JPH09235302A - 分岐シクロデキストリンカルボン酸エステルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水不溶性ないし難溶性物質の水溶性改善剤、
安定性改善剤として有用な分岐シクロデキストリンカル
ボン酸エステルの提供。 【解決手段】 分岐シクロデキストリンカルボン酸エス
テル；これを含んでなる水溶性改善剤、および薬物の安
定性改善剤；該エステルと薬物とを含んでなる医薬；お
よび、分岐シクロデキストリンカルボン酸またはその塩
をエステル化反応に付すことを特徴とする分岐シクロデ
キストリンカルボン酸エステルの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、分岐シクロデキス
トリンカルボン酸エステルおよびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】分岐シクロデキストリンカル
ボン酸は特開平７−７６５９４に開示されているように
従来のシクロデキストリンあるいは分岐シクロデキスト
リンより水に対する溶解性は大きい。このため水不溶性
ないし難溶性物質の水への溶解性改善に優れた効果を示
す。この水溶解性の大きい分岐シクロデキストリンカル
ボン酸に、併せて脂溶性を持たす事ができれば水への溶
解性が減少して不安定な物質の安定化が可能になる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこの課題に
取組み種々検討した結果、シクロデキストリンカルボン
酸エステルが、水および溶媒にも溶ける両親媒性化合物
であることを見いだし、本発明を完成するに至った。す
なわち、本発明は、分岐シクロデキストリンカルボン酸
エステルを提供するものである。また、本発明は、分岐
シクロデキストリンカルボン酸またはその塩をエステル
化反応に付すことを特徴とする分岐シクロデキストリン
カルボン酸エステルの製造法をも提供する。さらに、本
発明は、上記エステルを含んでなる水溶性改善剤をも提
供する。また、本発明は、上記エステルを含んでなる薬
物の安定性改善剤をも提供する。さらに、本発明は、上
記エステルと薬物とを含んでなる医薬をも提供する。

【０００４】

【発明の実施の形態】本発明の分岐シクロデキストリン
カルボン酸エステルのアルコール部分は、鎖状または環
状の一級、二級または三級のアルコールを含む。このう
ち、炭素数１ないし３０、好ましくは１ないし２０、さ
らに好ましくは１ないし１６、特に好ましくは１ないし
８の脂肪族アルコールが好ましい。鎖状アルコールとし
ては、例えば、上記炭素数の直鎖または分枝アルコール
が挙げられ、具体例としてはアルキル−アルコール、ア
ルケニル−アルコール、アルキニル−アルコールなどが
挙げられる。該アルキル−アルコールのアルキルとして
は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピ
ル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n
−アミル、i−アミル、s−アミル、t−アミル、n−ヘキ
シル、２−エチルブチル、n−オクチル、２−エチルヘ
キシルなどが挙げられる。該アルケニル−アルコールの
アルケニルとしては、例えば、アリル、ビニル、クロチ
ル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテ
ニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、３−メチル−３−ヘキセニルなどが挙げられる。該
アルキニル−アルコールのアルキニルとしては、例えば
プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペン
チニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシ
ニル、３−ヘキシニル、３−メチル−２−ペンチニルな
どが挙げられる。また、環状のアルコールとしては、例
えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等、炭素数が４〜６個で、環にメチル基またはエチル基
が１〜２個置換しても良い脂環式アルコールが挙げられ
る。

【０００５】本発明の分岐シクロデキストリンカルボン
酸エステルの分岐シクロデキストリンカルボン酸は、少
なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基を該シ
クロデキストリン環の少なくとも１つのグルコース単位
の６−Ｏ位に有する分岐シクロデキストリンカルボン酸
である。

【０００６】該分岐シクロデキストリンカルボン酸のシ
クロデキストリン環は、例えば６、７または８個のグル
コース単位を有するα−シクロデキストリン、β−シク
ロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンなどであ
る。好ましくは、該シクロデキストリン環は７個のグル
コース単位を有するβ−シクロデキストリンである。上
記少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基が
１ないし６個のグルコース単位を有し、かつ、該有機基
中のグルコース単位のヒドロキシメチル基の少なくとも
１つがカルボキシル基に酸化されている場合が好まし
い。該有機基は、好ましくは、式（Ｉ）： −(Ｇ)n−ＣＯＯＨ （Ｉ） [式中、Ｇはグルコース単位を、ｎは１ないし６の整数
を示す]で表される。Ｇで示されるグルコース単位は、
好ましくは、Ｄ−グルコース単位である。該グルコース
単位はα−またはβ−グリコシド結合、好ましくはα−
グリコシド結合している。特に、シクロデキストリン環
に対してα−(１→６)結合で結合している場合が好まし
い。また、ｎが２以上の場合、該グルコース単位が互い
にα−(１→４)結合している場合が好ましい。

【０００７】該分岐シクロデキストリンカルボン酸は、
好ましくは、式（II）： −Ｇ−Ｇ−ＣＯＯＨ （II） [式中、Ｇは上記と同意義]で表される有機基を１ないし
３個有する。

【０００８】上記分岐シクロデキストリンカルボン酸の
具体例としては、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ
−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→１)
−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−
グルコピラノシドウロン酸)(以下、α−ＣyＤ−Ｇ₂−Ｃ
ＯＯＨと略称することもある;以下の化合物の略称につ
いても同様に括弧内に示す)、６−Ｏ−シクロマルトヘ
プタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)
−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシ
ル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−Ｃy
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシ
ル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α
−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−
α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(γ−ＣyＤ−Ｇ₂−
ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル
−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)
(α−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘ
プタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロ
マルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、６−
Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グ
ルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６→１)−Ｏ
−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(γ−ＣyＤ−Ｇ₁
−ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシ
ル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−
シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタオシル)−
酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、３−Ｏ−(６−シク
ロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(β−ＣyＤ−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−ヒドロキシ−３−Ｏ−(６−シ
クロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(３−Ｏ−(６
−シクロマルトヘプタオシル)−２−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸)(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ)、
７^A,７^C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−
Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−マルトヘプタオ
ース(β−ＣyＤ−(Ｇ₂ＣＯＯＨ)₂)、６−Ｏ−シクロマ
ルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−(４→１)
−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシ
ル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−
α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ₃−
ＣＯＯＨ)などが挙げられる。

【０００９】さらに詳しくは、６−Ｏ−シクロマルトヘ
キサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)
−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｈ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロ
ン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、および６−Ｏ−シク
ロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)
−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯ
Ｈ)は、それぞれα−シクロデキストリン(グルコース単
位数６)、β−シクロデキストリン(グルコース単位数
７)およびγ−シクロデキストリン(グルコース単位数
８)を含有する分岐シクロデキストリン−カルボン酸で
あり、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単
位にはマルトースがα−(１→６)結合し、該マルトース
の末端グルコースの８位ヒドロキシメチル基がカルボキ
シル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている。

【００１０】また、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル
−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ₁−
ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース
単位にグルコースがα−(１→６)結合し、さらに該分岐
グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基
に酸化されてグルクロン酸が形成されている分岐シクロ
デキストリンカルボン酸である。

【００１１】そして、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキ
サオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ
−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ−
ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタオ
シル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)は、そのシク
ロデキストリン環の１つのグルコース単位に分岐してカ
ルボキシメチル基が結合した分岐シクロデキストリンカ
ルボン酸である。

【００１２】このような分岐シクロデキストリン−カル
ボン酸は、特開平０７−０７６５９４号公報に記載され
ており、例えば、該公報に記載の方法によって製造する
ことができる。

【００１３】この分岐シクロデキストリンカルボン酸の
エステル化は公知の方法、例えば「プロテクテブグルー
プス イン オーガニックシンセシス」(セカンド エデ
ィション、１９９１年、テオドーラ Ｗ グリーン等
p２２４〜)で実施できるが、このうち、次の二法が好ま
しい。 酸存在下、分岐シクロデキストリンカルボン酸または
その塩とアルコールとを反応させる方法、 溶媒中四級アンモニウム塩存在下、分岐シクロデキス
トリンカルボン酸またはその塩とハロゲン化アルキルと
を反応させる方法。

【００１４】これらの反応に使用することができる分岐
シクロデキストリンカルボン酸の塩としては、無機塩と
して例えばアルカリ金属塩（例、リチウム塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩など）など、有機塩として
例えば四級アンモニウム塩（例、テトラメチルアンモニ
ウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラブチルア
ンモニウム塩、トリメチルベンジルアンモニウム塩な
ど）、三級アミン塩（例、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン塩、ピリジン塩など）などが挙げられ
る。このうち、有機塩、特に四級アンモニウム塩が好ま
しい。

【００１５】の方法は、メチル、エチル等比較的低級
のアルコール類を用いてエステル化する時に効果があ
り、容易に目的物を得ることができる。本法では溶媒は
特に必要無く、該アルコールを溶媒として過剰に使用す
る。反応に使用する酸は、無機酸として例えば塩酸、硫
酸等、有機酸として例えばベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸等が、更に種々の陽イオン交換樹脂が
挙げられる。酸の使用量は原料のカルボン酸に対して
０.０５〜１０倍モルである。反応温度は冷却〜加熱ま
で幅広く実施できるが、原料の分解を考慮して室温ない
し５０℃が適当である。

【００１６】の方法ではどのようなエステル体でも製
造する事ができる。通常、本反応は溶媒中で行う。使用
する溶媒は反応を阻害しないものなら特に限定されな
い。好ましい溶媒としては、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシド、スルホラン等の含イオウ化合物、アセト
ニトリル等のニトリル類が挙げられる。四級アンモニウ
ム塩としては、例えば水酸化テトラメチルアンモニウ
ム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブ
チルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニ
ウム等が挙げられる。四級アンモニウム塩の使用量は原
料のカルボン酸に対して０.９〜２倍モル、好ましくは
０.９〜１.２倍モルである。ハロゲン化アルキルとして
は、該エステルに対応するハロゲン化アルキルが使用さ
れる。ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素いずれでも良い
が、好ましくはヨウ化物である。ハロゲン化アルキルの
使用量は原料のカルボン酸に対して１.０〜１０倍モ
ル、好ましくは１〜４倍モルである。反応温度は冷却〜
加熱まで幅広く実施できるが、原料の分解を考慮して室
温ないし５０℃が適当である。

【００１７】、方法で得られた反応混合物から目的
のエステル体を単離、精製するには通常使用しているク
ロマト分離、例えば吸着樹脂ＨＰ−２０,イオン交換樹
脂等による精製、溶媒抽出、液性交換、結晶化等を行
う。

【００１８】このエステル体は分岐シクロデキストリン
カルボン酸と同様水に溶け、更に溶媒にも溶ける性質を
持つようになる。このため水不溶性ないし難溶性物質を
可溶化すると同時に不安定な物質を安定化する。また、
脂溶性が高まる事によりこれを薬物に適用した場合は組
織への移行を良好にし、従ってバイオアベイラビリティ
ーの改善につながる等の特長を持つ。

【００１９】かくして、本発明の分岐シクロデキストリ
ンカルボン酸エステルを、活性成分となる水不溶性ない
し難溶性化合物と共に含有させて、その水溶性を向上さ
せる。用いる水不溶性ないし難溶性物質としては特に限
定するものではなく、そのような性質を有する医薬品の
活性成分として有用な薬物をはじめ、水溶性の向上が望
まれる化粧料、飲食品、農薬、動物薬等の活性成分とし
て有用な物質が適宜選択される。通常、このような水不
溶性ないし難溶性物質としては、溶解度が１０mg／ml以
下のもので、水溶性の向上が望まれる物質が用いられ
る。医薬品、動物薬の活性成分として有用な不溶性ない
し難溶性の薬物としては、解熱、鎮痛、消炎剤として、
例えば、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジ
クロフェナック、インドメタシン、クロルプロマジン、
プロクロルペラジン、トリフロペラジン、アトロピン、
スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノー
ル、オキシモルフォンまたはその塩等が挙げられる。精
神安定剤として、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパ
ム等が、抗菌剤として、例えば、グリセオフルビン、ラ
ンカシジン類[ジャーナル・オブ・アンチバイオティッ
クス（Ｊ．Ａntibiotics）,３８,８７７−８８５(１９
８５)]、アゾール系化合物[２−[（１Ｒ,２Ｒ）−２−
（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イル）プロピル]−４−[４−（２,２,３,３−テトラフ
ルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ,４Ｈ）−１,
２,４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾ
ール等]等が、抗生物質として、例えば、ゲンタマイシ
ン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、
トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソ
マイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピ
シリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、
セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチ
ル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、
セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフ
チゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルフ
ァゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩等が、抗腫
瘍剤として、６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイ
ル)フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、ブレオマイシ
ン、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマ
イシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカ
ルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラ
シル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピ
シバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、
アジメキソン、グリチルリチン等が、抗高脂血症剤とし
て、例えば、クロフィブレート、２−クロロ−３−[４
−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)フェニル]プ
ロピオン酸エチル[ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブレティン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,３
８,２７９２−２７９６(１９９０)]等が、鎮咳去たん剤
として、例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、
ノスカピン、コデイン、ジヒドロコデイン、アロクラマ
イド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペ
ラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サル
ブタモール、テレブタリンまたはその塩等が、筋弛緩剤
として、例えば、プリジノール、ツボクラリン、パンク
ロニウム等が、抗てんかん剤として、例えば、フェニト
イン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼ
ボキシド等が、抗潰瘍剤として、例えば、メトクロプラ
ミド等が、抗うつ剤として、例えば、イミプラミン、ク
ロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン等が、抗
アレルギー剤として、例えば、ジフェンヒドラミン、ク
ロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、ク
レミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン
等が、強心剤として、例えば、トランスパイオキソカン
ファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリ
ン等が、不整脈治療剤として、例えば、プロプラノロー
ル、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノ
ロール等が、血管拡張剤として、例えば、オキシフェド
リン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バ
メタン等が、降圧利尿剤として、例えば、ヘキサメトニ
ウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカ
ラジン、クロニジン等が、糖尿治療剤として、例えば、
グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォル
ミン、メトフォルミン等が、抗結核剤として、例えば、
イソニアジド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸
等が、麻薬拮抗剤として、例えば、レバロルファン、ナ
ロルフィン、ナロキソン又はその塩等が、ホルモン剤と
して、主として、ステロイドホルモン類、例えば、デキ
サメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメ
サゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニ
ド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒド
ロコルチゾン、エストリオール等が、脂溶性ビタミン剤
として、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、
ビタミンＫ類、葉酸(ビタミンＭ)等、例えば、ビタミン
Ａ類としてビタミンＡ₁、ビタミンＡ₂およびパルミチン
酸レチノールが、ビタミンＤ類としてビタミンＤ₁、
Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄およびＤ₅が、ビタミンＥ類としてα−ト
コフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロー
ル、δ−トコフェロールおよびニコチン酸dl−α−トコ
フェロールが、ビタミンＫ類としてビタミンＫ₁、Ｋ₂、
Ｋ₃およびＫ₄が挙げられる。ビタミン誘導体としては、
上記ビタミンの各種誘導体が挙げられる。例えば、５,
６−トランス−コレカルシフェロール、２５−ヒドロキ
シコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカル
シフェロールなどのビタミンＤ₃誘導体、５,６−トラン
ス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ₂誘導体等
が挙げられる。難溶性薬物のその他の例として、ピロキ
シカム、ダイアセリン、ジルチアゼム、メゲストロール
酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、
ナプロキセン、イブプロフェン、プロスタグランジン類
等が挙げられる。

【００２０】化粧料の活性成分として有用な水不溶性な
いし難溶性化合物としては、例えば、ケイ皮酸メチル、
ケイ皮酸エチル、酢酸dl−α−トコフェロール、α−ト
コフェロール（ビタミンＥ）、トリクロロカルバニリ
ド、オイゲノール、イソオイゲノール、メチルフェニル
グリシッド酸エチル、酢酸ゲラニル、ピペロナール、ラ
ウリン酸ヘキシル、ヨノン、酢酸シンナミル、オレイン
酸デシル、酢酸テルペニル等が挙げられる。

【００２１】農薬の活性成分として有用な水不溶性ない
し難溶性化合物としては、例えば、ベノミル、カルベン
ダジム、フベリダゾール、チオファネート、チオファネ
ートメチル、トリアリモール、プロクロラズ、オキサデ
ィキシル、ダゾメット、キャプタン、カプタホール、キ
ノメチオーナート、バンコール（登録商標）、プロベナ
ゾール、ジエトホフェンカープ、フェリムゾン等が挙げ
られる。

【００２２】飲食品の活性成分として有用な水不溶性な
いし難溶性化合物としては、例えば、Ｌ−アスコルビン
酸ステアリン酸エステル、安息香酸、イオノン（ヨノ
ン）、イソオイゲノール、エルゴカルシフェロール（ビ
タミンＤ₂）、オイゲノール、パラオキシ安息香酸ブチ
ル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、β−カロチン、
ギ酸シトロネリル、コレカルシフェロール（ビタミンＤ
₃）、酢酸シンナミル、酢酸フェネチル、ケイ皮酸エチ
ル、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＡ油、ヘキ
サン酸アリル、没食子酸プロピル、メチルβ−メチルケ
トン、葉酸、リボフラビン酪酸エステル、レシチン、dl
−α−トコフェロール等が挙げられる。

【００２３】本発明においては、分岐シクロデキストリ
ンカルボン酸エステルと、水不溶性ないし難溶性化合物
の混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能で
あるが、これらの物質の水溶性を勘案すると、水不溶性
ないし難溶性化合物１モルに対して分岐シクロデキスト
リンカルボン酸エステルを０.１〜５００モル、好まし
くは、０.５〜５０、さらに好ましくは１〜５モル、特
に好ましくは１〜３モルの範囲で混合する。

【００２４】本発明の水溶性改善剤、安定性改善剤は公
知の方法で、分岐シクロデキストリンカルボン酸エステ
ルを、目的とする水不溶性ないし難溶性化合物と混合す
ることにより製造できる。分岐シクロデキストリンカル
ボン酸エステルによる該物質の包接化合物の調製は、例
えば、大略、つぎの４方法で行うことができる。 (１)共沈澱方法(クラッソンズ（Ｃrassons）ら、第５回
コンファレンス・オブ・ファーマシューティカル・テク
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【００２５】さらに具体的には、 (１)本発明のエステルの水溶液に目的とする被包接化合
物を添加し、必要に応じて加温し撹拌(振盪)する。残留
した未反応の被包接化合物を濾過、遠心分離などによっ
て除去すると包接化合物が得られる。 (２)本発明のエステルを水に溶解させ、これに目的とす
る被包接化物を添加して、１０分ないし数時間混合し、
その後凍結乾燥する方法[エム・クロズミ(Ｍ．Ｋurozum
i)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブ
レチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２３,１４２(１９７
５)]で粉末を得る。これを水に溶かし、未反応の被包接
化物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。 (３)被包接化物をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機
溶媒に溶解しておき、これを水溶液中の本発明のエステ
ルと接触させ、ついで、有機溶媒および水を真空留去、
または凍結乾燥[ＥＰ−Ａ−５１９４２８、ＪＰ−Ａ
５−１７８７６５（特願平０３−１５０５０７号、特願
平０３−２３０４８９号)]した後、残渣に水を加えて溶
かし、未反応の被包接化物を除去すると包接化合物の水
溶液が得られる。 (４)酸性の被包接化物については、アンモニア水に溶解
させ、これに本発明のエステルを加えて凍結乾燥する。
凍結乾燥の過程において過剰なアンモニアが除去され、
被包接化物のアンモニウム塩の包接化合物が得られる。 (５)被包接化物を親油性有機溶媒(例えば、エチルエー
テル等)に溶かし、これに本発明のエステルの飽和水溶
液と混合して１０分〜数時間激しく振盪後、冷所に１夜
静置して、包接反応物を析出させ、その後、遠心分離、
濾過により分別する。得られた粉末を水に溶かして包接
化合物の水溶液が得られる。 (６)被包接化物と本発明のエステルの両粉末を混合し、
これに少量の水を添加して練り合わせ[ワイ・ナカイ
(Ｙ．Ｎakai)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２６,２
４１９(１９７８)、あるいはその後、凍結乾燥する。 (７)被包接化物については、本発明のエステルの水溶液
と被包接化物の水溶液とを混合することにより、包接化
合物の水溶液が得られる。

【００２６】このようにして既知の包接化方法に従って
得られた水溶液あるいは粉末は、多くの場合包接体であ
るか、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合等に
よって複合体を形成している。したがって、本明細書中
の「包接体」なる語は、包接体、複合体自体のみならず、
包接体、複合体、遊離の被包接化合物および／または遊
離の本発明エステルの混合物を意味する。すなわち、得
られた粉末および水溶液は包接体、複合体以外に未包接
体あるいは未複合体である水不溶性ないし難溶性の化合
物および／または本発明の遊離エステルを含有してもよ
く、包接体自体も含め、この様な粉末および水溶液は、
極めて水溶性が高く、水に瞬時に溶解する特性も有して
いる。

【００２７】本発明の組成物は、かくして得られた水溶
液または粉末そのものでもよく、また、所望により、さ
らに賦形剤、結合剤、滑沢剤等の公知の添加剤を適宜用
いて、適宜の剤形の医薬品、化粧料、飲食品、農薬、動
物薬等とすることができる。例えば、上記で得られる粉
末の粉末特性(保存瓶、バイアル容器等への充填性、比
容積、静電防止等)の向上のために、糖類、防腐剤、安
定化剤、静電防止剤等を添加してもよい。この操作によ
って得られる粉末は、例えば、注射剤として製造する場
合には、蒸留水または塩化ナトリウムおよび糖類(グル
コース、マンニトール、イノシトール等)で調製した等
張水溶液に容易に溶解する。溶解後、活性成分をその対
象疾病に対して有効な生体内薬物濃度で、注射剤として
静脈内、筋肉内、皮下、臓器内あるいは直接腫瘍部ない
し腫瘍切除部等の病巣に投与することができる。また、
経口剤として製造する場合、すなわち、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、包み剤あるいはドロップ剤、液剤
等を製造することができる。通常、これらの処方化に
は、公知の賦形剤、滑沢剤、結合剤、分散剤、安定化
剤、着色剤および吸収改善(促進)剤等が使用される。ま
た、上記粉末は常法に従って、注射投与、経口投与以外
の投与剤、例えば、鼻、口腔、舌下、直腸、膣、子宮等
の粘膜投与剤あるいは経皮投与剤、埋め込み剤とするこ
とも可能である。また、上記のこれら各投与製剤で、種
々の放出制御製剤、標的化製剤に成形して投与すること
もでき、そのような製剤を製造する際の原材料としても
使用される。

【００２８】以上のように、本発明の分岐シクロデキス
トリン−カルボン酸エステルは、水不溶性ないし難溶性
化合物の水に対する溶解性を向上させ、かつ、人体に対
する安全性が高いことから、医薬品、動物薬における注
射剤、経口剤、口腔剤、舌下剤、点眼剤、シロップ剤、
皮膚外用剤、経鼻剤、経肺剤、直腸坐剤、粘膜適用剤と
しての利用価値が極めて高いものであり、ヒトおよびヒ
ト以外の哺乳動物(サル、ウシ、イヌ等)の薬剤に有用で
ある。また、医薬品、動物薬と同様に、化粧料、農薬、
飲食品等も常法に従って所望の添加剤を用いて製造でき
る。

【００２９】

【実施例】以下に実施例、実験例および参考例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。 実施例１ メチルエステル ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸ナ
トリウム(以下ＧＵＧ−β−ＣyＤナトリウムと略称)１.
０g(０.６６９ミリモル)をメタノール８０mlに懸濁し
た。乾燥した陽イオン交換樹脂ダウエックス５０Ｗ×８
(Ｈ型)(ダウケミカル社製)４gを加え、室温で１８時間
かきまぜた。グラスフィルターで樹脂を濾過し、更にメ
タノールで樹脂を洗浄した。ろ液、洗液を合わせ、減圧
下でメタノールを留去した。残留物を水２０ｍｌに溶解
し０.５ＮカセイソーダでpＨ７.０５に調整した。この
溶液を陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−９５８(Ｃ１型)(ロー
ム・アンド・ハース社製)約１８０mlのカラムにＳＶ＝
０.５〜１で導通した。更に水１リットルでカラムを洗
浄した。溶離液は下記のＴＬＣ条件でチェックし目的物
を分画した。分画液をまとめ凍結乾燥した。(得量４１
６mg) この乾燥品３００mgを水２０mlに溶かし更に陰イオン交
換樹脂ＩＲＡ−９５８(Ｃ１型)約１８０mlのカラムに導
通し、水で洗浄した。目的のフラクションを集め、減圧
下約半量まで濃縮した。濃縮液を陽イオン交換樹脂ＩＲ
−１２０Ｂ(Ｈ型)(ローム・アンド・ハース社製)約５０
mlのカラムに導通し、水１５０mlで洗浄した。溶離液を
まとめ、凍結乾燥してＧＵＧ−β−ＣyＤメチルエステ
ル９５.９mgを得た。本品の¹³Ｃ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,
Ｄ₂Ｏ)チャートを図１に示す。５４.４４ppmにメチルエ
ステルに基づく炭素のシグナルを認めた。本品を分画し
たＴＬＣ条件は次の通り。 ＴＬＣ;シリカゲル メルク Ｋiesel Ｇel ６０(Ｆ
₂₅₄Ｎo５７１５）展開溶媒；１−プロパノール／酢酸エ
チル／水／酢酸(６:４:２:４) 検出試薬;ナフトレゾルシン／硫酸 (加熱)

【００３０】実施例２ エチルエステル ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸
(以下ＧＵＧ−β−ＣyＤと略称)７.５g(５.０９ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド約１００mlに懸濁した。水
酸化テトラブチルアンモニウム１３.５g(１０％メタノ
ール溶液、５.２０ミリモル)を加え、よくかきまぜた
後、減圧下に濃縮乾固した。ジメチルホルムアミド７５
mlを加えて乾固物を溶解した。ヨウ化エチル２.４g(１
５.３８ミリモル)を加え、室温で約２０時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物に水１０
０mlを加えて溶解した後、クロロホルム７０mlで３回洗
浄した。洗浄した水層を減圧下濃縮して溶媒を留去し
た。この溶液をポリスチレン樹脂ダイヤイオンＨＰ−２
０(三菱化学製)５００mlのカラムに導通した。水５００
mlで洗浄した後、５％メタノール水、１０％メタノール
水で溶出した。実施例１のＴＬＣ条件で溶離液を分画し
目的物のフラクションを集め、減圧下濃縮乾固した。乾
固物にメタノール／アセトンを加えて粉末化した。冷却
後粉末をろ取し、５０℃減圧下で乾燥した。得量は５.
５gで収率はＧＵＧ−β−ＣyＤから７１.１％であっ
た。本品の元素分析値:Ｃ₅₆Ｈ₉₂Ｏ₄₆・１Ｈ₂Ｏ＝１５１
９.３３として 計算値 Ｃ:４４.２７％ Ｈ:６.２４％ 実測値 Ｃ:４４.３８％ Ｈ:６.４８％ 本品の¹³Ｃ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,d_6-ＤＭＳＯ)におい
て、１３.６５ppm、６０.５９７ppmにエチルエステルに
基づく炭素のシグナルを認めた。また、¹Ｈ−ＮＭＲ(２
７０ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ)において、１.２ppm付近にエ
チルエステルのメチル基プロトンに基づく三重線を認め
た。

【００３１】実施例３ イソプロピルエステル ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸
(以下ＧＵＧ−β−ＣyＤと略称)５.０g(３.３９ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド約１００mlに懸濁した。水
酸化テトラブチルアンモニウム８.８g(１０％メタノー
ル溶液、３.３９ミリモル)を加え、よくかきまぜた後、
減圧下で濃縮乾固した。ジメチルホルムアミド５０mlを
加えて乾固物を溶解した。ヨウ化イソプロピル１.７３g
(１０.２ミリモル)を加えて室温で２５時間撹拌した。
溶媒を留去した後、残留物を水５０mlに溶解し０.５Ｎ
カセイソーダでpＨ８.５に調整した。クロロホルム３０
mlで３回洗浄した。洗浄液を０.３Ｎ塩酸でpＨ５とした
後、減圧下溶媒を留去した。ポリスチレン樹脂ダイヤイ
オンＨＰ−２０(三菱化学製)５００mlのカラムに導通し
た。水５００mlで洗浄した後、１０％メタノール水及び
１５％メタノール水で溶出した。実施例１のＴＬＣ条件
で溶離液を分画し目的物のフラクションを集め、減圧下
濃縮乾固した。乾固物にアセトン３０mlを加え、よくか
きまぜた後５℃に冷却した。沈殿物をろ取し、減圧下５
０℃で約６時間乾燥して目的のＧＵＧ−β−ＣyＤイソ
プロピルエステル２.３gを得た。本品の¹Ｈ−ＮＭＲ(３
００ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ)において、１.２ppm付近にイ
ソプロピルエステルのメチル基プロトンに基づく二重線
を認めた。

【００３２】実施例４ 実施例２の方法に準じて下記のエステル体を製造した。 n−プロピルエステル ＊¹Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ) ０.９ppm(三重線、ＣＨ ₃) １.６０〜１.７５ppm(多重線、ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₃) n−ブチルエステル ＊¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ) ０.９ppm(三重線、ＣＨ ₃) １.３０〜１.５０ppm(多重線、ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₃) １.６０〜１.７０ppm(多重線、ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂) ＊¹³Ｃ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ) １３.３１５ppm、１８.１８８ppm、２９.７９２ppm、６
３.９３８ppm、以上の４本の炭素シグナルはブチルエス
テルに基づくものと同定した n−ヘキシルエステル ＊元素分析値;Ｃ₆₀Ｈ₁₀₀Ｏ₄₆・４.５Ｈ₂Ｏ＝１６３８.
４９ 理論値 ; Ｃ ４３.９８％ Ｈ ６.７０％ 実測値 ; Ｃ ４３.８８％ Ｈ ６.８５％ ＊¹Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ) ０.９ppm(三重線、ＣＨ ₃) １.２〜１.３ppm(多重線、ＣＨ₂(ＣＨ₂) ₃ＣＨ₃) １.５〜１.６ppm(多重線、ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂) n−オクチルエステル ＊¹Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,d₆−ＤＭＳＯ) ０.９ppm(三重線、ＣＨ ₃) １.２〜１.３５ppm(多重線、ＣＨ₂(ＣＨ₂) ₅ＣＨ₃) １.５〜１.７ppm(多重線、ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂)

【００３３】実施例５ エチルエステル ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸
(以下ＧＵＧ−β−ＣyＤと略称)５.０g(３.３９ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド約１００mlに懸濁した。水
酸化テトラメチルアンモニウム５水和物０.６７５g(３.
７３ミリモル)をメタノール３０mlに溶解した溶液を加
えよく撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。ジメチルホ
ルムアミド２００mlを加え、更にヨウ化エチル１.５９g
(１０.２ミリモル)を加えて３０時間撹拌した。溶媒を
減圧で留去した後、水１００mlで溶解した。これをクロ
ロホルム５０mlで３回洗浄した。洗浄液を約半量まで濃
縮した溶液に強塩基性樹脂ダイヤイオンＰＡ４０６(Ｃ
１型)１００mlを加え１時間撹拌した。樹脂をろ去し、
更に水２００mlで樹脂を洗浄した。ろ液と洗液を合わ
せ、これに強酸性樹脂ＩＲ−１２０Ｂ(Ｈ⁺型)５０mlを
加えて１時間撹拌した。樹脂をろ去し、更に水１００ml
で樹脂を洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧下濃縮乾固
した。乾固物にメタノール／アセトンを加えて粉末化し
た。冷却後、沈殿をろ取し、５０℃で乾燥した。得量
２.４g 本品は実施例２で得たＧＵＧ−β−ＣyＤエチルエステ
ルと同一である事が分かった。

【００３４】実施例６ ＧＵＧ−β−ＣyＤエチルエステル７４７.６mgをＨ₂Ｏ
５mlに溶解した溶液に、６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチ
ルカルバモイル)フマギロール（以下、ＴＮＰ−４７０
と略称）１００mgを加える。この懸濁液を２時間レシプ
ロシェーカーで振とう後、０.２μmのフィルターで濾過
後、濾液を凍結乾燥しＧＵＧ−β−エチルエステル／Ｔ
ＮＰ４７０複合体の凍結乾燥粉末６３９mgを得た。本品
中のＴＮＰ−４７０の含量をＨＰＬＣで測定したとこ
ろ、１０.１％(w／w)であった。 ＨＰＬＣ条件; カラム; ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ₁₈ＡＧ(φ４.６m
m×２５cm) 溶離液; Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ＝１:１ 溶離速度; １０ml／min 検 出; ２１０nm 注入量; １０μl ＴＮＰ−４７０の溶解度:上記粉末の水に対する溶解性
を室温で測定し、ＴＮＰ−４７０の溶解度をＨＰＬＣ法
で求めた。 ＴＮＰ−４７０ ２５mg／ml,Ｈ₂Ｏ室温であった。

【００３５】実施例７ ＧＵＧ−β−ＣyＤブチルエステル,７６１mgを２０％含
水エタノール２０mlにとかし、この溶液にＴＮＰ−４７
０ １００mgを加え、レシプロシェーカーで室温２時間
振とう撹拌し、ついで、ロータリーエバポレーターで減
圧下、溶媒を留去し、ついで乾固した。得られた粉末を
５酸化リン存在下、真空乾燥し８７０mgのＧＵＧ−β−
ＣyＤブチルエステル／ＴＮＰ−４７０複合体の粉末を
得た。本品中のＴＮＰ−４７０の含量をＨＰＬＣで測定
したところ、１０.７％であった。

【００３６】実験例８ 実施例６で得たＧＵＧ−β−ＣyＤエチルエステル／Ｔ
ＮＰ−４７０複合体５０mgを注射用水、生理食塩水、５
％グルコース液各１mlに溶解し、室温放置したときのＴ
ＮＰ−４７０の安定性をＨＰＬＣで調べた。その結果、
８時間まで９５％以上の安定性が認められた。対象とし
て、ＴＮＰ−４７０ ５mgを注射水１mlに懸濁し、室温
に放置し、１時間後のＴＮＰ−４７０は１２％となり、
分解が著しかった。

【００３７】

【発明の効果】本発明の分岐シクロデキストリンカルボ
ン酸エステルは、水不溶性ないし難溶性物質を可溶化す
ると同時に不安定な物質を安定化する。また、脂溶性が
高まる事によりこれを薬物に適用した場合は組織への移
行を良好にし、従ってバイオアベイラビリティーの改善
につながる等の特長を持つ。したがって、本発明の分岐
シクロデキストリンカルボン酸エステルは、医薬品、化
粧料、飲食品、農薬、動物薬等の活性成分として有用な
水不溶性ないし難溶性物質の水溶性改善剤、安定性改善
剤として有用である。

【００３８】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の目的物のＮＭＲチャートである。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 分岐シクロデキストリンカルボン酸エス
   テル。
2. 【請求項２】 分岐シクロデキストリンカルボン酸が、
   少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基を該
   シクロデキストリン環の少なくとも１つのグルコース単
   位の６−Ｏ位に有する分岐シクロデキストリンカルボン
   酸である請求項１記載のエステル。
3. 【請求項３】 分岐シクロデキストリンカルボン酸のシ
   クロデキストリン環が７個のグルコース単位を有する請
   求項２記載のエステル。
4. 【請求項４】 有機基が１ないし６個のグルコース単位
   を有し、かつ、該有機基中のグルコース単位のヒドロキ
   シメチル基の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化さ
   れている請求項２記載のエステル。
5. 【請求項５】 有機基が式（Ｉ）： −(Ｇ)n−ＣＯＯＨ （Ｉ） [式中、Ｇはグルコース単位を、ｎは１ないし６の整数
   を示す]で表される請求項２記載のエステル。
6. 【請求項６】 分岐シクロデキストリン−カルボン酸が
   ６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ
   −グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、
   ６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ
   −グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、
   ６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ
   −グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、
   ６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ
   −グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−
   (６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマル
   トオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸、２
   −Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸、２−Ｏ
   −(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸、２−Ｏ−
   (６−シクロマルトオクタオシル)−酢酸、３−Ｏ−(６
   −シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸、２−ヒ
   ドロキシ−３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−
   プロピオン酸、７^A,７^C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニ
   ル−(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−
   マルトヘプタオースまたは６−Ｏ−シクロマルトヘプタ
   オシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−(４→１)−Ｏ−α−
   Ｄ−グルクロン酸である請求項１記載のエステル。
7. 【請求項７】 分岐シクロデキストリンカルボン酸が、
   式（II）： −Ｇ−Ｇ−ＣＯＯＨ （II） [式中、Ｇはグルコース単位を示す]で表される有機基を
   １ないし３個有する請求項２記載のエステル。
8. 【請求項８】 炭素数１ないし３０の脂肪族アルコール
   とのエステルである請求項１記載のエステル。
9. 【請求項９】 分岐シクロデキストリンカルボン酸また
   はその塩をエステル化反応に付すことを特徴とする分岐
   シクロデキストリンカルボン酸エステルの製造法。
10. 【請求項１０】 請求項１記載のエステルを含んでなる
    水溶性改善剤。
11. 【請求項１１】 請求項１記載のエステルを含んでなる
    薬物の安定性改善剤。
12. 【請求項１２】 請求項１記載のエステルと薬物とを含
    んでなる医薬。
13. 【請求項１３】 注射用である請求項１２記載の医薬。