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CN111195247B - 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其在降血糖药物中的应用 - Google Patents

一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其在降血糖药物中的应用 Download PDF

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CN111195247B CN202010028778.9A CN202010028778A CN111195247B CN 111195247 B CN111195247 B CN 111195247B CN 202010028778 A CN202010028778 A CN 202010028778A CN 111195247 B CN111195247 B CN 111195247B
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Abstract

本发明提供了龙血竭红素A的新用途，包括在制备降血糖药物中的应用，还包括用于制备α‑葡萄糖苷酶活性抑制剂的应用。本发现创造性地发现，龙血竭红素A可抑制α‑葡萄糖苷酶活性，并且其抑制活性远远强于临床药物阿卡波糖。本发明还提供了一种降血糖组合物，包含龙血竭红素A和药用辅料，用作药物制剂。

Description

一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其在降血糖药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药应用领域，具体涉及一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其在降血糖药物中的应用，尤其涉及龙血竭红素A在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂及降血糖药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的综合性代谢性疾病，主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。全球目前约有4.24亿糖尿病患者，且随着现代生活水平提高、人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病发病率还有进一步迅速升高的趋势。糖尿病的持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是心血管、眼、肾及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。目前，临床上使用的抗糖尿病降血糖药物种类较多，主要有胰岛素类，二甲双胍类，α-葡萄糖苷酶抑制剂类(如阿卡波糖和伏格列波糖等)，肠促胰岛素类似物(如利拉鲁肽等)，DPP-4抑制剂类(如西格列汀等)，促胰岛素分泌剂磺脲类(如格列美脲等)以及胰岛素增敏类(如双胍类及噻唑烷二酮类)等。但这些药物的长期使用要么给药不方便，要么不能稳定控制血糖水平，甚至还有一些药物具有较严重的副作用，如肝肾毒性、浮肿以及严重胃肠道反应等。因此，新型降血糖药物或功能食品的的研发依然是抗糖尿病治疗领域的研究热点。
α-葡萄糖苷酶属于低聚糖水解酶类，其抑制剂通过竞争性抑制小肠上皮绒毛膜上的糖苷酶的作用来减少糖类的降解，延缓糖类的消化和吸收，从而有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度的峰值，达到控制血糖的目的。α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖等)目前已成为临床上广泛应用的一类口服降糖药物，可广泛用于1型及2型糖尿病人的血糖控制。但目前临床上使用较广的阿卡波糖等α-葡萄糖苷酶抑制剂具有易导致患者腹胀、腹泻和腹痛等胃肠道功能紊乱以及肝损伤等副作用。因此，研发更加安全有效的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术问题，本发明的目的在于提供一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其在制备降血糖的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备降血糖药物中的应用。
龙血竭红素A，英文名为：dracaenin A，从中药龙血竭中分离得到的查尔酮类化合物，具有较高的安全性。其化学式为C32H28O7，结构式见图1。
本发明意外地发现，龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物可用于制备降血糖药物。本发明人通过α-葡萄糖苷酶抑制剂活性实验研究，发现龙血竭红素A可抑制α-葡萄糖苷酶活性，其抑制活性IC50为16.03±0.076μmol/L，活性远远强于现有临床药物阿卡波糖。
优选地，所述降血糖为降低1型糖尿病或2型糖尿病的高血糖。
优选地，所述药物抑制α-葡萄糖苷酶活性。
优选地，龙血竭红素A每天的使用剂量按体重计算为0.01-50mg/kg，优选0.1-10mg/kg。
第二方面，本发明提供龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备α-葡萄糖苷酶活性抑制剂中的应用。
优选地，龙血竭红素A每天的使用剂量按体重计算为0.01-50mg/kg，优选0.1-10mg/kg。
第三方面，本发明提供了一种降血糖组合物，其包含龙血竭红素A和药用辅料，用作药物制剂。
按组合物的总重量计，含有0.001-99wt％的龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。
优选地，所述组合物降低1型糖尿病或2型糖尿病的高血糖；
优选地，所述组合物抑制α-葡萄糖苷酶活性。
优选地，所述辅料包括稀释剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、调味剂、黏合剂中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如黏合剂和稀释剂的组合、崩解剂和填充剂的组合、崩解剂、填充剂和润滑剂的组合等，其他任意的组合方式便不在此一一赘述。
本发明所述龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物可以负载于常用药用辅料上作为降血糖的药物，实现更好的生物相容性、靶向性、生物安全性和给药效果。
本发明所述龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物还可以与其他药物联用实现更好的降血糖效果。
优选地，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、口服液体剂。
用龙血竭红素A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为活性成分的药物可以根据实际需要被制备成上述任一种药物剂型，各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法进行制备。
在本发明中，所述药物的给药途径可以根据实际需要选择口服给药、舌下给药、静脉注射、肌肉注射或皮下注射的任意一种方式。优选口服给药或静脉注射。
本发明意外地发现，龙血竭红素A的新用途，可用于降低血糖，即可用于制备降血糖药物，尤其适用于制备预防或治疗糖尿病药物，可降低1型糖尿病或2型糖尿病的高血糖。通过α-葡萄糖苷酶抑制剂活性实验研究，发现龙血竭红素A可抑制α-葡萄糖苷酶的活性，并且其活性远远强于临床药物阿卡波糖，由此，将可望使龙血竭红素A应用于临床降血糖药物中，其活性高，可大幅降低临床用药剂量，减轻病人的用药负担，并且其广泛存在于龙血竭等中草药中，毒副作用小，具有较高的安全性。
附图说明：
图1为龙血竭红素A的化学结构式
具体实施方式：
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
其中龙血竭红素A为中国科学院西双版纳热带植物园张玉梅实验室制备样品。
α-葡萄糖苷酶、对硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷(PNPG)和槲皮素都购自Sigma公司。
实施例1：龙血竭红素A对α-葡萄糖苷酶抑制活性评价
实验原理：
α-葡萄糖苷酶属于低聚糖水解酶类，其抑制剂通过竞争性抑制小肠上皮绒毛膜上的糖苷酶的作用来减少糖类的降解，延缓糖类的消化和吸收，从而有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度的峰值，达到控制血糖的目的。α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖等)目前已成为临床上广泛应用的一类口服降糖药物。
α-葡萄糖苷酶抑制剂活性筛选可通过酶与其底物对硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷(PNPG，麦芽糖类似物)的体外酶促反应来检测。α-葡萄糖苷酶加入酶反应的底物后，底物被酶催化分解为对硝基苯酚(PNP)和葡萄糖。PNP是一种有色物质，在400nm左右有最大吸收，可通过酶标仪来测定，根据OD值算出样品的抑制活性。
实验方法：
龙血竭红素A样品溶液：用DMSO溶液配成4mmol/L溶液，在稀释为浓度为0.4、0.2、0.1、0.05、0.025mmol/L溶液。
槲皮素溶液(阳性对照)：用DMSO溶液配成2mmol/L溶液，在稀释为浓度为0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125mmol/L溶液。
分别将10μL不同浓度龙血竭红素A样品溶液和阳性对照品溶液与50μL浓度为0.1U/ml的酶溶液、100μL浓度为50mmol/L，pH7.0的磷酸盐缓冲液、40μL浓度为5mmol/L的底物顺序加入96孔酶标板，充分混匀，设置两孔重复。同时设置不含药物的空白对照(加入同量的DMSO溶液)。37℃孵育50min，酶标仪(型号Thermo Multiskan FC)测定405nm处的OD值，计算得出α-葡萄糖苷酶活性的抑制率，抑制率计算公式如下：
Figure GDA0003042603530000041
其中A0为空白对照组OD值，A1为样品组OD值
依据抑制率，按照Reed&Muench法计算出IC50值。
实验结果见表1，结果显示，龙血竭红素A具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC50值16.03±0.076μmol/L，而据文献报道(Zhao X,Tao J,Zhang T,Jiang S,Wei W,HanH,Shao Y,Zhou G,Yue H，Resveratroloside Alleviates Postprandial Hyperglycemiain Diabetic Mice by Competitively Inhibitingα-Glucosidase.Journal ofAgricultural and Food Chemistry 2019,67(10),2886-2893。)现有临床α-葡萄糖苷酶抑制剂药物阿卡波糖的IC50值为264±3.27μmol/L，从IC50值可以看出本发明龙血竭红素A对α-葡萄糖苷酶的抑制活性远远强于阿卡波糖。由此，可望将龙血竭红素A应用于临床降血糖药物中，其活性高，可大幅降低临床用药剂量，减轻病人的用药负担。
表1.龙血竭红素A对α-葡萄糖苷酶的抑制活性
Figure GDA0003042603530000051
实施例2
片剂：将4g龙血竭红素A与3g乳糖和2.5g淀粉混合，用水均匀湿润、把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入0.5g硬脂酸镁，混匀、压片，压制成100片，片重：100mg，含量：40mg/片。
实施例3
胶囊剂：将4g龙血竭红素A与2.5g乳糖和0.5g硬脂酸镁混合均匀，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，囊重：70mg，含量：40mg/粒。
实施例4
口服安瓿剂：将4g龙血竭红素A加入制备口服液所用常规添加剂及纯净水，定容至0.5L,在无菌条件下装入安瓿瓶中，每瓶5ml，含量：40mg/瓶。
实施例5
颗粒剂：将4g龙血竭红素A与5g乳糖和3g淀粉混合均匀，用水均匀湿润、把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，然后将混合物制成颗粒装袋，每袋重120mg，含量为40mg/袋。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.龙血竭红素A或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分在制备降血糖药物中的应用，其特征在于，所述药物抑制α-葡萄糖苷酶活性。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述降血糖为降低1型糖尿病或2型糖尿病的高血糖。
3.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述龙血竭红素A或其药学上可接受的盐每天的使用剂量按体重计算为0.01～50mg/kg。
4.如权利要求1至3任一项所述应用，其特征在于，所述药物还包括药用辅料。
5.如权利要求1至3任一项所述应用，其特征在于，所述药物中含有0.001-99wt％的龙血竭红素A或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至3任一项所述应用，其特征在于，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂或口服液体剂。
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