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CN117049999A - 一种奈玛特韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种奈玛特韦中间体的制备方法 Download PDF

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CN117049999A
CN117049999A CN202210488011.3A CN202210488011A CN117049999A CN 117049999 A CN117049999 A CN 117049999A CN 202210488011 A CN202210488011 A CN 202210488011A CN 117049999 A CN117049999 A CN 117049999A
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carboxylic acid
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acid methyl
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CN202210488011.3A
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蒋胜前
佘志杰
刘华
林文清
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PORTON FINE CHEMICALS Ltd
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PORTON FINE CHEMICALS Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种奈玛特韦中间体的制备方法(1)(S)‑N‑叔丁氧羰基‑2,5‑二氢‑1H‑吡咯‑2‑羧酸甲酯在催化体系下与2,2‑二氯丙烷进行加成反应，得到化合物(1R,2S,5S)‑N‑叔丁氧羰基‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯；(2)(1R,2S,5S)‑N‑叔丁氧羰基‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯经脱保护、成盐得到(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯盐酸盐；使用2,6‑双[1‑(2‑异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶作为配体，氯化钴作为金属催化剂，相比现有技术，金属催化剂价格便宜，而且形成的金属配体使得反应时间缩短，提高了收率，更适用于工业化生产。

Description

一种奈玛特韦中间体的制备方法
[技术领域]
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奈玛特韦中间体的制备方法。
[背景技术]
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其相应的盐是波普瑞韦的重要中间体。2011年上市的波普瑞韦是由美国先灵葆雅公司研制并用于治疗慢性丙型肝炎(WO2005/107745)。
美国辉瑞公司公开的新冠口服药物Paxlovid(Science,2021,374,1586)是奈玛特韦与利托那韦联合的市售药物，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其相应的盐是奈玛特韦的重要中间体。
早期报道的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其相应盐的合成方法主要使用卡龙酸酐作为起始物料，合成步骤长，后处理复杂且存在安全隐患，工业生产成本较高(WO2004/113295)，(WO2007/075790)，(CN103435532B)。近几年来，科研工作者们报道了烯烃环丙烷化的新方法高效合成该类中间体。该方法首先由美国普渡大学的Uyeda课题组于2018年进行了报道，作者使用简单的N-叔丁氧羰基-2,5-二氢吡咯和2，2-二氯丙烷作为反应底物，在钴催化条件下快速高效得到该波普瑞韦的中间体(Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,13902)。
美国辉瑞公司、南京桦冠生物技术有限公司相继报道了使用同样的催化条件，实现了
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其相应盐的高效合成(WO2021250648A1)，(CN114057627A)。这类方法同样存在一些缺陷，比如使用价格昂贵的无水溴化钴作为催化剂，三齿螯合配体2,6-双[1-(2-叔丁基苯基亚胺基)乙基]吡啶的合成同样需要使用价格昂贵的2-叔丁基苯胺作为原料，极长的反应时间(5天)，以及后处理精制需要柱层析等。这些缺点都大大增加了工业生产的成本。
[发明内容]
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的催化系统催化制备奈玛特韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，这种方法简单，大大缩短了反应的时间，提高了收率，成本低，易于工业化生产。
一种奈玛特韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在催化体系下与2,2-二氯丙烷进行加成反应，得到化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯；
(2)(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯经脱保护、成盐得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐；
所述步骤(1)中催化体系包括氯化钴、2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶，其中(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯、氯化钴、2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶的摩尔比为9～11：0.5～1.5:0.5～1.5。优选的9～11：0.8～1.5:0.8～1.5，优选的10:1:1
进一步，(1)的反应条件包括向反应容器中加入催化剂无水氯化钴，2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶，四氢呋喃，20～40℃下搅拌0.5～1.5小时形成金属配合物。
进一步，向形成的金属配合物中加入锌粉，溴化锌，再加入(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯、2,2-二氯丙烷，在20～40℃温度下反应15～30小时。
进一步，所述锌粉、溴化锌、(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的摩尔比1.9～2.1:0.5～1.5:0.5～1.5。
进一步，所述(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯与2,2-二氯丙烷的摩尔比为1:1.5～2.5。
进一步，步骤(2)的反应条件包括：化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，以及二氧六环溶剂，冰浴降温至0～5℃，然后向反应体系中缓慢滴加氯化氢的二氧六环溶液，缓慢升至室温搅拌反应5～7h后得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。
相对于现有技术，本发明取得的有益效果：
使用2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶作为配体，氯化钴作为金属催化剂，相比现有技术，金属催化剂价格便宜，而且形成的金属配体使得反应时间缩短，提高了收率，更适用于工业化生产。
[附图说明]
图1实施例1-1中产物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的氢谱图谱；
图2实施例1-1中产物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的碳谱图谱；
图3实施例2-1中产物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的氢谱图谱；
图4实施例2-1中产物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的碳谱图谱。
[具体实施例]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1
(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成
氮气保护下，向三口瓶内加入催化剂无水氯化钴(1.0mmol,0.1eq.,130mg)，2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶(1.0mmol,0.1eq.,398mg)，以及四氢呋喃(20mL)，30℃下搅拌1小时形成金属配合物。然后再加入锌粉(20.0mmol,2.0eq.,1.3g)，溴化锌(10.0mmol,1.0eq.,2.3g)，(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.0mmol,1.0eq.,2.3g)，以及2,2-二氯丙烷(20.0mmol,2.0eq.,2.2g)，30℃下反应20h。反应结束后先使用300-400目硅胶抽滤，10mL甲叔醚洗涤滤渣，浓缩滤液。再加入20mL甲叔醚溶解，使用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤，萃取有机相，干燥，抽滤浓缩。残留物中加入20mL正庚烷，析出固体，使用硅藻土抽滤，10mL正庚烷洗涤滤渣，浓缩滤液，得浅黄色油状化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(2.38g)，收率87.3％，具有99.6％d.e.选择性。1H(400MHz,CDCl3):0.96(s,3H)，1.01(s,3H)，1.35(d,J＝4.0Hz,2H)，1.40(s,9H)，3.36-3.44(m,1H)，3.59-3.67(m,1H)，3.73-3.74(m,3H)，4.07-4.19(m,1H)；见图1。
13C(100MHz,CDCl3):12.7，19.5，26.4，26.8，27.5，28.4，28.5，31.2，32.1，46.5，52.3，59.5，59.9，80.1，153.3，153.9，173.0，173.2。见图2。
实施例1-2
氮气保护下，向三口瓶内加入催化剂无水氯化钴(1.5mmol,0.1eq.,196mg)，2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶(1.5mmol,0.1eq.,597mg)，以及四氢呋喃(30mL)，40℃下搅拌1小时形成金属配合物。然后再加入锌粉(20.0mmol,2.0eq.,1.3g)，溴化锌(10.0mmol,1.0eq.,2.3g)，(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.0mmol,1.0eq.,2.3g)，以及2,2-二氯丙烷(20.0mmol,2.0eq.,2.2g)，30℃下反应15h。反应结束后先使用300-400目硅胶抽滤，10mL甲叔醚洗涤滤渣，浓缩滤液。再加入20mL甲叔醚溶解，使用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤，萃取有机相，干燥，抽滤浓缩。残留物中加入20mL正庚烷，析出固体，使用硅藻土抽滤，10mL正庚烷洗涤滤渣，浓缩滤液，得浅黄色油状化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(2.43g)，收率89.1％，具有99.6％d.e.选择性。
实施例1-3
氮气保护下，向三口瓶内加入催化剂无水氯化钴(0.8mmol,0.1eq.,104mg)，2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶(0.8mmol,0.1eq.,318mg)，以及四氢呋喃(20mL)，30℃下搅拌1小时形成金属配合物。然后再加入锌粉(20.0mmol,2.0eq.,1.3g)，溴化锌(10.0mmol,1.0eq.,2.3g)，(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.0mmol,1.0eq.,2.3g)，以及2,2-二氯丙烷(20.0mmol,2.0eq.,2.2g)，30℃下反应24h。反应结束后先使用300-400目硅胶抽滤，10mL甲叔醚洗涤滤渣，浓缩滤液。再加入20mL甲叔醚溶解，使用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤，萃取有机相，干燥，抽滤浓缩。残留物中加入20mL正庚烷，析出固体，使用硅藻土抽滤，10mL正庚烷洗涤滤渣，浓缩滤液，得浅黄色油状化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(2.35g)，收率86.3％，具有99.6％d.e.选择性。
实施例2
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
向三口烧瓶中加入1.39g化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，以及10mL二氧六环溶剂，冰浴降温至0-5℃。然后向反应体系中缓慢滴加6.9mL氯化氢的二氧六环溶液(4M)，缓慢升至室温搅拌反应6h后，浓缩反应液后得浅黄色固体粉末。往固体中加入5.46g异丙醇，40℃下搅拌30分钟，溶液基本澄清。再缓慢滴加10.29g甲叔醚，析出白色固体，滴毕，保温40℃搅拌30min。关闭加热，自然降温至室温，再使用冰浴降温至0-5℃，搅拌2h。过滤，再将异丙醇0.75g和甲叔醚2.66g混合后淋洗滤饼，滤毕，得类白色固体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐1.26g，收率90.6％。1H(400MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H)，1.07(s,3H)，1.74-1.78(m,1H)，1.87-1.90(m,1H)，3.03-3.07(m,1H)，3.57-3.61(m,1H)，3.80(s,3H)，4.15(d,J＝4.0Hz,1H)，9.85(brs,1H)；见图3。
13C(100MHz,DMSO-d6):13.8，22.2，25.7，29.3，32.8，45.6，53.3，53.4，59.2，168.8。见图4。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (6)

1.一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在催化体系下与2,2-二氯丙烷进行加成反应，得到化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯；
(2)(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯经脱保护、成盐得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐；
所述步骤(1)中催化体系包括氯化钴、2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶，其中(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯、氯化钴、2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶的摩尔比为9～11:0.5～1.5:0.5～1.5。
2.根据权利要求1所述的一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应条件包括向反应容器中加入催化剂无水氯化钴，2,6-双[1-(2-异丙基苯基亚胺基)乙基]吡啶，四氢呋喃，20～40℃下搅拌0.5～1.5小时形成金属配合物。
3.根据权利要求2所述的一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：向形成的金属配合物中加入锌粉，溴化锌，再加入(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯、2,2-二氯丙烷，在20～40℃温度下反应15～30小时。
4.根据权利要求3所述的一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：所述锌粉、溴化锌、(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的摩尔比1.9～2.1:0.5～1.5:0.5～1.5。
5.根据权利要求4所述的一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：所述(S)-N-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯与2,2-二氯丙烷的摩尔比为1:1.5～2.5。
6.根据权利要求5所述的一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应条件包括：化合物(1R,2S,5S)-N-叔丁氧羰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，以及二氧六环溶剂，冰浴降温至0～5℃，然后向反应体系中缓慢滴加氯化氢的二氧六环溶液，缓慢升至室温搅拌反应5～7h后得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。
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