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CN113754619A - 一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法 - Google Patents

一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法 Download PDF

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CN113754619A CN202111175604.6A CN202111175604A CN113754619A CN 113754619 A CN113754619 A CN 113754619A CN 202111175604 A CN202111175604 A CN 202111175604A CN 113754619 A CN113754619 A CN 113754619A
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种钌催化制备多取代苯并呋喃‑4‑甲酸类化合物的方法。将间羟基苯甲酸类化合物与二芳基炔烃类化合物、钌催化剂、添加剂和溶剂在空气或氧气环境下加热反应，反应产物经分离纯化，得到多取代苯并呋喃‑4‑甲酸类化合物。本发明方法所用钌催化体系的高催化活性使得反应可以使用空气或氧气作为绿色氧化剂，避免了使用有毒、危险或昂贵的氧化剂。本反应原料易得，溶剂量少，对水不敏感，操作简便、安全，能很好地放大至克级规模，便于实现工业化。以本发明的反应作为关键步骤，能便捷地合成具备生物活性的天然产物diptoindonesin G，具有良好的应用前景。

Description

一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法。
背景技术
多取代苯并呋喃广泛地存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中，其高效合成方法具有广泛的应用前景[(a)Keylor M.H.,Matsuura B.S.,StephensonC.R.J.Chem.Rev.2015,115,8976；(b)Heravi M.M.,Zadsirjan V.,Hamidi H.,AmiriP.H.T.RSC Adv.2017,7,24470；(c)Miao,Y.-h.；Hu,Y.-h.；Yang,J.；Liu,T.；Sun,J.；Wang,X.-j.RSC Adv.2019,9,27510.]。其中，2,3-二芳基苯并呋喃是一大类具有生物活性的天然产物的核心骨架，也是合成这些天然产物及其类似物的关键中间体(Keylor M.H.,Matsuura B.S.,Stephenson C.R.J.Chem.Rev.2015,115,8976)。例如，diptoindonesin G能作为免疫抑制剂，具备抗肿瘤细胞增殖的活性，还能选择性调控雌激素受体[(a)GeH.M.,Yang W.H.,Shen Y.,et al.Chem.Eur.J.2010,16,6338；(b)Zhao Z.,Wang L.,JamesT.,et al.Chem.Biol.2015,22,1608；(c)Gao J.,Fan M.,Xiang G.,et al.Cell DeathDis.2017,8,e2765.]。最近研究表明diptoindonesin G对抑制乳腺癌细胞增殖效果显著，有望成为治疗乳腺癌的先导药物(Fan M.,Chen J.,Gao J.,et al.Cell Death Dis.2020,11,635)。其他含多取代苯并呋喃骨架的天然产物还有很多，如viniferifuran,malibatolA,shoreaphenol和rhamnoneuronal C等，均具有良好的生物活性。
基于上述天然产物的重要生物活性和在药物开发中的前景，它们的全合成和类似物合成备受关注，其中多取代苯并呋喃-4-甲酸及其衍生物是合成此类天然产物的关键中间体[(a)Kim I.,Choi J.Org.Biomol.Chem.2009,7,2788；(b)Kim K.,KimI.Org.Lett.2010,12,5314；(c)Vo D.D.,Elofsson M.Adv.Synth.Catal.2016,358,4085；(d)Liu J.-t.,Do T.J.,Simmons C.J.,et al.Org.Biomol.Chem.2016,14,8927；(e)SinghD.K.,Kim I.J.Org.Chem.2018,83,1667.]。然而，已报道的合成路线需要从复杂原料经过多步反应，且普适性不高，从简单易得的原料高效合成多取代苯并呋喃-4-甲酸的方法还有待进一步开发。
苯酚的炔烃环化反应是合成二芳基苯并呋喃的一类高效策略。2013年，Sahoo等报道了苯酚和二芳基炔烃在钯催化条件下经碳氢键活化得到苯并呋喃(Kuram M.R.,Bhanuchandra M.,Sahoo A.K.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,4607)。此后，铜催化、铑催化、金催化或氯化锌促进的反应体系逐步发展，用于通过苯酚和炔烃的环化反应合成苯并呋喃[(a)Zhu R.Y.,Wei J.B.,Shi Z.J.Chem.Sci.2013,4,3706；(b)Zeng W.,Wu W.Q.,JiangH.F.,et al.Chem.Commun.2013,49,6611；(c)Yeh C.-H.,Chen W.-C.,Gandeepan P.,etal.Org.Biomol.Chem.2014,12,9105；(d)Liao J.,Guo P.,Chen Q.Catal.Commun.2016,77,22；(e)Sreenivasulu C.,Reddy A.G.K.,Satyanarayana G.Org.Chem.Front.2017,4,972]。然而，目前还没有报道钌催化的苯酚类化合物和炔烃反应构建苯并呋喃环的合成技术。此外，上述合成技术均不适用于羧基苯并呋喃的合成。在已报道的反应体系中，使用羟基苯甲酸作为底物发生碳氢键活化和炔烃环化反应时，会生成羟基异香豆素或萘酚类产物，而不能得到羧基苯并呋喃类化合物[(a)Ueura K.,Satoh T.,MiuraM.J.Org.Chem.2007,72,5362；(b)Ackermann L.,Pospech J.,Graczyk K.,etal.Org.Lett.2012,14,930；(c)Hirosawa K.,Usuki Y.,Satoh,T.Adv.Synth.Cat.2019,361,5253；(d)Sihag P.,Jeganmohan,M.J.Org.Chem.2019,84,2699.]。
发明内容
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法。该方法以间羟基苯甲酸类化合物为原料，在钌催化下与二芳基苯乙炔反应，通过串联的碳氢键烯基化和氧化环化反应得到多取代的2,3-二芳基苯并呋喃-4-甲酸类化合物。该方法使用空气或氧气作为氧化剂，原料简单易得、反应操作便捷、适用性广。以该方法作为关键步骤，能便捷地合成具有生物活性的天然产物diptoindonesin G，具有良好的应用前景。
本发明目的通过以下技术方案实现。
一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，包括如下制备步骤：将间羟基苯甲酸类化合物(I)、二芳基炔烃(II)、钌催化剂、添加剂和溶剂加入反应容器，在空气或氧气环境下加热搅拌反应，反应粗产物经分离纯化得到多取代苯并呋喃-4-甲酸产物(III)和(IV)，其反应式如式(1)。
Figure BDA0003294933310000031
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、C1-C8烷氧基、苄氧基、卤素、三氟甲基、羟基、羧基、酯基中的一种；Ar1和Ar2相对独立地表示取代或未取代的芳基；当Ar2＝Ar1时，所述二芳基炔烃为对称二芳基炔烃(V)，得到多取代苯并呋喃-4-甲酸产物(VI)，反应式如式(2)所示；
优选地，所述二芳基炔烃(II)具有如下(VII)结构：
Figure BDA0003294933310000032
其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、C1-C8烷氧基、苄氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、酯基中的一种。
所述钌催化剂为二价钌配合物、三价钌配合物、二价钌盐、三价钌盐中的至少一种；优选地，所述钌催化剂选自对伞花烃二氯化钌二聚体、苯基二氯化钌二聚体、三氯化钌、水合三氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、乙酸钌中的一种；更优选为对伞花烃二氯化钌二聚体。
所述添加剂为碱性或含氯的离子型添加剂；优选地，所述添加剂为四水合乙酸镁、无水乙酸镁、一水合乙酸钙、无水乙酸钙、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、碳酸胍、氯化镁中的一种；更优选为四水合乙酸镁。
所述溶剂为极性非质子溶剂；优选地，所述溶剂为高沸点极性非质子溶剂，更优选为γ-戊内酯(GVL)。
优选地，所述二芳基炔烃(II)与间羟基苯甲酸类化合物(I)的摩尔比为1:(0.8～2)；更优选为1:1.2。
优选地，所述催化剂的摩尔用量满足：以所含金属钌的用量计算为二芳基炔烃(II)摩尔用量的1％～10％；更优选为3％～5％。
优选地，所述添加剂的摩尔用量为二芳基炔烃(II)摩尔用量的10％～60％；更优选为15％～30％。
优选地，所述溶剂的量为每1mmol二芳基炔烃(II)使用0.5～5mL溶剂；更优选为每1mmol二芳基炔烃(II)使用1～1.5mL溶剂。
优选地，所述加热反应是指在90～120℃下反应6～30h；更优选在100℃下反应10～24h。
优选地，所述分离纯化是指将所得反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠或氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并浓缩后使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，即得纯化后的产物。
本发明的原理为：在钌催化下，间羟基苯甲酸类化合物中羧基和羟基之间的位置发生碳氢键活化，进而与二芳基炔烃发生加成，生成的烯基化中间产物进一步发生氧化环化反应，得到多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物。在反应中，羧基作为导向基辅助钌进行碳氢键活化，羟基也辅助了碳氢键官能化过程并参与构建呋喃环，添加剂能促进反应的进行。
本发明相对于现有技术具有如下优点及有益效果：
(1)本发明方法使用的间羟基苯甲酸类化合物和二芳基炔烃均为来源广泛的化工原料，所用钌催化剂可直接买到，且在贵金属催化剂中相对廉价。
(2)本发明使用空气或氧气作为绿色氧化剂，避免了使用有毒、危险或昂贵的氧化剂，副产物只有水，反应操作便捷、安全，无需特殊实验设备或除水除氧操作，且能放大到克级规模，便于实现工业化。
(3)本发明方法所涉及的反应对多种官能团兼容，对大部分底物选择性好，所得产物能用于生物活性天然产物diptoindonesin G的高效合成，也能用于合成其他几种苯并呋喃类天然产物，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中所得产物的单晶结构图。
图2为实施例9中所得产物的核磁氢谱图。
图3为实施例10中所得产物的核磁氢谱图。
图4为实施例13中所得产物的核磁氢谱图。
图5为实施例15中所得产物的核磁氢谱图。
图6为实施例18中所得产物的核磁氢谱图。
图7为实施例19中所得产物的核磁氢谱图。
图8为实施例24中所得产物的核磁氢谱图。
图9为实施例28中所得产物的核磁氢谱图。
图10为实施例33中所得产物3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸的单晶结构图。
图11为实施例34中所得产物3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃-4-甲酸的核磁氢谱图。
图12为实施例35中所得产物diptoindonesin G的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例1
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(95.7mg，产率73％)即为产品6-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产品由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱、单晶X-射线衍射分析确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55–7.50(m,4H),7.38–7.36(m,2H),7.34–7.31(m,3H),7.25–7.22(m,3H),2.51(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.03,154.96,152.33,134.45,134.33,130.55,130.15,128.52,128.43,128.39,127.53,127.15,126.82,126.51,123.83,118.07,115.64,21.53；HRMS(ESI)calcd for C22H16O3[M-H]-327.1027,found 327.1027。产物的单晶结构如图1所示。
实施例2
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口接上氧气球，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(93.5mg，产率71％)即为产品6-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例3
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、水合三氯化钌(0.016mmol,3.3mg)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、无水乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(76.0mg，产率58％)即为产品6-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例4
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、乙酸钌(0.016mmol,4.5mg)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、氯化镁(3.8mg,0.04mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(67.4mg，产率51％)即为产品6-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例5
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-2-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(106.7mg，产率81％)即为产品5-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例6
首先使用文献方法制备原料3-丁基-5-羟基苯甲酸(Sun H.-X.,Sun Z.-H.,WangB.Tetrahedron Lett.2009,50,1596.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-丁基-5-羟基苯甲酸(93.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(102.1mg，产率69％)即为产品6-丁基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例7
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-苯基-5-羟基苯甲酸(102.8mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(110.4mg，产率71％)即为产品2,3,6-三苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例8
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲氧基苯甲酸(80.7mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(107.5mg，产率78％)即为产品6-甲氧基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例9
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(95.1mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(85.7mg，产率57％)即为产物6,7-二甲氧基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱分析确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50–7.47(m,2H),7.4(s,1H),7.40–7.37(m,2H),7.35–7.33(m,1H),7.33–7.31(m,2H),7.25–7.26(m,3H),4.38(s,3H),4.0(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.65,152.73,147.59,146.05,138.09,134.39,130.36,130.16,128.61,128.47,128.39,127.53,127.07,126.10,118.19,116.40,112.55,61.25,57.35；HRMS(ESI)calcd for C23H18O5[M-H]-373.1081,found 373.1082。产物的核磁氢谱如图2所示。
实施例10
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-苄氧基-5-羟基苯甲酸(117.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(110.8mg，产率66％)即为产品6-苄氧基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱分析确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50–7.47(m,4H),7.44–7.41(m,3H),7.38–7.30(m,7H),7.26–7.23(m,3H),5.19(s,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ170.86,156.27,155.57,152.13,136.55,134.40,130.55,130.14,128.86,128.45,128.42,128.38,128.35,127.67,127.59,126.91,124.33,122.83,117.99,114.75,101.47,70.98；HRMS(ESI)calcd for C28H20O4[M-H]-419.1289,found 419.1292。产物的核磁氢谱如图3所示。
实施例11
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-氯-5-羟基苯甲酸(82.8mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(83.4mg，产率60％)即为产品6-氯-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例12
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-溴-5-羟基苯甲酸(104.2mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(95.1mg，产率61％)即为产品6-溴-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例13
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、2-氟-5-羟基苯甲酸(74.9mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(70.2mg，产率53％)即为产品5-氟-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱、碳谱和氟谱，以及高分辨质谱确定结构。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.17(brs,1H),7.82(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),7.49–7.44(m,5H),7.36–7.30(m,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.17,154.91(d,J＝239.8Hz),152.73,149.41,131.29,130.00,129.29,129.18,128.71,128.70,128.23,126.55(d,J＝7.2Hz),117.67(d,J＝3.9Hz),115.28(d,J＝22.1Hz),113.39(d,J＝10.0Hz),112.76(d,J＝26.6Hz)；19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-123.93；HRMS(ESI)calcd for C21H13O3F[M-H]-331.0776,found331.0777。产物的核磁氢谱如图4所示。
实施例14
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、2-氯-5-羟基苯甲酸(82.8mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(81.2mg，产率58％)即为产品5-氯-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例15
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-三氟甲基-5-羟基苯甲酸(98.9mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(82.4mg，产率55％)即为产品2,3-二苯基-6-三氟甲基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱、碳谱和氟谱，以及高分辨质谱确定结构。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.93(m,1H),7.74(m,1H),7.38–7.36(m,2H),7.32–7.30(m,3H),7.20–7.17(m,3H),7.15–7.13(m,2H)；13C NMR(151MHz,CD3OD)δ169.05,156.61,155.05,134.52,131.85,131.27,130.72,130.44,129.61,129.47,128.95,128.73,128.42,127.07(q,J＝33.2Hz),125.53(q,J＝271.1Hz),122.21(q,J＝3.8Hz),119.27,112.16(q,J＝3.9Hz)；19F NMR(565MHz,CD3OD)δ-62.73；HRMS(ESI)calcd for C22H13O3F3[M-H]-381.0744,found381.0743。产物的核磁氢谱如图5所示。
实施例16
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3,5-二羟基苯甲酸(74.0mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(70.8mg，产率54％)即为产品6-羟基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例17
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸(80.7mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(71.4mg，产率52％)即为产品6-羟基-7-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例18
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(111.8mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(63.9mg，产率39％)即为产品7-溴-6-羟基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱分析确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45–7.46(m,2H),7.43–7.39(m,3H),7.32–7.30(m,2H),7.25–7.22(m,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.87,154.25,153.47,152.83,135.26,131.43,131.24,129.51,129.47,129.36,128.69,127.70,126.71,122.11,119.89,114.60,96.15；HRMS(ESI)calcdfor C21H13O4Br[M-H]-406.9924,found 406.9925。产物的核磁氢谱如图6所示。
实施例19
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、5-羟基间苯二甲酸(87.4mg,0.48mmol)、二苯乙炔(71.3mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(57.5mg，产率40％)即为产品2,3-二苯基苯并呋喃-4,6-二甲酸。
所得产物由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱分析确定结构。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.3Hz,1H),7.50–7.48(m,2H),7.44–7.40(m,3H),7.31–7.29(m,3H),7.27–7.24(m,2H)；13C NMR(151MHz,CD3OD)δ169.81,168.89,156.68,155.29,134.78,132.57,131.27,130.93,130.35,129.58,129.45,128.85,128.43,127.86,127.71,126.93,119.54,116.15；HRMS(ESI)calcd for C22H14O5[M-H]-357.0768,found 357.0767。产物的核磁氢谱如图7所示。
实施例20
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-丁基苯基)乙炔(116.2mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(132.1mg，产率75％)即为产品2,3-二(4-丁基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例21
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-甲氧基苯基)乙炔(95.3mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(99.8mg，产率64％)即为产品2,3-二(4-甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例22
首先使用文献方法制备炔烃原料二(4-苄氧基苯基)乙炔(Boger D.L.,BoyceC.W.,Labroli M.A.,et al.J.Am.Chem.Soc.1999,121,54.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-苄氧基苯基)乙炔(156.2mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(132.2mg，产率61％)即为产品2,3-二(4-苄氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例23
首先使用文献方法制备炔烃原料二(2-甲氧基苯基)乙炔(Park K.,Bae G.,MoonJ.,et al.J.Org.Chem.2010,75,6244.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(0.02mmol,12.2mg)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(2-甲氧基苯基)乙炔(95.3mg,0.40mmol)、碳酸胍(24.2mg,0.20mmol)和1mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(69.5mg，产率45％)即为产品2,3-二(2-甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例24
首先使用文献方法制备炔烃原料二(2,4-甲氧基苯基)乙炔(Park K.,Bae G.,Moon J.,et al.J.Org.Chem.2010,75,6244.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(0.02mmol,12.2mg)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(2,4-甲氧基苯基)乙炔(119.3mg,0.40mmol)、碳酸胍(24.2mg,0.20mmol)和1mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(77.3mg，产率43％)即为产品2,3-二(2,4-甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱分析确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.92–9.88(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.66(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.70,154.67,152.30,149.34,149.10,148.57,148.50,133.94,127.31,126.77,126.55,123.55,123.32,122.76,119.96,116.33,115.35,113.65,111.43,110.99,109.99,56.07,56.05,55.94,55.63,21.51；HRMS(ESI)calcd for C26H24O7[M-H]-447.1449,found447.1449。产物的核磁氢谱如图8所示。
实施例25
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-氟苯基)乙炔(85.7mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(102.3mg，产率70％)即为产品2,3-二(4-氟苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例26
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(0.01mmol,6.1mg)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(36.6mg,0.24mmol)、二(4-溴苯基)乙炔(49.4mg,0.20mmol)、碳酸胍(12.1mg,0.10mmol)和1mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(84.8mg，产率87％)即为产品2,3-二(4-溴苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例27
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-三氟甲基苯基)乙炔(125.7mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(115.6mg，产率62％)即为产品6-甲基-2,3-二(4-三氟甲基苯基)苯并呋喃-4-甲酸。
实施例28
首先使用文献方法制备炔烃原料二(4-三氟甲氧基苯基)乙炔[(a)Guo W.,Wu S.,Wang T.,et al.Org.Chem.Front.2018,5,1613；(b)Park K.,Bae G.,Moon J.,etal.J.Org.Chem.2010,75,6244.]。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-三氟甲氧基苯基)乙炔(138.5mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mLGVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(108.7mg，产率55％)即为产品6-甲基-2,3-二(4-三氟甲氧基苯基)苯并呋喃-4-甲酸。
所得产物由核磁氢谱、碳谱和氟谱，以及高分辨质谱确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.43–7.42(m,2H),7.27–7.25(m,2H),7.20–7.18(m,2H),7.05–7.04(m,2H),2.47(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.45,155.04,151.34,149.31(q,J＝1.6Hz),148.90(q,J＝1.7Hz),135.14,133.41,131.73,128.91,128.58,127.79,126.34,123.39,120.92,120.88,120.71(q,J＝257.1Hz),120.52(q,J＝257.8Hz),117.33,116.14,21.46；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-57.67,-57.75；HRMS(ESI)calcd for C24H14O5F6[M-H]-495.0673,found 495.0672。产物的核磁氢谱如图9所示。
实施例29
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、4,4'-(乙炔-1,2-二基)二苯甲酸二甲酯(117.7mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(103.5mg，产率58％)即为产品2,3-二(4-甲氧羰基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例30
首先使用文献方法制备炔烃原料二(3,4-甲氧基苯基)乙炔(Lade D.M.,PawarA.B.,Mainkar P.S.,et al.J.Org.Chem.2017,82,4998.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(3,4-二甲氧基苯基)乙炔(119.3mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(82.0mg，产率53％)即为产品2,3-二(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例31
首先使用文献方法制备炔烃原料二(3,5-甲氧基苯基)乙炔(Lade D.M.,PawarA.B.,Mainkar P.S.,et al.J.Org.Chem.2017,82,4998.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(3,5-二甲氧基苯基)乙炔(119.3mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(123.9mg，产率69％)即为产品2,3-二(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例32
首先使用文献方法制备炔烃原料二(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙炔(Park K.,Bae G.,Moon J.,et al.J.Org.Chem.2010,75,6244.)。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、二(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙炔(117.8mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(99.7mg，产率56％)即为产品2,3-二(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸。
实施例33
首先使用文献方法制备炔烃原料1-氯-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯(Wu H.,Shao C.,Wu D.,et al.J.Org.Chem.2021,86,5327.)。再按下述流程进行钌催化反应，反应式如式(3)所示。
Figure BDA0003294933310000191
在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(73.2mg,0.48mmol)、1-氯-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯(97.8mg,0.4mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，依次收集含两个异构体的溶液，分别旋蒸并抽干，得到两份固体产品。
极性较小、过柱先出来的为3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸，旋蒸并抽干后得到白色固体产品(50.4mg，产率32％)。所得产物由核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱、单晶X-射线衍射分析确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67–7.28(m,8H),6.85–6.84(m,2H),3.82(s,3H),2.56(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.45,160.01,154.86,152.84,134.10,133.60,133.28,131.78,128.70,128.62,127.19,126.65,123.06,122.93,115.76,115.35,114.07,55.42,21.51；HRMS(ESI)calcd for C23H17O4Cl[M-H]-391.0743,found391.0747。产物的单晶结构如图10所示。
极性较大、过柱后出来的为2-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基苯并呋喃-4-甲酸，旋蒸并抽干后得到白色固体产品(73.4mg，产率47％)。所得产物由核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱确定结构。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.25–7.21(m,4H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.54(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.02,159.26,154.92,151.25,134.64,134.40,131.18,129.15,128.75,128.24,126.88,126.67,126.28,123.90,118.12,115.59,114.14,55.36,21.57；HRMS(ESI)calcd for C23H17O4Cl[M-H]-391.0743,found 391.0747。
实施例34(合成天然产物diptoindonesin G的关键中间体)
首先使用文献方法制备炔烃原料1,3-二甲氧基-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯(Jeffrey J.L.,Sarpong R.Tetrahedron Lett.2009,50,1969.)，然后按下述流程进行钌催化反应。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲氧基苯甲酸(80.7mg,0.48mmol)、1,3-二甲氧基-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯(107.3mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mLGVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，得到含有两个异构体的溶液，旋蒸干燥后得到粗产物。粗产物使用甲醇重结晶，母液再以石油醚和乙酸乙酯(1:1混合溶液)作为展开剂，通过制备硅胶色谱板分离，得到两个纯产物。
重结晶时中析出、以及在硅胶板分离时极性较小的为3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃-4-甲酸，干燥后得到白色固体产品(64.7mg，产率37％)。所得产物由核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱确定结构。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53–7.50(m,2H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(m,1H),6.83–6.80(m,2H),6.51(d,J＝2.2Hz,2H),6.45(t,J＝2.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.71(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.13,160.77,159.64,156.89,155.30,151.90,136.28,128.25,124.01,122.99,122.31,115.97,113.85,113.01,108.04,100.09,56.06,55.37,55.27；HRMS(ESI)calcdfor C25H22O7[M-H]-433.1293,found 433.1292。产物的氢谱如图11所示。该产物可通过文献报道的方法，经过两步反应转化为具备生物活性的天然产物diptoindonesin G，也可以用于合成其他苯并呋喃天然产物及其类似物(Singh D.K.,Kim I.J.Org.Chem.2018,83,1667；Vo D.D.,Elofsson M.Adv.Synth.Catal.2016,358,4085；Kim I.,ChoiJ.Org.Biomol.Chem.2009,7,2788.)。
重结晶时留存在母液中，在硅胶板分离时极性较大的为2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃-4-甲酸，干燥后得到白色固体产品(64.7mg，产率37％)。所得产物由核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱确定结构。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.25(m,2H),6.96–6.94(m,2H),6.73(d,J＝2.3Hz,2H),6.37(t,J＝2.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.63(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.90,160.61,159.20,157.35,155.46,151.68,132.24,131.36,126.71,124.44,122.82,118.02,114.03,113.72,104.53,101.44,100.26,56.17,55.45,55.32；HRMS(ESI)calcd for C25H22O7[M-H]-433.1293,found 433.1289。
实施例35(天然产物diptoindonesin G的全合成)
以本技术为关键步骤，可以高效合成天然产物diptoindonesin G，按下述流程分三步进行，合成路线如式(4)所示。
Figure BDA0003294933310000221
首先，参照实施例33合成苯并呋喃-4-甲酸中间体。在10mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(4.9mg,0.008mmol)、3-羟基-5-甲氧基苯甲酸(80.7mg,0.48mmol)、1,3-二甲氧基-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯(107.3mg,0.40mmol)、四水合乙酸镁(21.4mg,0.10mmol)和0.5mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应20小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，得到含有两个异构体的溶液，旋蒸干燥后得到粗产物。该粗产物为两个异构体的混合物，但无需进一步分离，直接进行下一步傅克反应。将该粗产物溶于5.0mL无水二氯甲烷，加入三氟乙酸酐(140μL,1.0mmol)。室温搅拌12h后，加入20mL甲醇淬灭反应，通过旋蒸除去溶剂和易挥发物。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，得到黄色固体(73.5mg,两步产率44％)即为四甲基保护的diptoindonesin G。
最后，进行脱甲基化反应。将上述黄色固体(62.5mg,0.15mmol)溶于3mL无水二氯甲烷，在-78℃下加入三溴化硼溶液(3.0mL,1.0mol/L二氯甲烷溶液)。随后让体系自行升温至室温，继续反应16h后，加入冰水淬灭反应。将不溶物过滤，依次用水和二氯甲烷洗一次，然后溶于少量丙酮，加入石油醚，析出的沉淀用石油醚洗一次，抽干，得到橙红色固体(47.1mg,87％)即为diptoindonesin G。所得产物由核磁氢谱和碳谱确定结构，表征数据与文献中从植物中分离得到的diptoindonesin G一致(Juliawaty L.D.,Sahidin,HakimE.H.,et al.Nat.Prod.Commun.2009,4,947.)。1H NMR(600MHz,acetone-d6)δ14.24(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H)；13C NMR(151MHz,acetone-d6)δ187.42,168.17,166.50,160.95,158.43,157.38,154.02,135.55,131.41,126.23,125.14,122.09,116.95,111.55,109.12,108.14,104.51,104.32,103.38。产物的氢谱如图12所示。
实施例36(克级规模合成)
在25mL带支口的反应管中依次加入磁力搅拌子、对伞花烃二氯化钌二聚体(45.9mg,0.075mmol)、3-羟基-5-甲氧基苯甲酸(1.009g,6.0mmol)、二苯乙炔(0.891g,5.0mmol)、四水合乙酸镁(0.268g,1.25mmol)和4.0mL GVL，盖上反应管上口并留其支口与空气相通，然后在100℃下搅拌反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯萃取并分液，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，得到白色固体(1.261g，产率73％)即为产品6-甲氧基-2,3-二苯基苯并呋喃-4-甲酸。
对比例1
参照文献中Pd催化的苯并呋喃合成条件(Kuram M.R.,Bhanuchandra M.,SahooA.K.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,4607)。在10mL Schlenk反应管中依次加入磁力搅拌子、三(二苄亚基丙酮)二钯(9.2mg,0.01mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(152.1mg,1.0mmol)、二苯乙炔(35.6mg,0.20mmol)、醋酸钠(82.0mg,1.0mmol)、一水合醋酸铜(40.0mg,0.40mmol)和2.0mL二氧六环。将反应管密封，在130℃下搅拌反应48小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，薄层色谱分析表明大量原料剩余，仅有痕量产物生成，气相色谱-质谱分析表明二苯乙炔的转化率不到10％。因此，该Pd催化合成体系不适用于二芳基苯并呋喃-4-甲酸的合成。
对比例2
参照文献中Cu催化的苯并呋喃合成条件(Zeng W.,Wu W.Q.,Jiang H.F.,etal.Chem.Commun.2013,49,6611.)。在10mL Schlenk反应管中依次加入磁力搅拌子、三氟甲磺酸铜(18.1mg,0.05mmol)、3-羟基-5-甲基苯甲酸(114.1mg,0.75mmol)、二苯乙炔(89.1mg,0.50mmol)、氯化锌(102.2mg,0.75mmol)和1.0mL硝基苯。将反应管充氧气，并接上氧气球，在120℃下搅拌反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，薄层色谱分析表明大量原料剩余，没有产物生成。因此，该Cu催化合成体系不适用于二芳基苯并呋喃-4-甲酸的合成。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于包括如下制备步骤：
将间羟基苯甲酸类化合物(I)、二芳基炔烃(II)、钌催化剂、添加剂和溶剂加入反应容器，在空气或氧气环境下加热搅拌反应，反应粗产物经分离纯化得到产物多取代苯并呋喃-4-甲酸产物(III)和(IV)，其反应式如式(1)所示：
Figure FDA0003294933300000011
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、C1-C8烷氧基、苄氧基、卤素、三氟甲基、羟基、羧基、酯基中的一种；Ar1和Ar2相对独立地表示取代或未取代的芳基；当Ar2＝Ar1时，所述二芳基炔烃为对称二芳基炔烃(V)，得到多取代苯并呋喃-4-甲酸产物(VI)，其反应式如式(2)所示。
2.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于所述二芳基炔烃(II)具有如下(VII)结构：
Figure FDA0003294933300000012
其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、C1-C8烷氧基、苄氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、酯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述钌催化剂为二价钌配合物、三价钌配合物、二价钌盐、三价钌盐中的至少一种；优选地，所述钌催化剂为选自对伞花烃二氯化钌二聚体、苯基二氯化钌二聚体、三氯化钌、水合三氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、乙酸钌中的一种；更优选为对伞花烃二氯化钌二聚体。
4.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述添加剂为碱性或含氯的离子型添加剂，优选地，所述添加剂为四水合乙酸镁、无水乙酸镁、一水合乙酸钙、无水乙酸钙、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、碳酸胍、氯化镁中的一种；更优选为四水合乙酸镁。
5.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述溶剂为极性非质子溶剂；优选高沸点极性非质子溶剂；更优选为γ-戊内酯。
6.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述二芳基炔烃(II)与间羟基苯甲酸类化合物(I)的摩尔比为1:(0.8～2)。
7.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述催化剂的摩尔用量以所含金属钌的用量计算为二芳基炔烃(II)摩尔用量的1％～10％。
8.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述添加剂的摩尔用量为二芳基炔烃(II)摩尔用量的10％～60％。
9.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述加热反应的温度为90～120℃，反应时间为6～30h。
10.根据权利要求1所述的一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法，其特征在于：所述溶剂的量为每1mmol二芳基炔烃(II)使用0.5～5mL溶剂；优选为每1mmol二芳基炔烃(II)使用1～1.5mL溶剂；
所述分离纯化是指将所得反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，通过薄层硅藻土过滤，加入饱和氯化钠或氯化铵溶液、乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并浓缩后使用硅胶柱层析分离，旋蒸并抽干，即得纯化后的产物。
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