CN114113077A - 一种检测注射乳剂体外释放的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种检测注射乳剂体外释放的方法，利用了光散射强度与粒子的粒径的六次方成正比，药物释放引起粒径的微小变化就可通过散射光强度体现出来的原理。通过在含有血清白蛋白的释放介质中加入注射乳剂，注射乳剂快速扩散到释放介质中，对整个过程进行录像，利用软件将所摄图像进行反相处理与灰度值分析，计算累积释放率。本发明方法优势在于：所提供的检测方法可在1s内完成24帧图片的瞬时采样点的释放率，绘制出精准的达到平衡状态的累积释放曲线，累积释放率可达到完全释放的水平，对释放速率的检测更加准确。本发明所使用的设备简单，操作简便，时间和成本耗费甚少。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说，本发明涉及一种检测注射乳剂体外释放的方法。
背景技术
注射乳剂含有多种药用辅料，属于脂质类复杂注射液，目前药典缺乏该类制剂的体外评价方法。注射乳剂在临床上大量应用，并且需求量逐年递增，但其体外释放评价始终没有得到很好的解决，特别是溶解度低、释放速率快、稳定性差的药物体外释放检测难度更大。与口服固体制剂和普通注射液相比，脂质乳类注射液的一致性评价面临着极大地挑战。
体外释放实验是仿制药一致性评价中的一个必不可少的环节，可以预测药物制剂在体内释放过程，为体外评价、体内外相关性评价以及释药机制提供依据。为了更好的模拟人体内环境，PBS溶液很难做到真实的模拟体内环境，因此在PBS缓冲液中加入血清白蛋白能够更加真实的反应药物在人体内的释放。
注射乳剂的常规检测方法均涉及到样品的处理和分析测定。快速起效注射乳剂给药后，在数十秒，甚至是数秒内达到释放。注射乳剂的常规体外释放常用的透析法，游离药物一般在60min内跨膜达到平衡。如Diprivan(得普利麻)说明书注明该乳剂是一种速释制剂，静脉注射后迅速分布于全身，40s内可产生睡眠状态，迅速进入麻醉状态，因此该脂肪乳体内实际释放过程(40s)相较于游离药物体外跨膜过程(60min)快很多，故游离药物跨膜过程会造成透析法测定该脂肪乳体外释放速率存在滞后性。搅拌速率的提升对体外释放速率改变不大，这可能是因为透析袋分离游离药物过程较慢，一般需要数个小时，甚至数十个小时。然而脂肪乳实际释放速率很快，因此透析法测定过程中，游离药物透过透析膜是限速步骤，从而导致透析法测定体外释放速率的滞后性，难以衡量注射乳剂实际上数十秒完成体外释放的过程，无法预测其体内释放。常规乳剂释放检测过程涉及到样品取样、制备和分析测试均比较耗时。因此，亟待开发一种适用于注射乳剂的体外释放测定方法。
发明内容
本发明利用光散射强度与粒子的粒径的六次方成正比，粒径的微小变化就可通过散射光强度体现出来，光散射强度的降低体现了乳剂粒子的粒径减小，与乳剂中药物的释放溶解相关联。本发明的目的在于提供一种检测注射乳剂体外释放的方法，考察注射乳剂体外释放速率，为注射乳剂体外评价、体内外相关性评价以及释药机制分析提供依据。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备释放介质；
(2)量取步骤(1)中释放介质溶液适量，置于样品瓶中，加入搅拌子，搅拌过程中加入注射乳剂，注射乳剂的加入和释放的全程中采用高清录影机录像；
(3)使用软件提取录像里样品采集过程中每帧图像，并对图像进行反相处理，测定所有图像灰度值后，选定最大灰度值和最小灰度值，再依据每帧图像灰度值计算释放率。
在一些实例中，将血清白蛋白或血浆加入缓冲液中，作为释放介质。优选的，血清白蛋白是牛血清白蛋白，或小鼠血清白蛋白。优选的，所述缓冲液是PBS磷酸盐缓冲溶液。
在一些实例中，步骤(1)中，血清白蛋白在释放介质溶液中的质量分数为0.1％-20％。优选的，所述质量份数是3％-8％。
在一些实例中，步骤(1)中，牛血清白蛋白或小鼠血清白蛋白在释放介质溶液中的质量分数为0.1％-20％。优选的，所述质量份数是3％-8％。
在一些实例中，步骤(1)中，震荡或者搅拌至所述血浆或血清白蛋白完全溶解。
在一些实例中，步骤(1)中，PBS磷酸盐缓冲溶液的pH值为7.4。
在一些实例中，步骤(2)中，注射乳剂的加入方式是滴入。
在一些实例中，步骤(2)中，搅拌速度为100-1500rpm。优选的，搅拌速度为500-1300rpm。
在一些实例中，步骤(2)中，释放介质溶液的体积为0.01-499mL。
在一些实例中，步骤(2)中，注射乳剂加入量为0.01-1mL。优选的，注射乳剂加入量为0.1-0.8mL。
在一些实例中，步骤(2)中，注射乳剂加入体积在释放介质中占比为1/1-1/500，即体积稀释倍数为1-500倍。优选的，体积稀释倍数为10-200倍。
在一些实例中，步骤(2)中，高清录影机是可以进行高清录影的任何录影设备。所述高清录影机可以是具有高清录影功能的手机。例如，所述高清录影机可以是华为手机。
在一些实例中，步骤(3)中，使用PotPlayer或Adobe Premiere Pro CS等软件提取录像里样品采集过程中每帧图像。用Adobe Photoshop CS对图像进行反相处理。用Image J软件对图像进行灰度值分析，再依据每帧图像灰度值计算释放率。
在一些实例中，步骤(3)中，根据释放率，绘制出累积释放曲线。
在一些实例中，步骤(3)中，提取并处理图像时，以液面和样品瓶两边为界限向下选取到搅拌子上方，每次选取面积在1cm2以内。
在一些实例中，步骤(3)中，最大灰度值是0秒时刻即真溶液应用该软件处理图片获得的灰度值。最小灰度值是测定累计释放率过程中所获得的灰度最小值。
在一些实例中，步骤(3)中，释放率％可通过以下公式进行计算：
其中AMax：最大灰度值，AMin：最小灰度值，A：瞬时采样时的灰度值。
在一些实例中，所述注射乳剂为脂肪乳注射液。
在一些实例中，所述注射乳剂为丁卡因脂肪乳注射液、丙泊酚脂肪乳注射液、或氟比洛芬酯脂肪乳注射液。优选的，所述丙泊酚脂肪乳注射液为中/长链丙泊酚脂肪乳注射液。
在一些实例中，一种检测注射乳剂体外释放的方法，包括如下步骤：
(1)将血清白蛋白加入PBS磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)，震荡或者搅拌至血清白蛋白完全溶解，该溶液作为释放介质。其中血清白蛋白在PBS溶液质量分数为0.1％-20％，优选的质量分数为3％-8％。
(2)量取(1)中释放介质溶液0.01-499mL，置于样品瓶中，加入搅拌子，搅拌速度为100-1500rpm，优选的搅拌速度为500-1300rpm。
(3)在(2)搅拌过程中加入0.01-1mL注射乳剂，优选的加入量为0.1-0.8mL。注射乳剂加入的体积在释放介质中占比为1/1-1/500，即体积稀释倍数为1-500倍，优选的稀释倍数为20-200倍，注射乳剂的加入和释放的全程中采用高清录影机录像。
(4)使用PotPlayer或Adobe Premiere Pro CS等软件提取录像里样品采集过程中每帧图像，分别用Adobe Photoshop CS和Image J软件对图像进行反相处理，以液面和样品瓶两边为界限向下选取到搅拌子上方，每次选取面积在1cm2以内。测定所有图像灰度值后，选定最大灰度值(0秒时刻即真溶液应用该软件处理图片获得的灰度值)和最小灰度值(测定累计释放率过程中所获得的灰度最小值)，再依据每帧图像灰度值计算释放率，绘制出累积释放曲线。释放率可通过以下公式进行计算：
其中AMax：最大灰度值，AMin：最小灰度值，A：瞬时采样时的灰度值。
本发明技术所涉及的操作方法简单快速。本发明在体外释放方法的选取上，仅仅通过滴加、录像和图片处理的方式就能实现，发明人通过对Adobe Premiere Pro CS、AdobePhotoshop CS和Image J等软件的使用，可在1s内获取到24帧图片的瞬时采样点的释放率，没有温度和设备等的限制，检测结果极为快速和灵敏。
本发明具有以下有益效果：
本发明所述方法简单快速。本发明在体外释放方法的选取上，仅仅通过滴加、录像和图片处理的方式就能实现，发明人通过对Adobe Premiere Pro CS、Adobe Photoshop CS和Image J等软件的使用，可在1s内获取到24帧图片的瞬时采样点的释放率，没有温度和设备等的限制，检测结果极为快速和灵敏。本发明为注射乳剂体外评价、体内外相关性评价以及仿制药一致性评价提供依据。
附图说明
图1为实施例1-6使用的丁卡因脂肪乳5s内累积释放率曲线(图中虚线部分为局部(1s内)放大图)。
图2为实施例7-12使用的中/长链丙泊酚脂肪乳1s内累积释放率曲线。
图3为实施例13使用的氟比洛芬酯脂肪乳1s内累积释放曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种检测注射乳剂体外释放的方法，本发明方法通过滴加的形式加入注射乳剂，注射乳剂在释放药物过程中发生扩散，从而体系混浊度会发生改变，本发明方法通过向释放介质中滴加注射乳剂、全程录像和图像处理的方式，就能实现体外累积释放曲线的绘制。
实施例1-6使用丁卡因脂肪乳注射液，实施例7-12使用中/长链丙泊酚脂肪乳注射液，实施例13使用氟比洛芬酯脂肪乳注射液。下面结合实施例对本发明提供的技术方案做进一步的描述。
实施例1丁卡因脂肪乳注射液体外释放测定
PH＝7.4PBS溶液配制：磷酸二氢钾(KH2PO4)：0.12g，磷酸氢二钠(Na2HPO4.12H20)：1.82g，氯化钠(NaCl)：4.0g，氯化钾(KCl)：0.1g，加去离子水约400mL充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调pH至7.4，最后定容到500mL。
牛血清白蛋白PBS溶液配制：称取1.819g牛血清白蛋白(emd milliporecorporation，Lot：D00169946)加入锥形瓶，然后称取23.983g PBS溶液加入，搅拌混合配制成7.0％(W/W)牛血清白蛋白PBS溶液。
取上述牛血清白蛋白PBS溶液1.9ml加入螺口瓶中，加入搅拌子，600rpm搅拌，然后滴0.1ml丁卡因脂肪乳(10mg/ml，自制)，即稀释20倍，打开高清录影机(华为mate 30 Pro手机)录像。使用PotPlayer或Adobe Premiere Pro CS等软件提取录像里所需分析时间段内样品采集过程中每帧图像，分别用Adobe Photoshop CS和Image J软件对图像进行反相处理，测定三组平行样的灰度值，并计算出平均值，再依据最大灰度值、最小灰度值以及每帧图像灰度值计算释放率，并绘制出累积释放曲线。实施例1中计算所得平均灰度值和释放率如表1所示。
表1实施例1丁卡因脂肪乳释放平均灰度值和释放率(n＝3)
实施例2丁卡因脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例1不同之处在于丁卡因脂肪乳加入量为0.3ml，牛血清白蛋白PBS溶液加入量变为5.7ml(稀释20倍)，搅拌速度变为1200rpm，其他涉及的测试方法和其他材料与实例1相同。
实施例3丁卡因脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例1不同之处在于称取0.910g牛血清白蛋白加入锥形瓶，然后称取24.993g PBS溶液加入，搅拌混合配制成3.5％(W/W)牛血清白蛋白PBS溶液，丁卡因脂肪乳加入量为0.5ml，牛血清白蛋白PBS溶液加入量变为9.5ml(稀释20倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例1相同。
实施例4丁卡因脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例1不同之处在于丁卡因脂肪乳加入量为0.1ml，牛血清白蛋白PBS溶液加入量变为9.9ml(稀释100倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例1相同。
实施例5丁卡因脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例2不同之处在于加入牛血清白蛋白PBS溶液为29.7ml(稀释100倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例2相同。
实施例6丁卡因脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例3不同之处在于加入牛血清白蛋白PBS溶液为49.5ml(稀释100倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例3相同。
实施例1-6的体外释放条件见表2，其5秒内的累计释放曲线见图1；图中虚线部分为局部(1s内)放大图。
表2实施例1-6丁卡因脂肪乳注射液体外释放条件
由图1可知，不同的稀释倍数以及滴加丁卡因脂肪乳体积初始释放速率差别较大，稀释倍数对丁卡因脂肪乳的初始释放速率影响最为明显，且转速不同的情况下，累积释放率也有一定差别。本发明所提到的检测方法能够省时、精确地完成累积释放率的测定，1秒钟内累积释放率可达到完全释放的效果，即可完成累积释放率的测定。
实施例7中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放测定
本例与实施例1的不同之处在于加入的脂肪乳变为中/长链丙泊酚脂肪乳(10mg/ml，广东嘉博制药有限公司)。涉及的其他测试方法和材料与实施例1相同。
实施例8中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例7不同之处在于牛血清白蛋白PBS溶液体积为5.7ml，中/长链丙泊酚脂肪乳的加入量为0.3ml(稀释20倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例7相同。
实施例9中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例7不同之处在于称取0.910g牛血清白蛋白加入锥形瓶，然后称取24.993g PBS溶液加入，搅拌混合配制成3.5％(W/W)牛血清白蛋白PBS溶液，搅拌速度变为1200rpm，牛血清白蛋白PBS溶液体积为9.5ml，中/长链丙泊酚脂肪乳的加入量为0.5ml(稀释20倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例7相同。
实施例10中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例7不同之处在于牛血清白蛋白PBS溶液加入量变为9.9ml(稀释100倍)，其他涉及的测试方法和其他材料与实例7相同。
实施例11中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例7不同之处在于加入中/长链丙泊酚脂肪乳0.3ml，加入牛血清白蛋白PBS溶液为29.7ml(稀释100倍)，搅拌速度变为1200rpm，其他涉及的测试方法和其他材料与实例7相同。
实施例12中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例9不同之处在于加入中/长链丙泊酚脂肪乳0.5ml，加入牛血清白蛋白49.5ml(稀释100倍)，其他涉及的测试方法和材料与实例9相同。
实施例7-12的体外释放条件见表3，其1秒内的累积释放曲线见图2。
表3实施例7-12中/长链丙泊酚脂肪乳注射液体外释放条件
由图2可知，在转速较大或滴加较多体积中/长链丙泊酚脂肪乳时，初始释放速度相对较快。与稀释20倍相比较，稀释100倍的初始释放速率更快。尽管转速、稀释倍数以及滴加体积对中/长链丙泊酚脂肪乳在0.5秒前的初始释放速率有一定影响，但对0.5秒之后的累积释放率并未产生明显的影响。本发明提供的检测方法省时、精确，也即对释放速率的检测更加准确，0.5秒的累积释放率可达90％，可在1秒钟内完成累积释放率的测定。
实施例13氟比洛芬酯脂肪乳注射液体外释放测定
本实施例与实施例1的不同之处在于使用的脂肪乳为氟比洛芬酯脂肪乳(10mg/ml，自制)，精确称取两份0.910g小鼠血清白蛋白冻干粉分别加入到两个锥形瓶中，量取适量PBS溶液分别配制成小鼠血清白蛋白含量为3.5％和7％(W/W)PBS溶液。两种浓度1秒内的累积释放曲线如图3所示。在0.5s左右，氟比洛芬酯释放也在90％以上，说明所述方法也适用于其他脂肪乳以及其他类似的释放介质。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案以及测定的对象，所涉及检测方法不限于以上几种脂肪乳注射液，且非对市售脂肪乳注射液的体外释放检测方法进行限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备释放介质；
(2)量取步骤(1)中释放介质溶液适量，置于样品瓶中，加入搅拌子，搅拌过程中加入注射乳剂，注射乳剂的加入和释放的全程中采用高清录影机录像；
(3)使用软件提取录像里样品采集过程中每帧图像，并对图像进行反相处理，测定所有图像灰度值后，选定最大灰度值和最小灰度值，再依据每帧图像灰度值计算释放率。
2.根据权利要求1所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(1)中，将血清白蛋白加入缓冲液中，作为释放介质。
3.根据权利要求2所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(1)中，血清白蛋白在释放介质溶液中的质量分数为0.1％-20％，优选的质量分数为3％-8％。
4.根据权利要求2所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(1)中，含有牛血清白蛋白的缓冲液作为释放介质；所述缓冲液是PBS磷酸盐缓冲溶液。
5.根据权利要求1所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(2)中，搅拌速度为100-1500rpm，优选的搅拌速度为500-1300rpm。
6.根据权利要求1所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(2)中，注射乳剂加入量为0.01-1mL，优选的加入量为0.1-0.8mL。
7.根据权利要求1所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(2)中，注射乳剂加入体积在释放介质中占比为1/1-1/500，即体积稀释倍数为1-500倍，优选的体积稀释倍数为10-200倍。
8.根据权利要求1所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(3)中，使用PotPlayer或Adobe Premiere Pro CS等软件提取录像里样品采集过程中每帧图像，分别用Adobe Photoshop CS和Image J软件对图像进行反相处理和灰度值分析，再依据每帧图像灰度值计算释放率，绘制出累积释放曲线。
9.根据权利要求1所述的检测注射乳剂体外释放的方法，其特征在于步骤(3)中，释放率％可通过以下公式进行计算：
其中AMax：最大灰度值，AMin：最小灰度值，A：瞬时采样时的灰度值。
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