CN113304139A - Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药材有效成分应用的技术领域，具体涉及Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，所述Viniferifuran为具有苯并呋喃结构的二苯乙烯二聚体，其分子式为C28H20O6，对黄嘌呤氧化酶表现出强烈的抑制作用，能够用于制备黄嘌呤氧化酶抑制药物或与黄嘌呤氧化酶相关的疾病的预防药物或治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于中药材有效成分应用的技术领域，具体涉及Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用。
背景技术
近年来，痛风和高尿酸血症的发病率持续增强，高尿酸血症是一种典型的嘌呤代谢性疾病，当大量的尿酸以钠盐的形式沉积在身体的软组织、各关节处时，就会引发炎症从而导致痛风，因此，痛风的重要生化基础是高尿酸血症。
尿酸是嘌呤代谢的终产物，黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,简称XO)能催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，进一步代谢成尿酸和自由基，其既是尿酸生成的关键酶又是减少尿酸生成的重要靶点。目前黄嘌呤氧化酶抑制物作为临床上一类常用的降尿酸药物，其在成分上主要可分为两大类：化学合成黄嘌呤氧化酶抑制物和天然黄嘌呤氧化酶抑制物，在临床应用中，效果较好的化学合成黄嘌呤氧化酶抑制物主要有苯溴马隆、别嘌呤醇、丙磺舒、托匹司他、非布司他等，但这些药物毒副作用大，使人体受到明显损伤。
从天然植物中获得低毒的黄嘌呤氧化酶抑制物成为研究热点，比如文献《9种中药提取物黄嘌呤氧化酶抑制活性研究》考察9种中药植物(葛花、卷柏、卷柏根、猫须草、鹅不食草、高良姜、绞股蓝、鸡骨草、金银花)提取物对黄嘌呤氧化酶抑制活性。结果表明9种中药提取物在2mg/mL时均具有较好抑制活性,抑制率从33％79％不等。葛花、猫须草和金银花半抑制浓度分别是0.65、0.96、0.74mg/mL,且猫须草、葛花抑制类型属于竞争性抑制为主的复合抑制。
文献《降尿酸中药组合物活性成分筛选及其制剂工艺研究》中公开了以配比为10:8:7:6:10甘草醇提物、高良姜醇提物、蒲公英醇提物、菊苣水提物、车前草醇提物组成的药物组合物，其效果最好。
但多数方案均是多种有效成分联用，而单一成分的抑制效果仍不理想，本发明人经过多年研究也发现金雀花提取物具有一定抑制黄嘌呤氧化酶活性的效果，但是对于其主要的有效成分是未知的，这极大的影响了用药规律以及药物制作工艺的研究。因此，本发明人在前期研究的基础上以临床痛风治疗安全有效的金雀花提取物进行研究，以期发现一种能够用于制备安全、有效的黄嘌呤氧化酶抑制药物的化合物。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出了Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用。
具体是通过以下技术方案来实现的：
Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述黄嘌呤氧化酶抑制表现为通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少体内尿酸的生成，进行高尿酸血症、痛风、糖尿病肾病、心血管疾病等与黄嘌呤氧化酶活性相关的疾病的防治。
所述Viniferifuran为具有苯并呋喃结构的二苯乙烯二聚体，其分子式为C28H20O6，化学名为5-{6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-[(Z)-2-(4-hydroxyphenyl)vinyl]-1-benzofuran-3-yl}-1,3-benzenediol。
所述Viniferifuran的结构式如下：
所述Viniferifuran是从天然药物(如金雀花根)中提取或者以二苯乙烯为单体通过氧化偶联为关键反应而合成制得。
所述黄嘌呤氧化酶抑制药物以Viniferifuran为活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂制成。
所述黄嘌呤氧化酶抑制药物为口服剂或注射剂。
所述口服剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂、缓释剂中任意一种或多种。
有益效果：
本发明人通过多年研究发现：具苯并呋喃结构的二苯乙烯二聚体Viniferifuran对黄嘌呤氧化酶表现出强烈的抑制作用，是中药金雀花根抗痛风作用的有效成分，能够用于制备黄嘌呤氧化酶抑制药物或与黄嘌呤氧化酶相关的疾病的预防药物或治疗药物。经药效验证在低浓度条件下，其仍具有显著的黄嘌呤氧化酶活性抑制作用，其IC50(13.9μmol/L)明显优于临床用药别嘌呤醇(IC50:71.7μmol/L)，与临床用药别嘌呤醇相比，具有更好的黄嘌呤氧化酶抑制活性。
本发明的Viniferifuran具有多年临床应用历史中体现了其抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗艾滋病活性以及保肝作用，同时也体现了高安全性能。
本发明的Viniferifuran具有较好的适应性，能够制成注射剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂、缓释剂等多种剂型。
附图说明
图1为Viniferifuran不同浓度对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，所述Viniferifuran为具苯并呋喃结构的二苯乙烯二聚体，其分子式为C28H20O6，化学名为5-{6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-[(Z)-2-(4-hydroxyphenyl)vinyl]-1-benzofuran-3-yl}-1,3-benzenediol；
所述Viniferifuran的结构式如下：
所述Viniferifuran是从天然药物(如金雀花根)中提取或者以二苯乙烯为单体通过氧化偶联为关键反应而合成制得。
所述黄嘌呤氧化酶抑制表现为通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少体内尿酸的生成，进行高尿酸血症、痛风、糖尿病肾病、心血管疾病等与黄嘌呤氧化酶活性相关的疾病的防治。
所述黄嘌呤氧化酶抑制药物以Viniferifuran为活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂制成。
所述黄嘌呤氧化酶抑制药物为口服剂或注射剂；
所述口服剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂、缓释剂中任意一种或多种；
实验例1
XO抑制活性测试：在25℃下，采用96孔板，反应总体积为200μL，首先加入50μL的酶溶液(反应终浓度为0.05U/mL)，50μL的样品溶液，25℃温育15min后，加入50μL黄嘌呤底物(终浓度为150μmol/L)启动反应。于25℃温育20min后，加入1mol/L的盐酸溶液50μL终止反应。于290nm下检测吸光度值。取该值与温育0min时OD值的差值作为最终检测结果；同法检测空白样品(即不含受试药物，以含5％DMSO的PBS替代样品溶液，以测定酶的最大反应活性)的OD值，并按下式计算各提取物的抑制率：抑制率(％)＝(1-试验样品平均OD值/空白样品平均OD值)×100％。采用Graphpadprism 6.0软件进行数据分析。计算半数黄嘌呤氧化酶被抑制时的药物浓度，即IC50。采用别嘌呤醇作为阳性药；活性结果见表1；
其中，酶溶液的制备：称取XO适量，用水1mL溶解，得浓度为100U/mL的XO贮备液；将上述贮备液以每管50μL分装至10mL EPP管中，于-80℃冰箱中保存。取上述贮备液适量，用PBS稀释，制得浓度为0.2U/mL的XO溶液。溶液配制完毕后，立即置于0℃冰箱中保存。
样品溶液的制备：精密称取Viniferifuran适量，用DMSO溶解，再用PBS稀释，制得质量浓度为1000μg/mL的样品母液。采用二倍稀释法，以含DMSO的PBS为溶剂将上述母液逐级稀释，制得质量浓度分别均为1000、500、250、125、62.5、31.3、15.6μg/mL的样品溶液，DMSO含量为1％。
别嘌呤醇对照溶液的制备：精密称取别嘌醇适量，用DMSO溶解，加PBS适量稀释，制得质量浓度为500μg/mL的别嘌醇母液，待用。采用二倍稀释法，以含DMSO的PBS为溶剂将上述母液逐级稀释，制得质量浓度分别为500、250、125、62.5、31.3、15.63、7.82、3.91μg/mL的对照溶液，DMSO含量为1％。
黄嘌呤底物溶液的制备：称取黄嘌呤适量，加入PBS，室温下用NaOH、HCl溶液调节pH至7.5，超声使溶解，制得浓度分别为1200、1000、800、600、400μmol/L的黄嘌呤底物溶液。
表1 Viniferifuran在不同浓度下对XO的抑制率及半数抑制浓度(IC50)
由表1可知：相较于阳性药别嘌呤醇的IC50(71.7μmol/L)以及低浓度下的较低抑制率(12.5和6.25μmol/L时分别为8.3％和4.2％)，本发明申请保护的Viniferifuran的IC50为13.9μmol/L，在低浓度下仍然具有较高的抑制率(12.5和6.25μmol/L时分别为59.1％和32.1％)，其对黄嘌呤氧化酶的抑制效果突出，明显优于别嘌呤醇。
Claims (6)
1.Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述黄嘌呤氧化酶抑制表现为通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少体内尿酸的生成，进行高尿酸血症、痛风、糖尿病肾病、心血管疾病等与黄嘌呤氧化酶活性相关的疾病的防治。
2.如权利要求1所述Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述Viniferifuran为具有苯并呋喃结构的二苯乙烯二聚体，其分子式为C28H20O6，化学名为5-{6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-[(Z)-2-(4-hydroxyphenyl)vinyl]-1-benzofuran-3-yl}-1,3-benzenediol。
3.如权利要求1所述Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述Viniferifuran的结构式如下：
4.如权利要求1所述Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述黄嘌呤氧化酶抑制药物以Viniferifuran为活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂制成。
5.如权利要求1所述Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述黄嘌呤氧化酶抑制药物为口服剂或注射剂。
6.如权利要求5所述Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用，其特征在于，所述口服剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂、缓释剂中任意一种或多种。
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