CN111122802A - 一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，属于药物技术分析领域。本发明提供的丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，通过采用透析袋和释放介质测定丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放曲线，表征药物从乳粒中释放的情况，并通过测定参比制剂的释放曲线进行比较，进行释放曲线的一致性评价，达到区分不同处方工艺的丙泊酚脂肪乳注射液。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，属于药物技术分析领域。
背景技术
口服固体制剂通过采用不同pH值的缓冲盐溶液作为释放介质，可以模拟人体的不同体液环境进行药物的释放情况研究。水溶性药物做成注射剂经注射进入人体血液循环后，与体液相溶，从而发挥药效，没有药物释放过程。难溶性药物由于主药不易溶于水，通常需要被制成复杂剂型，例如乳剂、脂质体等。
当主药被做成O/W型或W/O型制剂时，参考口服固体的释放介质，主药不易从乳粒中释放出来，不易获得药物的释放曲线。尤其是脂肪乳注射液，经静脉注射入人体后，无法模拟药物在血液中的释放情况。
目前尚无有效简便的方法模拟丙泊酚脂肪乳注射液经静脉注射进入人体后释放情况。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，通过使用透析袋和释放介质测定丙泊酚脂肪乳注射液的释放曲线，表征药物从乳粒中释放的情况，达到区分不同处方工艺的丙泊酚脂肪乳注射液。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，采用透析袋和释放介质测定丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放曲线；所述测定方法包括如下步骤：
(1)往容器中加入释放介质和助溶剂，然后再放入透析袋，使透析袋内外渗透扩散达到平衡；
(2)往步骤(1)的释放介质中加入丙泊酚乳状注射液，水浴加热并搅拌；
(3)测定步骤(2)中丙泊酚乳状注射液的浓度；
(4)计算不同时间点丙泊酚乳状注射液释放百分率，绘制丙泊酚乳状注射液体外释放曲线。
优选地，所述的透析袋为再生纤维素(RC)。
优选地，所述透析袋的截留分子量为100-3000D。
优选地，所述释放介质选自乙醇的盐缓冲液、磷酸缓冲溶液中的至少一种。
优选地，所述步骤(1)中，所述助溶剂选自甘油、吐温、烷基磺酸钠、庚烷磺酸钠中的至少一种。所述助溶剂用于辅助丙泊酚乳状注射液的溶解。
优选地，所述步骤(2)中，所述丙泊酚乳状注射液的释放方法为反透析法；所述反透析法是指将脂肪乳注射液分散于释放介质中，将透析袋制成的透析袋内放入释放介质中，药物从透析袋外渗透至膜内，在不同的时间点测定膜内的药物浓度，绘制释放曲线。所述反透析的示意图如图1所示。
优选地，所述步骤(2)中，所述水浴加热的温度为37℃±0.5℃。
优选地，所述步骤(2)中，所述搅拌的仪器包括搅拌器、振荡器和溶出仪。
优选地，所述步骤(3)的具体操作为：取透析袋内的溶液，用四氢呋喃-异丙醇稀释到2ml，微孔滤膜过滤后进样测定。
优选地，所述四氢呋喃-异丙醇中，四氢呋喃与异丙醇的体积比为5:3。
优选地，所述步骤(3)中，所述丙泊酚乳状注射液的浓度测定仪器为气相色谱仪、液相色谱仪、离子色谱仪或紫外-可见分光光度计。
优选地，所述丙泊酚脂肪乳注射液为乳粒包裹丙泊酚；在的常用溶出介质(如pH4.0和6.8的缓冲盐溶液)中，主成分仍被包裹在乳粒中，没有被释放出来，因而无法测定其释放曲线。
优选地，述步骤(1)至所述步骤(3)在温度37℃±0.5℃下进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：通过使用透析袋和释放介质测定丙泊酚脂肪乳注射液的释放曲线，表征药物从乳粒中释放的情况，并通过测定参比制剂的释放曲线进行比较，进行释放曲线的一致性评价，达到区分不同处方工艺的丙泊酚脂肪乳注射液的产品。
附图说明
图1丙泊酚脂肪乳注射液释放的反透析法示意图；
图2为反透析法测定丙泊酚乳状注射液(参比)释放曲线图；
图3为反透析法测定丙泊酚乳状注射液(自制)释放曲线图；
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例为本发明一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，包括如下步骤：
(1)取1000ml磷酸缓冲溶液和烷基磺酸钠于烧杯中，放入7个尺寸相同的经活化的再生纤维素透析袋(两端封口半透膜)，每个透析袋中含100ml磷酸缓冲溶液，实验开始前透析袋内外渗透扩散需达到平衡；
(2)往步骤(1)所述的透析袋外加入精密量取的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液1ml，进行37℃±0.5℃水浴加热，并用振荡器以160r/min持续磁力搅拌；
(3)在步骤(2)进行1min、5min、10min、30min、60min、120min和240min时，每个时间点均对应一个透析袋，取1ml步骤(2)烧杯内的溶液，用四氢呋喃-异丙醇(5:3)稀释到2ml，微孔滤膜过滤后进样，用液相色谱仪进行检测，记录峰面积，获得丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的浓度；其中，液相色谱条件：流动相：甲醇-乙腈-水60:15:25，每升加百万分之一三乙胺；流速：1ml/min；柱温：30℃；检测波长：280nm；进样量：20μl；
(4)计算上述步骤(3)所述的时间点的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液释放百分率，绘制丙泊酚中/长链脂肪乳注射液体外释放曲线，采用溶出度相似因子f2评价方法评价释放曲线相似性。
f2的计算公式如下：
式中Rt为参比制剂的释放率，Tt为自研制剂的释放率，n为取样的时间点总数。
本实施例1的丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定结果如表1所示。
表1磷酸缓冲盐溶液中丙泊酚的释放曲线测定结果
| 时间(min) | 1 | 5 | 10 | 30 | 60 | 120 | 240 |
| 溶出率％ | 0.52 | 0.78 | 1.22 | 2.44 | 4.46 | 4.86 | 6.74 |
由表1可知，在本实施例1的测定方法中，在步骤(2)进行1min、5min、10min、30min、60min、120min、240min时，测定丙泊酚中/长链脂肪乳注射液溶出率，其溶出率分别为0.52％、0.78％、1.22％、2.44％、4.46％、4.86％、6.74％，可见，随着丙泊酚中/长链脂肪乳注射液释放时间的增加，其对应的溶出率增加，由此说明在磷酸缓冲盐中，丙泊酚可以从乳粒中释放出来。
实施例2
本实施例为本发明一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，包括如下步骤：
(1)取1000ml pH为7含30％乙醇的盐缓冲液，和甘油、吐温于烧杯中，每个烧杯放入7个尺寸相同的经活化的再生纤维素透析袋，实验开始前透析袋内外渗透扩散需达到平衡；
(2)往步骤(1)所述的透析袋外加入精密量取丙泊酚中/长链脂肪乳注射液5ml，于37℃±0.5℃水浴中，并用溶出仪以70r/min搅拌浆搅拌；
(3)在步骤(2)进行0.5min、1min、2min、3min、4min、6min，每个时间点均对应一个透析袋，取1ml步骤(2)透析袋内的溶液，用四氢呋喃-异丙醇(5:3)稀释到2ml，微孔滤膜过滤后进样，用液相色谱仪进行检测，记录峰面积，获得丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的浓度；其中，液相色谱条件：十八烷基键合硅胶柱(C18，2.0mm×100mm，3μm)；流动相A：磷酸二氢钠溶液(pH值3.0)；流动相B：乙腈；流速：0.3ml/min；流动相A:B＝38:62；进样量：10μl；柱温：40℃；
(4)计算上述步骤(3)所述的时间点的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液释放百分率，绘制丙泊酚中/长链脂肪乳注射液体外释放曲线，采用溶出度相似因子f2评价方法评价释放曲线相似性。
f2的计算公式同实施例1。
用实施例2的测定方法，分别测定了批号为自制01，自制02和自制03的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，测定结果如表2所示。
表2 30％乙醇的盐缓冲液丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的释放曲线测定结果
由表2可知，在pH约为7的含30％乙醇的盐缓冲液中，丙泊酚在4小时后的释放率可以达到50％以上，而且3批自制样品的释放率很接近，说明此3批自制样品之间的差异很小，测定方法的重复性良好。
实施例3
本实施例为本发明一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，包括如下步骤：
(1)取100ml pH为7的含40％乙醇的盐缓冲液于烧杯中，每个烧杯放入7个尺寸相同的再生纤维素透析袋，每个透析袋中含适量释放介质，实验开始前透析袋内外渗透扩散需达到平衡；
(2)往步骤(1)所述的透析袋外加入精密量取的丙泊酚乳状注射液1ml，于37℃±0.5℃水浴中，用搅拌器以100r/min持续震荡；
(3)在步骤(2)进行0.5min、1min、2min、3min、4min、6min、8min，每个时间点均对应一个透析袋，取1ml步骤(2)透析袋内的溶液，用四氢呋喃-异丙醇(5:3)稀释到2ml，微孔滤膜过滤后进样，用液相色谱仪进行检测，记录峰面积，获得丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的浓度；其中，液相色谱条件：十八烷基键合硅胶柱(C18，2.0mm×100mm，3μm)；流动相A：磷酸二氢钠溶液(pH值3.0)；流动相B：乙腈；流速：0.3ml/min；流动相A:B＝38:62；进样量：10μl；柱温：40℃；
(4)计算上述步骤(3)所述的时间点的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液释放百分率，绘制丙泊酚中/长链脂肪乳注射液体外释放曲线，采用溶出度相似因子f2评价方法评价释放曲线相似性。
f2的计算公式同实施例1。
用实施例3的测定方法，分别测定了批号为自制01，自制02和自制03，以及参比1、参比2和参比3的丙泊酚乳状注射液，测定结果如表3、图2-3所示。
表3反透析法测定丙泊酚乳状注射液的释放曲线结果
由表3、图2和图3可知，反透析释放方法测定3批自制丙泊酚乳状注射液与参比制剂的丙泊酚释放曲线，4小时后，丙泊酚的释放率均能达到50％以上。自制产品和参比制剂比较，f2均大于50，自制产品与参比制剂释放情况一致。本实施例所述的参比制剂是是公认为最有代表性的产品。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种丙泊酚脂肪乳注射液释放曲线的测定方法，其特征在于，采用透析袋和释放介质测定丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放曲线；所述测定方法包括如下步骤：
(1)往容器中加入释放介质和助溶剂，然后再放入透析袋，使透析袋内外渗透扩散达到平衡；
(2)往步骤(1)的释放介质中加入丙泊酚乳状注射液，水浴加热并搅拌；
(3)测定步骤(2)中丙泊酚乳状注射液的浓度；
(4)计算不同时间点丙泊酚乳状注射液释放百分率，绘制丙泊酚乳状注射液体外释放曲线。
2.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述透析袋为再生纤维素；所述释放介质选自乙醇的盐缓冲液、磷酸缓冲溶液中的至少一种。
3.如权利要求2所述的测定方法，其特征在于，所述透析袋的截留分子量为100-3000D。
4.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述助溶剂选自甘油、吐温、烷基磺酸钠、庚烷磺酸钠中的至少一种。
5.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述丙泊酚乳状注射液的释放方法为反透析法；所述水浴加热的温度为37℃±0.5℃；所述搅拌的仪器包括搅拌器、振荡器和溶出仪。
6.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作为：取透析袋内的溶液，用四氢呋喃-异丙醇稀释至2ml，微孔滤膜过滤后进样测定。
7.如权利要求6所述的测定方法，其特征在于，所述四氢呋喃-异丙醇中，四氢呋喃与异丙醇的体积比为5:3。
8.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述丙泊酚乳状注射液的浓度测定仪器为气相色谱仪、液相色谱仪、离子色谱仪或紫外-可见分光光度计。
9.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述丙泊酚脂肪乳注射液为乳粒包裹丙泊酚。
10.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(1)至所述步骤(3)在温度37℃±0.5℃下进行。
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