CN101012181B - Dl-对氯苯丙氨酸的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法。本发明以DL-对氯苯丙氨酸为原料，在盐酸-乙醇体系中，与拆分剂L-二苯甲酰酒石酸进行反应，获得L-二苯甲酰酒石酸D-对氯苯丙氨酸，从反应液过滤得到的晶体和母液中分别解析得到D-对氯苯丙氨酸，L-对氯苯丙氨酸。用本发明的拆分方法解析得到的D-对氯苯丙氨酸收率78-84％，
熔点为261℃(dec)。L-对氯苯丙氨酸收率78-81％，
Description
技术领域
本发明涉及一种DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法。
背景技术
DL-对氯苯丙氨酸是一种重要的生物、药物中间体，L-和D-型对氯苯丙氨酸在生理学和多肽类药物合成中有重要作用，其中L-对氯苯丙氨酸可抑制5-羟基色胺的形成， D-对氯苯丙氨酸用于LHRH拮抗类似物的合成中可延长多肽类药物的降解时间从而提高药效。
现有技术中，DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法有酶拆分和化学拆分两种。化学通报1994年第1期50页披露了用固定化氨基酰化酶拆分DL-对氯苯丙氨酸的方法：以DL-对氯苯丙氨酸为原料，在碱性条件下用乙酸酐进行乙酰化，得到N-Ac-DL-对氯苯丙氨酸，将N-Ac-DL-对氯苯丙氨酸配成0.033mol/L的溶液，调节PH7.0，CoCl2的浓度为5×10-4mol/L，然后通过固定化酶(米曲发酵、提取得到氨基酰化酶，再用交联聚N-二甲胺甲基-丙烯酰胺固定化，得到固定化酶)柱，柱温37℃，流速仅为8ml/h，将流出液收集浓缩，加入乙醇，解析出L-对氯苯丙氨酸白色固体，母液回收乙醇后用浓盐酸水解，解析得到D-对氯苯丙氨酸。
Tetrahedron：Asymmetry 1998年第9卷第3247页报道了结晶诱导不对称转换法制备(R)-4-氯苯丙氨酸甲酯的方法。DL-对氯苯丙氨酸在氯化氢/甲醇溶液中进行甲酯化，得到DL-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，再用K2CO3固体去除氯化氢得到游离氨基的DL-4-氯苯丙氨酸甲酯，然后用(2S，3S)-酒石酸作为拆分剂在甲醇溶液中拆分得到(R)-4-氯苯丙氨酸甲酯，同时利用水杨醛作为催化剂，采用不对称转换法得到(R)-4-氯苯丙氨酸甲酯。
上述拆分方法中，酶拆分法设备投资大，产容比小，催化剂回收困难，产品质量不稳定；化学拆分法需要对DL-对氯苯丙氨酸进行衍生，再拆分，增加了反应步骤，操作繁琐。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，以克服现有技术中酶拆分法产容比小，催化剂不容易回收，产品质量不稳定，化学拆分法操作繁琐的缺陷。
本发明的技术构思是这样的：以DL-对氯苯丙氨酸为原料，在盐酸-乙醇体系中，与拆分剂L-二苯甲酰酒石酸进行反应，获得L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸，从反应液过滤得到的晶体中解析得到D-对氯苯丙氨酸，从反应液过滤得到的母液中解析得到L-对氯苯丙氨酸。
本发明的拆分过程如下：
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将DL-对氯苯丙氨酸加入盐酸的水溶液中，80-90℃，0.5-1.0小时内滴入拆分剂L-二苯甲酰酒石酸的乙醇溶液，60-70℃反应4-6小时，反应液冷却至室温；
(2)将步骤(1)中最后的反应液过滤，得到的L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸晶体加入3mol/L-5mol/L盐酸中，在20-25℃分解，析出拆分剂，过滤除去拆分剂，滤液浓缩，在0-5℃的条件下，碱溶液调节PH值，在乙醇溶剂中析出D-对氯苯丙氨酸白色晶体；
(3)步骤(1)中最后的反应液过滤，得到含L-对氯苯丙氨酸盐酸盐的母液进行浓缩，0-5℃的条件下，碱溶液调节PH值，在乙醇溶剂中析出L-对氯苯丙氨酸白色晶体。
按照本发明，所说的盐酸溶液的浓度为3mol/L-5mol/L，所说的碱溶液的质量百分含量为10％-25％的氨水溶液，优选25％的氨水溶液，碱溶液调节PH值为PH＝7。
本发明反应物的配比为DL-对氯苯丙氨酸∶盐酸溶液∶拆分剂L-二苯甲酰酒石酸＝1.0∶0.5-1.0∶0.5-1.0，摩尔比。
本发明步骤(1)中拆分剂L-二苯甲酰酒石酸与乙醇的用量的质量体积比为拆分剂L-二苯甲酰酒石酸∶乙醇＝1.0∶2.0-2.2。
本发明步骤(2)中L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸与盐酸的配比为1∶3.5-6.5，摩尔比。
用本发明的拆分方法分别解析得到两种对映异构体，其中D-对氯苯丙氨酸收率78-84％，
(c 1，1mol/L HCl)，熔点为261℃(dec)，L-对氯苯丙氨酸收率78-81％，
(c 1，1mol/L HCl)，熔点为263℃(dec)。
本发明所使用的原料DL-对氯苯丙氨酸可按照文献“化学通报”1994年第1期50页公开的方法制备得到。
本发明的有益效果：
1.本发明采用具有光学活性的拆分剂L-二苯甲酰酒石酸直接对DL-对氯苯丙氨酸进行拆分，操作简便；
2.本发明的原料来源广泛、价格低廉；
3.本发明获得的产品质量稳定，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在带有加热、搅拌、温度计、滴液装置的反应器中分别加入320ml水和2 1 ml 5mol/L的盐酸，搅拌形成盐酸的水溶液，加入DL-对氯苯丙氨酸40g(0.2mol)，搅拌下加热升温至85±5℃使DL-对氯苯丙氨酸完全溶解，0.5小时内滴入L-二苯甲酰酒石酸3 8g(0.11mol)与80ml乙醇的溶液，缓慢降温，保温60℃，反应6小时后冷却至室温。反应液过滤得到L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸白色晶体54.1 g(0.097mol)和含L-对氯苯丙氨酸盐酸盐的母液，分别进行以下处理：
(1)上述白色晶体加入1 20ml 5mol/L盐酸20-25℃搅拌1小时，过滤得到的固体经水洗，干燥，得到L-二苯甲酰酒石酸34.2g(回收，循环再使用)，回收率为90％；过滤液进行减压浓缩到100ml，在0-5℃用25％氨水调节PH为7后加入100ml乙醇，放置过夜，得到D-对氯苯丙氨酸白色晶体15.6g，收率78％，
(c 1，1mol/L HCl)。
(2)上述含L-对氯苯丙氨酸盐酸盐的母液进行减压蒸馏，母液浓缩到200ml，在0-5℃，用25％氨水调节PH为7后加入200ml乙醇，析出L-对氯苯丙氨酸白色晶体16.2g，收率81％，
(c 1，1mol/L HCl)。
实施例2
在带有加热、搅拌、温度计、滴液装置的反应器中分别加入320ml水和21ml 5mol/L的盐酸，搅拌形成盐酸的水溶液，加入DL-对氯苯丙氨酸40g(0.2mol)，加入320ml水的盐酸溶液，搅拌下加热升温至85±5℃使DL-对氯苯丙氨酸完全溶解，1.0小时内加入L-二苯甲酰酒石酸71.6g(0.2mol)与160ml乙醇的溶液，缓慢降温，保温65±5℃，反应4小时后冷却至室温。反应液过滤得到L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸白色晶体89.3g(0.16mol)和含L-对氯苯丙氨酸盐酸盐的母液分别进行以下处理：
(1)上述白色晶体用加入200ml 3mol/L盐酸，20-25℃搅拌1小时，过滤得到的固体经水洗，干燥，得到L-二苯甲酰酒石酸61.6g(回收，循环再使用)，回收率为86％；过滤液进行减压浓缩到100ml，在0-5℃用25％氨水调节PH为7后加入100ml乙醇，放置过夜，得到D-对氯苯丙氨酸白色晶体16.8g，收率84％，
(c1，1mol/L HCl)。
(2)上述含L-对氯苯丙氨酸盐酸盐的母液进行减压蒸馏，母液浓缩到200ml，在0-5℃用25％氨水调节PH为7后加入200ml乙醇，析出L-对氯苯丙氨酸白色晶体15.6g，收率78％，(c1，1mol/L HCl)。
Claims (6)
1.一种DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将DL-对氯苯丙氨酸加入盐酸的水溶液中，80-90℃，0.5-1.0小时内滴入拆分剂L-二苯甲酰酒石酸的乙醇溶液，60-70℃反应4-6小时，反应液冷却至室温；
(2)将步骤(1)中最后的反应液过滤，得到的L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸晶体加入3mol/L-5mol/L盐酸中，在20-25℃分解，析出拆分剂，过滤除去拆分剂，滤液浓缩，在0-5℃的条件下，碱溶液调节pH值，在乙醇溶剂中析出D-对氯苯丙氨酸白色晶体；
(3)步骤(1)中最后的反应液过滤，得到含L-对氯苯丙氨酸盐酸盐的母液，母液浓缩，0-5℃的条件下，碱溶液调节pH值，在乙醇溶剂中析出L-对氯苯丙氨酸白色晶体。
2.根据权利要求1所述的DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，其特征在于，所述的碱溶液为质量百分含量10％-25％的氨水溶液。
3.根据权利要求1-2任一项所述的DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，其特征在于，碱溶液调节的pH值为7。
4.根据权利要求1所述的DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，其特征在于，反应物的摩尔配比为DL-对氯苯丙氨酸∶盐酸溶液∶拆分剂L-二苯甲酰酒石酸＝1.0∶0.5-1.0∶0.5-1.0。
5.根据权利要求1所述的DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，其特征在于，步骤(1)中拆分剂L-二苯甲酰酒石酸与乙醇的用量质量体积比为拆分剂L-二苯甲酰酒石酸∶乙醇＝1.0∶2.0-2.2。
6.根据权利要求1所述的DL-对氯苯丙氨酸的拆分方法，其特征在于，步骤(2)中L-二苯甲酰酒石酸·D-对氯苯丙氨酸与盐酸的摩尔配比为1∶3.5-6.5。
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