[go: up one dir, main page]

CN108066767A - 一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物 - Google Patents

一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108066767A
CN108066767A CN201710361349.1A CN201710361349A CN108066767A CN 108066767 A CN108066767 A CN 108066767A CN 201710361349 A CN201710361349 A CN 201710361349A CN 108066767 A CN108066767 A CN 108066767A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
grams
drug
ivermectin
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710361349.1A
Other languages
English (en)
Inventor
王玉万
翁志飞
王金萍
韩可可
任亚楠
沈力
李莹
李蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Science And Technology Co Ltd 100
Original Assignee
Beijing Science And Technology Co Ltd 100
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Science And Technology Co Ltd 100 filed Critical Beijing Science And Technology Co Ltd 100
Publication of CN108066767A publication Critical patent/CN108066767A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明解决的技术问题是提高伊维菌素类药物的水可溶性和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的释放度，同时控制药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其二是克服药剂在保存期间，其活性成份的酸/碱催化降解和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明优选的组合物包含伊维菌素类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮、苯甲酸苄酯或氮酮、1，2‑丙二醇、玉米芯粉；组合物中还可加入其它抗寄生虫药物，优选的其它抗寄生虫药物为环丙氨嗪。

Description

一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种含伊维菌素类药物组合物的制备技术，用该技术制备的组合物具有药物溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。
背景技术
试验和资料记载：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性较低的单糖伊维菌素B1a(MS H2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可降低这类药物在口服过程中的损失，提供更多的可被吸收的药物。(3)伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimer H2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。(4)伊维菌素类药物与空气接触，容易发生氧化降解，制备含伊维菌素类药物的固体制剂时，通过在制剂中加入抗氧化剂来解决药物的氧化降解问题，很难达到预期的效果。
综上所述，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。
表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(以下简称SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表2)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性，表面活性剂种类的选择无疑是至关重要的技术环节。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提高伊维菌素类药物的水可溶性和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明优选将表面活性剂和选择的助剂(苯甲酸苄酯或氮酮和阿拉伯胶等)组合使用，来制备出更耐氧化降解和酸/碱催化降解作用的组合物，该组合物可用于制备片剂、粉剂、预混剂。
在本发明所述的组合物中包含以下各组份：
a抗寄生虫药物，它在所述的每1公斤组合物中的含量为0.1-10克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、乙酰胺基阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、司拉菌素中的一种；
b在每1公斤所述组合物中包含固体分散介质1.5-100克，所述的固体分散介质包括阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或两种以上；
c在所述组合物中包含亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂，在组合物中它的含量为所述的抗寄生虫药物重量的3-20倍，最多不超过组合物重量的20％；
d在每公斤所述组合物中不加入或加入0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上；抗氧剂的加入可更进一步的降低制剂因氧化而发生降解的倾向性。
e在每公斤所述组合物不加入或加入1，2-丙二醇2-10克；1，2-丙二醇在组合物制备过程中主要起到溶剂的作用，在制剂的自乳化过程中起到了助乳化剂的作用。
f在每公斤所述组合物中不加入或加入疏水性介质，所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯、油酸乙酯中的一种或两种以上；疏水性介质在组合物中的含量为所述的非离子表面活性剂重量的10-110％；疏水性介质在组合物制备过程中可起到溶剂的作用，在乳滴形成过程起到了油相的作用。本发明所述的疏水性介质的共同特点是对伊维菌素类药物有较强的溶解能力，与优选的表面活性剂有很强的亲合力，这是它们可形成紧密的“胶束屏障”，以阻碍H+、OH-和氧对药物进攻的主要化学基础。
g载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、肉松中的一种或两种以上。
所述的亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。
选择的亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于12的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、苄泽-35中的一种或两种以上。
在所述的每公斤组合物中还可加入1-100克其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括地克珠利、妥曲珠利、阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、非班太尔、吡喹酮、氯硝柳胺、双羟萘酸噻吩嘧啶、昆虫生长调节剂中的一种或两种以上；所述的昆虫生长调节剂包括环丙氨嗪、苯氧威、烯虫乙酯、丁香通、烯虫酯、吡苯醚、氟啶脲、除虫脲、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲。
所述组合物制备方法包括但不限于以下几种。
制备方法一包括以下操作步骤：
a.将阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮与水混合，制备成含5-30％的阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮水溶液，备用；
b.将伊维菌素类药物和亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂混合，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入所述的疏水性介质，加入或不加入所述的抗氧化剂，在室温或加热条件下搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素类药物的粘稠液体；
c.在搅拌条件下，将含伊维菌素类药物的粘稠液体与步骤a所述的水溶液混合，充分搅拌或用高速剪切机处理，制备成粘稠的乳状液；
d.将步骤c制备的乳状液与所述的载体材料混合均匀，干燥，即得所述的组合物。
制备方法二包括以下操作步骤：
将聚乙烯吡咯烷酮或/和丙烯酸树脂用乙醇或95％乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮或/和丙烯酸树脂的乙醇溶液；向聚乙烯吡咯烷酮或/和丙烯酸树脂的乙醇溶液中加入伊维菌素类药物、非离子表面活性剂和1，2-丙二醇，加入或不加疏水性介质，加或不加抗氧化剂，在室温或加热条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的药物溶液；将药物溶液在搅拌条件下与玉米芯粉混合均匀，经干燥除去乙醇，制得所述组合物。
选择的组合物中包含环丙氨嗪0.3-1％(重量/重量比)。选择的组合物包含但不限于以下成分(重量/重量比)：
a伊维菌素0.1-3％和环丙氨嗪0.3-1％；
b阿拉伯胶3-10％；
c聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油1-8％；
d苯甲酸苄酯0.3-3.5％；
e叔丁基-4-羟基茴香醚0.06-0.12％；
f没食子酸丙酯0.018-0.036％；
g玉米芯粉加至组合物重量的百分之百。
选择的组合物，其制备包括以下步骤：
a将阿拉伯胶与水混合，制备成5-30％阿拉伯胶水溶液，备用；
b将伊维菌素、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、苯甲酸苄酯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯混合，在室温或加热条件下，搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素的粘稠液体；
c将含伊维菌素的粘稠液体在搅拌条件下与步骤a制得的阿拉伯胶水溶液混合，搅拌或用高速剪切机处理，制备成粘稠的乳状液；
d将步骤c制备的乳状液与玉米芯粉和环丙氨嗪混合均匀，干燥，制得所述组合物。
在上述组合物制备的干燥过程中，当水分被蒸发是处于不剧烈搅拌条件下完成的，从微观角度看，原本分散在由水和聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶构成的连续相中的乳滴将会转化成“微囊”(药物被油相和非离子表面活性剂包被所形成的“胶束”)，分散于不含水的由聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶构成的连续相中，从而有效的阻碍了氧对药物的进攻，这就是用本法制备的含伊维菌素类药物的组合物，即使不加入抗氧剂，药物也不易氧化降解的原因(见实施例9-16)。另外，由阿拉伯胶构成的连续相的PH值在4.2-4.7，正处于伊维菌素类药物的最稳定PH范围(即不易产生2-差向异构体H2B1a的范围)，从而使组合物稳定性更好，保质期更长。由于包埋药物的介质是由水溶性好的阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮、乳化剂构成，决定了本组合物中药物的释放不受“包埋介质”限制。体外释放度试验结果显示，通过以上方法制得的组合物与水混合后，经振荡药物被溶出，以乳滴的形式存在于体系中(形成乳液或亚微乳液)，其释放度可达到90％以上，远高于同类产品水平(溶出度在60％左右)。体外释放度试验结果表明，该组合物在体温条件下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成乳液，因此，认为本发明所制备的组合物是一种自乳化释药系统(贾伟，高文远主编，邱明丰副主编，药物控释新剂型，化学工业出版社，2005年4月第1版，第71-83页)。
酸催化的水解试验显示，按上述方法制备的组合物，在盐酸浓度为0.09-0.11M的溶液中，于36-37℃条件下保温2-3小时，用HPLC检测，特别优选的制剂其色谱图中单糖伊维菌素B1a峰面积与伊维菌素B1a峰面积比小于2％(实施例3至实施例6)。市售产品该比值大于5％。本发明提出的组合物对碱的催化降解同样具有更强的抑制作用(表7)。
通过以上第【0038】段和第【0039】段的阐述，更进一步的展示出了本发明技术的实质性特征和进步。
另外，在我们筛选过的表面活性剂中，有一些表面活性剂因对伊维菌素类药物的酸催化降解表现出了明显的促进作用而被放弃。如十二烷基硫酸钠等表面活性剂，它们虽然对伊维菌素类药物具有很好的增溶/乳化作用，但由于同时具有较强的促进伊维菌素的酸催化水解作用(见表2)，因此，存在被酸性胃液破坏的倾向性增大。
从以上所述可见，本发明是在对伊维菌素理化性质的深入了解，和对市售相关产品存在的问题的了解的基础上而提出的。因此，为了能更清晰的说明本发明特征。有必要对与本发明密切相关的主要基础性试验予以描述。
1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解试验。试验方法为：供试样品在36-37℃保温放置0-3小时。用HPLC法测定反应液中的MS H2B1a和H2B1a，水解程度以MS H2B1a的峰面积值占0小时伊维菌素B1a(H2B1a)的峰面积值(％)表示。试验结果见表1.
表1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解
2.SDS对伊维菌素的酸催化水解的促进作用：试验样品制备和试验方法如下。
(1)M-9样品制备及酸催化的水解反应：取0.8克SDS、50微升1，2-丙二醇和2.1克单甘酯于50毫升烧杯中，在80-85℃搅拌10分钟，加入含0.060克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，混匀，加入7克玉米芯粉，混匀，降至室温，即得M-9。取1克M-9样品于25毫升具塞试管中，加入0.01M盐酸/水溶液20毫升，振荡混匀，于36-37℃反应3小时。(2)微乳液的制备及酸催化的水解反应：取0.7克SDS、1毫升1，2-丙二醇、含0.150克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，搅拌混匀，加水至25毫升，充分搅拌即得微乳液；取微乳液1毫升加0.01M盐酸/水溶液19毫升，36-37℃反应3小时。(3)对照品制备及酸催化的水解反应：取含0.060克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，于10毫升甲醇中，混匀，加入浓度为0.02M的盐酸/水溶液10毫升，混匀，36-37℃反应3小时。用HPLC法检测上述反应液中的MS H2B1a、H2B1a AG、H2B1a，记录峰面积值，计算H2B1a降解率(％)、MS H2B1a与H2B1a的峰面积值之比(％)、H2B1aAG(H2B1a糖苷配基)与H2B1a的峰面积值之比(％)和H2B1a溶出度(％)。试验结果见表2。从表2可见，SDS对伊维菌素的酸催化水解具有很强的促进作用。
表2.SDS对伊维菌素的酸催化水解的促进作用
3.伊维菌素在0.1M NaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解试验：取一定浓度的伊维菌素/甲醇溶液10毫升，与0.2M的氢氧化钠溶液10毫升混合，在21-24℃放置0-930分钟。用HPLC法测定反应液中2-epimer H2B1a、Δ2，3H2B1a和H2B1a，计算2-epimer H2B1a与H2B1a峰面积值之比(％)、Δ2，3H2B1a与H2B1a峰面积值之比(％)、H2B1a与0分钟H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表3.
综上所述，本发明要点和益处在于：(1)用本技术制备的组合物，由于选择的表面活性剂/苯甲酸苄酯或氮酮具有很好的形成“胶束屏障”的性能，使得其中包含的伊维菌素类药物不易被H+攻击，这在一定程度上降低了药物被酸性胃液水解的程度或概率，从而克服了因胃酸作用造成药物损失的缺陷。(2)用本发明提出的技术制备的组合物，由于药物被介质包埋，从而具有了更强的屏障氧、H+、OH-攻击的性能。因此，本发明更好的解决了伊维菌素类药物固体制剂的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使得制剂在保存期间活性成份降解的更少，从而提高了产品质量和市场竞争力。
表3.伊维菌素在0.1M NaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解
具体实施方式
实施例1.用微乳液的酸催化降解试验进行表面活性剂的筛选
(1)微乳液组成：制备微乳液所用的表面活性剂包括聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(包括HEL-40、HEL-35、HEL-50、HEL-60)、壬基酚聚氧乙烯醚(如OP-10)、苄泽类(苄泽-35、苄泽-58)、聚乙二醇硬脂酸酯(SG-40、SG-100、SG-12)、聚氧乙烯月桂醇酯(LAE-9)、聚乙二醇400单月桂酸酯、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、吐温-80，有效组分为伊维菌素(0.6％)，微乳液中的油相为乙酸乙酯，助乳化剂为1，2-丙二醇，水加至微乳液的100％体积。
(2)酸催化降解试验方法：取1毫升微乳液，加入0.1M盐酸溶液19毫升，于36-37℃反应1小时，用碱调PH后过滤，用HPLC检测滤液中MS H2B1a和H2B1a，记录色谱图，计算MSH2B1a峰面积与H2B1a峰面积之比(％)。
(3)实验结果：用聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油制备的微乳液，其MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积之比小于1.8％；用泊洛沙姆188制备的微乳剂其比值小于1.5％，用其他表面活性剂制备的微乳液其峰面积比或大于1.8％，或对测定有干扰；十二烷基硫酸钠对伊维菌素在酸催化下的降解有显著的促进作用。
实施例2.含HEL-40和不同油性性介质的组合物及其酸催化的水解试验
(1)基本配方(重量比)：伊维菌素0.6％、HEL-408％、1，2-丙二醇1％、油性介质适量(见表4)、玉米芯粉加至100％。(2)酸催化水解试验：取1.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温2小时，吸取5毫升反应液，用氢氧化钠溶液调PH，混匀，加入甲醇定容至10毫升，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测，记录峰面积，计算MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积之比(％)。试验结果见表4。
表4.油性介质对伊维菌素的酸催化水解作用的影响
油性介质及含量 MS H2B1a/H2B1a的峰面积％ H2B1a溶解度％
蓖麻油2％ 3.18-3.43 66-72
氢化蓖麻油2％ 2.99-3.56 63-69
大豆油3％ 2.97-3.14 67-73
蔗糖硬脂酸酯5％ 3.34-4.25 66-75
硬脂酸三甘油酯3.3％ 3.05-4.18 62-69
硬脂酸单甘油酯3.3％ 2.98-3.56 69-74
三乙酸甘油酯3.3％ 2.97-3.28 72-77
油酸乙酯9％ 1.63-1.95 74-80
十四烷酸异丙酯9％ 1.54-1.72 73-78
辛/癸酸三甘油酯10％ 1.59-1.84 73-77
硬脂酸3.3％ 2.96-3.54 66-68
巴西蜡2％ 3.13-3.67 59-62
蜂蜡2％ 3.33-3.89 -
十六醇3.3％ 3.67-4.22 74-81
司盘-803.3％ 1.89-2.59 77-85
苯甲酸苄酯2.6％ 0.97-1.26 68-74
二丙二醇二苯甲酸酯3％ 1.0-1.4 -
氮酮3％ 1.12-1.41 63-72
二乙二醇二苯甲酸酯3％ 1.1-1.4 -
从表4可见，苯甲酸苄酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯与HEL-40组合使用对伊维菌素的酸催化降解的阻抑作用最强，其次是十四烷酸异丙酯、辛/癸酸三甘油酯和油酸乙酯，其它油性介质作用较弱。
实施例3.用HEL-40和苯甲酸苄酯制备含伊维菌素0.2％的组合物
(1)组成和制备方法：表5中所述组合物的活性成份均为伊维菌素，伊维菌素在组合物中的含量为0.22-0.24克；其它成分见表5。所用的玉米芯粉粒径为40-160目筛孔之间的部分。按上述第【0018】至【0022】段所述的方法制备NO.1-NO.7。
表5. 0.2％伊维菌素组合物成份与含量
(2)酸催化降解试验
取3.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温到取样时间，吸取4毫升反应液加入10％氢氧化钠溶液约0.2毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测，记录峰面积，计算MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积之比(％)。试验结果见表6。
表6.组合物的酸催化降解试验结果
将表6与表1进行比较，明显看出，以HEL-40作为增溶剂，不但可使组合物中的伊维菌素在水中有较高的溶出度，并且HEL-40对伊维菌素的酸催化降解具有显著的抑制作用。表6还显示出，不含有苯甲酸苄酯的组合物，MS H2B1a与H2B1a的峰面积比(％)是含有苯甲酸苄酯组合物的2-3倍，由此可见，苯甲酸苄酯与HEL-40一起使用，可更有效的抑制酸对伊维菌素的催化水解作用。
(3)碱催化降解试验
取3.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M氢氧化钠溶液2毫升，混匀，在20-23℃处理2小时，立即吸取4毫升反应液，加入1M盐酸溶液约0.4毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测，记录峰面积，计算2-差向异构体H2B1a峰面积与H2B1a峰面积之比(％)。试验结果见表7。
将表7与表3进行比较可见，HEL-40不但对伊维菌素具有很好的增溶作用和对伊维菌素的酸催化降解具有显著的抑制作用，对伊维菌素的碱催化降解同样具有显著的抑制作用。表7的检测数据还显示出，不含有苯甲酸苄酯的组合物，其2-epimer H2B1a峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)是含有苯甲酸苄酯组合物的3-4倍，由此可见，苯甲酸苄酯与HEL-40组合使用，可更有效的抑制碱对伊维菌素的催化降解，这对延长伊维菌素类药物的保质期起到了重要作用。
表7.制剂的碱催化降解试验结果
(4)高温试验
将组合物于60℃恒温放置14天，取试样3克，用20毫升甲醇振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测MS H2B1a、2-epimer H2B1a(表8中简称2-epimer)和H2B1a，记录峰面积值，计算MS H2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值比值(％)、2-epimer峰面积值与H2B1a峰面积值比值(％)和14天的H2B1a峰面积值与0天的H2B1a峰面积值的比(％)。试验结果见表8。
表8.高温试验结果
从表8可见，样品在60℃恒温处理14天，含苯甲酸苄酯的组合物2-epimer H2B1a的产生量明显的低于不含苯甲酸苄酯的组合物。并且苯甲酸苄酯与HEL-40比值不同时，其2-epimer H2B1a的产生量有明显变化。
实施例4.用HEL-40和几种疏水性介质制备组合物
组成见表9。制备方法按第【0018】至【0022】段所述方法制备。酸催化降解试验结果见表10。
表9.制剂NO.8、NO.9、NO.10和NO.11组成
制剂编号 NO.8 NO.9 NO.10 NO.11
伊维菌素g 0.22 0.22 0.22 0.22
P(40)HCO g 2.2 2.2 2.2 2.2
阿拉伯胶g 3.3 3.3 3.3 3.3
辛/癸酸三甘油酯g 不含有 0.81 不含有 不含有
十四烷酸异丙酯g 不含有 不含有 0.9 不含有
氮酮g 1.1 不含有 不含有 不含有
大豆油ml 不含有 不含有 不含有 0.8
1，2-丙二醇g 0.35 0.35 0.35 0.35
玉米芯粉g 93 93.5 93 93
表10.制剂NO.8、NO.9、NO.10和NO.11的酸催化降解试验结果
由表10可见，含氮酮或十四烷酸异丙酯或辛/癸酸三甘油酯的组合物，其MS H2B1a的峰面积与H2B1a峰面积之比(％)，远小于含大豆油的组合物(NO.11)。
(3)高温试验
试验方法与上述试验方法相同。试验结果见表11。
表11.高温试验结果
实施例5.选择的含阿拉伯胶的伊维菌素组合物及其溶出度和酸催化水解试验
(1)制备：将0.66克伊维菌素、6克HEL-40、2.3克苯甲酸苄酯、2.1克1，2-丙二醇混合，于60-65℃搅拌溶解，冷至约40℃，与含20％阿拉伯胶的水溶液30毫升充分混匀，加入玉米芯粉83克，搅拌混匀、干燥，即得M-113。M-113-1不含苯甲酸苄酯，其它同M-113。
(2)试验方法：向溶出杯中加入0.1M的盐酸溶液800毫升，在溶出介质温度稳定在36-37℃时，加入试样40.00克，在36-37℃、搅拌转速为49-51r/min的条件下反应3小时。在1小时、2小时、3小时分别取样4毫升，用氢氧化钠溶液调PH后，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45μm过滤，取滤过液20微升，用HPLC检测，记录色谱图峰，计算MS H2B1a峰面积值与溶出的H2B1a峰面积值的比值(％)和H2B1a的溶出度(％)。试验结果见表12。
表12.M-113与M-113-1的酸催化降解试验结果
实施例6.含不同乳化剂的组合物其溶出度和酸催化水解试验
组合物含伊维菌素0.2％；1，2-丙二醇0.5％；阿拉伯胶4％；乳化剂2％，其种类见表13；苯甲酸苄酯含量见表13；粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉加至100克。
表13.组合物中乳化剂含量和苯甲酸苄酯含量
溶出度和酸催化水解试验方法：向溶出杯中加入400毫升0.1M的盐酸溶液，在溶出介质温度稳定在36-37℃时，加入试样60克，在36-37℃、搅拌转速为49-51r/min条件下反应3小时。在1小时、2小时、3小时分别取样4毫升，用氢氧化钠溶液调PH后加入4毫升甲醇，混匀，用0.45μm过滤，取滤过液20微升，用HPLC检测，记录色谱图，计算MS H2B1a峰面积与溶出的H2B1a峰面积的比值(％)和H2B1a的溶出度(％)。试验结果见表14。
表14.组合物的酸催化降解试验结果和H2B1a的溶出量检测结果
表14所示的检测结果进一步表明：苯甲酸苄酯与不同表面活性剂组合应用，都具有显著的增强对酸催化降解的阻抑作用。
实施例7.含不同载体材料的组合物其稳定性的差异
1.试验样品M-79制备：取1.5克苄泽-35、0.13克单甘酯、0.16克PEG-6000，于80℃融化，加入含0.061克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混匀，加3毫升水，搅拌混匀，加入PH值为6.2-6.4的玉米芯粉8.2克，充分混匀，室温干燥，得10.39克样品(M-79)。
M-88的制备：取0.8克苄泽-35、加入含0.061克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混匀，加入含0.9克阿拉伯胶的水溶液2.7毫升，搅拌混匀，加入PH值为6.2-6.4的玉米芯粉8.2克，充分混匀，室温干燥，得10.35克的M-88。
2.高温试验
准确称取样品M-79、M-88各3份，称样量为1.0000克/份，于25毫升试管中，密封后置于59-61℃试验箱中，恒温放置15天，然后用20毫升甲醇振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测MS H2B1a、2-epimer H2B1a和H2B1a，记录峰面积，计算MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积比值(％)、2-epimer峰面积与H2B1a峰面积比值(％)和15天的H2B1a峰面积与0天的H2B1a峰面积比值(％)。结果见15。
表15.高温试验结果
从表15中数据可见，样品在60℃恒温处理15天，M-88样品2-epimer H2B1a的产生量、MS H2B1a的产生量和H2B1a的降解量均低于M-79。测定显示，M-88样品的PH值为4.32-4.46(阿拉伯胶作用的结果)。本试验结果表明，载体材料的PH值对制剂的稳定性有显著的影响；阿拉伯胶是制备本剂的优良材料。
实施例8. 0.6％伊维菌素组合物及片剂的制备
取0.66克纯度为90％的伊维菌素、0.9克苯甲酸苄酯、3克HEL-35、0.45克1，2-丙二醇、0.03克BHT、0.005克BHA，于500毫升烧杯中，在75-80℃水浴中搅拌溶解，降温至40℃左右，加入含阿拉伯胶6克的水溶液18克，充分搅拌混匀，然后加入0.3克维生素C和50克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分搅拌混匀后，补加玉米芯粉至100克(约36-37克)，搅拌混匀，干燥，即得含水量为11-14％的0.6％伊维菌素组合物。取该组合物与2倍重量的载体(含有50％的牛肉粉和50％的粘合剂、崩解剂、防腐剂等混合物)混合均匀，湿法制粒，筛分、干燥后压制成每片含0.8毫克伊维菌素的犬、猫用抗寄生虫片剂。犬、猫空腹状态对该片剂的主动取食率大于90％。体外试验，伊维菌素溶出度大于88％，在0.1摩尔盐酸溶液中，37℃反应2小时，MS H2B1a峰面积与H2B1a峰面积的比小于1.5％；40℃处理6个月，2-epimerH2B1a的产生量小于0.3％，H2B1a的降解量小于初始量的1.8％。
实施例9. 0.4％司拉菌素组合物及片剂的制备
取0.44克90％的司拉菌素、1.7克氮酮、4克HEL-40，于500毫升烧杯中，在75-80℃水浴中搅拌溶解，降温至40℃左右，加入含阿拉伯胶8克的水溶液30克，充分搅拌混匀，然后加玉米芯粉(在100-200目筛孔之间)50克，搅拌混匀，加入肉粉松(粒径在30-80目筛孔之间)36克，充分搅拌混匀后干燥，得含水量为10-12％的司拉菌素组合物。取该组合物与等重量的载体(含有50％的肉粉松和50％的粘合剂、崩解剂、防腐剂等混合物)混合均匀，湿法制粒，筛分、干燥后压制成每片含0.8毫克司拉菌素的犬、猫用抗寄生虫片剂。犬、猫空腹状态对该片剂的主动取食率大于90％。体外试验，司拉菌素溶出度大于79％，40℃处理6个月，降解量小于初始量的1.2％。本品用于犬、猫寄生虫病防治，一次性喂服，每公斤体重服本品1/2-1片，每月一次。
实施例10. 0.4％甲胺基阿维菌素苯甲酸盐粉剂及片剂的制备
取0.44克纯度为90％的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、0.8克氮酮、2.2克HEL-40、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶2克、聚乙烯吡咯烷酮6克的水溶液30克，充分搅拌成乳状液，加入88克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-35℃干燥，得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐/玉米芯粉载药微粒。取牛肉粉60克，与载药微粒混匀，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐粉剂。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品0.1-0.2克，每月喂服一次，主动取食率几乎是100％，防治效果优秀。取本品按等量与含有50％的牛肉粉和50％的粘合剂、崩解剂、防腐剂的混合物混合均匀，制粒，筛分、干燥后压成片剂。犬、猫空腹状态对该片剂的主动取食率大于96％。体外试验，溶出度大于83％，40℃处理6个月，降解量小于初始量的2.4％。
实施例11. 0.3％多拉菌素组合物及片剂制备
取0.33克纯度为90％的多拉菌素、2克苯甲酸苄酯、2.4克HEL-60、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶3.3克、聚乙烯吡咯烷酮3克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.3％多拉菌素组合物。本组合物用于猪寄生虫病防治，每吨饲料添加本品0.66公斤，给猪连喂7天，每月喂服一次，对猪疥螨和线虫的驱净率几乎是100％。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.86-1.24％，远小于市售产品。
实施例12. 0.25％伊维菌素、10％阿苯哒唑组合物及片剂制备
取0.27克纯度为90％的伊维菌素、1.7克苯甲酸苄酯、3.25克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中，搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶8克的水溶液30克，充分搅拌至成乳状，向乳液中加入60克玉米芯粉(粒径在80-160目筛孔之间)和10克阿苯哒唑，充分搅拌混匀，加入玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)至100克，干燥，即得0.25％伊维菌素、10％阿苯哒唑组合物。取该组合物与2倍重量的载体(含有60％的肝粉和40％的粘合剂、崩解剂、防腐剂等混合物)混合均匀，制粒，筛分、干燥后压制成片。犬、猫空腹状态对该片剂的主动取食率大于88％。体外试验，伊维菌素溶出度大于90％，40℃处理6个月，伊维菌素降解量小于初始量的0.89％。
实施例13. 0.2％伊维菌素、5％氧阿苯哒唑组合物及片剂制备
取0.22克纯度为90％的伊维菌素、1.3克苯甲酸苄酯、4克HEL-40、0.4克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克的水溶液16克，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在60-160目筛孔之间)和5克氧阿苯哒唑，充分搅拌混匀，加入玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)至100克，干燥，即得0.2％伊维菌素、5％氧阿苯哒唑组合物。取该组合物与等重量的载体(含有60％的肝粉和50％的粘合剂、崩解剂、防腐剂等混合物)混合均匀，制粒，筛分、干燥后压制成片。犬、猫空腹状态对该片剂的主动取食率大于92％。体外试验，伊维菌素溶出度大于88％，40℃处理6个月，伊维菌素降解量小于初始量的1.1％。
实施例14.制备0.2％阿维菌素组合物
取0.22克纯度为90％的阿维菌素、1.4克苯甲酸苄酯、2.2克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克、聚乙烯吡咯烷酮1克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％阿维菌素组合物。本组合物虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.82-2.42％。市售1％阿维菌素粉，在同样条件放置1年，其阿维菌素的降解率即达到了标示量的11-14％，已不符合质量标准的要求。阿维菌素原料药室温放置1年其降解率也超过了10％，而且颗粒越细降解越多。
实施例15.制备0.2％莫西菌素组合物
将0.22克莫西菌素、1.1克苯甲酸苄酯、2.2克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克、聚乙烯吡咯烷酮1克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％莫西菌素组合物。本组合物虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.35-1.68％。本组合物可作为粉剂或预混剂直接使用，也可与辅料组合制备成片剂或其它剂型。
实施例16.制备0.02％伊维菌素组合物
取0.022克纯度为90％的伊维菌素、0.4克氮酮、0.44克HEL-40、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶1克、聚乙烯吡咯烷酮0.5克的水溶液4克，充分搅拌成乳状液，加入20克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-40℃干燥，得伊维菌素/玉米芯粉载药微粒。称取牛肉粉77克，与载药微粒混匀，即得0.02％伊维菌素粉。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品1克，每月喂服一次，主动取食率几乎是100％，防治效果优秀。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.13-1.28％，2-epimer H2B1a与H2B1a的比值小于0.2％、MS H2B1a与H2B1a的比值小于0.6％，远小于市售产品。
实施例17. 0.4％伊维菌素组合物制备
取0.44克90％的伊维菌素、2克氮酮、4.4克HEL-40、0.62克柠檬酸酸、5克聚乙二醇-10000、5克聚乙烯吡咯烷酮和10毫升乙醇，于500ml烧杯中，在70-75℃水浴中搅拌溶解，加入50克玉米芯粉(粒径在30-100目筛孔之间)，搅拌混匀，干燥除去乙醇，补加玉米芯粉至100克，混匀，得伊维菌素组合物。
实施例18.制备0.2％伊维菌素和0.6％环丙氨嗪组合物
组成：伊维菌素2.2克、环丙氨嗪6.6克、阿拉伯胶68克、HEL-(40)28克、苯甲酸苄酯8克、BHA 1克、PG 0.36克，玉米芯粉加至1公斤。
制备方法：a.将阿拉伯胶与水混合，制备成30％阿拉伯胶的水溶液，备用；b.将伊维菌素、HEL-(40)、苯甲酸苄酯、BHA、PG混合，在60-75℃条件下搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素的液体；c.将含伊维菌素的液体在搅拌条件下与步骤a制得的含30％阿拉伯胶的水溶液混合，充分搅拌，制备成略粘稠的乳状液；d.将步骤c制备的乳状液与玉米芯粉和环丙氨嗪混合，搅拌均匀，在40-60℃干燥，过30目筛，制得所述组合物。
实施例19. 0.2％伊维菌素和0.6％环丙氨嗪组合物
组成：伊维菌素2.2克、环丙氨嗪6.6克、阿拉伯胶44克、HEL-(40)26克、苯甲酸苄酯15克、单硬脂酸甘油酯80克、BHA 1克、PG 0.36克，玉米芯粉加至1公斤。
制备方法：a.将阿拉伯胶与水混合，制备成20％阿拉伯胶的水溶液，备用。b.将伊维菌素、HEL-(40)、苯甲酸苄酯混合，在60-75℃条件下搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素的液体。c.将含伊维菌素的液体在搅拌条件下与步骤a制得的含20％阿拉伯胶的水溶液混合，充分搅拌，制备成粘稠的乳状液；d.将步骤c制备的乳状液与玉米芯粉混合，搅拌均匀，干燥，过30目筛，制得载药颗粒；e.将单硬脂酸甘油酯在60-75℃条件下搅拌融化，加入BHA、PG、载药颗粒和环丙氨嗪，在60-75℃条件下搅拌混匀，冷却，得所述组合物。
实施例20. 0.2％伊维菌素和0.6％环丙氨嗪组合物
组成：2.2克伊维菌素、6.6克环丙氨嗪、44克阿拉伯胶、26克HEL-(40)、15克氮酮、80克PEG-6000、1克BHA、0.36克PG，玉米芯粉加至1公斤。
制备方法：a.将阿拉伯胶与水混合，制备成20％阿拉伯胶的水溶液，备用。b.将伊维菌素、HEL-(40)、苯甲酸苄酯、PEG-6000、BHA、PG混合，在65-80℃条件下搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素的液体。c.将含伊维菌素的液体在70-75℃和搅拌条件下与步骤a制得的含20％阿拉伯胶的水溶液混合，充分搅拌，制备成粘稠的乳状液；d.将步骤c制备的乳状液与玉米芯粉和环丙氨嗪在65-80℃条件下搅拌均匀，降至室温，干燥，过30目筛，制得所述组合物。
实施例21 实施例18、实施例19、实施例20的溶出度和稳定性试验
(1)溶出度试验：分别取实施例18、19、20的组合物各3克与20毫升水混合，在36-37℃振荡浸提25分钟，用0.45微米膜过滤，取滤液用HPLC测定，同法测定对照品溶液，记录色谱图，以外标法计算伊维菌素的溶出度。结果显示：实施例18、19、20的溶出度分别为87-92％、78-83％、92-94％。
(2)稳定性试验一：分别取实施例18、19、20的组合物各3克与20毫升0.1摩尔盐酸/水溶液混合，在36-37℃振荡反应3小时，调PH后用0.45微米膜过滤，取滤液用HPLC测定，记录色谱图，计算MS H2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值的比值(％)。结果显示：实施例18、19、20的比值分别为1.78-2.01％、1.51-1.85％、1.56-1.95％。
(3)稳定性试验二：将实施例18、19、20的组合物于40℃处理6个月后用HPLC测定，记录色谱图，计算2-epimer H2B1a峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)和H2B1a的降解率(降解量占初始量的百分比)。结果显示：实施例18、19、20的比值分别为0.08-0.17％、0.11-0.24％、0.13-0.32％；伊维菌素降解率分别为0.29-0.42％、0.22-0.38％、0.31-0.36％。
以上试验结果显示，实施例18、19、20的组合物溶出度高并且稳定性好。

Claims (9)

1.一种稳定的含抗寄生虫药物的口服固体组合物，所述组合物包含以下各组份：
a在每1公斤所述组合物中包含抗寄生虫药物0.1-10克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、乙酰胺基阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、司拉菌素中的一种；
b在每1公斤所述组合物中包含固体分散介质1.5-100克，所述的固体分散介质包括阿拉伯胶或聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂中的一种或两种以上；
c在所述组合物中包含亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂，在组合物中它的含量为所述的抗寄生虫药物重量的3-20倍，含量最多不超过组合物重量的20％；
d在每公斤所述组合物中不加入或加入0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上；
e在每公斤所述组合物不加入或加入1，2-丙二醇2-10克；
f在每公斤所述组合物中不加入或加入疏水性介质，所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯、油酸乙酯中的一种或两种以上；疏水性介质在组合物中的含量为所述的非离子表面活性剂重量的10-110％；
g载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、肉松中的一种或两种以上。
2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。
3.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于12的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、SG-100、苄泽-35中的一种或两种以上。
4.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在所述的每公斤组合物中包含1-100克其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括地克珠利、妥曲珠利、阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、非班太尔、吡喹酮、氯硝柳胺、双羟萘酸噻吩嘧啶、昆虫生长调节剂中的一种或两种以上；所述的昆虫生长调节剂包括环丙氨嗪、苯氧威、烯虫乙酯、丁香通、烯虫酯、吡苯醚、氟啶脲、除虫脲、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲。
5.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物制备包括以下步骤：
a.将阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮与水混合，制备成含5-30％的阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮水溶液，备用；
b.将伊维菌素类药物和亲水亲油平衡值大于等于12的非离子表面活性剂混合，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入所述的疏水性介质，加入或不加入所述的抗氧化剂，在室温或加热条件下搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素类药物的粘稠液体；
c.在搅拌条件下，将含伊维菌素类药物的粘稠液体与步骤a所述的水溶液混合，充分搅拌或用高速剪切机处理，制备成粘稠的乳状液；
d.将步骤c制备的乳状液与所述的载体材料混合均匀，干燥，即得所述的组合物。
6.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物包括以下制备步骤：
将聚乙烯吡咯烷酮或/和丙烯酸树脂用乙醇或95％乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮或/和丙烯酸树脂的乙醇溶液；向聚乙烯吡咯烷酮或/和丙烯酸树脂的乙醇溶液中加入伊维菌素类药物、非离子表面活性剂和1，2-丙二醇，加入或不加疏水性介质，加或不加抗氧化剂，在室温或加热条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的药物溶液；将药物溶液在搅拌条件下与玉米芯粉混合均匀，经干燥除去乙醇，制得所述组合物。
7.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在每公斤组合物中包含3-10克环丙氨嗪。
8.按权利要求7所述的组合物，其特征在于在每公斤组合物中包含以下各组份：
a伊维菌素1-3克和环丙氨嗪3-10克；
b阿拉伯胶30-100克；
c聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油10-80克；
d苯甲酸苄酯3-35克；
e叔丁基-4-羟基茴香醚0.6-1.2克；
f没食子酸丙酯0.18-0.36克；
g玉米芯粉加至1公斤。
9.按权利要求8所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备包括以下步骤：
a将阿拉伯胶与水混合，制备成5-30％阿拉伯胶水溶液，备用；
b将伊维菌素、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、苯甲酸苄酯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯混合，在室温或加热条件下，搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素的粘稠液体；
c将含伊维菌素的粘稠液体在搅拌条件下与步骤a制得的阿拉伯胶水溶液混合，搅拌或用高速剪切机处理，制备成粘稠的乳状液；
d将步骤c制备的乳状液与玉米芯粉和环丙氨嗪混合均匀，干燥，制得所述组合物。
CN201710361349.1A 2016-11-17 2017-05-22 一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物 Pending CN108066767A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016110107396 2016-11-17
CN201611010739 2016-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108066767A true CN108066767A (zh) 2018-05-25

Family

ID=62159134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710361349.1A Pending CN108066767A (zh) 2016-11-17 2017-05-22 一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108066767A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107028892A (zh) * 2017-04-25 2017-08-11 北京中农华威生物医药研究院 一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物
CN108552196A (zh) * 2018-06-01 2018-09-21 广东中迅农科股份有限公司 一种含有依维菌素和灭蝇胺的杀虫组合物
EP3578181A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-11 Bayer Animal Health GmbH Formulation for use in the simultaneous treatment of coccidial infections and iron deficiencies
RU2828711C2 (ru) * 2018-06-05 2024-10-16 Байер Энимал Хелс Гмбх Состав для применения для одновременного лечения кокцидиальных инфекций и железодефицитных анемий

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698637A (zh) * 2004-05-17 2005-11-23 王玉万 大环内酯类或n－苯基吡唑类驱虫药物的粉针剂
CN103494833A (zh) * 2013-09-30 2014-01-08 河南亚卫动物药业有限公司 一种复方伊维菌素固体分散体及其制备方法
AU2014202278A1 (en) * 2007-03-22 2014-05-22 Berg Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
CN105853454A (zh) * 2016-05-11 2016-08-17 高艳春 一种广谱抗寄生虫药纳米乳剂及其制备方法
CN106619685A (zh) * 2016-03-07 2017-05-10 北京中农华威生物医药研究院 一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂
CN106852930A (zh) * 2015-12-07 2017-06-16 北京科百大科技有限责任公司 一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698637A (zh) * 2004-05-17 2005-11-23 王玉万 大环内酯类或n－苯基吡唑类驱虫药物的粉针剂
AU2014202278A1 (en) * 2007-03-22 2014-05-22 Berg Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
CN103494833A (zh) * 2013-09-30 2014-01-08 河南亚卫动物药业有限公司 一种复方伊维菌素固体分散体及其制备方法
CN106852930A (zh) * 2015-12-07 2017-06-16 北京科百大科技有限责任公司 一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备方法
CN106619685A (zh) * 2016-03-07 2017-05-10 北京中农华威生物医药研究院 一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂
CN105853454A (zh) * 2016-05-11 2016-08-17 高艳春 一种广谱抗寄生虫药纳米乳剂及其制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107028892A (zh) * 2017-04-25 2017-08-11 北京中农华威生物医药研究院 一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物
CN107028892B (zh) * 2017-04-25 2021-09-28 中农华威生物制药(湖北)有限公司 一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物
CN108552196A (zh) * 2018-06-01 2018-09-21 广东中迅农科股份有限公司 一种含有依维菌素和灭蝇胺的杀虫组合物
EP3578181A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-11 Bayer Animal Health GmbH Formulation for use in the simultaneous treatment of coccidial infections and iron deficiencies
WO2019233870A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-12 Bayer Animal Health Gmbh Formulation for use in the simultaneous treatment of coccidial infections and iron deficiencies
RU2828711C2 (ru) * 2018-06-05 2024-10-16 Байер Энимал Хелс Гмбх Состав для применения для одновременного лечения кокцидиальных инфекций и железодефицитных анемий
US12150952B2 (en) 2018-06-05 2024-11-26 Elanco Animal Health Gmbh Formulation for the use in the simultaneous treatment of coccidial infections and iron deficiencies

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11298325B2 (en) Pharmaceutical compositions of pimobendan
CN107028892A (zh) 一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物
JP4989217B2 (ja) 薬剤物質の送達制御用マトリックス組成物
EP2173321B1 (en) Tablettable formulations of lipophilic health ingredients
TWI548426B (zh) 己烯雌酚之劑型及治療方法
JP2003238396A (ja) コエンザイムｑ１０含有乳化組成物
JP2000212066A (ja) 脂溶性物質の水性液剤
CN104719910B (zh) 具有热稳定性的egcg固体分散体组合物及其制备方法和应用
CN108066767A (zh) 一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物
US20060165614A1 (en) Palatable micro-capsules
KR20010080156A (ko) 서방형 제약 조성물 및 제약 활성제의 방출 방법
JP2000157168A (ja) 油性組成物及びその製造方法
CN106619685B (zh) 一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂
CN106692061A (zh) 一种含伊维菌素类药物的自乳化固体制剂
CN101160122A (zh) 含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物
JP2000024487A (ja) 油性組成物を含有した乳化組成物
JP3283713B2 (ja) 水溶性の改善された水不溶性ないし難溶性化合物含有組成物
JP2020533369A (ja) チモキノン含有組成物の調製法
JP2000026884A (ja) 油性組成物を含有した粉末組成物
US12257350B2 (en) Pharmaceutical compositions of pimobendan
CN102697764A (zh) 一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂
CN106913517B (zh) 在胆汁中具有高溶出度的伊维菌素类药物组合物
CN110496108A (zh) 用于非诺贝特的具有提高的溶出度的糯米纸囊制剂和胶囊制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180525

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication