CN109350632A - 一种用于解热镇痛的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于解热镇痛的中药组合物，以当归、川芎提取物为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。有效药物成分当归、川芎分别以其提取物相当用原料生药当归、川芎的重量份计的比例为0.1～5：0.2～10。该中药组合物适用于发热，对多种原因的发热均有效，本发明不仅具有良好的解热作用，还因其解热作用机理与阿司匹林不同而无阿司匹林的毒副作用；该中药组合物还有明显的镇痛作用，其镇痛作用明显优于布洛芬，可用于由感冒引起的全身酸痛或其他原因引起的肌肉痛、关节痛，具有广阔的应用前景。

Description

一种用于解热镇痛的中药组合物

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种用于解热镇痛的中药组合物。

背景技术

普通感冒(简称感冒)是最常见的急性呼吸道感染性疾病，该病大部分是由病毒引起的，鼻病毒是引起感冒最常见的病原体。本病为自限性疾病，但易合并细菌感染，导致病情加重迁延并可产生严重的并发症，甚至威胁患者生命。严重者除发热外，可感乏力不适、畏寒、四肢酸痛、头痛及食欲不振等全身症状。由于引起感冒的鼻病毒血清亚型存在140多种，且常发生变异，因此，西医临床治疗并不主张采用抗病毒以及抗生素为主的疗法，而是常采用对症治疗，如采用解热镇痛药(非甾体类抗炎药)如阿司匹林、对乙酰氨基酚。中成药则建议使用感冒清热颗粒、正柴胡饮颗粒、柴连口服液、银翘解毒颗粒、感冒清胶囊、金莲清热胶囊、疏风解毒胶囊、穿心莲内酯滴丸、热毒宁注射液、双黄连注射液、痰热清、杏苏止咳颗粒、桑菊感冒片、藿香正气类、玉屏风颗粒等。

据统计，2017年我国医保目录中抗感冒的西药只有20种，而中成药里与感冒相关的解表剂有52种，据市场调查报告显示，2009～2013年，北京、上海、广州3城市零售终端感冒药销售规模稳步上升2013中成药以55.9％的份额占据感冒用药的半壁江山,表面上看中成药在感冒药市场上明显占优，但细细分析会发现中药市场在感冒药的市场是很小的：有人抽取了国内销售份额靠前的二十多个感冒药品种的销售市场进行分析，结果发现：在按销售量、销售额两种排序的前10名共13种药品中，无一为中成药，全部为化学药品。在总共13种药品中，合资品牌有快克、康必得、新康泰克、白加黑、泰诺、百服宁、必理通、扶他林、芬必得，共10种，其销售额、销售量分别占总销售额、销售量的61％、75％。国产品牌有新速达感冒片、感康、感冒通3种，其销售额、销售量分别占总销售额、销售量的39％、25％。

目前，在医保目录里的治疗感冒的中成药中，至少有一半以上的品种为中西药复方制剂，在这些复方制剂中添加了大量的化药成份：如解热镇痛类药物阿司匹林、对乙酰氨基酚等，抗组胺类药物如非那定、苯海拉明等，引起血管收缩、充血减轻水肿类药物如麻黄碱以及伪麻黄碱等，中枢性镇咳或兴奋药剂，如右美沙芬、喷托维林等，抗病毒药物如金刚烷胺等。这些西药的加入，一方面固然是显著增加了疗效，但同时也显著增加了安全隐患。

2004年1月1日～2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维C银翘片的病例报告数共计1885例，不良反应/事件主要累及中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤及附属器等。其中维C银翘片严重病例报告共计48例，约占所有报告的2.55％。其他中成药的不良反应也时有报道：如感冒清胶囊可引起急性粒细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少、血尿等；羚羊感冒胶囊可引起过敏、皮疹；双黄连含片可导致恶心难忍、全身寒战，继而上腹部阵发性绞痛，频繁呕吐，大汗淋漓；双黄连注射液则容易引起输液反应及过敏反应。其中包括严重过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎，甚至死亡；银翘解毒丸可引起心慌、胸闷、憋气，呼吸困难，大汗淋漓，面色苍白，眼前发黑，恶心呕吐的过敏性反应及过敏性休克；重感灵片：过敏及嗜睡、乏力等；柴胡注射液则可引起过敏反应，过敏性休克、急性肺水肿乃至死亡；连花清瘟胶囊可引起胃肠道不适、腹胀、腹泻；藿香正气水可引起药疹、紫癜、休克等过敏反应及肠梗阻、上消化道出血、小儿低血糖症。

尽管目前许多中药在治疗感冒方面表现出良好的效果，但多为汤剂用于临床。因此，开发具有无毒或低毒的感冒药物具有良好的社会价值和经济价值。

川芎，性温，味辛，微苦，具有活血行气祛风止痛的功效。主治血瘀气滞所致的月经不调，痛经闭经，肝郁气滞而致血行不畅的胸肋疼痛，头痛，风寒湿痹，跌打肿痛等疾病。临床主要用于治疗心脑血管、呼吸、泌尿系统及妇科方面的疾病。现代研究发现川芎含有大量挥发油，主要成分是苯酞类化合物，约占整个挥发油的31.53％～74.47％，以Z－藁本内酯为主等，并将苯酞类化合物分为三大类型:烷基苯酞、羟基苯酞和苯酞二聚体。吴琦等鉴定了川芎挥发油中的62个化合物，占挥发油总量的87.36％，其中以正丁烯基苯酞、4，5－二氢－3β－丁基苯酞、4，5－二氢－3a－丁基苯酞、Z－藁本内酯、E－藁本内酯、3，1'－二羟基－3－丁基苯酞、4，5－二氢－3，1'－二羟基－3－丁基苯酞和4，5－二氢－3，1'－二羟基－3－戊基苯酞含量较高，占挥发油总量的43.45％。川芎水蒸气蒸馏所得到的挥发油进行了GC－MS联用分析，其中主要成分为藁本内酯、蛇床内酯、新蛇床内酯、洋川芎内酯、3－丁基苯酞、3－亚丁基苯酞，另外还有香桧烯、α－蒎烯、月桂烯等多种萜类及多种脂肪酸酯。有文献指出水蒸气蒸馏法长时间加热提取会使其中的热敏物质发生氧化聚合等反应导致变性。文献记载北京制药工业研究所的研究人员在1977年从川芎中分离得到川芎嗪、黑麦草碱、L－异亮氨酸－L－缬氨酸酐。曹凤银等从川芎中分得1－β－丙烯酸乙酯－7－醛基－β－咔啉、1－乙酰基－β－咔啉、L－缬氨酰－L－缬氨酸酐、三甲胺、胆碱、尿嘧啶。王义雄等从川芎中分离得到腺嘌呤和腺苷。其中川芎嗪的含量很低，每克生药中仅含60μg，不到万分之一。有学者采用HPLC－UV－MS法测定了大批量川芎药材和饮片，都没有检测到川芎嗪、酚酸及有机酸类，测得川芎中的酸含有阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、棕榈酸、亚油酸、对羟基苯甲酸、大黄酚、咖啡酸、原儿茶酸等。其中阿魏酸是主要有效成分，约占生药成分的0.1％～0.2％。测得川芎中含有正十六烷酸。川芎三萜、匙叶桉油烯醇，β－谷甾醇、蔗糖和一种脂肪酸甘油酯，气相色谱证明为二个亚油酸和一个棕榈酸的甘油酯。

现代药理研究发现川芎中的阿魏酸钠能抑制血小板聚集，抑制血小板释放5－HT，阻止颅内外血管异常收缩，阻断血管异常舒缩的恶性循环，达到治疗和预防偏头痛。阿魏酸钠还能缓解兔和大鼠离体主动脉痉挛性收缩，增加豚鼠心脏灌流量及降低大鼠全血黏度等作用。阿魏酸哌嗪能明显增加冠脉流量，拮抗肾上腺素引起的动脉条收缩和ADP诱导的血小板聚集，延缓心肌细胞动作电位的传导，增加心肌收缩力，改善血液循环。川芎嗪、香兰素、大黄酚均可作用于心肌细胞膜受体，川芎嗪有可能作用于α受体，香兰素有可能作用于β受体。川芎嗪能扩张冠脉并阻断内皮素的冠脉收缩作用，从而防止心肌缺血。

川芎嗪能快速通过血脑屏障，所以其对抗中枢神经缺血损伤、改善学习记忆、抑制癫痫发作有一定的效果。川芎嗪对以糖尿病为代表的代谢性疾病并发中枢神经系统、周围神经系统和眼底视神经病变均具有一定保护作用，对中枢神经细胞保护机制为:对神经细胞和血管内皮细胞起到抗凋亡作用，抑制神经细胞炎症反应，抗氧化作用，钙离子通道阻滞作用，促进中枢神经营养因子表达，保护中枢神经细胞尼氏体以及促进中枢血管内皮生长等。川芎所含挥发油及水煎剂有镇静作用，水煎剂能对抗咖啡因的兴奋作用。川芎嗪对鼠背根节神经元ATP激活电流具有非竞争性抑制作用。推测其作用机理可能与川芎嗪通过对腺嘌呤核苷酸门控性离子通道受体进行作用并促进该受体N端磷酸激酶C部位的磷酸化所产生的别构调节有关，表明川芎嗪具有一定镇痛作用。对消化系统的作用川芎嗪能显著降低大鼠血清谷丙转氨酶、丙二醛、透明质酸、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)及肝组织中MDA；提高肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性，显著减轻肝胶原纤维增生程度，即川芎嗪具有抗肝纤维化作用，川芎嗪可对抗血栓素A2的合成与活性，抑制乳酸脱氢酶的异常变化，从而明显减轻鼠、兔肝缺血的再灌注损伤，以及抗氧化、抗老年痴呆等疾病。

当归，别名干归，为伞行科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diele的根。性温，归心、肝经，具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，临床上用于治疗月经不调、润燥滑肠、通便等疾病取得显著疗效。现代研究表明当归含有挥发油部分和非挥发油部分。其中挥发油成份中主要包括洋川芎内酯，3-双藁本内酯，Z-藁本内酯，苯酞类新化合物等多种化学成分。当归非挥发油中主要含有有机酸类和多糖类化合物。有机酸类化合物有机酸类化合物的主要成分为阿魏酸、烟酸、茴香酸、丁二酸等有机酸类化合物。还含有当归多糖以及黄豆素、黄酮及维生素A等物质。现代药理研究当归及其提取物对心、脑血管具有良好的保护作用，同时还具有平喘、舒张平滑肌、促进皮肤渗透、改善胃肠道功能、镇痛抗炎作用等。

川芎和当归是传统中药，组成的药对是应用中常见的配伍形式。川芎与当归配伍的“芎归汤”，在宋代《太平惠民和剂局方》中就有详细记载，现代发展为舒脑欣滴丸，具有理气活血，化瘀止痛的功效。临床上对脑供血不足引起的头痛、头晕、视物昏花、失眠、健忘、偏头痛、偏瘫及卒中后遗症等有显著疗效。川芎当归药对在中医方剂中应用十分广泛，根据川芎-当归药对不同配比的中药应用数据分析，从中医方剂数据库(源于《中医方剂大辞典》)中检索出同时含有川芎、当归的1242首方剂。另外在现代中成药中也有广泛应用，如养血清脑颗粒、正天丸、补肾益脑丸等。

现代研究发现不同比例川芎、当归的合煎液，可以抑制或促进某些成分的溶出，但没有新的化合物生成。因此，川芎当归药对配伍合煎，与单味药相比，可以提高有效成分溶出，但是作用机制尚不明确，需要进一步研究。

川芎和当归配伍比例和提取方川芎和当归配伍比例和提取方法改变，对药物作用效果和有效成分的溶出都有一定影响。分析当归-川芎药对不同配比的中药应用数据，通过检索中医方剂数据库，在含有当归、川芎的1242首方剂中，两者比例1∶1的配方出现次数最多，占总数的68.06％。在当归、川芎不同配比和不同提取方法下，其中7种活性成分(3种芳香酸、4种苯酞类化合物)的提取率都有变化。同时用水提、醇提和不同比例水醇提取3种提取方法对芎归药对进行提取，芎归共同水提物与单个药材水提相比，芳香酸和苯酞类化合物的溶出都有所增加；当归、归芎和川芎醇提或水-醇提取物中，总酸的提取率随川芎比例增大而增加；归芎水提取物中总苯酞类化合物提取率随川芎比例增大而增加。另一方面，将不同配比的当归川芎分别水提、50％醇提和先水提后醇提，测定药液的抗氧化活性(OH自由基清除率)，得到最优化的抗氧化活性配比为:水提物为1∶1，50％醇提物为1∶1.5，先水提后醇提物为2∶1。这些研究表明，当归与川芎在不同配比和提取方法下，提取物中的活性成分量及其药理活性都是不同的，可以通过条件优化找到最佳配伍比例，达到最好的药物治疗效果。目前在这方面的研究主要集中在对平滑肌细胞增殖抑制作用、血管内皮细胞保护作用、对血瘀、血栓的作用、对脑干c-fos基因mRNA表达的影响等方面。

目前，并未见其用于解热、镇痛领域的研究与相关报道。我们前期研究发现当归、川芎单用具有良好的解热作用，现在研究发现当归、川芎在一定条件下合用在解热、镇痛方面表现出良好的协同增效作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种解热镇痛效果好、无毒副作用的中药组合物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种用于解热镇痛的中药组合物，以当归、川芎原生药材以及当归提取物为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。

进一步地，所述的辅助添加成分是崩解剂、赋形剂、润滑剂或粘合剂。

进一步地，有效药用成分当归、川芎分别以其提取物相当用原料生药当归、川芎的重量份计的比例为0.1～5：0.2～10。

进一步地，川芎提取物是50～100％乙醇水提取物。

进一步地，川芎提取物是川芎挥发油，其藁本内酯的含量不得低于20％，藁本内酯和洋川芎内酯A的总量不得低于40％。

进一步地，阿魏酸不得低于1％，藁本内酯和洋川芎内酯A的总量不得低于5％。

进一步地，所述当归提取物是当归的0-100％乙醇溶液提取物。

进一步地，所述当归提取物的阿魏酸的质量含量大于或等于1％，且藁本内酯的质量含量大于或等于3.0％。

进一步地，所述当归提取物是当归挥发油，其藁本内酯的质量含量大于或等于30％。

进一步地，所述的中药组合物为口服型药物制剂或外用制剂。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：该中药组合物适用于发热，对多种原因的发热均有效，本发明不仅具有良好的解热作用，还因其解热作用机理与阿司匹林不同而无阿司匹林的毒副作用；该中药组合物还有明显的镇痛作用，其镇痛作用明显优于布洛芬，可用于由感冒引起的全身酸痛或其他原因引起的肌肉痛、关节痛，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。

实施例1

取川芎药材，粉碎，加入8倍量70％乙醇，浸泡过夜，加热回流提取3次，合并滤液，回收酒精，浓缩，干燥，测定其藁本内酯含量为4.1％，洋川芎内酯A含量为1.9％。

实施例2

取当归药材，粉碎，加入8倍量50％乙醇，浸泡过夜，加热回流提取3次，合并滤液，回收酒精，浓缩，干燥，测定其阿魏酸1.5％，藁本内酯含量为3.0％。

实施例3

取当归药材5kg，川芎药材5kg，粉碎，混匀后加入8倍量10％乙醇，浸泡过夜，加热回流提取3次，合并滤液，回收酒精，浓缩，干燥。按常规制成胶囊。

实施例4

取实施例1和实施例2所得的提取物，按当归原生药：川芎原生药＝1:10的比例混合，按常规制成片剂。

实施例5

市场购买川芎挥发油，藁本内酯含量28.5％，洋川芎内酯A含量15.9％；市购当归挥发油，测得其藁本內酯含量为31.5％。按当归原生药：川芎原生药＝5:2的比例混合(根据收率折算)，按常规制成滴丸。

实施例6

市场购买川芎挥发油，采用分子蒸馏技术，分离、纯化后使其藁本内酯含量50.1％，洋川芎内酯A含量为18.9％；市购当归挥发油，测得其藁本內酯含量为51.5％。按当归原生药：川芎原生药＝1:1的比例混合(根据收率折算)，按常规制备成软胶囊。

实施例对发热大鼠模型的影响

1、实验药材与试剂

干酵母：安琪酵母股份有限公司生产，5g/袋，临用前用生理盐水配成所需浓度的混悬液备用。

阿司匹林肠溶片：Bayer.S.p.A公司生产，由拜耳医药保健有限公司分装，生产日期：2016.04.01，产品批号：BJ30648，有效期60个月。

2、实验仪器

电子称：型号：YP1201，规格：MAX＝1200g e＝1g d＝0.1g，上海良平仪器仪表有限公司生产。

电子天平：型号：JA1003A，规格：MAX＝100g d＝1mg e＝10d，上海精天电子仪器有限公司生产。

电子体温计：型号：MC-347，欧姆龙(大连)有限公司，批号：20100830UF。

3、试验动物

大鼠

4、实验方法

4.1对酵母致大鼠发热模型的解热作用研究

SD大鼠，全雄，体重180～220g，置于实验环境中适应3天，正式实验前每日测肛温2次，上下午各一次，连续2天。选取自身体温变化不超过0.5℃，体温在36.5～38.2℃内的大鼠进行试验。实验前当天测体温2次，间隔1h，作为实验大鼠的基础体温。实验时，除对照组皮下注射生理盐水20ml/kg外，其余动物均皮下注射20％酵母悬液20ml/kg，在注射酵母液后5h测定肛温，选择体温升高0.8℃以上的大鼠按表1随机分组，灌胃给药一次，对照组给以等体积溶媒。然后于灌胃给药后1、3小时时测定并记录体温(肛温)，并求出各测定时刻相对于给药前的体温变化值，用体温变化值进行统计分析，结果详见表1。

表1不同实施例对干酵母致大鼠发热的影响

从表1可见，大鼠在注射干酵母后5小时，其体温显著升高，与对照组比较差异具有统计学意义。当归、川芎对该模型大鼠体温具有一定的降低的作用，但由于作用较弱，与模型组比较差异具有统计学差异。而当归+川芎以及其它实施例均对酵母大鼠体温升高具有显著的对抗作用，与模型组比较差异具有统计学意义，其中以实施例6的效果最佳。同时研究结果也提示当归与川芎合用在解热方面具有显著的协同增效作用。

4.2对醋酸致小鼠扭体反应的影响

取SPF级KM小鼠，雌雄各半，适应性喂养2天，按表2随机分组，灌胃给药，每天2次，共给药3次，给药体积0.1ml/10g，模型组给予相应体积的溶媒，于末次给药后1h后各组小鼠腹腔注射0.7％冰醋酸0.1mL/10g。观察小鼠在腹腔注射冰醋酸后5—20min内的扭体数。扭体反应表现以腹部凹陷，躯体扭曲，后肢伸展同时发生计数一次，结果详见表2。

表2不同实施例对醋酸致小鼠扭体反应的影响

从表2可见，小鼠在注射醋酸后，发生显著的、大量的扭体次数。当归、川芎单独使用时有降低醋酸致小鼠扭体反应的趋势，但由于作用较弱，与模型组比较差异无统计学差异。而当归+川芎以及其他实施例均可显著抑制醋酸致小鼠扭体反应，与模型组比较差异具有统计学意义，其中以实施例6的效果最佳。同时研究结果也提示当归与川芎合用在镇痛方面具有显著的协同增效作用。

4.3对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取体重为18～22g的雄性小鼠，按表3随机分组，灌胃给药，模型组则给予等体积溶媒。末次给药后40min各组小鼠左耳均匀涂布二甲苯20μl/只，造模后30min处死小鼠，取左右耳片用直径为8mm的打孔器取下左右耳片称重，以左右耳片重量差作为肿胀度。结果见表3。

表3不同实施例对二甲苯致小鼠耳肿胀模型的影响

从表3可见，小鼠在滴注二甲苯后，其耳廓发生显著的肿胀。当归、川芎单独使用时有降低二甲苯致小鼠耳肿胀的趋势，但由于作用较弱，与模型组比较差异无统计学差异。而当归+川芎以及其他实施例均可显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，与模型组比较差异具有统计学意义，其中以实施例6的效果最佳。同时研究结果也提示当归与川芎合用在抗炎方面具有显著的协同增效作用。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，以当归、川芎原生药材以及当归提取物为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。

2.根据权利要求1所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，所述的辅助添加成分是崩解剂、赋形剂、润滑剂或粘合剂。

3.根据权利要求1所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，有效药用成分当归、川芎分别以其提取物相当用原料生药当归、川芎的重量份计的比例为0.1～5：0.2～10。

4.根据权利要求3所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，川芎提取物是50～100％乙醇水提取物。

5.根据权利要求3所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，川芎提取物是川芎挥发油，其藁本内酯的含量不得低于20％，藁本内酯和洋川芎内酯A的总量不得低于40％。

6.根据权利要求4所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，阿魏酸不得低于1％，藁本内酯和洋川芎内酯A的总量不得低于5％。

7.根据权利要求3所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，所述当归提取物是当归的0-100％乙醇溶液提取物。

8.根据权利要求7所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，所述当归提取物的阿魏酸的质量含量大于或等于1％，且藁本内酯的质量含量大于或等于3.0％。

9.根据权利要求1所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，所述当归提取物是当归挥发油，其藁本内酯的质量含量大于或等于30％。

10.根据权利要求1-9任意一项所述的一种用于解热镇痛的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物为口服型药物制剂或外用制剂。