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CN113599385B - 阿夫唑嗪在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用 - Google Patents

阿夫唑嗪在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用 Download PDF

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CN113599385B CN202110962282.3A CN202110962282A CN113599385B CN 113599385 B CN113599385 B CN 113599385B CN 202110962282 A CN202110962282 A CN 202110962282A CN 113599385 B CN113599385 B CN 113599385B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种阿夫唑嗪在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的新用途。本发明发现阿夫唑嗪参与机体糖化氧化过程、抑制细胞死亡，增强肾功能，能够有效降低的糖尿病模型小鼠的血糖，改善肾功能，降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等心脑血管并发症相关指标，能够有效预防或治疗糖尿病及其并发症，且其效果为临床用药二甲双胍的165倍，为临床治疗糖尿病及其并发症药物的制备提供了一种新的选择，具有良好的临床应用前景。

Description

阿夫唑嗪在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿夫唑嗪在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的新用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起。根据国际糖尿病联盟(IDF)公布的最新全球糖尿病地图显示截至2017年底全球糖尿病患者人数达到4.25亿，预计到2045年，全球糖尿病患者可达到6.29亿，全球糖尿病患者呈现出持续上升趋势。糖尿病可根据患者发病年龄、发病症状及治疗药物分为1型糖尿病及2型糖尿病两类。1型糖尿病为胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫反应损伤胰岛B细胞，胰岛素分泌绝对不足，多发于儿童及青少年，必须用外源性胰岛素治疗；2型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛B细胞功能缺陷，胰岛素分泌相对缺乏和胰岛素抵抗，多见于成年肥胖者，经饮食控制或口服降糖药物后可控制。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官的损害，产生一系列复杂的并发症，如糖尿病肾病、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、视网膜病变、妊娠期糖尿病等，严重危害人类健康。
目前临床上治疗2型糖尿病及其并发症方面的非胰岛素类药物主要有双胍类、磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌药、胰岛素增敏药及α-葡萄糖苷酶抑制剂。降糖药共同的严重副作用为低血糖，α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类及胰岛素增敏药单独使用一般不会引起低血糖，但与其他药物联用时仍可能发生。除此之外，患者用药期间可能会出现强烈空腹感、恶心、出冷汗、心悸、手脚发抖等不良反应。目前已有的降糖药物对糖尿病并发症的治愈率很低，且大多数患者需要终身服药来控制血糖。
针对现有治疗药物的局限性，本发明意外发现，临床是上用于治疗前列腺增生的药物阿夫唑嗪，能够有效降低血糖及并发症的相关指标，其疗效是二甲双胍的165倍左右。因此，本发明提供了一种治疗糖尿病及其并发症的新药物。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，提供了阿夫唑嗪用于治疗糖尿病及其并发症特别是糖尿病肾病、糖尿病并发心脑血管疾病的新用途，具体包括以下内容：
第一方面，本发明提供了一种阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病或其并发症药物中的应用，所述阿夫唑嗪的结构如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0003222530320000021
优选地，所述糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。
优选地，所述糖尿病为2型糖尿病。
优选地，所述糖尿病为1型糖尿病为1型糖尿病早期。
优选地，所述阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的辅料和/或载体制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
第二方面，本发明提供了一种阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的应用，所述阿夫唑嗪的结构如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0003222530320000022
优选地，所述的糖尿病并发症为2型糖尿病并发症。
优选地，所述的糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病并发心脑血管疾病、糖尿病神经病变，糖尿病足溃疡，糖尿病视网膜病变，糖尿病牙周炎。
优选地，所述阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的辅料和/或载体制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
优选地，所述剂型为注射剂。
本发明的有益效果是：(1)本发明提供了阿夫唑嗪在制备预防或治疗糖尿病及其并发症药物中的新用途；(2)所述阿夫唑嗪能够显著降低血糖，改善肾功能，降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等；(3)糖化、氧化是糖尿病发生的主要原因，本发明所述的阿夫唑嗪化合物主要通过参与机体糖化氧化过程、抑制细胞死亡，增强肾功能来治愈疾病；(4)所述阿夫唑嗪对于糖尿病的治疗效果显著，其疗效为现有临床药物二甲双胍的165倍左右，且属于老药新用，可加速进行临床试验，具有显著的应用前景。
附图说明
图1阿夫唑嗪对糖尿病小鼠空腹血糖的影响，其中Model vs.SD，###p<0.001；Model+Alfuzosin vs.Model，**p<0.01，Model+Metformin，**p<0.01；
图2阿夫唑嗪对糖尿病小鼠空腹体重的影响；
图3阿夫唑嗪对糖尿病小鼠的糖耐量检测中血糖变化结果，其中Model vs.SD,###p<0.001；Model+Alfuzosin vs.Model，**p<0.01；Model+Metformin vs.Model，*p<0.05；
图4阿夫唑嗪对糖尿病小鼠的糖耐量检测中AUC变化结果，其中Model vs.SD，###p<0.001；Model+Alfuzosin vs.Model，*p<0.05；
图5阿夫唑嗪对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗检测中血糖变化结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；Model+Alfuzosin vs.Model，**p<0.01；Model+Metformin vs.Model，*p<0.05；
图6阿夫唑嗪对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗检测中AUC变化结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；
图7阿夫唑嗪对糖尿病小鼠24h尿液中尿蛋白含量的检测结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；
图8阿夫唑嗪对糖尿病小鼠24h尿液中尿肌酐含量的检测结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；
图9阿夫唑嗪对糖尿病小鼠24h尿液中尿素氮含量的检测结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；Model+Alfuzosin vs.Model。*p<0.05；
图10阿夫唑嗪对糖尿病小鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇含量的检测结果；
图11阿夫唑嗪对糖尿病小鼠血浆中甘油三酯含量的检测结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；Model+Alfuzosin vs.Model。*p<0.05；
图12阿夫唑嗪对糖尿病小鼠血浆中总胆固醇含量的检测结果，其中，Modelvs.SD，###p<0.001；
其中，Model表示高脂饲料+STZ联合诱导糖尿病模型组；SD表示standard Diet，普通饲料组；HFD表示High Fat Diet，高脂饲料组。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的保护范围进行详细说明，但应当指出的是，本发明的保护范围并不限于以下实施例，同时保护阿夫唑嗪在所有糖尿病及其并发症中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡本领域技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于本发明所请求保护的范围。
以下实施例中通过用高脂饲料和链脲菌素(Streptozocin,STZ)联合诱导的2型糖尿病小鼠的血糖、体重、尿蛋白含量、尿肌酐含量、葡萄糖耐受、胰岛素抵抗、低密度脂蛋白胆固醇含量、高密度脂蛋白胆固醇含量、甘油三酯含量、总胆固醇含量等指标的测定，证实了本发明所述的阿夫唑嗪化合物具有治疗2型糖尿病及其并发症(糖尿病肾病、动脉粥样硬化等)的作用，且比临床用药二甲双胍的活性高约165倍。
以下实施例中所述实验动物为：8周龄SPF级C57BL/6N雄性小鼠，体重为18～22g，实验前从未用任何药物，来自中国农业科学院兰州兽医研究所。实验动物于温度为22-26℃，12h/12h的昼夜规律交替的SPF环境中适应性饲养一周，给予动物饮食并自由饮水，然后进行分组实验；
以下实施例中所述链脲菌素(Streptozocin，STZ)，相对分子质量为265.22，外观呈小片状或棱柱体结晶；有吸湿性，溶于水、低碳醇和酮；STZ对小鼠的胰岛β细胞有选择性破坏作用，能诱发小鼠产生糖尿病；所述链脲菌素溶液的配置方法为：①柠檬酸(MW：210.14)2.1g加入双蒸水100mL中配成A液；②柠檬酸钠(MW：294.10)2.94g加入双蒸水100mL中配成B液；③用时将A、B液按一定比例混合配置柠檬酸缓冲液(1：1.32；PH为4.2-4.5)；④链脲菌素注射时用柠檬酸缓冲液以1％的浓度溶解链脲菌素，按空腹体重注射相应的链脲菌素，在30分钟内注射完毕；中，STZ易失活，快速称取后用干燥铝箔(或锡箔)纸避光保存待用。
以下实施例中所述阿夫唑嗪为其盐酸盐(Alfuzosin Hydrochloride)，相对分子质量为425.91；外观呈白色或白色结晶粉末，易溶于水；所述阿夫唑嗪盐酸盐该药物做治疗组，给药方式为腹腔注射，剂量为1.2mg/kg/d。
以下实施例中所述盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，相对分子质量为165.6246，外观呈白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶；所述盐酸二甲双胍做阳性对照组，给药方式为灌胃，剂量为200mg/kg/d。
以下实施例中所述试剂、试剂盒、仪器如下表1所示：
表1实验试剂及试剂盒
Figure BDA0003222530320000051
以下实施例中所述名称及缩写对应如下表2所示：
表2名称及缩写
Figure BDA0003222530320000061
实施例1 C57BL/6N小鼠糖尿病模型建立以及分组
1.模型的建立
将70只C57BL/6N小鼠随机分成三组，即普通饲料组(20只)、高脂饲料组(20只)、高脂饲料+STZ组(30只)。
普通饲料组小鼠：普通饲料喂养三周后，连续注射5天等体积柠檬酸缓冲溶液，再继续用普通饲料喂养直至造模结束；
高脂饲料组小鼠：高脂饲料喂养三周后，连续注射5天等体积柠檬酸缓冲溶液，再继续用高脂饲料喂养直至造模结束；
高脂饲料+STZ组小鼠：高脂饲料喂养三周后，按45mg/kg的剂量腹腔注射STZ溶液(注射STZ之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am-10:00am进行注射，注射完STZ后再禁食2h后可喂食高脂饲料)，每日一次，连续注射五天，并保证新配制的STZ溶液30min内注射完毕，以防STZ失效。小鼠注射完STZ溶液(5天)后需每周监测小鼠体重和血糖变化，并继续用高脂饲料喂养两周，再用普通饲料喂养一周，若血糖基本保持不变(血糖≥15.0mmol/L)，则可认为2型糖尿病模型稳定，造模成功。实验期间小鼠被给予充足的食物和水。
2.分组
当高脂饲料+STZ组小鼠的空腹血糖(禁食不禁水12h，7:30pm-9:00pm测血糖)高于15mmol/L时可视为2型糖尿病造模成功。实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。其中高脂饲料+STZ组小鼠模型小鼠分为三组(模型组、模型+盐酸二甲双胍组和模型+阿夫唑嗪组)，普通饲料组小鼠分为两组(普通饲料组、普通饲料+阿夫唑嗪组)，高脂饲料组小鼠分为两组(高脂饲料组、高脂饲料+阿夫唑嗪组)，共7组，每组9只，具体如下：
a.模型组(Model)：每日注射等体积的生理盐水，为阴性对照组；
b.模型+盐酸二甲双胍组(Model+Metformin)：按200mg/kg/d剂量灌胃，为阳性对照组；
c.模型+阿夫唑嗪组(Model+Alfuzosin)：按1.2mg/kg/d剂量腹腔注射，为药物治疗组；
d.普通饲料组(SD)：每日注射等体积的生理盐水；
e.普通饲料+阿夫唑嗪组(SD+Alfuzosin)：按1mg/kg/d剂量腹腔注射；
f.高脂饲料组(HFD)：每日注射等体积的生理盐水；
g.高脂饲料+阿夫唑嗪组(HFD+Alfuzosin)：按1.2mg/kg/d剂量腹腔注射；
所有组小鼠共给药12周，给药期间，每日监测小鼠生长状况(包括皮毛色泽、运动能力等)，每周测一次血糖和体重。
实施例2指标检测
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
1.体重及空腹血糖(Fasting Blood Glucose，FBG)监测
给药第0周开始，每周禁食不禁水12h后，同一时间段(7:30pm-9:00pm)测空腹血糖，剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量，读取记录血糖值；每周测量血糖前用电子天平称重。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠空腹血糖的影响结果如图1所示，其中Model vs.SD，###p<0.001，证明二型糖尿病小鼠造模成功，且Model组小鼠空腹血糖持续12周维持在20mmol/L左右；Model+Alfuzosin组与Model组相比，血糖明显降低，给药第1周小鼠血糖显著降低，**p<0.01，第2周至第5周小鼠血糖略有升高，自第6周至第12周，Model+Alfuzosin组小鼠血糖继续呈下降趋势，且低于阳性对照药物二甲双胍组，说明本发明所述的阿夫唑嗪降血糖的活性比二甲双胍高165倍左右；SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠空腹血糖基本维持在4-6mmol/L(正常范围)不变，说明本发明所述的阿夫唑嗪不影响正常血糖。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠空腹体重的影响结果如图2所示，阿夫唑嗪对小鼠的空腹体重无明显作用，且由图可知糖尿病组小鼠的体重明显低于正常组小鼠。
2.腹腔注射糖耐量实验(Intraperitoneal Glucose Tolerance Test，IPGTT)及胰岛素耐量实验(Intraperitoneal Insulin Tolerance Test，IPITT)
给药第11周末，进行胰岛素耐量实验，各组小鼠禁食不禁水6小时后，用血糖仪测定血糖含量作为0min(BG0)时血糖值，然后腹腔注射0.3U/kg胰岛素，分别测定注射后15、30、60和120min(BG15、BG30、BG60和BG120)时的血糖值，用Graphpad prism 8软件绘制IPITT曲线，并计算采血周期0-120min总的曲线下面积。
给药第11周末，进行糖耐量实验，各组小鼠禁食不禁水12h，次日用血糖仪测定血糖含量为0min时血糖值，腹腔注射1g/kg葡萄糖，然后分别测定记录注射后15、30、60和120min时的血糖值，用Graphpad prism 8软件绘制IPGTT曲线，并计算采血周期0-120min总的曲线下面积。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠的糖耐量测试结果如图3和图4所示，腹腔注射葡萄糖后，Model+Alfuzosin组小鼠在15min、30min、60min时的血糖值明显低于Model组和Model+Metformin组且有显著性差异，糖耐量测试的曲线下面积AUC，Model+Alfuzosinvs.Model，*p<0.05；SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠血糖30min时有略微升高后迅速恢复到正常值；结果表明，本发明所述的阿夫唑嗪能提高糖尿病小鼠对葡萄糖的代谢能力，能够改善肾功能，治疗效果优于临床阳性药物二甲双胍。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗测试结果如图5和图6所示，腹腔注射胰岛素后，Model+Alfuzosin组小鼠在15min、30min、60min及120min时的血糖值低于Model和Model+Metformin组；Model+Alfuzosin相比Model组，糖耐量测试的曲线下面积AUC明显呈降低趋势；SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠血糖60min时降至最低后迅速恢复到正常值；结果表明，本发明所述的阿夫唑嗪能提高糖尿病小鼠对胰岛素的敏感能力，能够增强胰岛细胞功能，降低其对胰岛素的抵抗，治疗效果优于临床阳性药物二甲双胍。
3.24h尿量、尿蛋白、尿肌酐及尿素氮的检测
给药第10周末，测定小鼠的24h尿量、尿蛋白、尿肌酐及尿素氮含量。按照相应测定试剂盒说明进行测定。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠24h尿液中尿蛋白含量的影响结果如图7所示，SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠的尿蛋白含量约0.25mg/24hours，Model vs.SD，###p<0.001，表明糖尿病小鼠的肾功能减退即对尿蛋白的重吸收作用减弱；Model+Alfuzosin组小鼠的尿蛋白含量与Model组相比略微下降，说明本发明所述的阿夫唑嗪能够增强肾脏对尿蛋白的重吸收。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠24h尿液中尿肌酐含量的影响结果如图8所示，SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠的尿肌酐含量约0.7μmol/24hours，Model vs.SD，###p<0.001，说明糖尿病小鼠对尿肌酐的过滤作用降低，即肾功能减退，Model+Alfuzosin组小鼠的尿肌酐含量与Model组相比呈下降趋势，说明本发明所述的阿夫唑嗪能够提高肾脏对尿肌酐的过滤能力。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠24h尿液中尿素氮含量的影响结果如图9所示，SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠的尿素氮含量约0.1mmol/24hours，Model vs.SD，###p<0.001，说明糖尿病小鼠对尿素氮的过滤作用降低，即肾功能减退，Model+Alfuzosin组小鼠的尿肌酐含量与Model组相比明显降低，*p<0.05，说明本发明所述的阿夫唑嗪能够提高肾脏对尿素氮的过滤能力。
综上结果表明，本发明所述的阿夫唑嗪具有明显改善肾功能的作用，能够降低糖尿病鼠的尿蛋白、尿肌酐及尿素氮含量，在降血糖的同时保护肾脏，其治疗效果明显优于二甲双胍。4.TC、TG、HDL含量测定
冰上解冻分装冻存的血浆，参照试剂盒说明，测定血清中总胆固醇(TotalCholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low DensityLipoprotein Cholesterol,LDL-C)的含量。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇含量的影响结果如图10所示，Model组小鼠的低密度脂蛋白胆固醇含量与SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组相比呈升高趋势，Model+Alfuzosin组、Model+Metformin组小鼠的低密度脂蛋白胆固醇含量相比Model组明显降低，基本趋于正常值，说明，本发明所述的阿夫唑嗪可能对糖尿病引起的心血管疾病起保护作用。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠血浆中甘油三酯含量的影响结果如图11所示，SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠的甘油三酯含量约0.8mmol/L，Model vs.SD，###p<0.001；证明糖尿病可造成小鼠体内甘油三酯含量升高，Model+Alfuzosin组小鼠甘油三酯含量相比Model组有显著下降趋势，Model+Alfuzosin vs.Model，*p<0.05。
阿夫唑嗪对糖尿病小鼠血浆中总胆固醇含量的影响结果如图12所示，SD、SD+Alfuzosin、HFD、HFD+Alfuzosin组小鼠的甘油三酯含量约2mmol/L，Model vs.SD，###p<0.001；说明糖尿病可造成小鼠体内总胆固醇含量升高，Model+Alfuzosin组小鼠总胆固醇含量相比Model组有略微下降趋势。
上述结果表明，本发明所述的阿夫唑嗪可能对糖尿病引起的心血管并发症具有显著的治疗效果。
本发明的保护范围为阿夫唑嗪在所有糖尿病及并发症中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于权利要求书中的保护范围。

Claims (4)

1.阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述阿夫唑嗪的结构如式(Ⅰ)所示，
Figure FDA0003952523530000011
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐，加入药学上可接受的辅料和/或载体制成药学上可接受的任一剂型。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
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