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CN118324730A - 苯酞类化合物及其应用 - Google Patents

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CN118324730A
CN118324730A CN202310040271.9A CN202310040271A CN118324730A CN 118324730 A CN118324730 A CN 118324730A CN 202310040271 A CN202310040271 A CN 202310040271A CN 118324730 A CN118324730 A CN 118324730A
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CN
China
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gout
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CN202310040271.9A
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许洪波
唐志书
胡晓慧
冀春
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Shaanxi University of Chinese Medicine
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Shaanxi University of Chinese Medicine
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及苯酞类化合物及其应用，具体涉及苯酞类化合物在预防或治疗痛风药物制备中的应用。本发明分析获得了川芎抑制黄嘌呤氧化酶的活性部位；采用各种色谱分离技术，从该部位中分离获得2个化合物，经波谱学技术鉴定为2个新的苯酞类化合物。生物活性测试结果表明，这2个新化合物具有明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性，在预防或治疗痛风药物制备中具有优异的潜力。

Description

苯酞类化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及苯酞类化合物及其应用，具体涉及苯酞类化合物在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
背景技术
痛风的发病率呈逐年上升趋势，目前中国痛风的总体患病率为1.1％，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。越来越多的研究表明，痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。临床上针对痛风主要采取手术和药物两种治疗方式，其中仅当出现局部并发症(感染、破溃、压迫神经等)或严重影响生活质量时，方考虑手术治疗。
川芎为伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根茎。《中国药典》收载其具有“活血行气，祛风止痛”之功效，主治胸痹心痛、风湿痹痛。现代药理活性研究表明，川芎具有镇痛、抗凝血、抗动脉粥样硬化等作用。化学成分研究结果揭示川芎主要含有挥发油、苯酞及其二聚体、生物碱、有机酚酸、多糖及脑苷脂类化合物。现代药理活性研究表明，川芎的甲醇提取物对黄嘌呤氧化酶显示抑制作用，其IC50为11.8μg/mL。
当前，痛风的治疗仍以药物为主。按照药物作用机理可分为如下两类：第一类为黄嘌呤氧化酶抑制剂。它们通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)的活性(后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸)使尿酸生成减少，从而具有抗痛风效果。截止目前，仅有2个此类药物上市，即别嘌醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)。别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好降尿酸效果，尤其适用于尿酸生成增多型的患者。但须特别关注别嘌醇超敏反应，一旦发生，致死率高达30％。非布司他是另一个特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，有良好的降尿酸效果，但其价格较昂贵，且具有潜在的心血管风险，使用时需密切关注心血管事件的发生。第二类为促尿酸排泄药物。此类药物多通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1(URAT-1)，减少肾小管对尿酸重吸收，促进尿酸排泄。常用药物为苯溴马隆，其适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者，但苯溴马隆易导致尿中尿酸浓度升高，增加尿酸性肾结石形成的风险。此外，在合并慢性肝病患者中，应谨慎使用苯溴马隆，以防其引发爆发性肝坏死。
综上，目前防治痛风主要以降低血尿酸水平为目的，在药物使用方面存在较大局限。因此，市场上亟需开发疗效明确、副反应小、价格较低的抗痛风药物。同时，中药治疗痛风有长期的临床实践和经验，效果显著，安全性较好，价格相对低廉，这十分契合目前对抗痛风新药的要求。尽管川芎的甲醇提取物对黄嘌呤氧化酶显示相当抑制作用，但其实际应用效果不够理想，由此需要对川芎抑制XOD的活性部位进一步研究，寻求具有明显抑制XOD活性的化合物，以更好地实现痛风预防或治疗的药物开发。
发明内容
本发明的目的在于对川芎抑制XOD的活性部位进一步研究，寻求具有明显抑制XOD活性的化合物，以更好地实现痛风预防或治疗的药物开发。
基于上述目的，本申请通过提供苯酞类化合物及其应用来解决该领域中的这种需要。
一方面，本发明涉及式(1)化合物，其结构如下所示：
另一方面，本发明涉及式(2)化合物，其结构如下所示：
进一步地，本发明提供的式(1)化合物和式(2)化合物，从伞形科植物川芎(LigusticumchuanxiongHort)中提取分离得到。
另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含式(1)化合物、式(2)化合物至少一种。
所述药物组合物至少可以用于预防或治疗痛风，具体地，用于抑制XOD，从而发挥抗痛风作用。例如，所述药物组合物可以是治疗某种疾病的药物，除包含所述式(1)化合物、式(2)化合物的至少一种，还应有药学上可接受的赋形剂或载体，并制成适宜的供药剂型，比如颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣丸、栓剂、胶囊剂、胶囊缓释剂、缓释片剂、混悬剂或注射液等制剂形式。药学上可接受的赋形剂或载体，或称为药物制剂上用的辅料，如水、硬脂酸镁、滑石、淀粉、有机酸、葡聚糖或类脂质等，适于口、肠、胃肠外或局部施用的药物辅料。
另一方面，本发明涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
另一方面，本发明涉及式(2)化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
另一方面，本发明涉及上述的组合物在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
另一方面，本发明涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐在抑制黄嘌呤氧化酶药物制备中的应用。
另一方面，本发明涉及式(2)化合物或其药学上可接受的盐在抑制黄嘌呤氧化酶药物制备中的应用。
另一方面，本发明涉及上述的组合物在抑制黄嘌呤氧化酶药物制备中的应用。
本发明所述的“预防”是指在可能的发生痛风因素的存在下，使用后防止或降低痛风的产生。所述的“治疗”是指减轻痛风的程度，或者治愈痛风使之正常化，或者减缓痛风发生的进程。
本发明中，术语“药学上可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指保留了式(1)化合物或式(2)化合物的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式，如碱基基团(如胺基)的无机或有机酸盐类，一般将母体化合物与常规种类的酸在一个溶剂系统中反应进行制备，无机酸一般包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；由有机酸一般包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果或者优点：
本发明首次从川芎抑制XOD的活性部位中分离获得2个新化合物，生物活性测试结果表明，这2个新化合物具有明显抑制XOD的活性，式(1)化合物或式(2)化合物在500μM浓度时，对XOD的抑制率分别为99.72％和40.28％。特别是式(1)化合物体外抑制XOD的IC50值为93.88μM。
附图说明
图1是本发明所述式(1)化合物的1H-NMR谱图。
图2是本发明所述式(1)化合物的13C-NMR谱图。
图3是本发明所述式(1)化合物的HSQC谱图。
图4是本发明所述式(1)化合物的HMBC谱图。
图5是本发明所述式(1)化合物的COSY谱图。
图6是本发明所述式(1)化合物的ROESY谱图。
图7是本发明所述式(1)化合物的HR-ESI-MS谱图。
图8是本发明所述式(2)化合物的1H-NMR谱图。
图9是本发明所述式(2)化合物的13C-NMR谱图。
图10是本发明所述式(2)化合物的HSQC谱图。
图11是本发明所述式(2)化合物的HMBC谱图。
图12是本发明所述式(2)化合物的COSY谱图。
图13是本发明所述式(2)化合物的ROESY谱图。
图14是本发明所述式(2)化合物的HR-ESI-MS谱图。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例
本实施例提供了式(1)化合物和式(2)化合物的结构鉴定和活性测试。
(1)式(1)化合物和式(2)化合物的结构鉴定
其1H-NMR和13C-NMR数据见表1。式(1)化合物和式(2)化合物的测定谱图分别见图1-14。
高分辨质谱用AB SCIEX Triple TOFTM 5600质谱仪测定；核磁共振谱用BruckerAvance III-600型超导核磁共振仪(Bruker，Bremerhaven，Germany)测定，TMS(四甲基硅烷)作内标；旋光通过Jascomodel 1020旋光仪(Horiba，Tokyo，Japan)测定。
式(1)化合物，黄色油状物，(c0.065,MeOH),HR-ESI-MS显示(计算值357.1699)，分子式为C21H24O5。
式(2)化合物，黄色油状物，(c0.065,MeOH)，HR-ESI-MS显示(计算值423.1414)，分子式为C22H24O7。
表1，式(1)化合物和式(2)化合物的1H-NMR和13C-NMR数据
(2)式(1)化合物和式(2)化合物的活性测试
①试剂：XOD(西格玛化学公司，批号：X1875-5UN)，黄嘌呤(成都西亚化工股份有限公司，批号：J6767)，别嘌呤醇(成都西亚化工股份有限公司，G11385)，二甲基亚砜(DMSO)等溶剂均为国产分析纯。
②仪器：Multiskan全波长酶标仪(赛默飞公司)，FA2004B万分之一天平(上海佑科)，CPA225D十万分之一天平(北京赛多利斯有限公司)，VOS-30A真空干燥箱(施都凯仪器设备公司)，Mettler-ToledopH计(瑞士Mettler-Toledo公司)，96孔板(康宁)。KQ-300DE型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。
③活性测试：以黄嘌呤为底物，采用分光光度法测定式(1)化合物和式(2)化合物在500μM浓度时对XOD的抑制活性。取96孔板，分别吸取样品及阳性对照各100μL，空白组吸取10μLDMSO和90μL缓冲液，每孔各加入酶溶液40μL，在酶标仪内37℃孵育3min后，加入底物60μL(总体积共200μL)，立即在295nm处测定吸光度值(每隔30s一次)，共计15min。
XO的抑制率(％)按照如下公式计算：抑制率(％)＝[1-(ΔA样品/ΔA空白)]×100％，其中ΔA为一定时间吸光度的差值。
根据活性结果，进一步测试活性较好化合物(抑制率大于50％)的IC50值。
表2，式(1)化合物和式(2)化合物抑制XOD活性测试结果
从表2可以看出，式(1)化合物和式(2)化合物均具有较好的抑制XOD的作用，特别是化合物1，其IC50为93.88μM，表明式(1)化合物和式(2)化合物可用于制备预防或治疗痛风的药物。
如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。

Claims (10)

1.式(1)化合物，其特征在于，结构如下所示：
2.式(2)化合物，其特征在于，结构如下所示：
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其特征在于，从伞形科植物川芎中提取分离得到。
4.组合物，其特征在于，包含至少一种权利要求1-2任一项所述的化合物。
5.式(1)化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
6.式(2)化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
7.权利要求4所述的组合物在预防或治疗痛风药物制备中的应用。
8.式(1)化合物或其药学上可接受的盐在抑制黄嘌呤氧化酶药物制备中的应用。
9.式(2)化合物或其药学上可接受的盐在抑制黄嘌呤氧化酶药物制备中的应用。
10.权利要求4所述的组合物在抑制黄嘌呤氧化酶药物制备中的应用。
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