865851 A CN 117865851A CN 202410034500 A CN202410034500 A CN 202410034500A CN 117865851 A CN117865851 A CN 117865851A
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CN
China
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compound
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fmoc
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dimethyltyrosine
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CN202410034500.0A
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徐红岩
卫兵
叶敏
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Shanghai Jifeng Biotechnology Co ltd
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Shanghai Jifeng Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种Fmoc‑2,6‑二甲基酪氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法合成步骤多、效率低、操作危险以及产品的手性（ee）不高的技术问题。本发明包括以下步骤：（1）式a化合物在碱的作用下与乙酸酐反应，得到式b化合物；（2）在溶剂中，式b化合物与式c化合物在催化剂作用下进行偶联反应，得到式d化合物；其在盐酸作用下脱除保护基得到式e化合物；其经fmoc试剂保护得到目标产品Fmoc‑2,6‑二甲基酪氨酸。反应式：本发明操作简便，避免了拆分，氢化等危险反应，易于规模化生产。

Description

一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法。与文献中报道的反应路线相比，避免了手性拆分，不对称高压氢化等危险反应，易于规模化生产。
背景技术
酪氨酸是一种人体必需氨基酸,对生命的新陈代谢、生长发育起着重要的作用,广泛应用在食品、饲料、医药和化工等行业。酪氨酸衍生物也被广泛用于生物医药领域。文献Synthesis 1992, 741，Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1124和专利US Patent4879398, 1987分别报道了一种Boc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法报道了一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，这些方法需要5-6步反应才能得到目标产物，而且都需要不对称高压氢化反应，目标产品的手性（ee）最高只能达到93%。
发明内容
本发明的目的是提供一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法合成步骤多、效率低、操作危险以及产品的手性（ee）不高的技术问题。本发明方法具有操作简便，易于工业化生产的特点，目标产品的手性（ee）可以达到100%。
本发明技术方案：一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，包括以下步骤：
（1）式a化合物在碱的作用下与乙酸酐反应，得到式b化合物：
；
（2）在溶剂中，式b化合物与式c化合物在催化剂作用下进行偶联反应，得到式d化合物：
；
（3）式d化合物在盐酸作用下脱除保护基得到式e化合物：
；
（4）式e化合物经fmoc试剂保护得到目标产品Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸：
。
步骤（1）中 式a化合物与碱的摩尔比例为1:1-3，优选1: 1.2；式a化合物与乙酸酐的摩尔比例为1:1-3，优选1:1.5。
步骤（2）中式b化合物与式c化合物的摩尔比例为1:1；式b化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.05-0.1，优选1:0.05。
步骤（3）中式d化合物与盐酸的重量比例为1:5-10，优选1:5。
步骤（1）中X是卤素原子，选自：Cl、Br或I中的一种，优选溴; 所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或多种，优选三乙胺。
步骤（2）中所述的溶剂为DMF；所述的催化剂为四（三苯基膦）钯或Pd2(dba)3。
步骤（2）中的反应温度为0-120℃，优选40-80℃，最优选50℃。
步骤（3）中所述的盐酸为市售浓盐酸（质量百分浓度36%-38%），反应温度为室温，反应时间为1-5小时，优选2小时。根据实施例修改
步骤（4）中所述的fmoc保护试剂为Fmoc-OSu或者Fmoc-Cl，优选Fmoc-OSu。
本发明的有益效果：本发明提供了一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的快速简便合成方法。将文献中报道的反应路线由5-6步缩短为4步反应，提高了合成效率，避免了高压氢化等危险反应的使用，简化了操作，目标产品的手性（ee）可以达到100%。
附图说明
图1为本发明产品的手性HPLC谱图。
图2为本发明产品消旋体的手性HPLC谱图。
具体实施方式
依据具体的实施方式对本发明进行进一步的说明，本发明不仅限于这些实施例。
实施例1
（1）3,5-二甲基-4-溴苯酚乙酯（化合物b）的合成
1L反应瓶中，加入THF（500 ml），3,5-二甲基-4-溴苯酚(100 g, 497.4 mmol) ，三乙胺（60.4 g, 596.9 mmol），开启搅拌，滴加乙酸酐（76.2 g, 746.1 mmol），滴毕，室温下反应搅拌12 h，反应完全，将反应液倒入1 L水中，用500 mL 乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤一次，有机相除去溶剂，得到118 g目标产品。收率98%。1H NMR（DMSO, 400 MHz, ppm）:6.39 (s,2H), 2.21 ( s, 6H)。
（2）化合物d的合成
1L反应瓶中，加入DMF（500 ml），开启搅拌，依次加入锌粉（95.2 g，1.46 mol），碘（37.1 g，0.146 mol）， N2置换3次，滴加3,5-二甲基-4-溴苯酚乙酯（118 g, 485.4 mmol）的100 ml DMF溶液，滴毕，加入（R） -2-叔丁氧羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯（159.8 g，485.4mol），四（三苯基膦）钯（28.0 g，24.3 mmol）N2置换3次，升温至50℃反应搅拌12 h，反应完全，将反应液倒入2L水中，用1L 乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤一次，有机相除去溶剂，柱层析纯化（200-300目硅胶， 石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1流动相）得到71 g目标产品。收率40%。
1H NMR（DMSO, 400 MHz, ppm）: 7.79 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.09 (m, 1H),3.65 (s, 3H), 2.83-3.01 (dd, 2H), 2.21 ( s, 6H)，1.50 ( s, 9H)。
（3）2,6-二甲基酪氨酸盐酸盐（化合物e）的合成
500 mL反应瓶中，加入化合物d（71 g， 194.3 mmol），市售浓盐酸（355 mL），加完后室温下搅拌反应2小时，反应完全，减压浓缩干，残余物用乙酸乙酯打浆，得到45.4 g化合物e，收率95%，产品未经纯化，直接用于下一步反应。
（4）Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成
1L反应瓶中，加入化合物e（45.4 g， 184.8 mmol），丙酮（227 ml），水（227 ml），碳酸氢钠（38.8 g，462 mmol），Fmoc-OSu（62.3 g，184.8 mmol）加完后室温下搅拌反应12小时，反应完全，反应液用227mL石油醚萃取一次，水相用柠檬酸调pH至3-4，用227 mL乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，残余物加入227mL 石油醚/乙酸乙酯 （V/V=3/1）打浆，过滤得到目标产品72 g， 收率90%。1H NMR（DMSO, 400 MHz, ppm）:12.65（br, 1H）, 8.97（br, 1H）, 7.90 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43(m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.39 (s,2H), 4.20 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 2.83-3.01(dd, 2H), 2.21 ( s, 6H)。ee=100%。手性HPLC谱图见图1，消旋体的手性HPLC谱图见图2。
实施例2
步骤（1）~（4）具体操作同实施例1，步骤（2）催化剂选用Pd2(dba)3（0.05 当量），Sphos（0.06当量），收率42%。

Claims (10)

1.一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）式a化合物在碱的作用下与乙酸酐反应，得到式b化合物；
；
（2）在溶剂中，式b化合物与式c化合物在催化剂作用下进行偶联反应，得到式d化合物；
；
（3）式d化合物在盐酸作用下脱除保护基得到式e化合物；
；
（4）式e化合物经fmoc试剂保护得到目标产品Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸；
。
2.根据权利要求1所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：步骤（1）中X是卤素原子，选自：Cl、Br或I中的一种，所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或多种；。
3.根据权利要求1所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：所述步骤（1）式a化合物与碱的摩尔比例为1:1-3，式a化合物与乙酸酐的摩尔比例为1:1-3；所述步骤（2）式b化合物与式c化合物的摩尔比例为1:1；式b化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.05；所述步骤（3）式d化合物与盐酸的重量比例为1:5-10。
4.根据权利要求3所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：所述步骤（1）式a化合物与碱的摩尔比例为1:1.2，式a化合物与乙酸酐的摩尔比例为1:1.5；所述步骤（2）式b化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.05-0.1；所述步骤（3）式d化合物与盐酸的重量比例为1:5。
5.根据权利要求2所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：步骤（1）中X是Br，所述的碱是三乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：步骤（2）中所述的溶剂为DMF；所述的催化剂为四（三苯基膦）钯或Pd2(dba)3。
7.根据权利要求1所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：步骤（2）中的反应温度为50-80℃。
8.根据权利要求7所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：步骤（2）中的反应温度为50℃。
9.根据权利要求1所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是：步骤（3）中所述的盐酸为市售浓盐酸，，反应时间为1-5小时。
10.根据权利要求1所述的一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法，其特征是步骤（4）中所述的fmoc保护试剂为Fmoc-OSu或者Fmoc-Cl。
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