CN114014787B - 一种制备(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，以（‑）‑二异松莰烯基氯化硼（即（Ipc）2BCl）为手性试剂，以2‑氨基‑3‑[4‑（甲砜基）苯基]‑3‑氧代丙酸乙酯为潜手性酮羰基化合物，将两者反应使2‑氨基‑3‑[4‑（甲砜基）苯基]‑3‑氧代丙酸乙酯的酮羰基不对称还原，制得（3R）‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯，然后经动力学拆分获得（2S，3R）‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯。本发明工艺路线简短，产品光学纯度高（e.e.值>98%），且产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
据申请人了解，（2S,3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成甲砜霉素和氟苯尼考的重要中间体；其结构式如（I）所示：
目前，国内较为成熟的生产工艺是以对甲砜基苯甲醛为起始原料，和硫酸铜、甘氨酸反应制得铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分得到中间体（2S,3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；其反应路线如图1所示。然而，该工艺路线涉及到外消旋体的拆分，其中占50%含量的L构型需回收再利用，所以反应收率低，生产成本较高。制备铜盐时又会产生大量的硫酸铜废水，又增加了废水处理成本和环保压力。
相较传统工艺，不对称合成技术显著提高了转换率。目前，随着不对称合成技术的发展，生产成本在下降，市场竞争力不断提升。不对称合成氟苯尼考或其中间体(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的工艺，必将替代传统工艺而运用到生产实践中。
目前，不对称合成(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯可以通过四种方法加以控制：1）使用手性底物；2）使用手性试剂；3）使用手性催化剂；4）酶催化。
苏州引航的谢新开等（CN109836362A）使用转醛酶催化，将对甲砜基苯甲醛和L-苏氨酸反应制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸，再经乙酯化得到目标产物。上海医工院的ZouJie等（Eur. JOC，36，2018，5044-5053）使用酮还原酶制得Boc基团保护氨基的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸甲酯，再经过多步反应制得氟苯尼考。然而，酶催化反应可能会给中间产物带来一些生物活性不确定的未知杂质，增加最终产物使用的安全风险。
兰州大学Luo YongChun等（Accounts of chemical research, 43(10), 2010,1317-1330）使用（1R）-（+）-樟脑衍生物与甘氨酸缩合，制得手性氨基酸作为底物，再与对甲砜基苯甲醛缩合，制得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸，经酯化后得到目标产物。和鼎的李文森（CN109776364A）则以手性的叔丁基亚磺酰胺与对甲砜基苯甲醛先缩合，再与溴乙酸乙酯反应制得手性中间体，经过水解后制得目标产物。复旦大学Wang Xinlong等（Tetrahedron，2016）使用钌配合物催化剂将羰基还原，制得Boc基团保护氨基的(2S,3S)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。和鼎李文森（CN111285789A）还通过重金属或贵金属配合物手性催化剂催化异氰乙酸乙酯和对甲砜基苯甲醛的反应，制得目标产物。这些不对称合成工艺有的原料成本较贵，有的工艺复杂，步骤较多，收率偏低，有的d.r.值或e.e.值偏低。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，路线简短，产品光学纯度高。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、以手性试剂不对称还原潜手性酮羰基化合物的酮羰基，所得反应产物为（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；所述手性试剂为（-）-二异松莰烯基氯化硼，所述潜手性酮羰基化合物为2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯；其中，（-）-二异松莰烯基氯化硼与2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1.1~3：1；
第二步、将（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯在催化剂催化下进行动力学拆分，获得目标产物（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
该方法中，以（-）-二异松莰烯基氯化硼（即（Ipc）2BCl）为手性试剂，以2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯为潜手性酮羰基化合物，将两者反应使2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯的酮羰基不对称还原，制得（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，然后经动力学拆分获得（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。整个工艺路线简短，产品光学纯度高（e.e.值>98%），且产品收率高，能够克服现有技术存在的手性拆分收率低、生产成本高、制备铜盐时废水量大导致环保压力大的问题。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步的具体过程为：于惰性气体保护下，在反应容器中将（-）-二异松莰烯基氯化硼溶于适量的有机溶剂中，并冷却至0℃~5℃；将2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯溶于适量的相同有机溶剂中，滴加入反应容器，反应温度为0℃~5℃，搅拌反应至少24小时；加入冰水继续搅拌至少0.5小时，升温至环境温度后继续搅拌至少1小时；加入萃取剂后萃取，取有机相并脱除溶剂，即得反应产物。
更优选地，第一步中，所述惰性气体为氮气；所述有机溶剂为无水THF；所述萃取剂为二氯甲烷。
更优选地，第一步中，所得反应产物呈淡黄色固体。
采用以上优选方案后，可进一步优化第一步的具体技术细节。
优选地，第二步中，所述催化剂为5-硝基水杨醛；5-硝基水杨醛与（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为0.01~0.10：1。
更优选地，第二步的具体过程为：在反应容器中，加入（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和适量的有机溶剂，加入5-硝基水杨醛，加热至50℃~75℃反应至少30分钟；加入L-酒石酸，继续反应至少2小时；反应结束后，冷却至环境温度并过滤，将所得滤饼洗涤，所得固形物即为（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯酒石酸盐；再经游离处理获得目标产物；其中，L-酒石酸与（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为0.6~1.2：1。
更优选地，第二步中，所述有机溶剂为乙醇；过滤后所得母液回收以备循环利用。
更优选地，所得目标产物呈白色固体。
更优选地，第二步中，经游离处理获得目标产物的具体过程为：将（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯酒石酸盐溶于适量水中，加活性炭脱色后，过滤去除活性炭；调整溶液温度至10℃~15℃，加氨水或液碱调节pH至8.0±0.5；过滤，将滤饼洗涤后烘干，即得目标产物。
更优选地，第二步中，所得目标产物的HPLC纯度>98%，光学纯度e.e.值>98.0%。
采用以上优选方案后，可进一步优化第二步的具体技术特征。
与现有技术相比，本发明工艺路线简短，产品光学纯度高（e.e.值>98%），且产品收率高。
附图说明
图1为背景技术提及工艺的反应路线图。
图2为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
如图2所示，具体实施时，本发明制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法包括以下步骤：
第一步、以手性试剂不对称还原潜手性酮羰基化合物的酮羰基，所得反应产物为（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；所述手性试剂为（-）-二异松莰烯基氯化硼，所述潜手性酮羰基化合物为2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯；其中，（-）-二异松莰烯基氯化硼与2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1.1~3：1。注：（-）-二异松莰烯基氯化硼的结构式如下：
其具体过程为：于惰性气体保护下，在反应容器中将（-）-二异松莰烯基氯化硼溶于适量的有机溶剂中，并冷却至0℃~5℃；将2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯溶于适量的相同有机溶剂中，滴加入反应容器，反应温度为0℃~5℃，搅拌反应至少24小时；加入冰水继续搅拌至少0.5小时，升温至环境温度后继续搅拌至少1小时；加入萃取剂后萃取，取有机相并脱除溶剂，即得反应产物。其中，惰性气体为氮气；有机溶剂为无水THF；萃取剂为二氯甲烷。所得反应产物呈淡黄色固体。
第二步、将（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯在催化剂催化下进行动力学拆分，获得目标产物（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。催化剂为5-硝基水杨醛；5-硝基水杨醛与（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为0.01~0.10：1。
其具体过程为：在反应容器中，加入（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和适量的有机溶剂，加入5-硝基水杨醛，加热至50℃~75℃反应至少30分钟；加入L-酒石酸，继续反应至少2小时；反应结束后，冷却至环境温度并过滤，将所得滤饼洗涤，所得固形物即为（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯酒石酸盐；再经游离处理获得目标产物；其中，L-酒石酸与（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为0.6~1.2：1。其中，有机溶剂为乙醇；过滤后所得母液回收以备循环利用。所得目标产物呈白色固体。
其中，经游离处理获得目标产物的具体过程为：将（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯酒石酸盐溶于适量水中，加活性炭脱色后，过滤去除活性炭；调整溶液温度至10℃~15℃，加氨水或液碱调节pH至8.0±0.5；过滤，将滤饼洗涤后烘干，即得目标产物。所得目标产物的HPLC纯度>98%，光学纯度e.e.值>98.0%。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
A、（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成
在氮气保护下，将（Ipc）2BCl 6.4g（20mmol）和20ml无水THF加入反应瓶中，冷至0℃。将2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯3.8g（13.3mmol）溶于10ml无水THF中，缓慢滴入反应瓶中，温度控制在0℃~5℃。搅拌24小时。缓慢加入冰水中，搅拌半小时后升至室温，继续搅拌1小时。加二氯甲烷萃取，有机相旋干得淡黄色固体，此即（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率82%。
B、（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成
在反应瓶中加入化合物（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯5.75g（20mmol）和20g的乙醇，加入5-硝基水杨醛0.17g（1mmol）作为催化剂，加热至60℃反应30分钟，然后加入L-酒石酸3g（20mmol），继续回流反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，母液回收套用，滤饼用乙醇洗涤。将得到的化合物的酒石酸盐湿品加入到40g水中，搅拌使其溶解。加活性炭脱色过滤后，降温至10℃~15℃，加氨水，调节pH=8.0，过滤，洗涤滤饼后烘干，得到5.3g白色固体，此即（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率为92.2%，经HPLC检测纯度超过98%，e.e.>98.0%。
实施例2
A、（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成
在氮气保护下，将（Ipc）2BCl 9.6g（30mmol）和20ml无水THF加入反应瓶中，冷至0℃。将2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯3.8g（13.3mmol）溶于10ml无水THF中，缓慢滴入反应瓶中，温度控制在0℃~5℃。搅拌24小时。缓慢加入冰水中，搅拌半小时后升至室温，继续搅拌2小时。加二氯甲烷萃取，有机相旋干得淡黄色固体，此即（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率84%。
B、（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成
在反应瓶中加入化合物（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯5.75g（20mmol）和30g的乙醇，加入5-硝基水杨醛0.12g（0.72mmol）作为催化剂，加热至回流反应1小时（50℃~75℃），然后加入L-酒石酸3g（20mmol），继续回流反应2h，反应结束后，冷却至室温，过滤，母液回收套用，滤饼用乙醇洗涤。将得到的化合物的酒石酸盐湿品加入到40g水中，搅拌使其溶解。加活性炭脱色过滤后，降温至10℃~15℃，加30%的液碱，调节pH=8.0，过滤，洗涤滤饼后烘干，得到5.2g白色固体，此即（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率为90.4%，经HPLC检测纯度超过98%，e.e.>98.0%。
实施例3
A、（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成
在氮气保护下，将（Ipc）2BCl 9.6g（30mmol）和20ml无水THF加入反应瓶中，冷至0℃。将2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯3.8g（13.3mmol）溶于10ml无水THF中，缓慢滴入反应瓶中，温度控制在0℃~5℃。搅拌30小时。缓慢加入冰水中，搅拌半小时后升至室温，继续搅拌2小时。加二氯甲烷萃取，有机相旋干得淡黄色固体，此即（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率81%。
B、（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成
在反应瓶中加入化合物（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯5.75g（20mmol）和30g的乙醇，加入5-硝基水杨醛0.20g（1.2mmol）作为催化剂，加热至50℃反应1小时，然后加入L-酒石酸3g（20mmol），继续回流反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，母液回收套用，滤饼用乙醇洗涤。将得到的化合物的酒石酸盐湿品加入到40g水中，搅拌使其溶解。加活性炭脱色过滤后，降温至10℃~15℃，加30%液碱，调节pH=7.5，过滤，洗涤滤饼后烘干，得到5.1g白色固体，此即（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率为88.7%，经HPLC检测纯度超过98%，e.e.>98.0%。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、以手性试剂不对称还原潜手性酮羰基化合物的酮羰基，所得反应产物为（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；所述手性试剂为（-）-二异松莰烯基氯化硼，所述潜手性酮羰基化合物为2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯；其中，（-）-二异松莰烯基氯化硼与2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1.1~3：1；
第二步、将（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯在催化剂催化下进行动力学拆分，获得目标产物（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第一步的具体过程为：于惰性气体保护下，在反应容器中将（-）-二异松莰烯基氯化硼溶于适量的有机溶剂中，并冷却至0℃~5℃；将2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-3-氧代丙酸乙酯溶于适量的相同有机溶剂中，滴加入反应容器，反应温度为0℃~5℃，搅拌反应至少24小时；加入冰水继续搅拌至少0.5小时，升温至环境温度后继续搅拌至少1小时；加入萃取剂后萃取，取有机相并脱除溶剂，即得反应产物。
3.根据权利要求2所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第一步中，所述惰性气体为氮气；所述有机溶剂为无水THF；所述萃取剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第一步中，所得反应产物呈淡黄色固体。
5.根据权利要求1所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第二步中，所述催化剂为5-硝基水杨醛；5-硝基水杨醛与（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为0.01~0.10：1。
6.根据权利要求5所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第二步的具体过程为：在反应容器中，加入（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和适量的有机溶剂，加入5-硝基水杨醛，加热至50℃~75℃反应至少30分钟；加入L-酒石酸，继续反应至少2小时；反应结束后，冷却至环境温度并过滤，将所得滤饼洗涤，所得固形物即为（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯酒石酸盐；再经游离处理获得目标产物；其中，L-酒石酸与（3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为0.6~1.2：1。
7.根据权利要求6所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第二步中，所述有机溶剂为乙醇；过滤后所得母液回收以备循环利用。
8.根据权利要求6所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，所得目标产物呈白色固体。
9.根据权利要求6所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第二步中，经游离处理获得目标产物的具体过程为：将（2S，3R）-对甲砜基苯丝氨酸乙酯酒石酸盐溶于适量水中，加活性炭脱色后，过滤去除活性炭；调整溶液温度至10℃~15℃，加氨水或液碱调节pH至8.0±0.5；过滤，将滤饼洗涤后烘干，即得目标产物。
10.根据权利要求9所述的一种制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法，其特征是，第二步中，所得目标产物的HPLC纯度>98%，光学纯度e.e.值>98.0%。
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