JP3283713B2 - 水溶性の改善された水不溶性ないし難溶性化合物含有組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水溶性の改善された水
不溶性ないし難溶性化合物含有組成物、さらに詳しく
は、新規なシクロデキストリン誘導体類である分岐シク
ロデキストリン−カルボン酸により、医薬、化粧料、農
薬、飲食品等として有用な水不溶性ないし難溶性化合物
の水溶性を改善した組成物に関する。

【０００２】

【従来技術および発明が解決しようとする課題】水不溶
性ないし難溶性薬剤の水に対する溶解性を改良すること
は、医薬分野等において最も一般的で重要な問題であ
り、シクロデキストリン類の使用がしばしばこの問題を
解決するための効果的な手段となっている。また、シク
ロデキストリン類は、食品添加物、化粧料添加物とし
て、あるいは医薬、農薬の溶解性の改善と共に、揮発
性、矯味、矯臭、乳化、粉末化および安定化等に使用さ
れており、これらは、いずれも、シクロデキストリン
が、目的とする薬剤等の活性成分を包接した複合体を形
成することによる効果であると考えられている。このよ
うなシクロデキストリン類としては、種々の同族体が知
られており、その種類によって水への溶解度が異なる。
例えば、グルコース６個が環状に結合したα−シクロデ
キストリンは水への溶解度が約１５％であり、同じくグ
ルコース７個が環状に結合したβ−シクロデキストリン
は約２％、グルコース８個が環状に結合したγ−シクロ
デキストリンは約２３％であると報告されている。とこ
ろで、シクロデキストリン類を用いる、水不溶性ないし
難溶性物質の水に対する溶解性の向上には、用いるシク
ロデキストリン自体の水に対する溶解度が大きくなけれ
ばならず、従来使用されているシクロデキストリン類の
水に対する溶解度は未だ不十分である。また、水不溶性
ないし難溶性物質の水に対する溶解性を改善する目的で
医薬に用いる場合のシクロデキストリン類は、注射剤等
として人体に投与されるため、人体に対する安全性の高
いものでなければならない。そこで、医薬との間で良好
な複合体を形成して医薬の水への可溶化を促進し、しか
も人体に悪影響のないシクロデキストリン類の開発が望
まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の要
望を満たした、シクロデキストリンによる水不溶性ない
し難溶性物質の水に対する溶解性向上を図ることを目的
として鋭意研究を重ねてきた。その結果、ある種の改良
された特性を持つ新規なシクロデキストリンを使用する
ことにより、上記の目的が達成されることを見い出し、
本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、

【０００４】（１）水不溶性ないし難溶性化合物と分岐
シクロデキストリン−カルボン酸とを含有してなる組成
物、（２）水不溶性ないし難溶性化合物１モルに対して
分岐シクロデキストリン−カルボン酸を０.１〜１０モ
ル含有する上記（１）記載の組成物、（３）分岐シクロ
デキストリン−カルボン酸が、少なくとも１つのカルボ
キシル基を含有する有機基を該シクロデキストリン環の
少なくとも１つのグルコース単位の６−Ｏ位に有するシ
クロデキストリンである上記（１）記載の組成物、
（４）シクロデキストリン環が７個のグルコース単位を
有する上記（３）記載の組成物、（５）有機基が１〜３
個のグルコース単位を有し、かつ、該有機基中のグルコ
ース単位のヒドロキシメチル基の少なくとも１つがカル
ボキシル基に酸化されている上記（３）記載の組成物、
（６）有機基が２−カルボキシエチルまたは２−カルボ
キシ−２−ヒドロキシエチルである上記（３）記載の組
成物、

【０００５】（７）分岐シクロデキストリン−カルボン
酸が、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロ
ン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロ
ン酸、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロ
ン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオ
シル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シク
ロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン
酸、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸、
２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸、２−
Ｏ−(６−シクロマルトオクタオシル)−酢酸、３−Ｏ−
(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸、２−
ヒドロキシ−３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)
−プロピオン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−
Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グル
クロン酸、または７^A,７^C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロ
ニル−(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)
−マルトヘプタオースである上記（１）記載の組成物、

【０００６】（８）医薬組成物である上記（１）記載の
組成物、（９）水不溶性ないし難溶性化合物が、解熱
剤、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤、抗腫瘍
剤、抗菌剤、抗生物質、抗高脂血症剤、鎮咳去たん剤、
筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレ
ルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利
尿剤、糖尿治療剤、抗結核剤、麻薬拮抗剤、ホルモン剤
または脂溶性ビタミン剤である上記（８）記載の組成
物、（１０）化粧料組成物である上記（１）記載の組成
物、（１１）農薬組成物である上記（１）記載の組成
物、（１２）飲食用組成物である上記（１）記載の組成
物、（１３）動物薬組成物である上記（１）記載の組成
物、および（１４）水不溶性ないし難溶性化合物と分岐
シクロデキストリン−カルボン酸とを併用することを特
徴とする水不溶性ないし難溶性化合物の水溶性改善方法
に関する。

【０００７】本発明で用いる分岐シクロデキストリン−
カルボン酸には、その遊離カルボン酸のみならず、その
アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウ
ムなど）などとの塩が含まれる。これら分岐シクロデキ
ストリン−カルボン酸は、単独でも、２種以上を併用し
てもよく、また、遊離のカルボン酸とその塩が混合した
状態で使用してもよい。該分岐シクロデキストリン−カ
ルボン酸は、少なくとも１つのカルボキシル基を含有す
る有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも１つの
グルコース単位の６−Ｏ位に有するシクロデキストリン
である。該分岐シクロデキストリン−カルボン酸のシク
ロデキストリン環は、例えば６、７または８個のグルコ
ース単位を有する。好ましくは、該シクロデキストリン
環は７個のグルコース単位を有する。該シクロデキスト
リンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンなど
が挙げられる。上記少なくとも１つのカルボキシル基を
含有する有機基が１〜３個のグルクース単位を有し、か
つ、該有機基中のグルコース単位のヒドロキシメチル基
の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている場
合が好ましい。

【０００８】式（Ｉ）で表される分岐シクロデキストリ
ン−カルボン酸の具体例としては、６−Ｏ−シクロマル
トヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサ
オシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(以下、
α−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨとも略称する；以下の化合物
の略称についても同様に括弧内に示す)、６−Ｏ−シク
ロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル
−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルト
ヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン
酸)(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマル
トオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタ
オシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸(γ
−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘキ
サオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマ
ルトヘキサオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドウロン酸)(α−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ
−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グル
クロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−
α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ₁−
ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル
−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)
(γ−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマ
ルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｈ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸
(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマ
ルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｈ)、３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロ
ピオン酸(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−ヒド
ロキシ−３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プ
ロピオン酸(３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)
−２−ヒドロキシ−プロピオン酸）(β−ＣyＤ−ＣＨ₂
ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ)、７^A,７^C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−
グルクロニル−(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−
(１→６)−マルトヘプタオース(β−ＣyＤ−(Ｇ₂ＣＯＯ
Ｈ)₂)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−
Ｄ−マルトシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸
(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−
グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロ
ン酸)(β-ＣyＤ−Ｇ₃−ＣＯＯＨ)、およびこれらの上記
塩（例、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨのナトリウム塩(シ
クロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ドウロン酸ナトリウム(同様にβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎaと略称する)）が挙げられる。

【０００９】さらに詳しくは、６−Ｏ−シクロマルトヘ
キサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（α−ＣｙＤ−Ｇ₂−Ｃ
ＯＯＨ）、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→
１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−
グルクロン酸（β−ＣｙＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）、および
６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシ
ル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（γ−Ｃｙ
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）は、それぞれα−シクロデキスト
リン（グルコース単位数６）、β−シクロデキストリン
（グルコース単位数７）およびγ−シクロデキストリン
（グルコース単位数８）を含有する新規分岐シクロデキ
ストリン−カルボン酸であり、そのシクロデキストリン
環の１つのグルコース単位にはマルトースがα−(１→
６)結合し、該マルトースの末端グルコースの６位ヒド
ロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロ
ン酸が形成されている。

【００１０】また、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル
−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ₁−
ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース
単位にグルコースがα−(１→６)結合し、さらに該分岐
グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基
に酸化されてグルクロン酸が形成されている新規分岐シ
クロデキストリン−カルボン酸である。そして、２−Ｏ
−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−
ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオ
シル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６
−シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂
ＣＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグル
コース単位に分岐してカルボキシメチル基が結合した新
規分岐シクロデキストリン−カルボン酸である。

【００１１】このような新規分岐シクロデキストリン−
カルボン酸またはその塩類は、例えば、以下のようにし
て製造できる。６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ
−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−
シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコ
シル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ
−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)および６−Ｏ−シクロマルトオクタオ
シル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−
α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)また
はその塩類の場合、まず、マルトシル−α−シクロデキ
ストリン(α−ＣyＤ−Ｇ₂)、マルトシル−β−シクロデ
キストリン(β−ＣyＤ−Ｇ₂)およびマルトシル−γ−シ
クロデキストリン(γ−ＣyＤ−Ｇ₂)を製造する。これら
は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン
およびγ−シクロデキストリンの各々とマルトースをシ
ュードモナス属菌の産生するイソアミラーゼにより縮合
させて得られる[檜作進ら、アミラーゼシンポジウム(１
９８５)]。このイソアミラーゼは原田らにより発見され
た酵素であり[Ｂiochim．Ｂiophys．Ａcta,２１２,４５
８(１９７０)]、グリコーゲンやアミロペクチンのα−
(１→６)結合を加水分解してアミロース様直鎖多糖類を
生成する性質を有する。このイソアミラーゼの逆反応を
利用することにより、上記縮合反応が達成される。

【００１２】例えば、β−シクロデキストリン、マルト
ースおよびイソアミラーゼを適当な緩衝液中４０〜６５
℃で４８時間程度反応させることによりマルトシル−β
−シクロデキストリンが生成する。マルトースおよびイ
ソアミラーゼはシクロデキストリン１モルに対してそれ
ぞれ０.５〜２モルおよび５万〜２０万Ｕの割合で用い
られる。ここでイソアミラーゼの１Ｕは、１分間に１μ
molのブドウ糖相当の還元力を生ずる酵素量をいう[Ａgr
ic．Ｂiol．Ｃhem.,４１,２０７７(１９７７)]。反応
は、通常、冷却して過剰のシクロデキストリンを析出さ
せ、これを除去した後、カラムクロマトグラフィーによ
り精製してマルトシル−β−シクロデキストリンが得ら
れる。マルトシル−シクロデキストリンの調製に利用さ
れるシクロデキストリンのグルコース数は、グルコース
数７のβ−シクロデキストリンに限定されるものではな
い。例えば、グルコース数６のα−シクロデキストリ
ン、グルコース数８のγ−シクロデキストリンが用いら
れる。これらシクロデキストリンとマルトースとの反応
の速度はシクロデキストリンのグルコース数が大きい程
大きい。

【００１３】ついで、このようにして得られた分岐型マ
ルトシル−シクロデキストリンの分岐部のグルコースの
有するヒドロキシメチル基(−ＣＨ₂ＯＨ)を酸化してカ
ルボキシル基を導入することによって新規分岐シクロデ
キストリン−カルボン酸が得られる。その酸化の方法と
しては、好ましくは、特願平５−２８８２８４号（ヨー
ロッパ特許出願公開第０５９９６４６号）に記載の方法
に準じ、シュードグルコノバクターに属する微生物を用
いて、微生物学的選択酸化をする方法が好ましい。すな
わち、ヒドロキシルメチル基をカルボキシル基に酸化す
る能力を有するシュードグルコノバクター属に属する微
生物またはその処理物をマルトシル−シクロデキストリ
ンに接触・作用させることにより分岐部のグルコースの
有するヒドロキシメチル基をカルボキシル基に酸化し、
マルトシル−シクロデキストリン−カルボン酸体を生
成、蓄積せしめ、これを採取する方法が好適である。こ
の菌体またはその培養液は、例えば、特開平１−８５０
８８号（米国特許第４８７７７３５号またはヨーロッパ
特許出願公開第２２１７０７号）に記載の方法に従って
製造することができる。すなわち、用いるシュードグル
コノバクター属に属する微生物としては、糖類のヒドロ
キシメチル基および／またはＯＨ含有ヘミアセタール部
をカルボキシル基に酸化する能力を有するシュードグル
コノバクター属に属する微生物であればいずれでもよ
く、通常の変異誘発操作、例えば、ニトロソグアニジン
等の変異剤処理、紫外線照射処理等あるいは、遺伝子組
換え等により得られる変異株も含まれる。とりわけ、シ
ュードグルコノバクター・サッカロケトゲネスの菌が好
ましい。より具体的には、例えば、ヨーロッパ特許出願
公開第２２１,７０７号に記載されている下記の菌株が
代表例として挙げられる。 シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９
１s株:ＦＥＲＭ ＢＰ−１１３０、ＩＦＯ １４４６４ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネス１２−
５株:ＦＥＲＭ ＢＰ−１１２９、ＩＦＯ １４４６５ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネスＴＨ
１４−８６株:ＦＥＲＭ ＢＰ−１１２８、ＩＦＯ １
４４６６ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネス１２−
１５株:ＦＥＲＭ ＢＰ−１１３２、ＩＦＯ １４４８
２ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネス１２−
４株:ＦＥＲＭ ＢＰ−１１３１、ＩＦＯ １４４８３ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネス２２−
３株:ＦＥＲＭ ＢＰ−１１３３、ＩＦＯ １１４８
４。 上記のごとく、この方法においては、シュードグルコノ
バクター属の微生物の菌体自体を作用させてもよく、あ
るいはその処理物を用いてもよい。処理物としては、例
えば、これらの微生物の培養液を用いることができる。
さらに、これらの微生物が産生する酵素を用いてもよ
い。シュードグルコノバクター属の微生物の場合、通
常、酵素は菌体内に蓄積される。通常、菌体自身を用
い、これを原料糖類に接触・作用させカルボン酸を生成
せしめるのが好都合である。とりわけ、休止菌体を用い
るのが好ましい。

【００１４】菌体またはその培養液の調製は、特開平１
−８５０８８号に記載の方法に従って、まず、スラント
からシード培養を行い、ついで本培養を行い、培養ブロ
ースを得ることにより行える。必要に応じて、この培養
ブロースを遠心分離し、沈澱物を集め、ついで、食塩水
溶液で数回洗浄し、得られた沈澱を菌体反応に供するこ
とができる。また、該微生物は好気的条件下で、該菌株
が利用しうる栄養源、すなわち、炭素源(グルコース、
蔗糖、スターチ等の炭水化物またはペプトン、イースト
エキス等の有機物)、窒素源(アンモニウム塩類、尿素や
コーンスティープリカー、ペプトン等の無機、有機の窒
素化合物)、無機塩類(カリウム、ナトリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、鉄、マンガン、コバルト、銅、リン
酸、チオ硫酸等の塩類)および微量栄養素として、Ｃo
Ａ、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビ
ン、ＦＭＮ(フラビンモノヌクレオチド)等のビタミン・
補酵素類またはＬ−システイン、Ｌ−グルタミン酸等の
アミノ酸またはそれらを含む天然物を含む液体培地で培
養することができ、このようにして得られる培養液を用
いてもよい。培養はpＨ４〜９、好ましくはpＨ６〜８で
行うことができる。

【００１５】培養時間は使用する微生物および培地の組
成等によって種々異なるが、好ましくは、１０〜１００
時間である。好適な培養温度範囲は、１０〜４０℃、好
ましくは、２５〜３５℃である。培養に際し、培地に希
土類元素を添加することにより、より効率的に目的物を
生成せしめることができる。培地に添加される希土類元
素としては、スカンジュウム(Ｓc)、イットリウム
(Ｙ)、ランタン(Ｌa)、セリウム(Ｃe)、プラセオジウム
(Ｐr)、ネオジウム(Ｎd)、サマリウム(Ｓm)、ユウロピ
ウム(Ｅu)、ガドリニウム(Ｇd)、テルビウム(Ｔb)、ジ
スプロシウム(Ｄy)、ホルミウム(Ｈo)、エルビウム(Ｅ
r)、ツリウム(Ｔm)、イッテルビウム(Ｙb)およびルテチ
ウム(Ｌu)等が挙げられる。これらの希土類元素は金属
末または金属片として添加してもよいし、塩化物、炭酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、酸化物あるいはシュウ酸塩のよう
な化合物としても用いられる。それらは単独で用いても
よいし、２種以上の希土類元素、例えば、炭酸セリウム
と塩化ランタンとを同時に使用することもできる。さら
には諸元素の分離精製過程で得られる粗製物等も用いる
ことができる。培地に添加される希土類元素の量は、用
いる微生物の生育を抑制しない範囲で選択すればよく、
通常、０.０００００１〜０.１％(Ｗ／Ｖ)、好ましくは
０.０００１〜０.０５％(Ｗ／Ｖ)の範囲が効果的であ
る。培地への添加法としては、予め培地に添加しておく
のもよいが、培養途中に間欠的に添加しても、または連
続的に添加してもよい。

【００１６】反応に供する基質糖類は、水または水と混
和できる溶媒、例えば、メタノール、アセトン、ポリエ
チレングリコールなどに溶解または懸濁したものを用い
て微生物と接触させてもよい。使用する溶媒量は反応を
遅延させない範囲で選択すればよく、基質濃度として、
通常、０.１〜２０％(Ｗ／Ｖ)、好ましくは、１〜５％
（Ｗ／Ｖ）の範囲が効果的である。かかる微生物による
酸化反応を行うのに好適な濃度範囲は、１０〜４０℃、
好ましくは２５〜３５℃である。また、反応は好気的条
件下で行うのが好ましく、例えば、空気を０.１〜５リ
ットル／分で通気しながら、必要に応じて、５０〜２０
００回転で撹拌することもできる。反応時間は、反応に
供する糖類に置換する１級水酸基および／またはヘミア
セタール水酸基の性質により異なるが、５分〜３日間、
通常、１時間〜２４時間である。反応に際してはpＨを
調整するのが好ましい。通常、pＨ４〜９、好ましくはp
Ｈ６〜８の範囲で行うのが効果的である。pＨ調整に用
いる塩基は、反応を阻害しないものから、使うことがで
きる。例えば、水酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第１鉄などの
無機塩、モルホリノエタンスルホン酸ナトリウム、モル
ホリノエタンスルホン酸カルシウムなどの有機塩なども
使用することができる。また、所望により陰イオン交換
樹脂を添加することにより、pＨを調整するための上記
した、アルカリ金属塩などの中和剤を加える必要がな
く、かつ反応を選択的に制御することができる。とりわ
け、選択的に反応させ１当量酸化体を得る場合に、この
陰イオン交換樹脂を添加する方法は好適である。ここで
使用する陰イオン交換樹脂としては、生成したカルボン
酸を吸着する陰イオン交換樹脂なら、いずれでもよい。
とりわけ、スチレン系およびアクリル系陰イオン交換樹
脂が好ましい。具体的には、例えば、アンバーライト
(商品名：オルガノ社製)ＩＲＡ−４００、ＩＲＡ−４０
１、ＩＲＡ−４０２、ＩＲＡ−４１０、ＩＲＡ−９０
０、ＩＲＡ−９１０、ＩＲＡ−３５、ＩＲＡ−６８、Ｉ
ＲＡ−９４Ｓなど、ダイヤイオン(商品名：三菱化成株
式会社製)ＳＡ−１０Ａ、ＳＡ−２０Ａ、ＰＡ−３０
６、ＰＡ−３０８、ＰＡ−４０６、ＷＡ−１０、ＷＡ−
１１、ＷＡ−２０、ＷＡ−３０などが挙げられる。基質
として加えた糖類(ヒドロキシメチル基および／または
ヘミアセタール水酸基を有する単糖類誘導体、少糖類ま
たはその誘導体、多糖類またはその誘導体)が、反応液
中に消失したところで、撹拌を停止し、反応液と陰イオ
ン交換樹脂を分離し、陰イオン交換樹脂に、適当な溶離
剤を加え、溶出し、目的物を得る。溶離剤として、食
塩、アルカリ金属塩などの水溶液、あるいは、塩酸、硫
酸、リン酸、クエン酸などの酸性水溶液などが挙げられ
る。このようにして溶離、蓄積された糖カルボン酸は公
知の手段またはそれに準じる方法により採取、精製する
ことができる。

【００１７】上記の出発物質の糖類を、上記したシュー
ドグルコノバクター属に属する菌体もしくはその処理物
と接触させることにより酸化反応を行う際、該糖類は、
１級水酸基やヘミアセタール水酸基の数やその性質を反
映して、位置選択的、かつ段階的に酸化され、対応する
糖カルボン酸を特異的に与えることも、このシュードグ
ルコノバクター属に属する菌体あるいは処理物による酸
化反応の特徴である。目的物の分離が容易な場合には、
上記したシュードグルコノバクター属の微生物を、上記
糖類含有培地中で培養してもよい。この場合の培養条件
としては上記培養液を得る方法と同様な条件で行うこと
ができる。このようにして生成蓄積されたシクロデキス
トリン−カルボン酸は公知の手段またはそれに準じる方
法により採取、精製することができる。例えば、濾過、
遠心分離、活性炭や吸着体処理、溶媒抽出、クロマトグ
ラフィー、沈澱、塩析等の手段を単独でまたは適宜組み
合わせて適用して、目的物を単離、生成することができ
る。上記のように、陰イオン交換樹脂の存在下で酸化を
行なう場合、反応液と陰イオン交換樹脂を、静置によ
り、あるいは遠心分離法等により分離し、ついで、陰イ
オン交換樹脂を、溶離剤を用いて溶出処理し、目的物を
含む溶出画分を集め、これを上記公知の手段又はそれに
準じる方法に付し、目的とするシクロデキストリン−カ
ルボン酸を単離、精製する。目的とするシクロデキスト
リン−カルボン酸は、遊離体で得ても、塩で得てもよ
く、塩で得られた場合は、慣用方法により遊離体に、ま
た、遊離体で得られた場合は塩に変換できる。また、培
地に鉄、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属
を存在させておくことにより、糖カルボン酸を生成蓄積
しながらその塩を生成することもできる。さらに、得ら
れた生成物は、元素分析、融点、比旋光度、赤外線吸収
スペクトル、ＮＭＲスペクトル、クロマトグラフィー等
の慣用手段により同定できる。

【００１８】他のα−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ、β−Ｃy
Ｄ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ、γ−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ、α−
ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、γ
−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ
ＯＨ、β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ、β−Ｃ
yＤ−(Ｇ₂ＣＯＯＨ)₂またはその塩についてもほぼ同様
の操作に準じて製造される。

【００１９】このように、シクロデキストリン環にマル
トース、グルコース、３−ヒドロキシプロピル、２,３
−ジヒドロキシプロピルなどの置換基が分岐導入される
と、水溶性が高くなることは公知である。例えば、Ｇ₂
−β−ＣyＤの水溶性はβ−シクロデキストリンの数十
倍である。しかし、さらに、そのＧ₂−β−ＣyＤのマル
トース末端部の６位ヒドロキシメチル基を酸化して対応
するシクロデキストリン−カルボン酸またはその塩とす
ることにより、水に対する溶解性が一層増大されること
が判明した。例えば、マルトシル−β−シクロデキスト
リンの糖カルボン酸誘導体は、シクロデキストリン類で
の初めてのカルボン酸誘導体で、水に対する溶解性が、
著しく改善されている(溶解度＞２００g／１００ml、
水、２５℃)。すなわち、本発明で用いる分岐シクロデ
キストリン−カルボン酸類は水溶性を極めて向上させる
ことができ、その結果、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨおよ
び／またはその塩をホスト化合物とする包接化合物の水
に対する溶解度もβ−シクロデキストリンをホストとす
る場合よりはるかに高くなり、非常に高濃度の水不溶性
ないし難溶性物質の水溶液を得ることが可能になること
が判明した。しかも、公知のシクロデキストリン類と比
較して低毒性であり、生体に対する影響、例えば、赤血
球を破壊する作用がβ−シクロデキストリンに比べて小
さく、血液に対して高い安全性を示し、かつ酸や酵素に
よる分解が極めて小さいことも判明した。

【００２０】かくして、本発明の組成物では、分岐シク
ロデキストリン−カルボン酸を、活性成分となる水不溶
性ないし難溶性化合物と共に含有させて、その水溶性を
向上させる。用いる水不溶性ないし難溶性物質としては
特に限定するものではなく、そのような性質を有する医
薬品の活性成分として有用な薬剤をはじめ、水溶性の向
上が望まれる化粧料、飲食品、農薬、動物薬等の活性成
分として有用な物質が適宜選択される。通常、このよう
な水不溶性ないし難溶性物質としては、溶解度が１０mg
／ml以下のもので、水溶性の向上が望まれる物質が用い
られる。医薬品、動物薬の活性成分として有用な不溶性
ないし難溶性の薬剤としては、解熱、鎮痛、消炎剤とし
て、例えば、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム
酸、ジクロフェナック、インドメタシン、クロルプロマ
ジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、アトロ
ピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファ
イノール、オキシモルフォンまたはその塩等が挙げられ
る。精神安定剤として、ジアゼパム、ロラゼパム、オキ
サゼパム等が、抗菌剤として、例えば、グリセオフルビ
ン、ランカシジン類[ジャーナル・オブ・アンチバイオ
ティックス（Ｊ．Ａntibiotics）,３８,８７７−８８５
(１９８５)]、アゾール系化合物[２−[（１Ｒ,２Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）プロピル]−４−[４−（２,２,３,３−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ,４Ｈ）
−１,２,４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコ
ナゾール等]等が、抗生物質として、例えば、ゲンタマ
イシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシ
ン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、
シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アン
ピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチ
ン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキ
セチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾー
ル、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、
セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、ス
ルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩等が、
抗腫瘍剤として、６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバ
モイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキセ
ート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノ
ルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、
シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒド
ロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レン
チナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グ
リチルリチン等が、抗高脂血症剤として、例えば、クロ
フィブレート、２−クロロ−３−[４−(２−メチル−２
−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピオン酸エチル
[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレテ
ィン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,３８,２７９２−２７
９６(１９９０)]等が、鎮咳去たん剤として、例えば、
エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、コデ
イン、ジヒドロコデイン、アロクラマイド、クロルフェ
ジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロト
キロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレ
ブタリンまたはその塩等が、筋弛緩剤として、例えば、
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム等が、抗
てんかん剤として、例えば、フェニトイン、エトサクシ
ミド、アセタゾラミド、クロルジアゼボキシド等が、抗
潰瘍剤として、例えば、メトクロプラミド等が、抗うつ
剤として、例えば、イミプラミン、クロミプラミン、ノ
キシプチリン、フェネルジン等が、抗アレルギー剤とし
て、例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミ
ン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジ
フェニルピラリン、メトキシフェナミン等が、強心剤と
して、例えば、トランスパイオキソカンファー、テレフ
ィロール、アミノフィリン、エチレフリン等が、不整脈
治療剤として、例えば、プロプラノロール、アルプレノ
ロール、ブフェトロール、オクスプレノロール等が、血
管拡張剤として、例えば、オキシフェドリン、ジルチア
ゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン等が、降
圧利尿剤として、例えば、ヘキサメトニウムブロミド、
ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニ
ジン等が、糖尿治療剤として、例えば、グリミジン、グ
リプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォ
ルミン等が、抗結核剤として、例えば、イソニアジド、
エタンブトール、パラアミノサリチル酸等が、麻薬拮抗
剤として、例えば、レバロルファン、ナロルフィン、ナ
ロキソン又はその塩等が、ホルモン剤として、主とし
て、ステロイドホルモン類、例えば、デキサメサゾン、
ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリ
アムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾ
ン、エストリオール等が、脂溶性ビタミン剤として、ビ
タミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ
類、葉酸(ビタミンＭ)等、例えば、ビタミンＡ類として
ビタミンＡ₁、ビタミンＡ₂およびパルミチン酸レチノー
ルが、ビタミンＤ類としてビタミンＤ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄
およびＤ₅が、ビタミンＥ類としてα−トコフェロー
ル、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−ト
コフェロールおよびニコチン酸dl−α−トコフェロール
が、ビタミンＫ類としてビタミンＫ₁、Ｋ₂、Ｋ₃および
Ｋ₄が挙げられる。ビタミン誘導体としては、上記ビタ
ミンの各種誘導体が挙げられる。例えば、５,６−トラ
ンス−コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ールなどのビタミンＤ₃誘導体、５,６−トランス−エル
ゴカルシフェロール等のビタミンＤ₂誘導体等が挙げら
れる。難溶性薬物のその他の例として、ピロキシカム、
ダイアセリン、ジルチアゼム、メゲストロール酢酸、ニ
フェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、イブプロフェン、プロスタグランジン類等が挙げ
られる。

【００２１】化粧料の活性成分として有用な水不溶性な
いし難溶性化合物としては、例えば、ケイ皮酸メチル、
ケイ皮酸エチル、酢酸dl−α−トコフェロール、α−ト
コフェロール（ビタミンＥ）、トリクロロカルバニリ
ド、オイゲノール、イソオイゲノール、メチルフェニル
グリシッド酸エチル、酢酸ゲラニル、ピペロナール、ラ
ウリン酸ヘキシル、ヨノン、酢酸シンナミル、オレイン
酸デシル、酢酸テルペニル等が挙げられる。

【００２２】農薬の活性成分として有用な水不溶性ない
し難溶性化合物としては、例えば、ベノミル、カルベン
ダジム、フベリダゾール、チオファネート、チオファネ
ートメチル、トリアリモール、プロクロラズ、オキサデ
ィキシル、ダゾメット、キャプタン、カプタホール、キ
ノメチオーナート、バンコール（登録商標）、プロベナ
ゾール、ジエトホフェンカープ、フェリムゾン等が挙げ
られる。

【００２３】飲食品の活性成分として有用な水不溶性な
いし難溶性化合物としては、例えば、Ｌ−アスコルビン
酸ステアリン酸エステル、安息香酸、イオノン（ヨノ
ン）、イソオイゲノール、エルゴカルシフェロール（ビ
タミンＤ₂）、オイゲノール、パラオキシ安息香酸ブチ
ル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、β−カロチン、
ギ酸シトロネリル、コレカルシフェロール（ビタミンＤ
₃）、酢酸シンナミル、酢酸フェネチル、ケイ皮酸エチ
ル、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＡ油、ヘキ
サン酸アリル、没食子酸プロピル、メチルβ−メチルケ
トン、葉酸、リボフラビン酪酸エステル、レシチン、dl
−α−トコフェロール等が挙げられる。

【００２４】本発明においては、分岐シクロデキストリ
ン−カルボン酸と、水不溶性ないし難溶性化合物の混合
比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能である
が、これらの物質の水溶性を勘案すると、水不溶性ない
し難溶性化合物１モルに対して分岐シクロデキストリン
−カルボン酸を０.１〜２０モル、好ましくは、０.１〜
１０、さらに好ましくは０.２〜５モル、特に好ましく
は１〜２モルの範囲で混合する。

【００２５】本発明の組成物は公知の方法で、分岐シク
ロデキストリン−カルボン酸を、目的とする水不溶性な
いし難溶性化合物と混合することにより製造できる。分
岐シクロデキストリン−カルボン酸による該物質の包接
化合物の調製は、例えば、大略、つぎの４方法で行うこ
とができる。 (１)共沈澱方法(クラッソンズ（Ｃrassons）ら、第５回
コンファレンス・オブ・ファーマシューティカル・テク
ノロジー（５th lnt．Ｃonf．Ｐharmaceutical Ｔech
nology）,パリ（Ｐaris）,１９８９年５月３０日〜６月
１日)、(２)凍結乾燥または噴霧乾燥法[クロズミ（Ｋur
ozumi）ら、ケミカル・アンド・ファーマシュティカル
・ブレチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２３,３０６２
(１９７５); カタ（Ｋata）ら、ファルマジー（Ｐharm
azie）３９,８５６(１９８４)]、(３)相−溶解図結晶化
法(ウエカマ（Ｕekama）ら、インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・ファーマシューティックス（Ｉnt．Ｊ．
Ｐharmc．）１０,１(１９８２))、(４)混練り方法[ジェ
イ・スゼジトリ（Ｊ．Ｓzejtli）ら、「シクロデキスト
リンおよびその包接複合体（Ｃyclodextrins and the
ir inclusion complexes）,アカデイミアル・キアド
（Ａkadeimial Ｋiado）,ブダペスト（Ｂudapest）(１
９８２),Ｐ．１０９−１１４; Ｋyowa Ｊap．Ｐrov．
Ｐat．Ｐubin．Ｎo．１０６ ６９８(１９８２)]。

【００２６】さらに具体的には、 (１)分岐シクロデキストリン−カルボン酸（以下、場合
により、単にシクロデキストリンと称する）の水溶液に
目的とする被包接化合物を添加し、必要に応じて加温し
撹拌(振盪)する。残留した未反応の被包接化合物を濾
過、遠心分離などによって除去すると包接化合物が得ら
れる。 (２)シクロデキストリンを水に溶解させ、これに目的と
する被包接化物を添加して、１０分ないし数時間混合
し、その後凍結乾燥する方法[エム・クロズミ(Ｍ．Ｋur
ozumi)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ブレチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２３,１４２(１
９７５)]で粉末を得る。これを水に溶かし、未反応の被
包接化物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。 (３)被包接化物をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機
溶媒に溶解しておき、これを水溶液中のシクロデキスト
リンと接触させ、ついで、有機溶媒および水を真空留
去、または凍結乾燥[ＥＰ−Ａ−５１９４２８、ＪＰ−
Ａ ５−１７８７６５（特願平０３−１５０５０７号、
特願平０３−２３０４８９号)]した後、残渣に水を加え
て溶かし、未反応の被包接化物を除去すると包接化合物
の水溶液が得られる。 (４)酸性の被包接化物については、アンモニア水に溶解
させ、これにシクロデキストリンを加えて凍結乾燥す
る。凍結乾燥の過程において過剰なアンモニアが除去さ
れ、被包接化物のアンモニウム塩の包接化合物が得られ
る。 (５)被包接化物を親油性有機溶媒(例えば、エチルエー
テル等)に溶かし、これにシクロデキストリンの飽和水
溶液と混合して１０分〜数時間激しく振盪後、冷所に１
夜静置して、包接反応物を析出させ、その後、遠心分
離、濾過により分別する。得られた粉末を水に溶かして
包接化合物の水溶液が得られる。 (６)被包接化物とシクロデキストリンの両粉末を混合
し、これに少量の水を添加して練り合わせ[ワイ・ナカ
イ(Ｙ．Ｎakai)ら、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブレチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２６,
２４１９(１９７８)、あるいはその後、凍結乾燥する。 (７)被包接化物については、シクロデキストリン水溶液
と被包接化物の水溶液とを混合することにより、包接化
合物の水溶液が得られる。

【００２７】このようにして既知の包接化方法に従って
得られた水溶液あるいは粉末は、多くの場合包接体であ
るか、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合等に
よって複合体を形成している。したがって、本明細書中
の「包接体」なる語は、包接体、複合体自体のみならず、
包接体、複合体、遊離の被包接化合物および／または遊
離のシクロデキストリンの混合物を意味する。すなわ
ち、得られた粉末および水溶液は包接体、複合体以外に
未包接体あるいは未複合体である水不溶性ないし難溶性
の化合物および／または遊離シクロデキストリンを含有
してもよく、包接体自体も含め、この様な粉末および水
溶液は、極めて水溶性が高く、水に瞬時に溶解する特性
も有している。

【００２８】本発明の組成物は、かくして得られた水溶
液または粉末そのものでもよく、また、所望により、さ
らに賦形剤、結合剤、滑沢剤等の公知の添加剤を適宜用
いて、適宜の剤形の医薬品、化粧料、飲食品、農薬、動
物薬等とすることができる。例えば、上記で得られる粉
末の粉末特性(保存瓶、バイアル容器等への充填性、比
容積、静電防止等)の向上のために、糖類、防腐剤、安
定化剤、静電防止剤等を添加してもよい。この操作によ
って得られる粉末は、例えば、注射剤として製造する場
合には、蒸留水または塩化ナトリウムおよび糖類(グル
コース、マンニトール、イノシトール等)で調製した等
張水溶液に容易に溶解する。溶解後、活性成分をその対
象疾病に対して有効な生体内薬物濃度で、注射剤として
静脈内、筋肉内、皮下、臓器内あるいは直接腫瘍部ない
し腫瘍切除部等の病巣に投与することができる。また、
経口剤として製造する場合、すなわち、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、包み剤あるいはドロップ剤、液剤
等を製造することができる。通常、これらの処方化に
は、公知の賦形剤、滑沢剤、結合剤、分散剤、安定化
剤、着色剤および吸収改善(促進)剤等が使用される。ま
た、上記粉末は常法に従って、注射投与、経口投与以外
の投与剤、例えば、鼻、口腔、舌下、直腸、膣、子宮等
の粘膜投与剤あるいは経皮投与剤、埋め込み剤とするこ
とも可能である。また、上記のこれら各投与製剤で、種
々の放出制御製剤、標的化製剤に成形して投与すること
もでき、そのような製剤を製造する際の原材料としても
使用される。

【００２９】以上のように、本発明の分岐シクロデキス
トリン−カルボン酸は、水不溶性ないし難溶性化合物の
水に対する溶解性を向上させ、かつ、人体に対する安全
性が高いことから医薬品、動物薬として、注射剤、経口
剤、口腔剤、舌下剤、点眼剤、シロップ剤、皮膚外用
剤、経鼻剤、経肺剤、直腸坐剤、粘膜適用剤としての利
用価値が極めて高いものであり、ヒト及びヒト以外の哺
乳動物(サル、ウシ、イヌ等)の薬剤として有用である。
また、医薬品、動物薬と同様に、化粧料、農薬、飲食品
等も常法に従って所望の添加剤を用いて製造できる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例、実験例および参考例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。 実施例１ 抗腫瘍剤である６−Ｏ−(Ｎ−クロルアセチルカルバモ
イル)フマギロール１００mgをエタノール４mlに溶解
し、この溶液とは別に６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシ
ル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α
−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯ
ＯＮa)７４４mg、そして、同様に別にβ−シクロデキス
トリン(β−ＣyＤ)５７９mg[該抗腫瘍剤:β−ＣyＤ−Ｇ
₂−ＣＯＯＮaあるいはβ−ＣyＤ＝１:２(モル比)]を各
水１５mlに溶解した。エタノール溶液に水溶液を撹拌下
添加混合した。得られた溶液を真空凍結乾燥して粉末と
した。粉末１００mgに水１mlを加えて本発明の組成物で
ある均一水溶液を得た。一方、該抗腫瘍剤のみを水に加
えて、２５℃において４時間激しく振盪後、０.２２μm
のメンブランフィルターで濾過した。上記、均一水溶液
と濾過液の溶液中の該抗腫瘍剤を高速液体クロマトグラ
フィー(ＨＰＬＣ)法で定量した。その結果、表１に示す
溶解濃度が得られた。

【００３１】

【表１】

【００３２】表１に示すように、該抗腫瘍剤単独または
β−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa添加
で極めて高い溶解性の向上が得られた。 実施例２ 実施例１と同様の操作で、抗腫瘍剤である６−Ｏ−(Ｎ
−クロルアセチルカルバモイル)フマギロール１００mg
をエタノール４mlに溶解し、この溶液とは別に６−Ｏ−
シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコ
シル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム
(以下α−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaと略記する)６６２m
g、そして、別に同様にα−シクロデキストリン(以下α
−ＣyＤと略記する)６４２mg[該抗腫瘍剤:α−ＣyＤ−
Ｇ₂−ＣＯＯＮaあるいはα−ＣyＤ＝１:２(モル比)]を
各水１５mlに溶解した。エタノール溶液に水溶液を撹拌
下添加混合した。得られた溶液を真空凍結乾燥して粉末
とした。粉末１００mgに水１mlを加えて本発明の組成物
である均一水溶液を得た。一方、該抗腫瘍剤単独を水に
加えて、２５℃において４時間激しく振盪後、０.２２
μmのメンブランフィルターで濾過した。上記、均一水
溶液と濾過液の溶液中の該抗腫瘍剤を高速液体クロマト
グラフィー(ＨＰＬＣ)法で定量した。その結果、表２に
示す溶解濃度が得られた。

【００３３】

【表２】

【００３４】表２に示すように、該抗腫瘍剤単独または
α−ＣyＤ添加に比し、α−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa添加
で極めて高い溶解性の向上が得られた。 実施例３ 実施例１と同様の操作で、セファロスポリン系抗生物質
である(−)−７β−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシイミノア
セトアミド]−３−(１−イミダゾ[１,２−b]ピリダジニ
ウム)メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの
遊離体の１００mgをエタノール４mlに溶解し、別に６−
Ｏ−シクロマルトヘプタシオル−(６→１)−α−Ｄ−グ
ルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナトリ
ウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa)５８０mg、そして同
様に、β−シクロデキストリン(β−ＣyＤ)４５１mg[該
抗生物質:β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaあるいはβ−Ｃy
Ｄ＝１:２(モル比)]を各水１５mlに溶解した。エタノー
ル溶液に水溶液を撹拌下混合した。得られた溶液を真空
凍結乾燥して粉末とした。粉末１００mgに水１mlを加え
て本発明の組成物である均一水溶液を得た。一方、該抗
生物質単独を水に加えて、２５℃において８時間激しく
振盪後、０.２２μmのメンブランフィルターで濾過し
た。上記、均一水溶液と濾過後の溶液中の該抗生物質を
ＨＰＬＣ法により定量した。その結果、表３に示す溶解
濃度が得られた。

【００３５】

【表３】

【００３６】表３に示すように、該抗生物質単独および
β−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa添加
で極めて高い溶解性の向上が得られた。 実施例４ 実施例１と同様の条件で、抗真菌剤である２−[（１Ｒ,
２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロ
キシ−１−メチル−３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル)プロピル]−４−[４−(２,２,３,３−テ
トラフルオロプロポキシ)フェニル−３−(２Ｈ,４Ｈ)−
１,２,４−トリアゾロン１００mgと６−Ｏ−シクロマル
トヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム(β−Ｃy
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa)５５１mg[該抗真菌剤:β−ＣyＤ−
Ｇ₂−ＣＯＯＮa＝１:２(モル比)]、そして同様に、β−
シクロデキストリン(β−ＣyＤ)[該抗真菌剤：β−Ｃy
Ｄ＝１:２(モル比)]について、同様に凍結乾燥粉末を得
た。実施例１と同様にして、これらの粉末および該抗真
菌剤単独の水に対する溶解度を測定した。その結果を表
４に示す。

【００３７】

【表４】

【００３８】表４に示すように、該抗真菌剤単独および
β−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa添加
で高い溶解性の向上が得られた。 実施例５ 実施例１と同様の操作で、抗高脂血症剤であるクロフィ
ブレート１００mgと６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル
−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−
Ｄ−グルクロン酸ナトリウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎa)１２３２mg[クロフィブレート:β−ＣyＤ−Ｇ₂−Ｃ
ＯＯＮa＝１:２（モル比)]、そして同様に、β−シクロ
デキストリン(β−ＣyＤ)９３５mg[クロフィブレート:
β−ＣyＤ＝１:２（モル比)]について、同様に凍結乾燥
粉末を得た。実施例１と同様にして、これらの粉末およ
びクロフィブレート単独の水に対する溶解度を測定し
た。その結果を表５に示す。

【００３９】

【表５】

【００４０】表５に示すように、クロフィブレート単独
およびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎaの添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例６ ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α
−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン
酸ナトリウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa)７５mgを水
５mlに溶かし、これに精神安定剤であるジアゼパムを約
３mgを加え、２５℃で８時間激しく振盪した後、遠心分
離、ミリポアーフィルター(０.２２μm)で濾過によって
上清を分離した。また、上記のβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎaに替えて、β−シクロデキストリン(β−ＣyＤ)を用
いた場合、およびジアゼパム単独の場合について同様に
行い、得られた濾液中に溶解しているジアゼパムの濃度
をＨＰＬＣで測定した。その結果を表６に示す。

【００４１】

【表６】

【００４２】表６に示すように、ジアゼパム単独および
β−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa添加
で高い溶解性の向上が得られた。 実施例７ ジアゼパムの代わりに抗炎症剤であるフルフェナム酸約
６mgを用い、実施例６と同様の操作で、フルフェナム酸
単独およびβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaまたはβ−シク
ロデキストリンと組み合わせた場合のフルフェナム酸の
水に対する溶解度を測定した。その結果を表７に示す。

【００４３】

【表７】

【００４４】表７に示すように、フルフェナム酸単独お
よびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa
添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例８ ジアゼパムの代わりにホルモン剤であるテストステロン
を約６mgを用い、実施例６と同様にして、テストステロ
ン単独およびβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaまたはβ−Ｃy
Ｄと組み合わせた場合のテストステロンの水に対する溶
解度を測定した。その結果を表８に示す。

【００４５】

【表８】

【００４６】表８に示すように、テストステロン単独お
よびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa
添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例９ ジアゼパムの代わりに抗てんかん剤であるフェニトイン
約４mgを用い、実施例６と同様にして、フェニトイン単
独およびβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaまたはβ−ＣyＤと
組み合わせた場合のフェニトインの水に対する溶解度を
測定した。その結果を表９に示す。

【００４７】

【表９】

【００４８】表９に示すように、フェニトイン単独およ
びβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaの
添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１０ ジアゼパムの代わりに脂溶性ビタミン剤であるビタミン
Ｋ₂を約２mgを用い、実施例６と同様にして、ビタミン
Ｋ₂単独およびβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaまたはβ−Ｃ
yＤと組み合わせた場合のビタミンＫ₂の水に対する溶解
度を測定した。その結果を表１０に示す。

【００４９】

【表１０】

【００５０】表１０に示すように、ビタミンＫ₂単独お
よびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa
の添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１１ ジアゼパムの代わりに抗炎症剤であるインドメタシン約
４mgを用い、実施例６と同様にして、インドメタシン単
独およびβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaまたはβ−ＣyＤと
組み合わせた場合のインドメタシンの水に対する溶解度
を測定した。その結果を表１１に示す。

【００５１】

【表１１】

【００５２】表１１に示すように、インドメタシン単独
およびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎaの添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１２ 抗真菌剤であるグリセオフルビン１００mgに６−Ｏ−シ
クロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシ
ル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−
Ｇ₂−ＣＯＯＮa)３１３mg[グリセオフルビン:β−ＣyＤ
−Ｇ₂−ＣＯＯＮa＝１:１（モル比)]を加えて、予め前
混合し、これをタンブラー粉砕器(ステンレス円筒３０m
mφ×５０mmし、ステンレスボール１０mmφ×５個)に入
れ、さらにこれに少量の水(蒸留水)を加えた後、３００
回／分の振盪数で約６時間激しく振盪し、真空凍結乾燥
して粉末を得た。同様に上記のβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎaに替えて、β−シクロデキストリン(β−ＣyＤ)２３
８mg[グリセオフルビン:β−ＣyＤ＝１:１（モル比)]に
ついて、同様の操作で粉末を得た。得られた各粉末１０
０mgに水１mlを加えて溶解した。一方、グリセオフルビ
ンのみを水に加えて、２５℃において６時間激しく振盪
後、０.２２μmのメンブランフィルターで濾過した。上
記、濾過液の溶液中のグリセオフルビンを分光吸光度法
(島津製作所ＵＶ−２４０型分光光度計)により定量し
た。その結果を表１２に示す。

【００５３】

【表１２】

【００５４】表１２に示すように、グリセオフルビン単
独およびβ−ＣyＤ添加に比し、Ｇ₂−β−ＣyＤ−ＣＯ
ＯＮa添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１３ 実施例１２と同様の装置、操作で、糖尿病治療薬である
アセトヘキサミド５０mgにβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa
２３０mg[アセトヘキサミド:β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮ
a＝１:１（モル比)]を加えて振盪し、真空凍結乾燥して
粉末を得た。また、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaに替え
て、β−ＣyＤについて同様の操作を行い、粉末を得
た。得られた各粉末１００mgに水１mlを加えて溶解し
た。一方、アセトヘキサミドのみを水に加えて、２５℃
において６時間激しく振盪後、０.２２μmメンブランフ
ィルターで濾過した。上記、濾過後の溶液中のアセトヘ
キサミドを紫外部吸収分光光度計(島津製作所ＵＶ−２
４０型)により定量した。その結果を表１３に示す。

【００５５】

【表１３】

【００５６】表１３に示すように、アセトヘキサミド単
独およびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯ
ＯＮa添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１４ 実施例６と同様の操作で、６−Ｏ−シクロマルトヘキサ
オシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ
−α−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム(以下α−ＣyＤ−Ｇ
₂−ＣＯＯＮaと略記する)７５mgを水５mlに溶かし、こ
れにホルモン剤であるテストステロンを約４mgを加え、
２５℃で８時間激しく振盪した後、遠心分離、ミリポア
ーフィルター(０.２２μm)で濾過によって上清を分離し
た。また、上記のα−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaに替え
て、α−シクロデキストリン(α−ＣyＤ)を用いた場合
およびテストステロン単独の場合について同様に行い、
得られた濾液中に溶解しているテストステロンの濃度を
紫外部吸収分光光度計(島津製作所ＵＶ−２４０型)で定
量した。その結果を表１４に示す。

【００５７】

【表１４】

【００５８】表１４に示すように、テストステロン単独
およびα−ＣyＤ添加に比し、α−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｎa添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１５ 実施例６と同様の操作で、２−ヒドロキシ−３−Ｏ−
(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸ナトリ
ウム(以下β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＯＯＮaと略記
する)７５mgを水５mlに溶かし、これにホルモン剤であ
るテストステロンを約４mgを加え、２５℃において８時
間激しく振盪した後、遠心分離、ミリポアーフィルター
(０．２２μm)で濾過によって上清を分離した。また、
上記β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＮaに替え
て、β−ＣyＤおよびテストステロン単独について同様
に行い、得られた濾液中に溶解しているテストステロン
の濃度を紫外部吸収分光光度計(島津製作所ＵＶ−２４
０型)で定量した。その結果を表１５に示す。

【００５９】

【表１５】

【００６０】表１５に示すように、テストステロン単独
およびβ−ＣyＤ添加に比し、β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−ＣＯＯＮa添加で高い溶解性の向上が得られた。 実施例１６ クロフィブレート１gとβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa１
２.３gとから、実施例１と同様の操作で凍結真空乾燥粉
末を得た。錠剤製造の常法に従い、この粉末を練合容器
に入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ（Ｈ
ＰＣ−Ｌ）２g、メチルセルロース６.５gおよびステア
リン酸マグネシウム０.１gを混合し、さらに精製水５ml
を加えて湿式練合した後、真空乾燥して粉末とした。つ
いで、この粉末を粉砕して微粒化して、その２２０mgを
６mmφ打錠杵に入れ、打錠圧１トンで打錠し、本発明の
組成物であるクロフィブレート１０mg／１錠剤を１００
錠製造した。

【００６１】実施例１７ ジフェンヒドラミン５gとβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa２
０gとから、実施例１と同様の操作で凍結真空乾燥して
粉末を得た。点鼻剤製造の常法に従い、この粉末を別に
調製したpＨ７.４等張リン酸緩衝液１０００mlに溶解
し、さらに防腐剤としてパラオキシ安息香酸ブチル０.
００５gを添加して溶解後、滅菌濾過(メンブランフィル
ター)し、２０ml点鼻容器に充填して本発明の組成物で
ある０.５％ジフェンヒドラミン含有／２０ml容量を５
０個製造した。

【００６２】実施例１８ インドメタシン２gとβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa１６g
とから、実施例１と同様の操作で凍結真空乾燥して粉末
を得た。直腸坐剤製造の常法に従い、ウイテプゾールＷ
−３５ ８２gを５５〜６０℃に加温して融解し、これ
に、先に調製した粉末を添加してよく撹拌して均一に分
散させた。ついで、２g坐剤成形用コンテナーに注入、
徐冷却して成形し、本発明の組成物である４０mgインド
メタシン含有／１坐剤を５０個製造した。

【００６３】実施例１９ 化粧料製造の常法に従い、ミクロクリスタリンワックス
１０g、ミツロウ５g、ワセリン６g、水添ラノリン６g、
スクワラン３６g、ヘキサデシルアジピン酸エステル８g
およびポリオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノオ
レイン酸エステル４gを乾燥した容器に入れ、約７０〜
８０℃に加温して撹拌、溶解した(Ａ組成物)。別の容器
にビタミンＥ０.０１gとマルトシル−β−シクロデキス
トリン−カルボン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)０.１g
を精製水２１.４gに室温下で溶解し、さらにプロピレン
グリコール２.５g、香料０.５gおよびパラオキシ安息香
酸ブチルを適量加えて、約７０℃に加温して撹拌溶解し
た(Ｂ組成物)。ついで、先に調製したＡ組成物にＢ組成
物を撹拌下、徐々に混合して乳化、脱気した後、濾過し
て徐冷却することにより、本発明の組成物である１００
gの美顔化粧クリームを製造した。

【００６４】実施例２０ 農薬粉剤の常法の製造法に従い、フェリムゾン１０gと
マルトシル−β−シクロデキストリン−カルボン酸(β
−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)８０gを秤量して、精製水２０
０mlに入れ、撹拌溶解した後、真空乾燥して粉末とし、
これを粉砕後、振盪篩分器にかけて、２０〜３０μの粒
度に分別し、８０gの粉末を得た。別に２０〜３０μの
粒子径に篩分け調製したＤ−ソルビット粉末２０gとク
レー粉末１００gを、常法に従って混合器に入れて混合
し、これに先に調製したフェリムゾン／β−ＣyＤ−Ｇ₂
−ＣＯＯＨ粉末８０gを添加、よく混合して本発明の組
成物である、イモチ病農薬の粉剤２００gを製造した。

【００６５】実施例２１ ビタミンＥ０.０５gをマルトシル−β−シクロデキスト
リン−カルボン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)０.５gを
精製水１００mlに溶かした水溶液に添加して溶解した
後、凍結真空乾燥して０.５５gの粉末(含水量補正後)を
得た。マヨネーズ食品製造の常法に従い、この粉末を混
合容器に入れ、さらに、からし５g、塩１２.５g、こし
ょう１.２５g、砂糖８gおよび化学調味料０.７５gを加
えて、つぶのないように混ぜた。ついで、卵黄８０gを
入れ、泡立器でよく混ぜ合わせ、食酢２５gを入れ十分
にかき混ぜ合わした。ついで、最初は約１５gのサラダ
油を撹拌しながら添加した。さらにサラダ油５gを入
れ、固くなってきたら食酢４５gを入れ、のばしてから
サラダ油８００gを手早く撹拌しながら入れた。最後に
食酢５gで味を整えて本発明の組成物である食用マヨネ
ーズ１ｋgを製造した。

【００６６】実験例１ １０mＭの等張リン酸緩衝液(pＨ７.４)にウサギの赤血
球を加え、０.２５％の懸濁液を調製した。これに６−
Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グ
ルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナトリ
ウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa)を１〜４０mＭとなる
ように加え、３７℃で３０分間振盪後、遠心分離によっ
て上清を分取した。β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaの作用
によってバーストした赤血球の量は、得られた上清中の
ヘモグロビンの５４３nmにおける吸光度を分光光度計
(ＵＶ−２４０型 島津製作所)で測定することで求め
た。等張リン酸緩衝液の替わりに水を用いて赤血球をバ
ーストさせた場合のヘモグロビンの量を１００％とし、
その相対的な割合を溶血率として表示し、溶血率とシク
ロデキストリン濃度の関係を図１に示した。また、上記
β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaに替えて、β−シクロデキ
ストリン(β−ＣyＤ)について、同様に操作して溶血率
を測定し、その結果を図１に併記して比較した。図１か
ら明らかなように、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaはβ−
ＣyＤに比較して、溶血作用がかなり小さいものであっ
た。

【００６７】実験例２ ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナ
トリウム（以下、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaと略称す
る）を用いてヒト赤血球に対する溶血性試験を行った。
０.１Ｍの等張リン酸緩衝液（pＨ７.４）にヒトの赤血
球を加え、２０％の懸濁液を調製した。５〜３０mＭ濃
度のβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa含有等張緩衝液４mlに
２０％赤血球懸濁液１００μlを加え、３７℃で３０分
間保温後、遠心分離によって上清を分取した。β−Ｃy
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaの作用によってバーストした赤血球
の量は、得られた上清中のヘモグロビンの５４３nmにお
ける吸光度を分光光度計（Ｕ−１０８０型、日立製作
所）で測定することで求めた。等張リン酸緩衝液の代わ
りに水を用いて赤血球をバーストさせた場合のヘモグロ
ビンの量を１００％とし、その相対的な割合を溶血率と
して表示し、溶血率とシクロデキストリ濃度の関係を図
２に示した。また、上記β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaに
替えて、β−シクロデキストリン（β−ＣyＤ）、Ｇ₁−
β−ＣyＤおよびＧ₂−β−ＣyＤについて、同様に操作
して溶血率を測定し、その結果を図２に併記して比較し
た。図２から明らかなようにβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮ
aはβ−ＣyＤ、Ｇ₁−β−ＣyＤおよびＧ₂−β−ＣyＤと
比較して、溶血作用がかなり小さいものであった。

【００６８】実験例３ ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸
（β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）の毒性試験を４匹の雄ラ
ットを用いて行った。β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨを滅菌
水に溶解し、この溶液を１ml／kg、３ml／kgおよび１０
ml／kg（それぞれβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨを１００mg
／kg、３００mg／kgおよび１０００mg／kg含有）の１日
投与量で２週間にわたりラットに静脈内投与した。試験
において死亡例は認められなかった。また、一般状態、
体重、摂餌量、尿沈渣、血液学的検査においても異常が
認められなかった。また、病理組織学的所見においても
壊死のような重篤な所見は認められなかった。比較対照
として、β−ＣyＤ−Ｇ₂の毒性を検討した。一般状態で
は、β−ＣyＤ−Ｇ₂３００mg／kg、１０００mg／kg投与
群に耳介潮紅、四肢末端膨張が、尿検査で、１０００mg
／kg投与群に潜血、ＬＤＨ、ＮＡＧの上昇が認められ
た。また、病理組織学的検査で３００mg／kg、１０００
mg／kg投与群において腎尿細管上皮の空胞化、壊死の散
見が認められた。

【００６９】実験例４ ６−Ｏ−α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−α−Ｄ−グ
ルコシル−β−シクロデキストリンＮa塩[６−Ｏ−シク
ロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル
−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム塩]
（β−ＣyＤ−ＣＯＯＮa）の各種酵素に対する安定性試
験を下記方法により行った。比較対照として、６−Ｏ−
α−マルトシル−β−シクロデキストリンを用いた。 試験方法 １０mＭの供試シクロデキストリン水溶液に、下記酵素
の所定量をそれぞれ加えた後、３７℃の温浴中で静置し
た。５０μlずつサンプルを分取し、１００℃で１５分
間加熱することにより酵素を失活させた後、遠心分離
(１５,０００r．p．m．５分)した。さらにミリポアＵＳ
Ｙ−１(分画分子量１０,０００)で濾過した。１０倍に
希釈して下記条件によりＨＰＬＣ分析に付した。 ＨＰＬＣ 分析条件: カラム;ＮＨ２Ｐ−５０(アサヒパック(Ａsahipak)） 移動相;ＣＨ₃ＣＮ:Ｈ₂Ｏ＝４８:５２にＰＩＣ試薬０.０
０５Ｍを添加した。 流速;０.８ml／分 検出;ＲＩ 上記操作で得られた各試料のＨＰＬＣから、１２０分ま
での時間ごとのシクロデキストリンの残存率を求めた。
使用酵素と酵素濃度の関係を表１６に示した。

【００７０】

【表１６】

【００７１】結果 ６−Ｏ−α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−α−Ｄ−グ
ルコシル−β−シクロデキストリンナトリウム塩（分岐
シクロデキストリン−カルボン酸塩）および６−Ｏ−α
−マルトシル−β−シクロデキストリン（分岐シクロデ
キストリン）の各酵素による残存率の経時変化を図３〜
図６に示す。図中、黒三角は分岐シクロデキストリン−
カルボン酸塩を、また、黒丸は分岐シクロデキストリン
を表す。図４〜６から明らかなごとく、分岐シクロデキ
ストリン−カルボン酸塩は、グルコアミラーゼ、プルラ
ナーゼ、β−グルクロニダーゼの酵素処理に対して、対
照とした６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキスト
リンに比し、安定であることが判明した。図３に示すと
おり、α−アミラーゼの酵素処理に対しては、両β−シ
クロデキストリンはほぼ同じく安定であった。一方、プ
ルラナーゼの酵素処理に対する検討では、対照とした６
−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリンが約６
０％分解されるのに対して、分岐シクロデキストリン−
カルボン酸塩は安定であった。

【００７２】実験例５ 実施例１と同様の操作で、抗がん剤であるタキソール
（Ｔaxol）のメタノール溶液２５μl(タキソールとして
１２５μg含有)に、モル比で１:２、１:１０、１:２０
となるように、Ｇ₂−β−ＣyＤ−ＣＯＯＮaの水溶液を
添加し、３０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加
え、５mlとし、０．２μmのポアサイズのミリポアフィ
ルターで濾過し、濾液を凍結乾燥し無色粉末を得た。こ
の粉末を水にとかし、乾燥粉末中１mg中のタキソール量
をＨＰＬＣで測定した。 ＨＰＬＣ条件: カラム:μボンダパックＣ₁₈(３．９mm
×１５cm) 移動相:ＭeＯＨ:Ｈ₂Ｏ＝３:２ 流速 :０．７ml／分 検出 :ＵＶ２３０nm 注入量:１０μl タキソール : Ｒt＝１２．３ 結果 : モル比１:１０で調製した凍結乾燥粉末２．０９μg／ml モル比１:２０ 〃 １．８５μg／ml これにより、Ｇ₂−β−ＣyＤ−ＣＯＯＮaの１:１０〜
１:２０の添加により可溶化することが示された。

【００７３】参考例 シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネス(Ｐseu
dogluconobacter saccharoketogenes)菌液１リットル
にマルトシル−β−シクロデキストリン３０g、滅菌水
１リットルを加え、３２℃、８００回転で、空気を１.
６リットル／分で通気しながら、１時間反応させ、つい
でこの反応液を８０００回転で冷却遠心器で分離し、菌
体を除き、上澄液をＨＰ−２０カラム(１.５リットル)
に通導し、水洗(２リットル)後、２０％メタノール水溶
液で溶出される画分を集め、濃縮、凍結乾燥し、６−Ｏ
−[α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−α−Ｄ−グルコ
シル]−β−シクロデキストリンナトリウム塩(β−Ｃy
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＮa)を２５g得た。本品の物理化学的諸
データを表１７に示した。

【００７４】

【表１７】

【００７５】同様の方法で、６−Ｏ−(２−カルボキシ
エチル)−β−シクロデキストリンナトリウム塩、６,６
−ジ−Ｏ−(２−カルボキシエチル)−β−シクロデキス
トリン、６−Ｏ−α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−α
−Ｄ−グルコシル−α−シクロデキストリン／ナトリウ
ム塩、６−Ｏ−(α−Ｄ−グルクロニル)−β−シクロデ
キストリン、６−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル−(１→
４)−α−Ｄ−グルコシル]−α−シクロデキストリン、
６−Ｏ−(２−カルボキシ−２−ハイドロキエチル)−β
−シクロデキストリンナトリウム塩、６,６'−ジ−Ｏ−
(２−カルボキシエチル−２−ハイドロキエチル)−β−
シクロデキストリンナトリウム塩を調製した。その物理
化学的諸データを表１８〜表２１に示した。

【００７６】

【表１８】

【００７７】

【表１９】

【００７８】

【表２０】

【００７９】

【表２１】

【００８０】

【発明の効果】本発明によれば、分岐シクロデキストリ
ン−カルボン酸を用いることにより、水不溶性ないし難
溶性化合物の水溶性が該化合物単独の場合よりも著しく
向上し、さらに、例えば、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨで
は、β−シクロデキストリンとの組成物の場合よりも活
性成分の水溶性が数十倍向上する。しかも、生体に対す
る作用、例えば赤血球を破壊する作用がβ−シクロデキ
ストリンに比べて小さいため、血液に対して高い安全性
を示す。さらにまた、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨは酸ま
たは酵素による分解が極めて小さい。したがって、この
点においても、本発明の組成物は人体を含む動物に対す
る安全性が高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】 β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaおよびβ−ＣyＤ
のウサギ赤血球に対する溶血作用を示すグラフ。

【図２】 ０.１Ｍ等張リン酸緩衝液（pＨ７.４）中３
７℃におけるβ−ＣyＤのヒト赤血球に対する作用を示
すグラフ。

【図３】 分岐シクロデキストリン−カルボン酸塩と分
岐シクロデキストリンのα−アミラーゼに対する安定性
を示すグラフ。

【図４】 分岐シクロデキストリン−カルボン酸塩と分
岐シクロデキストリンのグルコアミラーゼに対する安定
性を示すグラフ。

【図５】 分岐シクロデキストリン−カルボン酸塩と分
岐シクロデキストリンのプルラナーゼに対する安定性を
示すグラフ。

【図６】 分岐シクロデキストリン−カルボン酸塩と分
岐シクロデキストリンのβ−グルクロニダーゼに対する
安定性を示すグラフ。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｌ 5/16 Ｃ０８Ｌ 5/16 (56)参考文献 特開 平４−81403（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−275301（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／18022（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/40 A61K 7/00 A01N 25/00 A23L 1/03 C08B 37/16 C08L 5/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）水不溶性ないし難溶性化合物と、
   （２）シクロデキストリン環の少なくとも１つのグルコ
   ース単位の６−Ｏ位に有機基を有する分岐シクロデキス
   トリンであって、該有機基が１〜３個のグルコース単位
   からなり、該グルコース単位のヒドロキシメチル基の少
   なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている分岐シ
   クロデキストリンとを含有してなる組成物。
2. 【請求項２】 水不溶性ないし難溶性化合物１モルに対
   して前記分岐シクロデキストリンを０.１〜１０モル含
   有する請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 シクロデキストリン環が７個のグルコー
   ス単位を有する請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記分岐シクロデキストリンが、６−Ｏ
   −シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グル
   コシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ
   −シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グル
   コシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ
   −シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グル
   コシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ
   −シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グル
   クロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→
   １)−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトオ
   クタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ
   −シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル
   −(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、または７^Ａ,
   ７^Ｃ−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−Ｏ
   −α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−マルトヘプタオー
   スである請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 医薬組成物である請求項１記載の組成
   物。
6. 【請求項６】 水不溶性ないし難溶性化合物が、解熱
   剤、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤、抗腫瘍
   剤、抗菌剤、抗生物質、抗高脂血症剤、鎮咳去たん剤、
   筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレ
   ルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利
   尿剤、糖尿治療剤、抗結核剤、麻薬拮抗剤、ホルモン剤
   または脂溶性ビタミン剤である請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】 化粧料組成物である請求項１記載の組成
   物。
8. 【請求項８】 農薬組成物である請求項１記載の組成
   物。
9. 【請求項９】 飲食用組成物である請求項１記載の組成
   物。
10. 【請求項１０】 動物薬組成物である請求項１記載の組
    成物。
11. 【請求項１１】 （１）水不溶性ないし難溶性化合物
    と、（２）シクロデキストリン環の少なくとも１つのグ
    ルコース単位の６−Ｏ位に有機基を有する分岐シクロデ
    キストリンであって、該有機基が１〜３個のグルコース
    単位からなり、該グルコース単位のヒドロキシメチル基
    の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている分
    岐シクロデキストリンとを併用することを特徴とする水
    不溶性ないし難溶性化合物の水溶性改善方法。