[go: up one dir, main page]

CN101160122A - 含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物 - Google Patents

含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物 Download PDF

Info

Publication number
CN101160122A
CN101160122A CNA2006800127241A CN200680012724A CN101160122A CN 101160122 A CN101160122 A CN 101160122A CN A2006800127241 A CNA2006800127241 A CN A2006800127241A CN 200680012724 A CN200680012724 A CN 200680012724A CN 101160122 A CN101160122 A CN 101160122A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
compositions
alkyl
sample
bottle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800127241A
Other languages
English (en)
Inventor
A·H·辛莱顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eastman Chemical Co
Original Assignee
Eastman Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eastman Chemical Co filed Critical Eastman Chemical Co
Publication of CN101160122A publication Critical patent/CN101160122A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种有(10)～(90)wt％第一成分的低共熔组合物，该第一成分包含一种医药上可接受的有取代C6－C10芳基化合物，其中该芳基片断包括一种选自下列组成的一组的直链或支化片断：C1－C12烷基，C1－C12烷氧基，C2－C6烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代的C1－C12烷基，及其混合物和异构体。该组合物也包括(10)～(90)wt％第二成分，该第二成分包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂。也公开的是本发明低共熔组合物的制备方法。该方法包括如下步骤：形成预定量第一成分与预定量第二成分的一种混合物，加热该混合物以使其中至少一种成分熔融，和使这些成分混合以形成一种低共熔共混物。在一种较好实施方案中，该方法进一步包括使该低共熔共混物冷却的步骤。

Description

含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物
发明背景
本发明涉及含有脂溶性维生素的水溶性衍生物的低共溶混合物或共混物，更具体地涉及水溶性生育衍生物(tocopheryl derivative)的低共熔混合物。
目前，有很多医学上有用的化合物可通过处方或非处方(over-the-counter)向公众销售，而且还有很多每年发现的化合物。然而，这些化合物或药物的临床使用只有当用于输送该药物的手段可供利用时才有可能。对于全身性作用来说，药物可以经口给药然后在胃肠道中吸收。进而，在该药物的输送系统开发和使用之后，熟练的医药配制者往往会改善或重新设计该药物输送方法，以达到优化该药物输送的目的。
有效药物经口剂型的往往受到溶解度关注驱动。医药配方，即有效医药化合物连同其它非活性化合物和组分的组合，会影响该医药化合物在某一给定时期进程中到达有效部位的数量或浓度。该医药配方的组成直接影响该医药化合物在胃肠道中的溶解作用，随后影响该有效医药化合物吸收到血流中的程度和速率。此外，一种药物的治疗价值也受到该输送系统本身释放药物剂量的速率影响，后者又影响该有效化合物在胃肠道中在吸收前溶解的速率和程度。
溶解度非常不良或有限的医药化合物称为“亲脂的”、“疏水的”，或呈其最困难形式，即“两疏的”。这些类别中治疗性物质的少数实例是布洛芬、地西泮、灰黄霉素、环孢多肽、可的松、proleukin、依托泊苷和paclitaxel。为了提高这样的化合物的溶解度和因而提高该药物的医疗有效性，熟练的配制者使用了助溶剂、表面活性剂或润湿剂来降低该有效药物要溶解的胃液液体环境的表面张力。这些剂更快地润湿该有效药物，使得该药物中更多地在较短的时间内暴露于胃液，从而可以增强其溶解作用。可以使用的表面活性剂和助溶剂的常用类型包括阳离子型、阴离子型和非离子型，以及聚乙二醇等这样的助溶剂。
种类繁多的亲脂治疗剂通常用油/水乳状液系统配制。亲脂医药化合物的乳状液和乳化是医疗行业内众所周知的。这些惯常乳状液利用了亲脂剂在甘油三酸酯等油类中的溶解提高的优点。呈其最简单的形式的水包油型乳状液含有在油相中增溶的治疗剂，该油相借助于一种表面活性剂分散于水相中。最近的进展是利用α-生育酚及其它生育酚、生育三烯醇或这些化合物的衍生物作为溶剂来以足以达到治疗上有用的高浓度溶解某些药物。
已经有人使用Vitamin E 1000 TPGSTM或琥珀酸d-α-生育酚聚乙二醇1000酯作为复合药物配方中的很多赋形剂之一，通常为乳状液或微乳状液，其中该有效医药化合物是不良溶于水中的。Vitamin E TPGSTM是维生素E的一种水溶性衍生物，其中聚乙二醇片断是由琥珀酸二酯附着在维生素E分子的环羟基上的。公认的是，Vitamin E TPGS是一种非离子型表面活性剂(HLB＝16-18)，有类似于两亲物的双重性质，即亲水性和亲油性。
也相信，Vitamin E TPGSTM应与一些亲油性药物共给药时能提高生物有效度。Vitamin E TPGSTM可混溶于水中，并与水形成浓度可高达约20wt％的溶液。随着水中Vitamin E TPGSTM浓度的提高，更复杂的液晶相就例如从同位素球形胶束演变成同位素圆柱状胶束以及六方形、六方形、混合六方形和逆六方形、逆球形胶束，并演变成层状相。它有约38℃～4 1℃(100～106)的熔点。它也有相对高结晶度、高降解温度、和良好热稳定性。其公开文书列为本文参考文献的美国专利No.2,680,749中更详细地描述了Vitamin E的一种水溶性衍生物的制造方法。
1999年4月6日颁发给Myers的美国专利No.5,891,845公开了一种有50～99.9wt％Vitamin E TPGS和0.1～50wt％一种亲油药物成分的固体医药组合物。Myers的专利认为，其系统的优点是，本发明的固体Vitamin E TPGS/医药组合物不需要使用表面活性剂或不蒸发助溶剂例如乙醇，因为环孢多肽或其它有效医药成分是通过使该医药熔融而直接溶入Vitamin E TPGS中、然后令其冷却和硬化，形成一种真正分子固体溶液。
2001年2月27日颁发给Sonne的美国专利No.6,193,985公开了一种乳状液组合物，包含一个有一种可少量溶于水中的活性剂的生育酚系相，有20～95wt％一种足以使该活性剂溶解于该生育酚系相中的生育酚盐酸盐、亚油酸盐、烟酸盐或半琥珀酸盐衍生物；和一个包含Vitamin ETPGSTM作为乳化剂的第二相。
2002年10月1日颁发给Lambert等的美国专利No.6,458,373公开一种有一个油相和一个水相的乳状液或微乳状液形式的医药组合物，包含一种化学治疗剂、一种生育酚、一种生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇、一种表面活性剂和一个水相。Lambert等教导，该医药组合物典型地是通过将该治疗剂溶解于乙醇中形成一种治疗剂溶液而生成的。然后将α-生育酚添加到该治疗剂溶液中，形成一种α-生育酚和治疗剂溶液。其次，将该乙醇从该溶液中脱除，并掺合或不掺合一个掺入表面活性剂的水相以形成一种预乳状液。为了经口输送，该预乳液典型地以胶囊封装。
通过将治疗剂配制成液体形式然后灌装到硬壳胶囊或软壳胶囊中可以得到的一个优点是提供胃肠道对该治疗剂的更快速摄入，因为该胶囊在体内的崩解时间短。
1987年9月1日颁发给Lohner等的美国专利No.4,690,823公开了软胶囊剂，含有15～30重量份呈游离酸形式的布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)在70～85重量份聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物中或在30～76重量份聚亚烷基二醇和7～40重量份一种表面活性剂的混合物中的溶液。Lohner进一步公开，可以添加可多达3份1，2-丙二醇而不使该布洛芬的性能恶化。使用1，2-丙二醇可以使加工更容易，而且可以提高溶解度。
2001年6月26日颁发给Gullapalli的美国专利No.6,251,426公开了一种液态软凝胶配方，包含＞30wt％在溶液中呈游离酸形式的布洛芬；约30～约60wt％聚乙二醇；和约10～约30wt％聚乙烯基吡咯烷酮。该液体软凝胶组合物的制备是：将＞30wt％布洛芬溶解于聚乙二醇和至少10wt％平均分子量为约2,000～约54,000的聚乙烯基吡咯烷酮中。任选地，该配方也可以包括1～约10wt％一种表面活性剂，以提高该布洛芬的生物有效度。适用的表面活性剂包括d-α-生育基的酯，例如Eastman化学公司销售的琥珀酸d-α-生育基聚乙二醇1000酯。
虽然乳化的和液体的组合物可以用以上方法制备，但这些溶剂和/或乳化剂中一种或多种可能在一段时间内有害地影响胶囊、尤其软凝胶胶囊。因此，目前仍然需要一种在一段时间内不有害地影响软凝胶胶囊、有有效量的医药上可接受活性剂的液体软凝胶配方。
发明概要
本发明是一种实质上流体低共熔组合物，该组合物有10～90wt％第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括至少一种选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基、C1-C6烷酰氧基、C1-C12羧基、有羧基取代的C1-C12烷基及其混合物和异构体的直链或支化取代基或片断，和10～90wt％第二成分，包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂，较好是通过用聚乙二醇使生育酸酯化制备的一种水溶性生育酚酯衍生物，其中第一成分和第二成分的重量百分率等于100％。
本发明的另一个方面是本发明的低共熔组合物的制备方法。该方法包含下列步骤：在一种适当容器中合并第一预定量的第一成分与第二预定量的第二成分以形成一种混合物，和使这些成分混合以形成一种低共熔掺合物。在一种较好的实施方案中，该方法进一步包括将这些成分中至少一种加热到足以使这些成分中至少一种熔融的温度和时间和使该共熔掺合物冷却的步骤。
有利地，本发明的低共熔组合物在室温即77(25℃)以上的温度下处于实质上流体状态，这使得便于操作和灌装软凝胶胶囊。
发明详细描述
本发明涉及通常为固体化合物的一种低共熔组合物。本文中使用的“低共熔组合物”或“低共熔混合物”这些术语是互换使用的，而且意味着该混合物的熔点低于包含该混合物的各成分的熔点，较好该低共熔混合物是一种在室温下24小时后、较好48小时后包含＞15wt％流体组成且使用一台可购自TA仪器公司的Advanced Rheometer AR 2000在25℃的温度测定的粘度为1000厘泊(cP)～2000cP的组合物。理想地，该低共熔混合物可以用于含有高浓度医药上可接受化合物的软凝胶灌装配方。
按照本发明，该低共熔组合物的第一成分包含一种有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括至少一个选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基、C2-C6烷酰氧基、C1-C12羧基、有羧基取代的C1-C12烷基、及其混合物和异构体的直链或支化取代基或片断。较好，该有取代的芳基化合物包括可多达4个独立选择的上述直链或支化片断。更好，该芳基化合物是有独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C3烷酰氧基、羟基、羧基、有一羧基取代的C1-C6烷基、有二羧基取代的C1-C6烷基、及其混合物的直链或支化片断二取代或三取代的。在较好的实施方案中，有二取代的芳基化合物包括至少一个选自直链或支化的C1-C6羧基、有羧基取代的C1-C6烷基、C1-C6酸酯或C2-C3烷酰氧基的片断，而有三取代的芳基化合物包括至少一个选自羟基、羧基、或有羧基取代的C1-C6烷基。最好，该第一成分是2-(4-异丁基苯基)丙酸(布洛芬)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、乙酰水杨酸(阿司匹林)、或其混合物。
该低共熔组合物包括一种第二成分，该第二成分包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂。脂溶性维生素的较好水溶性制剂是众所周知的维生素E活性生育酚的水溶性衍生物，例如美国专利No.2,680,749中公开的那些，其公开文书全文列为本文参考文献。一般，该水溶性生育酚衍生物是通过用聚乙二醇使一种生育酸酯酯化制备的。该聚氧乙烯二醇片断的分子量为200～20,000、较好400～2000、更好400～1500且最好脂溶性维生素的水溶性制剂是可购自Eastman化学公司的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，其商品名为Vitamin E 1000 TPGSTM。Vitamin E 1000TPGSTM是非常稳定的，而且在通常条件下不水解。
本发明的低共熔混合物有10wt％～90wt％第一成分和90wt％～10wt％第二成分，较好20～70wt％第一成分和80～30wt％第二成分，更好30wt％～50wt％第一成分和50wt％～70wt％第二成分，最好40wt％～50wt％第一成分和50wt％～60wt％第二成分，其中以上百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的且各百分率的合计或总和是100％。
尽管以上配方导致一种实质上流体的组合物，但业内技术人员要理解，任何给定配方的本发明低共熔组合物也可以有以该低共熔组合物的总重量为基准的0.1wt％～10wt％其它组分。这样的其它组分的非限定性实例包括：假麻黄碱盐酸盐；苯海拉明盐酸盐；溶剂，例如分子量范围为200～2,000、较好300～630的聚乙二醇和聚丙二醇；表面活性剂，例如有35～65个环氧乙烷单元的聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯、有15～25个环氧乙烷单元的C12-C18聚氧乙烯脂肪醇醚，有15～45个环氧乙烷单元的聚氧乙烯硬脂酸酯，有15～25个环氧乙烷单元的C12-C18聚氧乙烯脱水山梨糖醇一脂肪酸酯，d-α-生育基、和聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
已经发现，低共熔组合物可以有利地只使用以上所述2种成分和以各自的重量百分率制备。令人惊讶和意外地发现的是，在有烷基取代的芳基化合物是处于游离酸状态的布洛芬的情况下，＞10wt％第二成分的存在并不导致呈游离酸状态的布洛芬数量减少。已知美国专利No.6,251,426的教诲，业内技术人员会期待该游离酸由于该酸与聚乙二醇之间的预期酯化反应而减少。这是十分有利的，因为充分认识到水溶性生育酚衍生物有健康优点而且可以与业内技术人员已知的其它医药上可接受药剂一起利用。
本发明的低共熔组合物可以制备如下：在适当容器中形成第一成分与第二成分的混合物，在足以使这些成分中至少一种实质上熔融或流态化的时间内将该混合物加热到预定温度，和充分混合该混合物以形成一种实质上流态的低共熔掺合物。较好，该第二成分熔融得足以使第一成分分散、较好足以使其增溶。理想地，该混合物在1分钟～24小时的时间内加热到40℃～95℃、较好50℃～80℃的温度。加热之后，使用业内技术人员已知的技术和装置使各成分充分混合，形成一种实质上流体的低共熔掺合物。混合之后，可以使该低共熔掺合物冷却到室温。若希望掺入任选的成分例如表面活性剂、溶剂或其它药剂，则这样的任选成分可以在加热之前添加到混合物中或可以在加热之后但较好在冷却之前添加到该流体低共熔掺合物中。
替而代之，本发明的低共熔组合物可以制备如下：将预定量的第二成分加热到预定温度和足以使该第二成分实质上熔融或流态化的一段时间。然后将第一成分添加到熔融的第二成分中，并充分混合得足以形成一种实质上流体的低共熔融掺合物。若希望任选的成分例如表面活性剂、溶剂或其它药剂，则这样的任选成分可以在第一成分添加到熔融的第二成分中之前、同时、或之后添加到熔融的第二成分中。然后，将该混合物充分搅拌得足以形成一种实质上流体低共熔掺合物。混合之后，将该低共熔掺合物冷却到室温。然后，该低共熔掺合物可以以一种已知方式掺入软明胶胶囊中。
本发明的低共熔组合物可以用于液体软凝胶胶囊制备用配方中。因此，将该低共熔组合物封装到一种一件式明胶鞘或壳中。可以使用业内已知的各种鞘配方来封装本发明的低共熔配方。例如，适用的鞘配方可以包括35～50wt％明胶；至少20wt％、较好可多达40wt％一种增塑剂；和25～50wt％水。这些配方当成形为胶囊并干燥时将导致其组成为45～75wt％明胶、20～40wt％增塑剂、和5～15wt％水的胶囊鞘。
该鞘配方也可以含有其它组分，例如味觉改性剂、着色剂、和保湿剂。味觉改性剂包括该鞘组合物的可多达5wt％的非还原糖例如木糖醇或甘露糖醇。适用的保湿剂包括纤维素、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、植物性胶、非吸湿性单糖、二糖和低聚糖、和二氧化硅。也可以使用各种FD&C着色剂以赋予该胶囊以所希望的颜色。
该软凝胶胶囊可以以一种已知方式生产，例如使用一种旋转模头方法，其中将一种明胶鞘配方的熔融物料从一个贮槽进料到转鼓上，形成呈半熔融状态的明胶的2枚间隔的片材或带材。这些带材绕辊进料，并以一个收敛角汇合到一对辊模的间隙中，该辊模包括相反的模腔。将要封装的灌装配方进料到这些带材的楔形接合部。让这些明胶带材在该模头之间连续传送，并使该灌装配方的某些部分截留在该模腔内的片材之间。然后把这些片材压在一起，并围绕每个模分离，使得这些片材的相反边缘一起流动，从而在所截留的药剂周围形成一个连续明胶鞘。然后，收集从形成该胶囊的各片段上分离出来的该明胶片材的部分用于再循环，并使该软胶囊干燥。
为了可为消费者所接受，该软凝胶胶囊应当有容易吞咽的尺寸。一般来说，该胶囊的灌装量会小于600mg、较好500mg或更小，以期使该胶囊有可接受的小尺寸。该活性剂例如布洛芬的有效剂量通常会是至少100mg～175mg、较好200mg。有利地，一种能自由流动的低共熔混合物可以只从第一成分和第二成分制备，使得该组合物没有水及其它会增加灌装体积的组分。
以下陈述的具体实施例更详细地说明本发明。要理解的是，这些实施例是说明性实施方案，且无意限定本发明，但更确切地说，是要在所附权利要求书的范围和内容之内予以广泛理解。实施例中的份和百分率全都以重量计，除非另有说明。
实施例1
制备样品时，向一个PYREXMedia瓶中称量9.8g水溶性形式的维生素E(Vitamin E TPGS D-1000 NF，可购自Eastman化学公司，田纳西州Kingsport)，然后称0.2g丁基化羟基茴香醚(BHA，可购自Eastman化学公司，田纳西州Kingsport)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定在80℃。6小时后，将该样取出，用一台Mini VortexerMV1(可购自IKA Works公司，北卡罗来纳州Wilmmgton)以2200rpm的速度混合1分钟。
将该样品放回烘箱中。18小时后，将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。
实施例2
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量9.6g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将0.4g BHA添加到该瓶中。将该瓶密封，然后置于烘箱中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。
实施例3
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量9.4g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将0.6g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。
实施例4
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量9.2g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将0.8g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。
实施例5
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量9.0g Eastman Vitamm E TPGS D-1000 NF，然后将1.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。
实施例6
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量8.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将2.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动的，无显著光雾或浑浊，有黄色外观。48小时后该样品开始结晶。
实施例7
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量7.5g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将2.5g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。48小时后该样品开始结晶。
实施例8
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量7.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将3.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的、27个月后该样品是稳定和自由流动的。
实施例9
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量6.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将4.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的、27个月后该样品是稳定和自由流动的。
实施例10
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量5.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将5.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的、27个月后该样品是稳定和自由流动的。
实施例11
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量4.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将6.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后该样品开始结晶。
实施例12
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量3.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将7.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后该样品开始结晶。
实施例13
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量2.0g Eastman Vitamm E TPGS D-1000 NF，然后将8.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后该样品开始结晶。
实施例14
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量1.5g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将8.5g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。24小时后该样品开始结晶。27个月后，该样品的顶部25％是液体，底部75％是固体。
实施例15
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量1.0g Eastman Vitamm E TPGS D-1000 NF，然后将9.0g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后该样品开始结晶。
实施例16
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量0.8g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将9.2g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是白色固体。
实施例17
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量0.6g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将9.4g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是白色固体。
实施例18
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量0.2g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后将9.8g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是白色固体。
实施例19
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量9.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加1.0g布洛芬。该掺合物在冷却到室温后结晶。
实施例20
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量8.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加2.0g布洛芬。12小时后该掺合物开始结晶。
实施例21
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量7.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加3.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。在室温下48小时后该样品开始结晶。
实施例22
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量6.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加4.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。27个月后该样品是稳定和自由流动的。
实施例23
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量5.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加5.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。27个月后该样品是稳定和自由流动的。
实施例24
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量4.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加6.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。48小时后该样品开始结晶。
实施例25
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量3.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加7.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。48小时后该样品开始结晶。
实施例26
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量2.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加8.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。48小时后该样品开始结晶。
实施例27
遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量1.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加9.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。48小时后该样品开始结晶。
实施例28
以下实施例说明水对本发明的低共熔掺合物的影响。遵照以上实施例1的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量9g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加1g纳米纯水。冷却时该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。此时，向该瓶中添加0.25g布洛芬。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将该样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中，18小时将该烘箱关闭。让该样品冷却到室温，然后取出。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。
实施例29
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8.75g EastmanVitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加0.25g布洛芬。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。1小时后将该样品取出、用一台涡旋器充分混合。此时，将1g纳米纯水添加到该瓶中。将该样品放回烘箱中，6小时，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。
实施例30
遵照以上实施例29的程序，除以下不同外：向一个PYREXMedia瓶中称量8.0g Eastman Vitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加1.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。
实施例31
在制品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量9.0g EastmanVitamin E TPGS D-1000 NF，然后向该瓶中添加1.0g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该样品在室温下是固体。此时，向该样品中添加1.0g布洛芬。重复加热和混合程序。让该样品冷却到室温、然后取出。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。29个月后该样品是稳定和自由流动的。
实施例32
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8.7g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加0.3g PEG 1000。然后添加1g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。额外掺入PEG 1000对样品粘度的降低没有任何影响。
实施例33
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该样品在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g对羟基苯甲酸甲酯。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该样品在室温下是一种凝胶。对羟基苯甲酸甲酯的后添加不影响样品粘度的降低。
实施例34
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB，可购自Eastman化学公司)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。SAIB的后添加不影响样品粘度的降低。
实施例35
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g辛酸/癸酸甘油三酸酯(商品名Captex 300，可购自ABITEC公司，威斯康星州Janesville)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。Captex 300的后添加没有立即影响该掺合物粘度的降低。27个月后该样品是浑浊、流动、高粘性的。
实施例36
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g丁基化羟基甲苯(BHT，可购自Eastman化学公司)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。BHT的后添加没有影响该掺合物粘度的降低。
实施例37
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g叔丁基氢醌(TBHQ，可购自Eastman化学公司)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶，且表观上是暗红色的。TBHQ的后添加没有立即影响该样品粘度的降低。27个月后该掺合物是自由流动的。
实施例38
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g邻苯二甲酸二乙酯(DEP，可购自Eastman化学公司)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。DEP的后添加没有立即影响该样品粘度的降低。27个月后该样品是浑浊、流动和高粘性的。
实施例39
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g灰黄霉素(可购自Sigma Aldrich公司)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。灰黄霉素的后添加不影响该样品粘度的降低。
实施例40
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量8g EastmanVitamin E TPGS D-1000，然后向该瓶中添加2g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向该瓶中添加1.0g可购自Eastman化学公司的Vitamin E聚乙二醇400琥珀酸酯(TPGS 400)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。Vitamin E TPGS 400的后添加没有影响该样品粘度的降低。
实施例41
在样品制备时，向一个PYREXMedia瓶中称量9g Vitamin E TPGSD-1000，然后向该瓶中添加1g TPGS 400。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80℃。6小时后将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中。18小时后将烘箱关闭、让样品冷却到室温。该样品在室温下是一种白色蜡状固体。
以下实施例说明，本发明的低共熔混合物不仅在长时间内实质上保持液相状态，而且令人惊讶地不影响呈其游离酸形式的布洛芬数量。
实施例42
36个月后，评估实施例31的组合物以确定该样品中存在的呈其游离酸形式的布洛芬数量。布洛芬分析是使用一台Agilent HP 1100、用逆相HPLC法以紫外检测进行的。这种方法利用一种有C18柱的梯度系统。样品中布洛芬的数量实测为10.0wt％。
实施例43
36个月后，评估实施例30的组合物以确定该样品中存在的呈其游离酸形式的布洛芬数量。遵照以上实施例42的分析程序，样品中布洛芬的数量实测为10.3wt％。
实施例44
在样品制备中，向一个容器中称量50g Vitamin E TPGS D-1000NF、置于一台烘箱中并加热到60℃。在TPGS变成液体后，将其混合以确保均匀性。向一个PYREXMedia瓶中称量10g乙酰水杨酸。然后向该瓶中添加10g加热的液体TPGS。将该瓶密封并置于一台烘箱中。烘箱温度设定于100℃。6小时后取出样品。该瓶中有2层。底层是白色的，它似乎是乙酰水杨酸。顶层是呈液体形式的TPGS。将该样品放回烘箱中并将烘箱温度提高到150℃。该样品再加热6小时，然后将烘箱关闭。冷却到室温后该样品仍是自由流动的。
实施例45
在样品制备时，将50g Vitamin E TPGS D-1000 NF置于烘箱中并加热到60℃。一旦变成液体，就搅拌该TPGS以确保均匀性。向一个PYREXMedia瓶中称量10g对乙酰氨基酚。然后向该瓶中添加10g液体TPGS。将该瓶密封并置于烘箱中。烘箱温度设定于100℃。6小时后将样品取出，该瓶中有2层。底层是白色的，它显然是对乙酰氨基酚。顶层是呈其液体形式的TPGS。将该样品放回烘箱中并将烘箱温度提高到150℃。将该样品加热5小时、然后将烘箱关闭。冷却到室温后该样品是一种固体。
实施例46
在样品制备时，将50g Vitamm E TPGS D-1000 NF置于烘箱中并加热到60℃。一旦变成液体，就搅拌该TPGS以确保均匀性。向一个PYREXMedia瓶中称量4g对乙酰氨基酚。然后向该瓶中添加16g液体TPGS。将该瓶密封并置于烘箱中。烘箱温度设定于140℃。6小时后将样品取出，该瓶中有2层。底层是白色的，它显然是对乙酰氨基酚。顶层是呈其液体形式的TPGS。冷却到室温后该样品是一种固体。

Claims (30)

1.一种组合物，包含
a.10～＜90wt％一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括一种选自下列一组的直链或支化片断：C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C2-C6烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代的C1-C12烷基，及其混合物和异构体，和
b.＞10～90wt％一种第二成分，包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的且该组合物是一种低共熔组合物。
2.权利要求1的组合物，其中该直链或支化片断选自下列一组：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羟基，羧基，有一羧基取代的C1-C6烷基，有二羧基的取代的C1-C6烷基及其混合物。
3.权利要求2的组合物，其中有取代C6-C10芳基化合物包括可多达4个独立地选自下列一组的直链或支化片断：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羟基，羧基，有一羧基取代的C1-C6烷基，有二羧基的取代的C1-C6烷基及其混合物。
4.权利要求2的组合物，其中有取代C6-C10芳基化合物包括可多达3个独立地选自下列一组的直链或支化片断：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羟基，羧基，有一羧基取代的C1-C6烷基，有二羧基的取代的C1-C6烷基及其混合物。
5.权利要求1的组合物，其中第一成分是2-(4-异丁基苯基)丙酸。
6.权利要求1的组合物，其中第一成分是丁基化羟基茴香醚。
7.权利要求1的组合物，其中第一成分是乙酰水杨酸。
8.权利要求1的组合物，其中第一成分是20～70wt％而第二成分是80～30wt％，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的。
9.权利要求1的组合物，其中第一成分是30～50wt％而第二成分是50～70wt％，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的。
10.权利要求1的组合物，其中第一成分是40～50wt％而第二成分是60～50wt％，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的。
11.权利要求1的组合物，进一步包含以该低共熔组合物的总重量为基准的0.1～＜10wt％一种选自下列一组的成分：苯海拉明盐酸盐，伪麻黄碱盐酸盐，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧乙烯甘油三(羟基硬脂酸酯)，C12-C18聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯硬脂酸酯，C12-C18聚氧乙烯脱水山梨糖醇一脂肪酸酯，d-α-生育酚，或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
12.权利要求1的组合物，其中第二成分是一种用聚乙二醇酯化的生育酸，且其中聚乙二醇的分子量为200～20,000。
13.权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的分子量为400～1500。
14.权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的分子量为1000。
15.一种重要组合物，包含
a.30～50wt％一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括可多达4个独立地选自下列一组的直链或支化片断：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代C1-C6烷基及其混合物和异构体；和
b.70～50wt％一种第二成分，包含一种用聚乙二醇酯化的生育酸，且其中聚乙二醇的分子量为400～1500，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的，且该组合物是一种低共熔组合物。
16.权利要求15的组合物，其中第一成分是2-(4-异丁基苯基)丙酸。
17.权利要求15的组合物，其中第一成分是丁基化羟基茴香醚。
18.权利要求15的组合物，其中第一成分是乙酰水杨酸。
19.权利要求15的组合物，其中第一成分是40～50wt％而第二成分是60～50wt％，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的。
20.权利要求15的组合物，其中第二成分是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
21.一种液体软凝胶配方，包含
a.30～50wt％一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括可多达3个选自下列一组的直链或支化片断：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代C1-C6烷基及其混合物和异构体；和
b.70～50wt％一种第二成分，包含一种用聚乙二醇酯化的生育酸，且其中聚乙二醇的分子量为400～1500，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的，且该组合物是一种低共熔组合物。
22.权利要求21的组合物，其中第一成分选自下列一组：2-(4-异丁基苯基)丙酸，丁基化羟基茴香醚，乙酰水杨酸及其混合物。
23.权利要求21的组合物，其中第二成分是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
24.一种低共熔组合物制备方法，包含
a.形成一种混合物，包含i)10～＜90wt％一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括一种选自下列一组的直链或支化片断：C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C2-C6烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代的C1-C12烷基，及其混合物和异构体，和ii)10～90wt％一种第二成分，包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的；
b.在一段足以使这些成分中至少一种实质上熔融或流态化的时间内将该混合物加热到预定温度；和
c.使该混合物充分混合，形成一种实质上流体的低共熔掺合物。
25.权利要求24的方法，其中该温度是40℃～95℃，该时间是1分钟～24小时。
26.权利要求24的方法，其中该温度是50℃～80℃。
27.权利要求24的方法，其中该混合物包含40～50wt％第一成分和60～50wt％第二成分，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的。
28.权利要求24的方法，其中第一成分选自下列一组：2-(4-异丁基苯基)丙酸，丁基化羟基茴香醚，乙酰水杨酸及其混合物。
29.权利要求24的方法，其中第二成分是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
30.权利要求24的方法，进一步包含使该低共熔掺合物冷却。
CNA2006800127241A 2005-04-26 2006-04-04 含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物 Pending CN101160122A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/114,320 US20060240051A1 (en) 2005-04-26 2005-04-26 Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative
US11/114,320 2005-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101160122A true CN101160122A (zh) 2008-04-09

Family

ID=36691478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800127241A Pending CN101160122A (zh) 2005-04-26 2006-04-04 含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20060240051A1 (zh)
EP (1) EP1874284A2 (zh)
JP (1) JP2008539232A (zh)
CN (1) CN101160122A (zh)
WO (1) WO2006115713A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101690547B (zh) * 2009-10-12 2012-02-29 安徽泰格生物技术股份有限公司 一种液体多种维生素及其生产方法
US10656059B2 (en) 2018-03-07 2020-05-19 Alcala Pharmaceutical, Inc. Method for qualitative and quantitative multiplexing of drug analytes from biological samples
CN112321728A (zh) * 2020-10-30 2021-02-05 知健生物分子研究院(南京)有限公司 一种含羟基化合物的羧基化改性方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070224261A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Peter Draper Eutectic liquid drug formulation
US8609684B2 (en) * 2011-12-12 2013-12-17 PruGen IP Holdings, Inc. Solubilization and bioavailability of acetaminophen

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2680749A (en) * 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
DE3437599C2 (de) * 1984-10-13 1987-04-16 Dolorgiet GmbH & Co KG, 5205 St Augustin Ibuprofen enthaltende Weichgelatinekapseln
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
GB2335854B (en) * 1997-01-30 2001-04-25 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6251426B1 (en) * 1999-09-02 2001-06-26 Banner Pharmacaps, Inc. Ibuprofen-containing softgels
US6689387B1 (en) * 1999-09-23 2004-02-10 Bioresponse Llc Phytochemicals for treatment of mastalgia and endometriosis
MXPA02003203A (es) * 1999-09-27 2004-03-16 Sonus Pharma Inc Composiciones terapeuticas solubles en tocol.
US6524615B2 (en) * 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US7138394B2 (en) * 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
WO2006039268A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations containing vitamin e tpgs molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations
US20060088590A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-blooming gelatin and non-gelatin formulations

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101690547B (zh) * 2009-10-12 2012-02-29 安徽泰格生物技术股份有限公司 一种液体多种维生素及其生产方法
US10656059B2 (en) 2018-03-07 2020-05-19 Alcala Pharmaceutical, Inc. Method for qualitative and quantitative multiplexing of drug analytes from biological samples
US11054349B2 (en) 2018-03-07 2021-07-06 Alcala Pharmaceutical, Inc. Method for preparation of dried blood sample for multiplexing of analytes
CN112321728A (zh) * 2020-10-30 2021-02-05 知健生物分子研究院(南京)有限公司 一种含羟基化合物的羧基化改性方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008539232A (ja) 2008-11-13
EP1874284A2 (en) 2008-01-09
WO2006115713A3 (en) 2007-06-28
WO2006115713A2 (en) 2006-11-02
US20060240051A1 (en) 2006-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022202259B2 (en) Novel cannabinoid formulations
Gullapalli Soft gelatin capsules (softgels)
Mishra et al. Orally administered self-emulsifying drug delivery system in disease management: advancement and patents
JP2003503440A (ja) 清澄な油を含む薬学的組成物
EA029996B1 (ru) Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона
JP2009523843A (ja) 活性薬剤用のデリバリーシステム
JP2003503440A5 (zh)
AU2014235733B2 (en) Racecadotril lipid compositions
EP1811977B1 (en) High concentration self-microemulsifying coenzyme q10 preparations for nutritional use
CN101296690A (zh) 具有延迟释放然后缓释的肠溶性质的液体剂型
EP2866789B1 (en) Racecadotril lipid compositions
KR20110022586A (ko) 인돌리논 유도체의 즉시 방출용 약제학적 투여형
WO2009069139A1 (en) Dosage form providing an ibuprofen-containing liquid fill
CN102281871A (zh) 苯达莫司汀的口服剂型
JP6109574B2 (ja) 合成オリゴサッカリドを含有する医薬経口剤形
CN101160122A (zh) 含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物
IL173110A (en) Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
US20100036140A1 (en) Sterols modified by polyethylene glycol, the preparation and the use thereof
Midha et al. Prospectives of solid self-microemulsifying systems in novel drug delivery
CN101166518A (zh) 可湿性增强的混合有药学可接受增塑剂的纤维素薄膜
US20230257653A1 (en) Fractal formulations
NO331921B1 (no) Nytt selvemulgerende legemiddelavleveringssystem
US20100216751A1 (en) Liquid Bevirimat Dosage Forms for Oral Administration
AU2008290536B2 (en) Antifungal composition
CN101269012A (zh) 紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080409